【発明の詳細な説明】
キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物
発明の背景
本発明は抗微生物化合物の製造方法に関する。本発明により作られる化合物は
、不可欠な置換基として、キノロン部分及びラクタム含有部分を含んでいる。本
発明は、抗微生物化合物を作る上で有用な新規中間化合物にも更に関する。
化学及び医学文献では抗微生物性であると言われる、即ち細菌のような微生物
の増殖又は再生をなくす又は抑制することができる無数の化合物について記載し
ている。特に、抗菌剤としては様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成化合物
がある。それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β‐
ラクタム類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類
、マクロライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類
及びポリペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類
、テトラサイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗
菌剤及び他の抗微生物剤はAntibiotics,Chemotherapeutics and Antibacterial
Agents for Disease Control (M.Grayson,editor,1982)及びE.Galeら,The Molec
ular Basis of Antibiotic Action,2d edition（1981）で記載されており、双方
とも参考のため本明細書に組み込まれる。
最近、β‐ラクタム部分とキノロン部分とを組み合わせた新たなクラスの高効
力広域スペクトル抗微生物剤が発見された。これらの化合物は“キノロニルラク
タム抗微生物剤”と称されている（本明細書では“ＱＬＡ”と称される）。この
ような化合物は、１９９０年５月２日付で公開されたWhite 及びDemuthの欧州特
許公開第３６６，１８９号；１９９０年５月２日付で公開されたDemuth及び
White の欧州特許公開第３６６，１９３号；１９９０年５月２日付で公開された
Demuth及びWhite の欧州特許公開第３６６，６４０号；１９９０年５月２日付で
公開されたWhite 及びDemuthの欧州特許公開第３６６，６４１号明細書で記載さ
れている。他のこのような化合物は、１９８８年１月７日付で公開されたAlbrec
htらのオーストラリア特許公開第８７／７５００９号；１９８９年６月６日付で
公開されたオーストラリア特許公開第８８／２７５５４号；１９８９年１０月４
日付で公開されたAlbrechtらの欧州特許公開第３３５，２９７号；Albrechtら,"
Dual Action Cephalosporins: Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates",34 J.
Medicinal Chemistry,2857(1991)で記載されている。
ＱＬＡの製造は通常適切に保護された置換β‐ラクタム及びキノロン部分の合
成、連結プロセスと適切な脱保護ステップからなる。具体的な連結プロセスは、
用いられる具体的なラクタム及びキノロン置換基部分と、望まれる連結鎖のタイ
プに勿論依存する。いくつかのこのような連結プロセスは文献で記載されている
。しかしながら、これらプロセスの全収率は、過酷な試薬及び極性溶媒（例えば
、水）の使用による分解と、有機溶媒中への各成分、特にキノロン又は関連ヘテ
ロ環式成分の乏しい溶解性とに一部起因して、ときどき低い。加えて、当業界で
知られる連結プロセスでは限定された合成柔軟性を示すだけである。
キノロン前駆体を用いて、場合により連結ステップで有機ケイ素化合物を利用
する連結プロセスは、ＱＬＡを製造する上で有用なことが発見された。このよう
なプロセスでは、意外にも、キノロン前駆体又は関連ヘテロ環式成分の良い溶解
性を与えて、先行技術で示された過酷な試薬及び極性溶媒を用いない反応条件下
で、ＱＬＡ前駆体の効率的な合成を行える。反応基質及び生成物中の感受性官能
基は、これらの穏やかな反応条件に耐える。加えて、これらのプロセスは、Rand
all らにより８月２日付で出願された同時係属出願第 号で特に記
載及び請求されているキノロン及び関連ヘテロ環式部分の閉環方法と併用さ
れたときに、特に有用である。これらプロセスの穏やかな反応条件では、改善さ
れたＱＬＡ収率及び純度を与えて、先行技術を利用して製造されたならば低〜中
収率でしか入手しえないＱＬＡを作る上で合成柔軟性を与える。
発明の要旨
本発明は、下記式の化合物：
（Ｑ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）
の製造方法を提供し、
その方法は下記ステップからなる：
（１）下記式(III)の構造を有する化合物：
〔上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ａ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（ｂ）Ｒ8及びＲ9は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式環
又はヘテロ環式環であるか、又はＲ8及びＲ9は一緒になってそれらが結合された
窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又はＣ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素又はハロゲンである）；
（３）Ａ3はＮ又はＣ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環であ
る；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；
（７）Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドラジノ又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）
である；及び
（８）Ｘは脱離基である；
（Ｂ）（１）Ａ2がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（
ＣＨ2）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４である）を形成していてもよい；
（２）Ａ3がＣ（Ｒ5）であるとき、Ｒ4及びＲ5は一緒になってヘテロ環式環
を形成していてもよい；及び
（３）Ａ1がＣ（Ｒ7）であるとき、Ｒ7及びＲ3は一緒になってＡ1とＲ3が結
合された炭素原子とを含むヘテロ環式環を形成していてもよい〕あるいはその保
護された形、塩、エステル又は溶媒和物を式（II）の構造を有するラクタム含有
化合物とカップリングさせて、中間化合物を形成させ；及び
（２）有機ケイ素化合物との反応で中間化合物を環化させて、式（Ｑ‐Ｌ1）‐
Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）の化合物：
〔上記式中
（Ｉ）Ｑは下記式（Ｉ）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ａ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（ｂ）Ｒ8及びＲ9は独立してＲ8aである（Ｒ8aは水素、アルキル、アル
ケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である）か、又はＲ8及びＲ9は一緒になっ
てそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又はＣ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素又はハロゲンである）；
（３）Ａ3はＮ又はＣ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環であ
る；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；及び
（７）Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドラジノ又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）
である；
（Ｂ）（１）Ａ2がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（
ＣＨ2）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４である）を形成していてもよい；
（２）Ａ3がＣ（Ｒ5）であるとき、Ｒ4及びＲ5は一緒になってヘテロ環式環
を形成していてもよい；及び
（３）Ａ1がＣ（Ｒ7）であるとき、Ｒ7及びＲ3は一緒になってＡ1とＲ3が結
合された炭素原子とを含むヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｃ）但し、Ｒ1、Ｒ3又はＲ6のうち１つはＬ1との共有結合である〕；
（II）Ｂは下記式（II）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素
環式環、ヘテロ環式環、Ｒ8‐Ｏ‐、Ｒ8ＣＨ＝Ｎ‐、（Ｒ8）（Ｒ9）Ｎ‐、Ｒ17
‐Ｃ（＝ＣＨＲ20）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐、Ｒ17‐Ｃ（＝ＮＯ‐Ｒ19）‐Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ‐又はＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐である；ここで
（１）ｍは０〜９の整数である；
（２）Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である；
（３）Ｒ18はＲ17、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（４）Ｒ19はＲ17、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、‐Ｃ（Ｒ22
）（Ｒ23）ＣＯＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐Ｒ17又は‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐Ｒ17であ
る（Ｒ22及びＲ23は独立してＲ17であるか、あるいは一緒になってＲ22及びＲ23
が結合された炭素原子を含む炭素環式環又はヘテロ環式環を形成している）；
（５）Ｒ20はＲ19、ハロゲン、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（６）Ｙ1は‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ21、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21、
‐Ｓ（Ｏ）pＲ29又は‐ＯＲ29である；Ｙ2はＹ1、‐ＯＨ、‐ＳＨ又は‐ＳＯ3Ｈ
である；
（ａ）ｐは０〜２の整数である；
（ｂ）Ｒ24は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環、‐ＳＯ3Ｈ又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25である
か、あるいはＲ18が‐ＣＨ（Ｎ（Ｒ24）Ｒ21）（Ｒ17）である場合に、Ｒ24はＲ21
に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であってもよい；及び
（ｃ）Ｒ25はＲ17、‐ＮＨ（Ｒ17）、‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）、‐Ｏ（Ｒ26
）又は‐Ｓ（Ｒ26）である；ここでＲ26はアルキル、アルケニル、炭素環式環
、ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ25が‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）である場合に、
Ｒ26はＲ17に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であってもよい；及び
（７）Ｒ21はＲ29又は水素である（Ｒ29はアルキル、アルケニル、アリール
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素
環式環又はヘテロ環式環である）か、あるいはＹが‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21でＲ21がＲ29
である場合に、Ｒ21及びＲ24は一緒になってＲ24が結合された窒素原子を含む
ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｂ）Ｒ11は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐である（
Ｒ27は水素又はアルキルである）；
（Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は
無である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない；
（Ｄ）Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐又は‐ＣＨ2‐Ｒ28‐である（Ｒ28は‐Ｃ（Ｒ8）
‐、‐Ｏ‐又は‐Ｎ‐であって、Ｒ28は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環
を形成している）；
但し結合“ａ”が無である場合、Ｒ12は以下である：
（１）‐Ｃ（Ｒ8）（Ｘ1）‐：ここで
（ａ）Ｘ1は‐Ｒ21、‐ＯＲ30、‐Ｓ（Ｏ）rＲ30（ｒは０〜２の整数
である）、‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ30又はＮ（Ｒ30）Ｒ31である；及び
（ｂ）Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル、アルケニル、炭素環式環又は
ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ30及びＲ31は一緒になってＲ30及びＲ31が結
合された窒素原子を含むヘテロ環式環を形成している；
又は
（２）‐ＣＨ2‐Ｒ32‐（Ｒ32は‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ21）、‐Ｏ‐又は‐ＮＲ8
であって、Ｒ32は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；
（Ｅ）（１）結合“ｂ”が単結合である場合、Ｒ13は‐ＣＨ（Ｒ33）‐である
；
結合“ａ”が無である場合、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2‐である；又はＲ14が
Ｒ36部分を含む場合、‐Ｃ*（Ｒ33）‐である；ここでＲ33は水素又はＣＯＯＲ4 6
であり（Ｒ46は水素、アルキル又はアルケニルである）、Ｃ*はＲ36に結合され
て３員環を形成している；
（２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である；
又は
（３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ13は水素、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＰＯ（ＯＲ3 4
）ＯＨ）‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）、‐ＯＳＯ3Ｈ、‐ＣＨ（Ｒ3 5
）ＣＯＯＨ又は‐ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨである；ここでＲ34は水素、アルキ
ル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環であり、Ｒ35は水素、アルキル、
アルケニル又は‐ＮＨＲ8であるか、あるいはＲ13が‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34
）（Ｒ35）である場合、Ｒ34及びＲ35は一緒になってＲ34及びＲ35が結合され
た窒素を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；及び
（Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ14は共有結合であ
る；
（２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'＝Ｃ（
Ｒ8a）‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37‐である；又は
（３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ14は‐
Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐、‐Ｗ‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｃ"'‐Ｒ37
‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐である；
（４）（ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）s（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ38
）である（Ｒ38は水素、アルキル又はアルコキシである）；
（ｂ）Ｒ36は水素、アルキル、アルケニル、‐ＣＯＯＨであるか、又は
Ｒ13が‐Ｃ*（Ｒ33）である場合、Ｒ36はＣ*に結合されて３員炭素環式環を形成
していてもよい；
（ｃ）Ｒ37は共有結合、アルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ
環式環である；及び
（ｄ）Ｃ"'はＲ13に直接結合されて５又は６員環を形成している〕；
並びに
（III）（Ａ）Ｌは‐Ｃ（＝Ｚ）‐、‐Ｓ（Ｏ）v‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｎ+（
Ｒ44）（Ｒ45）‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｏ‐、＝Ｎ‐又は共有結合
であり、ＬはＬ３及びＬ4に結合されている；ここで
（１）ＺはＯ、Ｓ又は+Ｎ（Ｈ）2である；
（２）ｖは０、１又は２である；
（３）Ｒ44は水素、置換又は非置換低級アルキル、アリール、アシル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はアシルオキシである；及び
（４）Ｒ45は水素、非置換又は置換低級アルキル、あるいは置換又は非置換
アリールである；
（Ｂ）Ｌ1はＬ3又はＲ15Ｌ3である；ここで
（１）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ3は共有結合、酸素、イオウ又は
窒素であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐以外であるとき、Ｌ3は共有結合である；
（２）Ｒ15はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環式環、炭素
環式環であるか、あるいはＲ15はＬ3と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ
環式環である；及び
（３）Ｌ1は、いずれが共有結合であっても、Ｒ1、Ｒ3又はＲ6の結合箇所で
Ｑに結合されている；
（Ｃ）Ｌ2はＬ４、‐Ｘ2 t‐Ｒ39‐Ｌ4又は‐Ｘ3 t‐Ｒ39‐Ｌ4である；
ここで
（１）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ4は共有結合、酸素、イオウ又は
窒素であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐以外であるとき、Ｌ4は共有結合である；
（２）Ｘ2は酸素又はＳ（Ｏ）vである（ｖは０、１又は２である）；
（３）Ｘ3は窒素、‐Ｎ（Ｒ40）‐、‐Ｎ+（Ｒ41）（Ｒ42）又はＲ43‐Ｎ（
Ｒ41）であって、単又は二重結合でＲ14に結合されているか、あるいはＲ14が共
有結合である場合、Ｘ3は単又は二重結合でＢに結合されている；ここで
（ａ）Ｒ40はＲ8、‐ＯＲ8又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8である；
（ｂ）Ｒ41及びＲ42は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式
環、ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ6がＲ16Ｘである場合、Ｒ41及びＲ42は
“Ｑ”と一緒になってＲ16としてヘテロ環式環を形成していてもよい；
（ｃ）Ｒ43はＮ（Ｒ41）、酸素又はイオウである；
（４）ｔは０又は１である；
（５）Ｒ39はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
炭素環式環又はヘテロ環式環である；
（６）（ａ）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｌ2はＲ12又は
Ｒ13に直接結合されている；又は
（ｂ）結合“ａ”及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｌ2はＲ14に結合さ
れている；
（Ｄ）但し、Ｌ1、Ｌ2及びＲ37が各々共有結合である場合、Ｌが共有結合であ
ることはない〕
あるいはその保護された形、塩、薬学上許容される塩、生加水分解性エステル又
は溶媒和物を得る。
本発明は、下記式の構造を有する中間化合物：
（Ｍ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）
の製造方法にも更に関し、
その方法では、下記式(III)の構造を有する化合物：
〔上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ａ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（ｂ）Ｒ8及びＲ9は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式環
又はヘテロ環式環であるか、又はＲ8及びＲ9は一緒になってそれらが結合された
窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又はＣ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素又はハロゲンである）；
（３）Ａ3はＮ又はＣ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環であ
る；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；
（７）Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドラジノ又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）
である；及び
（８）Ｘは脱離基である；
（Ｂ）（１）Ａ2がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（
ＣＨ2）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４である）を形成していてもよい；
（２）Ａ3がＣ（Ｒ5）であるとき、Ｒ4及びＲ5は一緒になってヘテロ環式環
を形成していてもよい；及び
（３）Ａ1がＣ（Ｒ7）であるとき、Ｒ7及びＲ3は一緒になってＡ1とＲ3が結
合された炭素原子とを含むヘテロ環式環を形成していてもよい〕あるいはその保
護された形、塩、エステル又は溶媒和物を式（II）の構造を有するラクタム含有
化合物あるいはその保護された形、塩、エステル又は溶媒和物とカップリングさ
せるが、
上記式中
（Ｉ）Ｍは下記式（IV）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ａ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（ｂ）Ｒ8及びＲ9は独立してＲ8aである（Ｒ8aは水素、アルキル、アル
ケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である）か、又はＲ8及びＲ9は一緒になっ
てそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又はＣ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素又はハロゲンである）；
（３）Ａ3はＮ又はＣ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環であ
る；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；
（７）Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドラジノ又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）
である；及び
（８）Ｘは脱離基である；
（Ｂ）（１）Ａ2がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（
ＣＨ2）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４である）を形成していてもよい；
（２）Ａ3がＣ（Ｒ5）であるとき、Ｒ4及びＲ5は一緒になってヘテロ環式環
を形成していてもよい；及び
（３）Ａ1がＣ（Ｒ7）であるとき、Ｒ7及びＲ3は一緒になってＡ1とＲ3が結
合された炭素原子とを含むヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｃ）但し、Ｒ1、Ｒ3又はＲ６のうち１つはＬ1との共有結合である〕；
（II）Ｂは下記式（II）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素
環式環、ヘテロ環式環、Ｒ8‐Ｏ‐、Ｒ8ＣＨ＝Ｎ‐、（Ｒ8）（Ｒ9）Ｎ‐、Ｒ17
‐Ｃ（＝ＣＨＲ20）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐、Ｒ17‐Ｃ（＝ＮＯ‐Ｒ19）‐Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ‐又はＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐である；ここで
（１）ｍは０〜９の整数である；
（２）Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である；
（３）Ｒ18はＲ17、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（４）Ｒ19はＲ17、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、‐Ｃ（Ｒ22
）（Ｒ23）ＣＯＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐Ｒ17又は‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐Ｒ17であ
る（Ｒ22及びＲ23は独立してＲ17であるか、あるいは一緒になってＲ22及びＲ23
が結合された炭素原子を含む炭素環式環又はヘテロ環式環を形成している）；
（５）Ｒ20はＲ19、ハロゲン、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（６）Ｙ1は‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ21、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21、
‐Ｓ（Ｏ）pＲ29又は‐ＯＲ29である；Ｙ2はＹ1、‐ＯＨ、‐ＳＨ又は‐ＳＯ3Ｈ
である；
（ａ）ｐは０〜２の整数である；
（ｂ）Ｒ24は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環、‐ＳＯ3Ｈ又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25である
か、あるいはＲ18が‐ＣＨ（Ｎ（Ｒ24）Ｒ21）（Ｒ17）である場合に、Ｒ24はＲ21
に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であってもよい；及び
（ｃ）Ｒ25はＲ17、‐ＮＨ（Ｒ17）、‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）、‐Ｏ（Ｒ26
）又は‐Ｓ（Ｒ26）である；ここでＲ26はアルキル、アルケニル、炭素環式環
、ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ25が‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）である場合に、
Ｒ26はＲ17に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であってもよい；及び
（７）Ｒ21はＲ29又は水素である（Ｒ29はアルキル、アルケニル、アリール
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素
環式環又はヘテロ環式環である）か、あるいはＹが‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21でＲ21がＲ29
である場合に、Ｒ21及びＲ24は一緒になってＲ24が結合された窒素原子を含む
ヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｂ）Ｒ11は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐である（
Ｒ27は水素又はアルキルである）；
（Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は
無である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない；
（Ｄ）Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐又は‐ＣＨ2‐Ｒ28‐である（Ｒ28は‐Ｃ（Ｒ8）
‐、‐Ｏ‐又は‐Ｎ‐であって、Ｒ28は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環
を形成している）；
但し結合“ａ”が無である場合、Ｒ12は以下である：
（１）‐Ｃ（Ｒ8）（Ｘ1）‐：ここで
（ａ）Ｘ1は‐Ｒ21、‐ＯＲ30、‐Ｓ（Ｏ）rＲ30（ｒは０〜２の整数で
ある）、‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ30又はＮ（Ｒ30）Ｒ31である；及び
（ｂ）Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル、アルケニル、炭素環式環又は
ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ30及びＲ31は一緒になってＲ30及びＲ31が結
合された窒素原子を含むヘテロ環式環を形成している；
又は
（２）‐ＣＨ2‐Ｒ32‐（Ｒ32は‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ21）、‐Ｏ‐又は‐ＮＲ8
であって、Ｒ32は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；
（Ｅ）（１）結合“ｂ”が単結合である場合、Ｒ13は‐ＣＨ（Ｒ33）‐である
；
結合“ａ”が無である場合、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2‐である；又はＲ14が
Ｒ36部分を含む場合、‐Ｃ*（Ｒ33）‐である；ここでＲ33は水素又はＣＯＯＲ4 6
であり（Ｒ46は水素、アルキル又はアルケニルである）、Ｃ*はＲ36に結合され
て３員環を形成している；
（２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である；
又は
（３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ13は水素、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＰＯ（ＯＲ3 4
）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）、‐ＯＳＯ3Ｈ、‐ＣＨ（Ｒ3 5
）ＣＯＯＨ又は‐ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨである；ここでＲ34は水素、アルキ
ル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環であり、Ｒ35は水素、アルキル、
アルケニル又は‐ＮＨＲ8であるか、あるいはＲ13が‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34
）（Ｒ35）である場合、Ｒ34及びＲ35は一緒になってＲ34及びＲ35が結合され
た窒素を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；及び
（Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ14は共有結合であ
る；
（２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'＝Ｃ（
Ｒ8）‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37‐である；又は
（３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ14は‐
Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐、‐Ｗ‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｃ"'‐Ｒ37
‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐である；
（４）（ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）s（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ38
）である（Ｒ38は水素、アルキル又はアルコキシである）；
（ｂ）Ｒ36は水素、アルキル、アルケニル、‐ＣＯＯＨであるか、又は
Ｒ13が‐Ｃ*（Ｒ33）である場合、Ｒ36はＣ*に結合されて３員炭素環式環を形成
していてもよい；
（ｃ）Ｒ37は共有結合、アルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ
環式環である；及び
（ｄ）Ｃ"'はＲ13に直接結合されて５又は６員環を形成している〕；
並びに
（III）（Ａ）Ｌは‐Ｃ（＝Ｚ）‐、‐Ｓ（Ｏ）v‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｎ+（
Ｒ44）（Ｒ45）‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｏ‐、＝Ｎ‐又は共有結合
であり、ＬはＬ3及びＬ4に結合されている；ここで
（１）ＺはＯ、Ｓ又は+Ｎ（Ｈ）2である；
（２）ｖは０、１又は２である；
（３）Ｒ44は水素、置換又は非置換低級アルキル、アリール、アシル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はアシルオキシである；及び
（４）Ｒ45は水素、非置換又は置換低級アルキル、あるいは置換又は非置換
アリールである；
（Ｂ）Ｌ1はＬ3又はＲ15Ｌ3である；ここで
（１）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ3は共有結合、酸素、イオウ又は
窒素であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐以外であるとき、Ｌ3は共有結合である；
（２）Ｒ15はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環式環、炭素
環式環であるか、あるいはＲ15はＬ3と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ
環式環である；及び
（３）Ｌ1は、いずれが共有結合であっても、Ｒ1、Ｒ3又はＲ6の結合箇所で
Ｑに結合されている；
（Ｃ）Ｌ2はＬ4、‐Ｘ2 t‐Ｒ39‐Ｌ4又は‐Ｘ3 t‐Ｒ39‐Ｌ4である；
ここで
（１）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ4は共有結合、酸素、イオウ又は
窒素であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐以外であるとき、Ｌ4は共有結合である；
（２）Ｘ2は酸素又はＳ（Ｏ）vである（ｖは０、１又は２である）；
（３）Ｘ3は窒素、‐Ｎ（Ｒ40）‐、‐Ｎ+（Ｒ41）（Ｒ42）又はＲ43‐Ｎ（
Ｒ41）であって、単又は二重結合でＲ14に結合されているか、あるいはＲ14が共
有結合である場合、Ｘ3は単又は二重結合でＢに結合されている；ここで
（ａ）Ｒ40はＲ8、‐ＯＲ8又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8である；
（ｂ）Ｒ41及びＲ42は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式
環、ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ6がＲ16Ｘである場合、Ｒ41及びＲ42は
“Ｑ”と一緒になってＲ16としてヘテロ環式環を形成していてもよい；
（ｃ）Ｒ43はＮ（Ｒ41）、酸素又はイオウである；
（４）ｔは０又は１である；
（５）Ｒ39はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
炭素環式環又はヘテロ環式環である；
（６）（ａ）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｌ2はＲ12又はＲ1 3
に直接結合されている；又は
（ｂ）結合“ａ”及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｌ2はＲ14に結合さ
れている；
（Ｄ）但し、Ｌ1、Ｌ2及びＲ37が各々共有結合である場合、Ｌが共有結合であ
ることはない〕。
本発明は更に式（Ｍ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）の中間ラクタム化合物に関し、
ここでＭ、Ｌ1、Ｌ、Ｌ2及びＢは前記されたとおりである。これらの中間体は、
好ましくは本発明の方法に従い製造される。
発明の説明
本発明はＱＬＡの製造方法に関する。本発明は更にＱＬＡを製造するための中
間体として有用な新規化合物に関する。本発明の方法で作られたＱＬＡは、ヒト
又は他の動物被治療体で感染症を治療するために有用である。このため、これら
のＱＬＡは薬学上許容されねばならない。本明細書で用いられるこのような“薬
学上許容される”成分とは、妥当な利益／危険比でつりあって（毒性、刺激及び
アレルギー反応のような）過度の有害な副作用なしにヒト及び／又は動物で使用
に適しているものをいう。
ＱＬＡ
本発明の方法で作られた抗微生物化合物（“ＱＬＡ”）は、キノロンの１、５
又は７位においてキノロン部分に連結部分で結合された様々なラクタム部分から
できている。これらの化合物には、下記一般式の構造を有するもの：
（Ｑ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）
〔上記式中
（Ｉ）Ｑは下記式（Ｉ）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）（１）Ａ1はＮ又はＣ（Ｒ7）である；ここで
（ａ）Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、アルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）（好ましくは水素又はハロゲン）である；
（ｂ）Ｒ8及びＲ9は独立してＲ8aである（Ｒ8aは水素、アルキル、アル
ケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環である）か、又はＲ8及びＲ9は一緒になっ
てそれらが結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成している；
（２）Ａ2はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ2）である（Ｒ2は水素又はハロゲ
ンである）；
（３）Ａ3はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ5）である（Ｒ5は水素である）；
（４）Ｒ1は水素、アルキル、炭素環式環、ヘテロ環式環、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アルケニル、アリールアルキル又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）（好ましくは
アルキル又は炭素環式環）である；
（５）Ｒ3は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環式環又はヘテロ環式環（好
ましくはヘテロ環式環）である；
（６）Ｒ4はヒドロキシである；及び
（７）Ｒ6は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドラジノ又は‐Ｎ（Ｒ8）（Ｒ9）
である；
（Ｂ）（１）Ａ2がＣ（Ｒ2）であるとき、Ｒ2及びＲ3は一緒になって‐Ｏ‐（
ＣＨ2）n‐Ｏ‐（ｎは１〜４である）を形成していてもよい；
（２）Ａ3がＣ（Ｒ5）であるとき、Ｒ4及びＲ5は一緒になってヘテロ環式環
を形成していてもよい；及び
（３）Ａ1がＣ（Ｒ7）であるとき、Ｒ7及びＲ3は一緒になってＡ1とＲ3が結
合された炭素原子とを含むヘテロ環式環を形成していてもよい；
（Ｃ）但し、Ｒ1、Ｒ3又はＲ6のうち１つはＬ１との共有結合である〕；
（II）Ｂは下記式（II）の構造を有する：
〔上記式中
（Ａ）Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素
環式環、ヘテロ環式環、Ｒ8‐Ｏ‐、Ｒ8ＣＨ＝Ｎ‐、（Ｒ8）（Ｒ9）Ｎ‐、Ｒ17
Ｃ（＝ＣＨ‐Ｒ20）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐、Ｒ17‐Ｃ（＝ＮＯ‐Ｒ19）‐Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ‐又はＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（好ましくはアルキル）であ
る；ここで
（１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数である；
（２）Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、炭素環式環又はヘテロ環式環（好ましくはアルキル、炭素環式環又はヘテ
ロ環式環）である；
（３）Ｒ18はＲ17、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）である；
（４）Ｒ19はＲ17、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
‐Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）ＣＯＯＨ、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐Ｒ17又は‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐
Ｒ17である（Ｒ22及びＲ23は独立してＲ17であるか、あるいは一緒になってＲ22
及びＲ23が結合された炭素原子を含む炭素環式環又はヘテロ環式環を形成してい
る）（好ましくはＲ17又は‐Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）ＣＯＯＨ）；
（５）Ｒ20はＲ19、ハロゲン、‐Ｙ1又は‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）（好ましく
はＲ19又はハロゲン）である；
（６）Ｙ1は‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ21、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ21、‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21、
‐Ｓ（Ｏ）pＲ29又は‐ＯＲ29である；Ｙ2はＹ1、‐ＯＨ、‐ＳＨ又は‐ＳＯ3Ｈ
である；
（ａ）ｐは０〜２（好ましくは０）の整数である；
（ｂ）Ｒ24は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、炭素環式環、ヘテロ環式環、‐ＳＯ3Ｈ又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25である
か、あるいはＲ18が‐ＣＨ（Ｎ（Ｒ24）Ｒ21）（Ｒ17）である場合に、Ｒ24はＲ21
に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であってもよい；及び
（ｃ）Ｒ25はＲ17、‐ＮＨ（Ｒ17）、‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）、‐Ｏ（Ｒ26
）又は‐Ｓ（Ｒ26）である；ここでＲ26はアルキル、アルケニル、炭素環式環
、ヘテロ環式環であるか、あるいは（好ましくは）Ｒ25が‐Ｎ（Ｒ17）（Ｒ26）
である場合に、Ｒ26はＲ17に結合されてヘテロ環式環を形成する部分であっても
よい；
及び
（７）Ｒ21はＲ29又は水素である（Ｒ29はアルキル、アルケニル、アリール
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素
環式環又はヘテロ環式環である）か、あるいはＹが‐Ｎ（Ｒ24）Ｒ21
でＲ21がＲ29である場合に、Ｒ21及びＲ24は一緒になってＲ24が結合された窒素
原子を含むヘテロ環式環を形成していてもよい（好ましくは水素、アルキル、炭
素環式環又はヘテロ環式環）；
（Ｂ）Ｒ11は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ27Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（好まし
くは水素又はアルコキシ）である；ここでＲ27は水素又はアルキル（好ましくは
水素）である；
（Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は
無である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない；
（Ｄ）Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐又は‐ＣＨ2‐Ｒ28‐（好ましくは‐Ｃ（Ｒ8）‐
）である（Ｒ28は‐Ｃ（Ｒ8）‐、‐Ｏ‐又は‐Ｎ‐であって、Ｒ28は式（II）
でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；
但し結合“ａ”が無である場合、Ｒ12は以下である：
（１）（好ましくは）‐Ｃ（Ｒ8）（Ｘ1）‐：ここで
（ａ）Ｘ1は‐Ｒ21、‐ＯＲ30、‐Ｓ（Ｏ）rＲ30（ｒは０〜２（好まし
くは０）の整数である）、‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ30又は‐Ｎ（Ｒ30）Ｒ31である；及
び
（ｂ）Ｒ30及びＲ31は独立してアルキル、アルケニル、炭素環式環又は
ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ30及びＲ31は一緒になってＲ30及びＲ31が結
合された窒素原子を含むヘテロ環式環を形成している；
又は
（２）‐ＣＨ2‐Ｒ32‐（Ｒ32は‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ21）、‐Ｏ‐又は‐ＮＲ8
であって、Ｒ32は式（II）でＮ″に直接結合されて５員環を形成している）；
（Ｅ）（１）結合“ｂ”が単結合である場合、Ｒ13は（好ましくは）‐ＣＨ（
Ｒ33）‐である；結合“ａ”が無である場合、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＳＯ2‐である；又はＲ14がＲ36部分を含む場合、‐Ｃ*（Ｒ33）‐である；ここ
でＲ33は水素又は（好ましくは）‐ＣＯＯＲ46であり（Ｒ46は水素、アルキル又
はアルケニルである）、Ｃ*はＲ36に結合されて３員環を形成している；
（２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である；
又は
（３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ13は水素、‐ＳＯ3Ｈ、‐ＰＯ（ＯＲ3 4
）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）、‐ＯＳＯ3Ｈ、‐ＣＨ（Ｒ3 5
）ＣＯＯＨ又は‐ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨ（好ましくは‐ＳＯ3Ｈ又は‐Ｃ（Ｏ
）ＮＨ‐ＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35））である；ここでＲ34は水素、アルキル、ア
ルケニル、炭素環式環又はヘテロ環式環であり、Ｒ35は水素、アルキル、アルケ
ニル又は‐ＮＨＲ8であるか、あるいは（好ましくは）Ｒ13が‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
Ｏ2Ｎ‐（Ｒ34）（Ｒ35）である場合、Ｒ34及びＲ35は一緒になってＲ34及びＲ3 5
が結合された窒素を含むヘテロ環式環を形成していてもよい；及び
（Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ14は共有結合であ
る；
（２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'＝Ｃ（
Ｒ8）‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37‐である；又は
（３）（好ましくは）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である
場合、Ｒ14は‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐、（好ましくは）‐Ｗ‐
Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｃ"'‐Ｒ37‐又は‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐である；
（４）（ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）s（ｓは０〜２（好ましくは０）の整数であ
る）又はＣ（Ｒ38）である（Ｒ38は水素、アルキル又はアルコキシである）；
（ｂ）Ｒ36は水素、アルキル、アルケニル、‐ＣＯＯＨであるか、又は
Ｒ13が‐Ｃ*（Ｒ33）である場合、Ｒ36はＣ*に結合されて３員炭素環式環を形成
していてもよい；
（ｃ）Ｒ37は共有結合、アルキル、アルケニル、炭素環式環又はヘテロ
環式環である；及び
（ｄ）Ｃ"'はＲ13に直接結合されて５又は６員環を形成している〕；
並びに
（III）（Ａ）Ｌは‐Ｃ（＝Ｚ）‐、‐Ｓ（Ｏ）v‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｎ+（
Ｒ44）（Ｒ45）‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐Ｎ（Ｒ44）‐、‐Ｏ‐、＝Ｎ‐又は共有結合
（好ましくは‐Ｃ（＝Ｚ）‐、‐Ｎ（Ｒ44）‐）であり、ＬはＬ3及びＬ4に結合
されている；ここで
（１）ＺはＯ、Ｓ又は+Ｎ（Ｈ）2（好ましくはＯ又はＳ）である；
（２）ｖは０、１又は２である；
（３）Ｒ44は独立して水素、置換又は非置換低級アルキル、アリール、アシ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はアシルオキシ（好ましくは水
素あるいは置換又は非置換低級アルキル）である；及び
（４）Ｒ45は水素、（好ましくは）非置換又は置換低級アルキル、あるいは
置換又は非置換アリールである；
（Ｂ）Ｌ1はＬ3又はＲ15Ｌ3である；ここで
（１）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ3は共有結合、酸素、イオウ又は
（好ましくは）窒素であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐以外であるとき、Ｌ3は共有結
合である；
（２）Ｒ15はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環式環、炭素
環式環であるか、あるいはＲ15はＬ3と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ
環式環である；及び
（３）Ｌ1は、いずれが共有結合であっても、Ｒ1、Ｒ3又はＲ6の結合箇所で
Ｑに結合されている；
（Ｃ）Ｌ2はＬ4、‐Ｘ2 t‐Ｒ39‐Ｌ4又は‐Ｘ3 t‐Ｒ39‐Ｌ4である；
ここで
（１）（好ましくは）Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐であるとき、Ｌ4は共有結合、酸
素、イオウ又は窒素（好ましくは酸素又はイオウ）であり、Ｌが‐Ｃ（＝Ｚ）‐
以外であるとき、Ｌ4は共有結合である；
（２）Ｘ2は酸素又はＳ（Ｏ）vである（ｖは０、１又は２である）；
（３）Ｘ3は窒素、‐Ｎ（Ｒ40）‐、‐Ｎ+（Ｒ41）（Ｒ42）又はＲ43‐Ｎ（
Ｒ41）であって、単又は二重結合でＲ14に結合されているか、あるいはＲ14が共
有結合である場合、Ｘ3は単又は二重結合でＢに結合されている（好ましくは窒
素、‐Ｎ（Ｒ40）‐、‐Ｎ+（Ｒ41）（Ｒ42））；ここで
（ａ）Ｒ40はＲ8、‐ＯＲ8又は‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8（好ましくはＲ8）であ
る；
（ｂ）Ｒ41及びＲ42は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環式
環、ヘテロ環式環であるか、あるいはＲ6がＲ16Ｘである場合、Ｒ41及びＲ42は
“Ｑ”と一緒になってＲ16としてヘテロ環式環を形成していてもよい；
（ｃ）Ｒ43はＮ（Ｒ41）、酸素又はイオウである；
（４）ｔは０又は１である；
（５）Ｒ39はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
炭素環式環又はヘテロ環式環である；
（６）（ａ）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｌ2はＲ12又はＲ1 3
に直接結合されている；又は
（ｂ）結合“ａ”及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｌ2はＲ14に結合さ
れている；
（Ｄ）但し、Ｌ1、Ｌ2及びＲ37が各々共有結合である場合、Ｌが共有結合であ
ることはない〕
あるいはその保護された形、塩、薬学上許容される塩、生加水分解性エステル又
は溶媒和物がある。本発明の方法により作られた好ましい抗微生物ＱＬＡには、
Ｒ3がＬ1との共有結合である場合と、Ｒ6がＬ1との共有結合である場合がある。
本方法を用いて合成されたＱＬＡが中間体として用いられる場合、それらは当
業界で周知の方法により導入された保護基（例えば、エステル、カーボネート、
エーテル、シリルエーテル、アミド、カルバメート等）を利用して、保護形で存
在しうる様々な官能基（例えばアルコール、アミン、カルボン酸等）を含んでい
てもよい。当業界はこれらの保護基を除去する方法にも富んでいる。合成された
化合物が抗微生物剤として用いられる場合、それらは酸形でも、あるいはその薬
学上許容される塩、生加水分解性エステル又は溶媒和物であってもよい。
中間体
本発明の新規中間体は式（Ｍ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）の構造を有していて、
Ｍは式（IV）の構造を有し、Ｂは式（II）の構造を有する。式(III)の化合物は
式(III)の化合物を式（II）のラクタム化合物とカップリングさせることにより
製造される。“Ｍ”成分（式（IV））で好ましい置換基は、ＱＬＡの式（Ｉ）成
分（キノロン）に関して掲載された場合と同様である。同様に、Ｌ1、Ｌ、Ｌ2及
びＢで好ましい置換基は、ＱＬＡに関して掲載された場合と同様である。これら
の中間体は、文献で記載された場合よりも過酷でない反応条件下でラクタム部分
にカップリングされ、したがって改善されたＱＬＡ収率及び純度を与える。
本発明の中間化合物の例は以下で記載されている。用語の定義及び用法
以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。
“アシル”又は“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシの除去により
形成された基（即ち、Ｒ‐Ｃ（＝Ｏ）‐）である。好ましいアルキルアシル基に
は（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。
“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有する酸素基（即ち、‐Ｏ‐アシル）
；例えば‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキルである。
“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（即ち、‐Ｎ‐アシル
）；例えば‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐アルキルである。
“アルキル”とは、炭素原子１〜８、好ましくは炭素原子１〜４を有する非置
換又は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には（例えば）メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。
“アルケニル”とは、炭素原子２〜８、好ましくは炭素原子２〜４を有し、か
つ少くとも１つのオレフィン性二重結合を有した非置換又は置換炭化水素鎖基で
ある。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、その場合に
炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（即ち、‐Ｏ‐アルキル又は‐Ｏ‐アルケ
ニル）である。好ましいアルコキシ基には（例えば）メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ及びアリルオキシがある。
“アルキルアミノ”とは、１又は２のアルキル置換基を有するアミノ基（即ち
、‐Ｎ‐アルキル）である。
“アリール”とは芳香族炭素環式環基である。好ましいアリール基には（例え
ば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。
“アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ま
しいアリールアルキル基には、ベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミノ基（即ち、‐ＮＨ‐
アリール）である。
“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（即ち、‐Ｏ‐アリ
ール）である。
“炭素環式環”とは、非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基
である。炭素環式環は単環式であるか、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式環
系である。単環式環は原子３〜９、好ましくは原子３〜６を含む。多環式環は原
子７〜１７、好ましくは原子７〜１３を含む。
“シクロアルキル”とは飽和炭素環式環基である。好ましいシクロアルキル基
には（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又は
ヨード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のヘテロ原子を
含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
“ヘテロアルキル”とは、炭素原子と１又は２つのヘテロ原子を含む３〜８員
を有した非置換又は置換飽和鎖基である。
“ヘテロアルケニル”とは、炭素原子２〜８、好ましくは炭素原子２〜６を有
し、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有して、１又は２つのヘテロ原子を
有する非置換又は置換鎖基である。
“ヘテロ環式環”とは、環が炭素原子と１以上のヘテロ原子から構成される非
置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環基である。ヘテロ環式環は単環式であ
るか、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式環系である。単環式環は原子３〜９
、好ましくは原子４〜８、更に好ましくは原子５〜８、最も好ましくは原子４〜
６を含む。多環式環は原子７〜１７、好ましくは原子７〜１３を含む。
“ヘテロシクロアルキル”とは飽和ヘテロ環式環基である。好ましいヘテロシ
クロアルキル基には（例えば）ピペラジン、ピロリジン、ピペラジン及びモルホ
リンがある。
“ヘテロアリール”とは芳香族ヘテロ環式環基である。好ましいヘテロアリー
ル基には（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チ
アゾリル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがある。
“ヘテロアリールアルキル”とはヘテロアリール基で置換されたアルキル基で
ある。
更に、本明細書で言及される“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アルキ
ル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成される炭化水素鎖である
。
本明細書で言及される“有機ケイ素”化合物とは、シリル誘導体（例えば、シ
リルエノールエーテル）を形成してケイ素‐ヘテロ原子結合を形成させるヘテロ
原子系の互変異性体の反応を含めたシリル化反応、即ちヘテロ原子（例えば‐Ｏ
Ｈ、＝ＮＨ、‐ＳＨ等）に結合された水素原子をシリル基、通常トリアルキルシ
リル基で置換する反応に通常利用されるケイ素含有化合物である。多くのこのよ
うな試薬は下記文献で記載されているように当業界で周知であり、すべて参考の
ため本明細書に組み込まれる：E.Plueddemann,"Silylating Agents",in: Kirk-O
thmer,3rd ed.,Vol.20,"Encyclopedia of Chemical Technology"(1982)；I.Flem
ing,"Organic Silicon Chemistry",in: Vol.3,"Comprehensive Organic Chemist
ry"(D.Jones,editor,1979)；B.Cooper,"Silylation in Organic Synthesis",Pro
c.Biochem.9 (1980)；W.Weber,"Silicon Reagents for Organic Synthesis",(19
83)；B.Cooper,"Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis",C
hem.Ind.794(1978)；J.Rasmussen,"O-Silylated Enolates - Versatile Interme
diates for Organic Synthesis",91,Synthesis (1977)。このような有機ケイ素
化合物には、クロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ‐ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ‐ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ‐
メチル‐Ｎ‐トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、１‐トリメチルシリ
ルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、tert‐ブ
チルジメチルクロロシラン、１‐（tert‐ブチルジメチルシリル）イミダゾール
、Ｎ‐tert‐ブチルジメチル‐Ｎ‐メチルトリフルオロアセトアミド、tert‐ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、tert‐ブチルジフェニル
クロロシラン、tert‐ブチルメトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニル
クロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート及びトリフェニルクロロシランがある。
本明細書で言及される“保護形”とは、構造中に含まれるある官能基（例えば
カルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基）が望ましくない競合副反応を妨げて
、場合により化合物の溶解性を改善するためにブロックされた、前記化合物の誘
導体である。カルボキシル置換基に適した保護基には、例えばエステルがある。
ヒドロキシル置換基の保護基には例えばエーテル、エステル及びカーボネートが
あり、アミノ置換基の保護基には例えばカルバメート及びアミドがある。様々な
保護基が用いられるならば、キノロン又は関連ヘテロ環式化合物を分解させない
ように保護基を導入及び除去する上で適した方法が、抗菌活性生成物又はその中
間体を効率的に得るために要求される。
これらのプロセスに適した保護基は当業界で周知である。ヒドロキシル基の場
合、適切な誘導体には例えばアルキルエーテル（例えばアリル、tert‐ブチル及
び２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル）、シリルエーテル（例えばトリメ
チルシリル、tert‐ブチルジメチルシリル、tert‐ブチルジフェニルシリル）、
エステル（例えば酢酸エステル及びトリフルオロ酢酸エステル）及びカーボネー
ト（例えばアリル及びビニル）がある。アミンの場合、適切なカルバメートには
例えばtert‐ブチル及び２‐トリメチルシリルがあり、適切なアミドには例えば
トリフルオロアセトアミドがある。カルボン酸の場合、適切なエステルには例え
ばアリル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロベンジル、ジフェニルメチル、２
，２，２‐トリクロロエチル、２‐トリメチルシリルエチル、２‐メチルチオエ
チル、トリメチルシリル、ｔ‐ブチルジフェニルシリル、ｔ‐ブチル及びトリブ
チルスタニルエステルがある。このような保護基とそれらの導入及び除去方法は
T.W.Greeneら,Protective Groups in Organic Synthesis,2d edition,J.Wiley a
nd Sons (1991)で記載されており、参考のため本明細書に組み込まれる。
“生加水分解性エステル”とは、化合物の抗微生物活性を本質的に妨げないか
、あるいはヒト又はそれより下等の動物被治療体で容易に代謝されて抗微生物活
性キノロニルラクタムを生じる、ＱＬＡのエステルである。このようなエステル
には、キノロン抗微生物剤又はβ‐ラクタム抗微生物剤（例えばセフェム類）の
生物活性を妨げないものを含む。多数のこのようなエステルは、（参考のため本
明細書に組み込まれる）１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際
特許公開第８７／０５２９７号明細書で記載されるように、当業界で公知である
。このようなエステルには、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキル
エステル（例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラ
クトニルエステル（例えばフタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アル
コキシアシルオキシアルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル
、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアルキルアシル
アミノアルキルエステル（例えばアセトアミドメチルエステル）がある。
前記された本明細書で用いられるような置換基は、それ自体が置換されていて
もよい。このような置換は１以上の置換基による。このような置換基には、参考
のため本明細書に組み込まれる、（例えば）C.Hansch及びA.Leo,Substituent Co
nstants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)で掲載さ
れたものがある。好ましい置換基には（例えば）アルキル、アルケニル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノ
メチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエ
トキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミ
ノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそ
れらの組合せがある。
しかも、本発明の化合物の構造を定義するために用いられる具体的な基は、多
数の箇所で置換基として使用上定義されていてよい。例えば、Ｒ8置換基はＲ7の
可能な置換基として定義されているが、他の置換基（例えばＲ1、Ｒ6及びＲ10）
の定義にも組み込まれている。本発明で用いられるこのような基は、それが用い
られる毎に独立して選択される（例えば、Ｒ8は本発明の所定化合物を定義する
上ですべての場合にアルキルである必要はない）。ラクタム含有部分
基Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、式（II）の結合“ａ”及び“ｂ”と一緒になって、
抗微生物活性を有することが当業界で知られた様々なラクタム含有部分を形成し
ている。結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である（即ち、存在しない）このような
部分は単環式であり、双方の結合が存在するならば構造は二環式である。好まし
くは、結合“ａ”は単結合であり、結合“ｂ”は二重結合である。
好ましいラクタム部分には、下記代表式のセフェム類、オキサセフェム類及び
カルバセフェム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は二重結合である；
Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である
（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｃ"'‐Ｒ37であ
る（Ｒ8及びＲ38は水素であり、Ｒ37はメチレンであり、ＷはＳ（セフェム類の
場合）、Ｏ（オキサセフェム類の場合）又はＣ（Ｒ38）（カルバセフェム類の場
合）である）。
他の好ましいラクタム部分には、下記代表式のイソセフェム類及びイソオキサ
セフェム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は二重結合である；
Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である
（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ38）‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37であ
る（Ｒ8及びＲ38は各々水素であり、Ｒ37はメチレンであり、ＷはＳ（イソセフ
ェム類の場合）又はＯ（イソオキサセフェム類の場合）である）。
他の好ましいラクタム含有部分には、下記代表式のペネム類、カルバペネム類
及びクラベム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は二重結合である；
Ｒ12は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）＝である
（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'‐Ｒ37である（Ｒ37はメチレンで
あり、ＷはＳ（ペネム類の場合）、Ｃ（Ｒ38）（カルバペネム類の場合）又はＯ
（クラベム類の場合）である）。このようなラクタム部分は下記文献で記載され
ていて、すべて参考のため本明細書に組み込まれる：R.Wise,"In Vitro and Pha
rmacokinetic Properties of the Carbapenems",30 Antimicrobial Agents and
Chemotherapy,343 (1986)；S.McCombieら,"Synthesis and In Vitro Activity o
f the Penem Antibiotics",8 Medicinal Research Reviews,393 (1988)
本発明の他の好ましいラクタム含有部分には、下記代表式のペニシリン類があ
る：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結合である；Ｒ12
は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）‐である（
Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37‐である（Ｒ36はメ
チルであり、Ｒ37はメチレンであり、ＷはＳである）。
他の好ましいラクタム含有部分には、下記代表式の単環式β‐ラクタム類があ
る：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は無である；Ｒ12は
‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ14は共有結合である；Ｒ13は‐Ｓ
Ｏ3Ｈ（モノバクタムの場合）、‐ＰＯ（ＯＲ34）ＯＨ（モノホスファムの場合
）、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35）（モノカルバムの場合）、‐ＯＳ
Ｏ3Ｈ（モノスルファクタムの場合）、‐ＣＨ（Ｒ35）ＣＯＯＨ（ノカルジシン
類の場合）又は‐ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨである。このようなラクタム部分はC.
Cimarusti ら,"Monocyclic 8-lactam Antibiotics",4 Medicinal Research Revi
ews,1 (1984)で記載されていて、参考のため本明細書に組み込まれる。
他の好ましいラクタム部分には、下記代表式の単環式β‐ラクタム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は無である；結合“ｂ”は単結合である；Ｒ12は
‐Ｃ（Ｒ8）（Ｒ29）‐である（Ｒ8及びＲ29は双方とも水素である）；Ｒ14は共
有結合である。
他の好ましいラクタム部分には、下記代表式のクラバム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結合である；Ｒ12
は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐ＣＨ（Ｒ33）‐である
（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'＝Ｃ（Ｒ8）‐Ｒ37である（Ｒ8は
水素であり、Ｒ37はメチレンであり、ＷはＯである）。
他の好ましいラクタム部分には、下記代表式の２，３‐メチレノ‐ペナム類及
びカルバペナム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結合である；Ｒ12
は‐Ｃ（Ｒ8）‐である（Ｒ8は水素である）；Ｒ13は‐Ｃ*（Ｒ33）‐である
（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14は‐Ｗ‐Ｃ"'（Ｒ36）‐Ｒ37である（Ｒ37は共
有結合であり、Ｒ36はＣ*に結合されて３員炭素環式環を形成しており、ＷはＣ
（Ｒ38）又はイオウである）。
本発明のラクタム部分には、下記代表式のラクチビシンアナログもある：
式（II）において、結合“ａ”は無である；結合“ｂ”は単結合である；Ｒ12は
‐ＣＨ2‐Ｒ32である（Ｒ32はＯである）；Ｒ13は‐ＣＨ（Ｒ33）‐である（Ｒ3 3
はＣＯＯＨである）；Ｒ14は共有結合である。
他のラクタム部分には、下記代表式のピラゾリジノン類がある：
式（Ｉ）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は二重結合である；
Ｒ12は‐ＣＨ2‐Ｒ28‐である（Ｒ28は‐Ｎ‐である）；Ｒ13は‐Ｃ（Ｒ33）‐
である（Ｒ33はＣＯＯＨである）；Ｒ14はＷ‐Ｃ"'‐Ｒ37‐である（Ｒ37はメチ
レンであり、ＷはＣ（Ｒ38）である）。
他のラクタム部分には、下記代表式のγ‐ラクタム類がある：
式（II）において、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は無である；Ｒ12は
‐ＣＨ2‐Ｒ28‐である（Ｒ28は‐Ｃ（Ｒ8）‐であり、Ｒ8は水素である）；Ｒ1 3
は‐ＳＯ3Ｈ、‐ＰＯ（ＯＲ34）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｒ34）（Ｒ35
）、‐ＯＳＯ3Ｈ、‐ＣＨ（Ｒ35）ＣＯＯＨ又は‐ＯＣＨ（Ｒ34）ＣＯＯＨであ
る；Ｒ14は共有結合である。
好ましいラクタム含有部分には、セフェム類、イソセフェム類、イソオキサセ
フェム類、オキサセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ペネム類、カ
ルバペネム類及び単環式β‐ラクタム類がある。本発明で作られる化合物で特に
好ましいラクタム含有部分は、ペネム類、カルバペネム類、セフェム類及びカル
バセフェム類である。
式（II）のＲ10は、抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接した炭
素の活性立体異性位置における、置換されていてもよい基である（本明細書で用
いられる“抗微生物活性ラクタム”という用語は、抗微生物活性を有する、キノ
ロニル置換基部分のないラクタム含有化合物に関する）。この“活性”位置は、
（例えば）オキサセフェム類及びカルバセフェム類の場合にβ（即ち、７‐β）
である。活性位置はペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びクラバム類の場
合にαである。
適切なＲ10基は当業者に明らかであろう。多くのこのようなＲ10基は下記文献
で記載されているように当業界で知られている（すべて参考のため本明細書に組
み込まれる）：Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E.Fl
ynn,editor,1972)；Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics(R.Morin
ら,editors,1987)；"The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print",34 D
rugs (Supp.2)１(J.Williams,editor,1987)；New Beta-Lactam Antibiotics: A
Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins(H.N
eu,editor,1982)；M.Sassiverら,Structure Activity Relationships among the
Semi-synthetic Antibiotics (D.Perlman,editor,1977)；W.Durckheimer ら,"R
ecent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics",24 Angew.Che
m.Int.Ed.Engl.180(1985)；G.Rolinson,"Beta-Lactam Antibiotics",17 J.Antim
icrobial Chemotherapy 5(1986)；
１９８６年７月１６日付で公開されたJungの欧州特許公開第１８７，４５６号及
び１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／０５
２９７号明細書
ペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びクラバム類の場合、Ｒ10は好まし
くは低級アルキル又はヒドロキシ置換低級アルキルである。特に好ましいＲ10基
には水素、ヒドロキシメチル、エチル、〔１（Ｒ）‐ヒドロキシエチル〕、〔１
（Ｒ）‐〔（ヒドロキシスルホニル）オキシエチル〕〕及び〔１‐メチル‐１‐
ヒドロキシエチル〕がある。
ペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びクラバム類以外の場合、好ましい
Ｒ10基はアミド、例えば、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールオキ
シ、ヘテロアリールチオ及び低級アルキルチオ置換基で置換されたアセチルアミ
ノ；好ましくはヘテロアリールカルボニル及びシクロヘテロアルキルカルボニル
置換基でＮ‐置換されたアリールグリシルアミノ；アリールカルボニルアミノ；
ヘテロアリールカルボニルアミノ；好ましくはアリール及びヘテロアリール置換
基で置換された低級アルコキシイミノアセチルアミノである。特に好ましいＲ10
基には一般式Ｒ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｒ18はＲ17である）のアミ
ドがある。このような好ましいＲ10基の例には以下がある：
〔（２‐アミノ‐５‐ハロ‐４‐チアゾリル）アセチル〕アミノ；
〔（４‐アミノピリジン‐２‐イル）アセチル〕アミノ；
〔〔（３，５‐ジクロロ‐４‐オキソ‐１（４Ｈ）‐ピリジニル）アセチル〕
アミノ；
〔〔〔２‐（アミノメチル）フェニル〕アセチル〕アミノ〕；
〔（１Ｈ‐テトラゾール‐１‐イルアセチル）アミノ〕；
〔（シアノアセチル）アミノ〕；
〔（２‐チエニルアセチル）アミノ〕；
〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾイル）アセチル〕アミノ〕；及び
シドノン、３‐（２‐アミノ）‐２‐オキソエチル
Ｒ10がＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐でＲ18が‐Ｙ1である場合、好ま
しいＲ10基には以下がある：
（スルファモイルフェニルアセチル）アミノ；
〔〔（４‐ピリジニルチオ）アセチル〕アミノ〕；
〔〔〔（シアノメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕；
（Ｓ）‐〔〔〔（２‐アミノ‐２‐カルボキシエチル）チオ〕アセチル〕アミ
ノ〕；
〔〔〔（トリフルオロメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕；及び
（Ｅ）‐〔〔〔（２‐アミノカルボニル‐２‐フルオロエテニル）チオ〕アセ
チル〕アミノ〕
Ｒ10がＲ18‐（ＣＨ2）m‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐でＲ18が‐ＣＨ（Ｙ2）（Ｒ17）
である場合、好ましいＲ10基には以下がある：
〔カルボキシフェニルアセチル〕アミノ；
〔（フェノキシカルボニル）フェニルアセチル〕アミノ；
〔４‐メチル‐２，３‐ジオキソ‐１‐ピペラジンカルボニル‐Ｄ‐フェニル
グリシル〕アミノ；
〔〔〔３‐（２‐フリルメチレンアミノ）‐２‐オキソ‐１‐イミダゾリジニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ；
（Ｒ）‐〔（アミノフェニルアセチル）アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔アミノ（４‐ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔（アミノ‐１，４‐シクロヘキサジエン‐１‐イルアセチル）アミ
ノ〕；
〔（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔〔〔（４‐エチル‐２，３‐ジオキソ‐１‐ピペラジニル）カル
ボニル〕アミノ〕（４‐ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔〔〔（５‐カルボキシ‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）カルボ
ニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔〔〔（４‐ヒドロキシ‐６‐メチル‐３‐ピリジニル）カルボニ
ル〕アミノ〕（４‐ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔（フェニルスルホアセチル）アミノ〕；
（２Ｒ，３Ｓ）‐〔〔２‐〔〔（４‐エチル‐２，３‐ジオキソ‐１‐ピペラ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕‐３‐ヒドロキシ‐１‐オキソブチル〕アミノ〕
；
〔〔カルボキシ（４‐ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔アミノ〔３‐〔（エチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕アセチ
ル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔アミノ（ベンゾ〔ｂ〕チエニ‐３‐イル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔アミノ（２‐ナフチル）アセチル〕アミノ〕；
（Ｒ）‐〔〔アミノ（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）アセチル〕アミノ〕；
〔〔〔〔（６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐３
‐イル）カルボニル〕アミノ〕（４‐ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミノ〕
；
（Ｒ，Ｒ）‐〔〔２‐〔４‐〔２‐アミノ‐２‐カルボキシエチルオキシカル
ボニル〕アミノフェニル〕‐２‐ヒドロキシアセチル〕アミノ〕；及び
（Ｓ）‐〔〔（５‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐１（４Ｈ）‐ピリジン‐２‐イ
ル）カルボニルアミノ（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）アセチル〕アミノ〕
もう１つの好ましいＲ10基はＲ17‐Ｃ（＝ＣＨＲ20）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐であ
る。もう１つのクラスの好ましいＲ10基（ペネム類、カルバペネム類、クラベム
類及びクラバム類以外のラクタム含有部分の場合）には、下記式のものがある：
Ｒ17‐Ｃ（＝ＮＯ‐Ｒ19）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐
Ｒ10基のこの好ましいクラスの例には以下がある：
２‐フェニル‐２‐ヒドロキシイミノアセチル；
２‐チエニル‐２‐メトキシイミノアセチル；
２‐〔４‐（γ‐Ｄ‐グルタミルオキシ）フェニル〕‐２‐ヒドロキシイミノ
アセチル；
（Ｚ）‐〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕；
〔〔（２‐フラニル（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕；
（Ｚ）‐〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）〔（１‐カルボキシ‐１‐メチ
ル）エトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕；
（Ｚ）‐〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）（１‐カルボキシメトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕；
〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）〔（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イルメト
キシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕；
（Ｚ）‐〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル‐３‐オキシド）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕；及び
（Ｓ，Ｚ）‐〔〔（２‐アミノ‐４‐チアゾリル）〔カルボキシ（３，４‐ジ
ヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕
適切なＲ11基には下記文献に記載されたものを含めて当業界で周知のものがあ
る（すべて参考のため本明細書に組み込まれる）：W.Durckheimer ら,"Recent D
evelopments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics",24 Angew.Chem.Int.E
d.Engl.180(1985)；G.Rolinson,"Beta-Lactam Antibiotics",17J.Antimicrobial
Chemotherapy 5(1986)；１９８６年７月１６日付で公開されたJungの欧州特許
公開第１８７，４５６号明細書。好ましいＲ11基には水素、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、チオメチル、ハロゲン、シアノ、ホルミル及びホルミルアミノが
ある。特に好ましいＲ11基には水素、メトキシ、ハロゲン及びホルミルアミノが
ある。キノロン部分
式Ｉの基Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、抗微生物活性を有することが当
業界で知られた様々なキノロン、ナフチリジン又は関連ヘテロ環式化合物
に存在する部分（本明細書では“キノロン部分”）を形成している。このような
ヘテロ環式部分は下記文献で記載されているように当業界で周知であり、すべて
参考のため本明細書に組み込まれる：J.Wolfson ら,"The Fluoroquinolones: St
ructures,Mechanisms of Action and Resistance,and Spectra of Activity In
Vitro",28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,581 (1985)；T.Rosenら,31
J.Med.Chem.1586 (1988)；T.Rosen ら,31 J.Med.Chem.1598 (1988)；G.Klopman
ら,31 Antimicrob.Agents Chemother.1831(1987)；31:1831-1840；J.P.Sanchez
ら,31 J.Med.Chem.983(1988)；J.M.Domagalia ら,31,J.Med.Chem.991(1988)；M
.P.Wentlandら,20 Ann.Rep.Med.Chem.145(D.M.Bailey,editor,1986)；J.B.Corne
tt ら,21 Ann.Rep.Med.Chem.139(D.M.Bailey,editor,1986)；P.B.Fernandes ら,
22 Ann.Rep.Med.Chem.117(D.M.Bailey,editor,1987)；R.Albrecht,21 Prog.Drug
Research 9(1977)；P.B.Fernandes ら,23 Ann.Rep.Med.Chem.(R.C.Allen,edito
r,1987)
好ましいキノロン部分には、Ａ1がＣ（Ｒ2）、Ａ2がＣ（Ｒ2）及びＡ3がＣ（
Ｒ5）である場合（即ち、キノロン類）；Ａ1が窒素、Ａ2がＣ（Ｒ2）及びＡ3が
Ｃ（Ｒ5）である場合（即ち、ナフチリジン類）；Ａ1がＣ（Ｒ7）、Ａ2がＣ（Ｒ2
）及びＡ3が窒素である場合（即ち、シンノリン酸誘導体）；Ａ1が窒素、Ａ2が
窒素及びＡ3がＣ（Ｒ5）である場合（即ち、ピリドピリミジン誘導体）がある。
更に好ましいキノロン部分には、Ａ1がＣ（Ｒ7）、Ａ2がＣ（Ｒ2）及びＡ3がＣ
（Ｒ5）である場合（即ち、キノロン類）；Ａ1が窒素、Ａ2がＣ（Ｒ2）及びＡ3
がＣ（Ｒ5）である場合（即ち、ナフチリジン類）がある。特に好ましいキノロ
ン部分は、Ａ1がＣ（Ｒ7）、Ａ2がＣ（Ｒ2）及びＡ3がＣ（Ｒ5）である（即ち、
キノロン類）。
Ｒ1は好ましくはアルキル、アリール、シクロアルキル及びアルキルアミノで
ある。更に好ましくは、Ｒ1はエチル、２‐フルオロエチル、２‐ヒドロキシエ
チル、ｔ‐ブチル、４‐フルオロフェニル、２，４‐ジフルオロフェニル、メチ
ルアミノ及びシクロプロピルである。シクロプロピルが特に好ましいＲ1基であ
る。
好ましいキノロン部分には、Ａ1がＣ（Ｒ7）であり、Ｒ1及びＲ7が一緒になっ
て酸素又はイオウ原子を含む６員ヘテロ環式環を形成しているものもある。これ
らの化合物は、本明細書で記載された環化ステップ（２）に続く追加反応ステッ
プにより製造される。具体的には、ＱＬＡ（“Ｑ”は２つの縮合環を有している
）が本発明の方法を用いて形成された後に、第三の縮合環（即ち、Ｎ′とＡ1と
の間）が当業界で知られる方法により形成される（例えば、Bouzard ら,"Utilis
ation du Fluorure de Tetrabutylammonium comme Agent de Cyclisationdans l
a Synthese D'Antibacteriens Derives D'Acide Pyridone-4-Carboxylique-3",2
9 Tet.Lett.1931-1934 (1988)参照）。
Ｒ2は好ましくは水素又はハロである。更に好ましくは、Ｒ2は塩素又はフッ素
である。フッ素が特に好ましいＲ2基である。
好ましいＲ3基には含窒素ヘテロ環式環がある。特に好ましいのは、５‐８員
を有した含窒素ヘテロ環式環である。ヘテロ環式環は酸素、イオウ又は窒素、好
ましくは窒素のような追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。このようなヘテロ環
式基は、１９８６年７月８日付で発行されたPetersenらの米国特許第４，５９９
，３３４号及び１９８７年６月２日付で発行されたGrohe らの米国特許第４，６
７０，４４４号明細書で記載されている（双方とも参考のため本明細書に組み込
まれる）。好ましいＲ3基には非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ジアザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン、ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン、ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、ジアザビシクロ〔２．２．２
〕オクタン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピロール及びチアモルホリンがあ
り、特に好ましいＲ3基にはピペラジン、３‐メチルピペラジン、３‐アミノピ
ロリ
ジン、３‐アミノメチルピロリジン、３‐（１‐アミノエチル）ピロリジン、Ｎ
，Ｎ‐ジメチルアミノメチルピロリジン、Ｎ‐メチルアミノメチルピロリジン、
Ｎ‐エチルアミノメチルピロリジン、ピリジン、Ｎ‐メチルピペラジン及び３，
５‐ジメチルピペラジンがある。
本発明の方法で作られるＱＬＡは、下記クラスの化合物の１つのメンバーであ
るキノロン部分（式（Ｉ））を有していることが好ましい：
１．Ａ1は‐Ｃ（Ｒ7）‐；Ａ2は‐ＣＦ‐；及びＡ3は‐ＣＨ‐である；
２．Ａ1は‐ＣＨ‐、‐ＣＦ‐、‐ＣＣｌ‐；Ａ2は‐ＣＦ‐；Ａ3は‐ＣＨ‐
；Ｒ4はＯＨ及び薬学上許容される塩；Ｒ6はＨ；Ｒ1はシクロプロピル、エチル
、２，４‐ジフルオロフェニル、４‐フルオロフェニル又はｔ‐ブチルである；
３．Ａ1は‐Ｎ‐；Ａ2は‐ＣＦ‐；及びＡ3は‐ＣＨ‐である；
４．Ａ1は‐Ｎ‐；Ａ2は‐ＣＦ‐；Ａ3は‐ＣＨ‐；Ｒ4はＯＨ及び薬学上許容
される塩；Ｒ6はＨ；Ｒ1はシクロプロピル、エチル、２，４‐ジフルオロフェニ
ル、４‐フルオロフェニル又はｔ‐ブチルである；及び
５．Ｒ1、Ｒ3又はＲ6はラクタム含有部分である。連結部分
様々な連結部分が、キノロン及びラクタム部分を結合させるために用いられる
。このような連結部分には、例えばカルバメート、二級アミン、三級アミン、四
級アミン（即ちアンモニウム）、ヘテロアリリウム、チオエーテル、エーテル、
ジチオカルバメート、尿素、チオ尿素、イミン、グアニジニウム、カーボネート
、トリチオカーボネート、リバースカルバメート、キサンテート、リバースジチ
オカルバメートがある。これらの及び他の有用な連結部分は、１９９０年５月２
日付で公開されたWhite 及びDemuthの欧州特許公開第３６６，１８９号明細書で
記載されている。好ましい連結部分は、カルバメート、二級アミン、三級アミン
、
四級アミン及びジチオカルバメートである。特に好ましいのは、カルバメート、
二級アミン及び三級アミンである。
本発明のキノロニルラクタム類の具体的な物理的、化学的及び薬理的性質は、
その化合物を構成する不可欠のラクタム含有部分、キノロン部分及び連結部分の
具体的組合せに依存している。例えば、具体的な不可欠部分の選択は細菌耐性メ
カニズム（例えば、β‐ラクタマーゼ活性）に対するキノロニルラクタムの相対
的感受性に影響を与えることがある。
好ましいラクタム部分、キノロン部分、連結部分及びＱＬＡは下記文献で記載
されており、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる：１９９０年５
月２日付で公開されたWhite 及びDemuthの欧州特許公開第３６６，１８９号；１
９８９年１０月４日付で公開されたAlbrechtらの欧州特許公開第３３５，２９７
号；１９９０年４月１８日付で出願されたDemuth及びWhite の米国特許出願第０
７／５１１，４８３号明細書製造方法
本発明の方法は、ＱＬＡを製造する場合に：
（１）式(III)の構造を有する化合物を式（II）のラクタム化合物とカップリ
ングさせて、中間化合物を形成させ、及び
（２）有機ケイ素化合物との反応で中間体を環化させて、Ｑ‐Ｌ‐Ｂを得るス
テップからなる。
本発明の中間化合物（Ｍ‐Ｌ1‐Ｌ‐Ｌ2‐Ｂ）は、カップリングステップ（１
）により製造される。
カップリングステップ（１）で用いられる式(III)の化合物及びラクタム化合
物のアイデンティティは、望ましい中間体又はＱＬＡ最終生成物の連結基（即ち
、‐Ｌ1‐Ｌ‐Ｌ2‐）により一部表される。本開示を用いると、当業者であれば
、どんな物質が本発明に従い望ましい中間体又はＱＬＡを製造するために利用さ
れ
るかがわかる。即ち、出発物質と得られた中間体は望ましい連結部分の合成を行
うために適切に置換されねばならない。
以下の一般的反応スキームでは、上記された様々な連結部分を得るための手段
について例示している。各連結部分について、式（Ｍ‐Ｌ1）‐Ｌ‐（Ｌ2‐Ｂ）
の中間体（カップリングステップ）及びＱＬＡ（環化ステップ）を作る例示反応
スキームが示されている。
例えば、カルバメート連結部分を有する中間体及びＱＬＡは下記のような本発
明の方法に従い作られる：
ステップ（１）：(III)‐ＮＨ ＋ Ｘ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ2‐Ｌａｃｔ
→ （IV）‐Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ2‐Ｌａｃｔ
ステップ（２）：Ｑｕｉｎ‐Ｎ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐ＣＨ2‐Ｌａｃｔを得る
ための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、アルコキシ、ハロ又
はＮ‐ヘテロアルキル）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラク
タム含有構造（例えば、カルバペネム、ペネム、セフェム、単環式β‐ラクタム
、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護され
たキノロンを表す。経路は、中間ラクタムカーボネート誘導体の形成、その後式
(III)の化合物のアミノ官能基のアシル化によるカルバメートカップリングされ
たラクタム中間体の形成、その後環化によるカルバメート連結ＱＬＡの形成とし
て考えられる。
カルバメート連結中間体及びＱＬＡを作る場合、式(III)の化合物を有機ケイ
素化合物と反応させる任意ステップはカップリングステップ（１）の前に行って
もよい。このステップは後の例１〜５で示されている。
一方、“リバース”カルバメート連結部分は下記経路により製造できる：
ステップ（１）：(III)‐ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）‐Ｘ ＋ Ｈ2Ｎ‐ＣＨ2‐
Ｌａｃｔ → Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ‐ＣＨ2‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ‐ＣＨ2‐Ｑｕｉｎを
得るための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、アルコキシ、ハロ又
はＮ‐ヘテロアリール）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラク
タム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、セフェム又はカルバセフェム）
を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。経路は、式(III)の
化合物のカーボネート誘導体の形成、その後ラクタムアミノ官能基のアシル化に
よるラクタム中間体のカルバメートカップリング複合体の形成（ステップ（１）
）、その後環化によるリバースカルバメート連結ＱＬＡの形成として考えられる
。
ジチオカルバメート連結部分を有するラクタム‐キノロン類は下記一般的反応
経路により製造できる：
ステップ（１）：Ｍ+‐ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ‐(III)＋Ｌａｃｔ‐ＣＨ2Ｘ →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（＝Ｓ）Ｎ‐Ｑｕｉｎを得る
ための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホネート
エステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官能基）で
ある；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例えば、ペ
ネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラクタム、オキサセフェム又はカル
バセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。経路は
、式(III)の化合物のジチオカルバメート塩の形成、その後ラクタムＸ置換基
の求核置換によるラクタム中間体のジチオカルバメートカップリング複合体（中
間体）の形成、その後環化によるジチオカルバメート連結ＱＬＡの形成として考
えられる。
一方、“リバース”ジチオカルバメート複合体は下記経路により製造できる：
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨ2 ＋ ＣＳ2 →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｓ）ＳーＭ+
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｓ-Ｍ+ ＋
Ｘ‐ＣＨ2‐(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｓ‐ＣＨ2‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｓ‐ＣＨ2‐Ｑｕｉｎを
得るための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホネート
エステル又は他の活性ヒドロキシル官能基）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適
切に保護されたラクタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、セフェム、
オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護された
キノロンを表す。経路は、ラクタムジチオカーボネート塩の形成、その後適切な
化合物(III)Ｘ置換基の求核置換によるラクタム中間体の“リバース”ジチオカ
ルバメートカップリング複合体の形成（ステップ（１））、その後環化によるリ
バースジチオカルバメート連結ＱＬＡの形成として考えられる。
チオ尿素又は尿素連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的反応
経路により製造できる：
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ ＋ Ｍ+-ＹＣＮ →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ＝Ｃ＝Ｙ
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ＝Ｃ＝Ｙ ＋ ＨＮ‐(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｎ‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2ＮＨ（Ｃ＝Ｙ）Ｎ‐Ｑｕｉｎを得る
ための環化（チオ尿素Ｙ＝Ｓ；尿素Ｙ＝Ｏ）
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホネート
エステル、ジクロロアセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官
能基）である；ＹはＯ又はＳである；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護された
ラクタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラク
タム、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護
されたキノロンを表す。経路は、中間ラクタムイソチオシアネート（Ｙ＝Ｓ）又
はイソシアネート（Ｙ＝Ｏ）の形成、その後式(III)の化合物のアミノ置換基と
の反応によるラクタム及び式(III)化合物のチオ尿素（Ｙ＝Ｓ）又は尿素（Ｙ＝
Ｏ）カップリング複合体（中間体）の形成（ステップ（１））、その後環化によ
るチオ尿素（Ｙ＝Ｓ）又は尿素（Ｙ＝Ｏ）連結ＱＬＡの形成として考えられる。
イミン、アミン又はアンモニウム連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、
下記一般的反応経路により製造できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2ＨＯ ＋ ＨＮ‐(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ＝Ｎ‐（IV）（イミン） →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ（Ｒ44）‐（IV）（アミン） →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ+（Ｒ44）（Ｒ45）‐（IV）（アンモニウム）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ＝Ｎ‐Ｑｕｉｎ、
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ（Ｒ44）‐Ｑｕｉｎ又は
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ+（Ｒ44）（Ｒ45）‐Ｑｕｉｎ
を得るためのアミン又はアンモニウム中間体の環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｒ44及びＲ45は前記されている；“Ｌａｃｔ”は
一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、
セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に
保護されたキノロンを表す。経路は、イミンカップリングラクタム中間複合体を
形成させるために、式(III)の化合物のアミンとラクタムアルデヒドとの縮合と
して考えられる。イミンの還元で、対応するアミンカップリングラクタム中間複
合体を得る。アルキル化すると、対応する四級アンモニウムカップリングラクタ
ム中間複合体を得る。望ましい中間体の環化で、イミン、アミン又はアンモニウ
ム連結ＱＬＡを得る。
アミン連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、代わりに下記一般的反応経
路により製造できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2Ｘ ＋ ＨＮ‐(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ（Ｒ44）‐（IV）（アミン） →
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ（Ｒ44）‐Ｑｕｉｎを得るための
アミンの環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の部分を表す；Ｒ44及びＲ45は前記されている；“Ｌａｃｔ”は
一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、
セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；Ｘは前記された脱離基
である；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。
一方、四級アンモニウム複合体は下記一般的経路により製造できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ ＋ （Ｒ44）（Ｒ45）Ｎ‐(III)
→ Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ+（Ｒ44）（Ｒ45）‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ+（Ｒ44）（Ｒ45）‐Ｑｕｉｎを得る
ための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｒ44及びＲ45は前記されている；Ｘは反応
性脱離基（例えば、ハロ、スルホネートエステル又は他の活性ヒドロキシル官能
基）である。この経路は、ラクタムと式(III)の化合物との四級アンモニウムカ
ップリング複合体を得るためにラクタム物質による式(III)の化合物の三級アミ
ノ基の四級化（ステップ１）、その後アンモニウム連結ＱＬＡを形成するための
環化として考えられる。
アミド連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的経路により製造
できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨ2 ＋ Ｘ‐Ｃ（＝Ｏ）(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｏ）‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝Ｏ）‐Ｑｕｉｎを得る
ための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、ＨＯＢ
ｔエステル、混合無水物又は他の活性カルボキシル官能基）である；
“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例えば、ペネム、
カルバペネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；
“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。反応は、ラクタムと式(III)
の化合物とのアミドカップリング複合体（中間体）を得るために式(III)の化合
物の活性カルボキシル基によるラクタムアミノ置換基のアシル化、その後アミド
連結ＱＬＡを形成するための環化として考えられる。
グアニジニウム連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的反応経
路により製造できる：
Ｈ2ＮＣ（＝Ｓ）Ｎ‐(III) → ＲＳＣ（＝ＮＨ2 +Ｘ）Ｎ‐(III)
ステップ（１）：ＲＳＣ（＝ＮＨ2 +Ｘ-）Ｎ‐(III) ＋
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨ2 →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝ＮＨ2 +Ｘ-）Ｎ‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＮＨＣ（＝ＮＨ2 +Ｘ-）Ｎ‐Ｑｕｉｎ
を得るための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護された
ラクタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、セフェム、オキサセフェム
又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す
。経路は、式(III)の化合物のイソチオウロニウム塩の形成、その後ラクタムア
ミノ置換基との反応によるラクタム及び式(III)の化合物のグアニジニウムカッ
プリング複合体（中間体）の形成、その後環化によるグアニジニウム連結ＱＬＡ
の形成として考えられる。
ヘテロアリリウム連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的反応
経路により製造できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ ＋ ＮHet‐(III)→
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｎ+ Het‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2Ｎ+ Het‐Ｑｕｉｎを得るための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホ
ネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官
能基）である；“ＮHet”はヘテロアリール部分であり、Ｎ+ Hetは環四級窒素原
子を有するヘテロアリールである；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラ
クタム含有構造（例えば、ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラクタ
ム、オキサセフェム又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”はヘテロ芳香族
含窒素置換基（例えばピリジン）を有する適切に保護されたキノロンを表す。経
路は、ピリジニウムタイプ複合体（中間体）を形成するためにラクタムによる式
(III)の化合物のヘテロ芳香族含窒素置換基のアルキル化、その後環化によるピ
リジニウム連結ＱＬＡの形成として考えられる。
キサンテート連結部分を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的反応経路
により製造できる：
ステップ（１）：Ｍ+-ＳＣ（＝Ｓ）Ｏ‐(III) ＋ Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ
→ Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（＝Ｓ）Ｏ‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（＝Ｓ）Ｏ‐Ｑｕｉｎを得る
ための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホ
ネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官能
基）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例え
ば、ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラクタム、オキサセフェム又
はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。
経路は、式(III)の化合物のキサンテート塩の形成、その後ラクタムＸ置換基の
求核置換によるラクタム及び式(III)の化合物のキサンテートカップリング複合
体（中間体）の形成、その後環化によるキサンテート連結ＱＬＡの形成として考
えられる。
チオエーテル、スルホキシド又はスルホン連結部分を有するラクタム‐キノロ
ン類は、下記一般的反応経路により製造できる：
ステップ（１）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ ＋ ＨＳ‐(III) →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｓ‐（IV）（チオエーテル） →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＯ‐（IV）（スルホキシド） →
Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＯ2‐（IV）（スルホン）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｓ‐Ｑｕｉｎ、Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＯ
‐Ｑｕｉｎ又はＬａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＯ2‐Ｑｕｉｎを各々
得るためのチオエーテル、スルホキシド又はスルホンの環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホ
ネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官能
基等）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例
えば、ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラクタム、オキサセフェム
又はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す
。経路は、チオエーテルカップリング複合体（中間体）を形成させるために、式
(III)の含チオ化合物でのラクタムＸ基の求核置換として考えられる。チオエー
テルの酸化で、対応するスルホキシド複合体を得る。更に酸化すると、スルホン
ラクタム中間複合体を生じる。チオエーテル、スルホキシド又はスルホン中間体
の環化で、各々チオエーテル連結、スルホキシド連結又はスルホン連結ＱＬＡを
形成する。
イソチオウロニウム連結基を有するラクタム‐キノロン類は、下記一般的反応
経路により製造できる：
ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ ＋ ＨＮ‐(III) →
Ｈ2ＮＣ（＝Ｓ）Ｎ‐(III)
ステップ（１）：Ｈ2ＮＣ（＝Ｓ）Ｎ‐(III) ＋ Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐Ｘ
→ Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（＝ＮＨ2 +Ｘ-）Ｎ‐（IV）
ステップ（２）：Ｌａｃｔ‐ＣＨ2‐ＳＣ（ＣＮＨ2 +Ｘ-）Ｎ−Ｑｕｉｎを
得るための環化
上記において“(III)”は前記された式(III)の化合物を表す；“（IV）”は前記
された式（IV）の中間化合物を表す；Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、スルホ
ネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性ヒドロキシル官能
基）である；“Ｌａｃｔ”は一般的に適切に保護されたラクタム含有構造（例え
ば、ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β‐ラクタム、オキサセフェム又
はカルバセフェム）を表す；“Ｑｕｉｎ”は適切に保護されたキノロンを表す。
経路は、式(III)の化合物の含チオ尿素化合物の形成、その後ラクタムＸ置換基
の求核置換によるイソチオウロニウムカップリング複合体（中間体）の形成、そ
の後ＱＬＡへの環化として考えられる。
本明細書で記載された反応経路において、Ｌａｃｔ、(III)及び（IV）構造に
含まれるある官能基（例えば、カルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基）は保
護された形であることが必要かもしれない。様々な保護基が用いられるならば、
カップリング複合体を分解しない適切な脱保護化学が抗菌活性生成物を得るため
に必要かもしれない。望まれるＲ10基に依存して、ラクタム出発物質は様々な市
販元から入手できる。このようなラクタムを作るための合成方法は化学文献で周
知である。例えば、参考のため本明細書に組み込まれるAntibiotics,Chemothera
peutics and Antibacterial Agents for Disease Control,pages 107-125(M.Gra
yson,editor,1982)参照。
好ましくは、本発明の方法では、カップリングステップ前にラクタム及び式(I
II)の化合物を保護するためのステップを更に含む。特に、Ｒ4及びＲ13のカルボ
キシレート基は例えばエステル基を用いた保護形である。
一方、化合物は抗微生物活性を有することが知られた別のＱＬＡ部分を形成す
るために、更に反応させてもよい。例えば、ＱＬＡは、Ａ1が‐Ｃ（Ｒ7）‐であ
り、Ｒ7及びＲ1が一緒になってＮ′及びＡ1を含むヘテロ環式６員含酸素（ピリ
ドベンゾキサジン）又はイオウ（ピリドベンゾチアジン）環を形成している化合
物を得るために、更に反応させてもよい。
本発明の好ましい方法では、更に：
（ａ）式（II）の化合物、式(III)の化合物又は双方が保護される、上記カッ
プリングステップ前のステップ；及び
（ｂ）保護基が除去される、上記環化ステップ後の脱保護ステップ
を含む。
カップリングステップは、様々な適した溶媒のうちいずれかを用いて、溶液中
で行われる。このような溶媒には、例えば塩化メチレン、クロロホルム及びジク
ロロエタンのようなハロカーボン溶媒；ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）のようなエーテル類；ベンゼン及びトルエンのような芳香族溶媒；
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのようなジアルキルアミド；それらの混合液があ
る。
特に、カルバメート結合鎖の形成には、ハロカーボン溶媒が好ましい。最も好
ましのは、塩化メチレン及びジクロロメタンである。
特に、アミン結合鎖の形成には、ハロカーボン、ジアルキルアミド及びそれら
の混合液が好ましい。更に好ましのは、ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ，
Ｎ‐ジメチルホルムアミド又はそれらの混合液である。最も好ましのは、ジクロ
ロエタン又はジクロロメタン及びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドの混合液である
。
有機ケイ素化合物が用いられるカップリング反応において、カップリングステ
ップは約０℃以下の温度で行われることが好ましい。好ましくは温度は約−７８
〜約−１５℃、更に好ましくは約−２０〜約−１５℃である。好ましくは、試薬
は温度をこれらの範囲内でコントロールしうるようにカップリングステップで混
ぜられる。
有機ケイ素化合物が用いられないカップリング反応において、カップリングス
テップは約−７８〜約５０℃の温度で行われることが好ましい。更に好ましくは
温度は約−５０〜約２５℃、更に一層好ましくは約−２０〜約０℃である。好ま
しくは、試薬は温度をこれらの範囲内でコントロールしうるようにカップリング
ステップで混ぜられる。
ＱＬＡ（及び一般的にキノロン類）を得るための、本発明の中間体を含めたキ
ノロン前駆体の環化方法は、１９９４年８月２日付で出願された同時係属出願第
号で具体的に記載及び請求されている。環化ステップは基質と１
種以上の様々な公知溶媒との混合液中で行われる。このような溶媒には、塩化メ
チレン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロカーボン溶媒；ジエチル
エーテル及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル類；ベンゼン及び
トルエンのような芳香族溶媒；アセトニトリルのようなアルキルニトリル；それ
らの混合液があるが、それらに限定されない。ハロカーボン、エーテル及びアル
キルニトリル溶媒が好ましい。更に好ましい溶媒には塩化メチレン、ＴＨＦ、ア
セトニトリル又はそれらの混合液がある。環化反応（ステップ（２））は、カッ
プリングステップで形成された中間化合物の環化を行うために十分な温度で行わ
れる。環化反応は−１５℃以上の温度で行われることが好ましい。更に好ましく
は、反応は約０〜約１１０℃の温度で行われる。最も好ましく反応温度は約２５
〜約５０℃である。好ましくは、試薬は温度をこれらの範囲内でコントロールし
うるように反応ステップで混ぜられる。好ましくは、約１〜約１４モル当量のシ
リル含有化合物が中間化合物のモル当たりで加えられる（即ち、約１：１〜約１
４：１の有機ケイ素化合物対中間体のモル比）。更に好ましいのは約２：１〜約
１２：１のモル比である。最も好ましいのは約２：１〜約６：１のモル比で
ある。
様々なラクタム及び式(III)出発物質の製造操作が当業界で周知である。例え
ば、ラクタム含有部分の製造操作はすべて参考のためここに組み込まれる下記文
献で記載されている（これらの参考文献内で引用された文献を含む）：Cephalos
porins and Penicillins:Chemistry and Biology(E.H.Flynn,ed.,1972)Chapters
2,3,4,5,6,7,15及びAppendixＩ；Recent Advances in the Chemistry of β-La
ctam Antibiotics（A.G.Brown及びS.M.Roberts,ed.,1985）；Topics in Antibio
tic Chemistry,Vol.3,(Part B)及びVol.4,(P.Sommes,ed.,1980)；Recent Advanc
es in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(J.Elks,ed.,1976)；Structure
-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics(D.Perlman,ed
.,1977),Chapts.1,2,3,4；Antibiotics,Chemotherapeutics and Antibacterial
Agents for Disease Control(M.Grayson,ed.,1982)；Chemistry and Biology of
β-Lactam Antibiotics,Vols 1-3(K.B.Morin及びM.Gorman,eds.,1982)；4,Medic
inal Research Reviews,1-24(1984)；8,Medicinal Research Reviews,393-440(1
988)；24,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,180-202(1985)；40,J.Antibiotics,182-189
(1987);欧州特許公開第２６６，０６０号明細書；42,J.Antibiotics,993(1989)
；米国特許第４，７４２，０５３号明細書；35,Chem.Pharm.Bull.,1903-1909(19
87)；32,J.Med.Chem.601-604(1989)；米国特許第４，７９１，１０６号明細書；
日本特許公開第６２／１５８２９１号明細書；31,J.Med.Chem.1987-1993(1988)
；30,J.Med.Chem.,514-522(1987)；28,Tet.Let.,285-288(1987)；28,Tet.Let.,2
89-292(1987)；52,J.Org.Chem.4007-4013(1987)；40,J.Antibiotics,370-384(19
87)；40,J.Antibiotics,1636-1639(1987)；37,J.Antibiotics,685-688(1984)；2
3,Heterocycles,2255-2270；27,Heterocycles,49-55；33,Chem.Pharm.Bull.,437
1-4381(1985)；28,Tet.Let.,5103-5106(1987)；53,J.Org.Chem.4154-4156(1988)
；39,J.Antibiotics,1351
-1355(1986)；59,Pure and Appl.Chem.467-474(1987)；1987,J.C.S.Chem.Comm.
；44,Tetrahedron,3231-3240(1988)；28,Tet.Let.,2883-2886(1987)；40,J.Anti
biotics,1563-1571(1987)；33,Chem.Pharm.Bull.,4382-4394(1985)；37,J.Antib
iotics,57-62(1984)；米国特許第４，６３１，１５０号明細書；34,Chem.Pharm.
Bull.999-1014(1986)；52,J.Org.Chem.4401-4403(1987)；39,Tetrahedron,2505-
2513(1983)；38,J.Antibiotics,1382-1400(1985)；欧州特許出願第０５３，８１
５号明細書；40,J.Antibiotics,1563-1571(1987)；40,J.Antibiotics,1716-1732
(2987)；47,J.Org.Chem.5160-5167(1981)；米国特許第４，７７７，２５２号明
細書；米国特許第４，７６２，９２２号明細書；欧州特許公開第２８７，７３４
号明細書；米国特許第４，７６２，８２７号明細書；欧州特許公開第２８２，８
９５号明細書；欧州特許公開第２８２，３６５号明細書；及び米国特許第４，７
７７，６７３号明細書
式(III)の化合物を製造するための一般的操作は関連キノロンを製造するため
の反応経路に従うが、但し当業界で知られる最終環化ステップ（強塩基による影
響される）は行われない。このような方法は下記参考文献で記載されていて、す
べて参考のため本明細書に組み込まれる（これらの参考文献内に掲載された論文
も含む）：１９９２年８月１８日付で発行されたSchriewer らの米国特許第５，
１４０，０３３号；１９８９年１２月１２日付で発行されたMatsumoto らの米国
特許第４，８８６，８１０号；１９８９年１２月５日付で発行されたWempleらの
米国特許第４，８８５，３８６号；１９８７年８月４日付で発行されたToneらの
米国特許第４，６８４，６４８号；１９９３年１月１３日付で公開されたCecche
tti らの欧州特許公開第５２２，２７７号；１９９２年２月１２日付で公開され
たYokomotoらの欧州特許公開第４７０，５７８号；１９８９年６月１４日付で公
開されたMatsumoto らの欧州特許公開第３１９，９０６号；１９８８年１０月２
６日付で公開されたUedaらの欧州特許公開第２８７，９５１号；１９８６
年３月６日付で公開されたIrikura らの欧州特許公開第１９５，３１６号；１９
８８年８月１１日付で公開されたSchwiewer らのドイツ特許公開ＤＥ第３７０２
３９３号；１９８８年６月９日付で公開されたPreissのドイツ特許公開ＤＥ第３
６４１３１２号；１９８７年７月２３日付で公開されたPetersenらのドイツ特許
公開ＤＥ第３６０１５６７号；１９８７年７月１６日付で公開されたSchriewer
らのドイツ特許公開ＤＥ第３６００８９１号；１９８６年８月１４日付で公開さ
れたPetersenらのドイツ特許公開ＤＥ第３５０４６４３号；１９８５年１２月５
日付で公開されたPetersenらのドイツ特許公開ＤＥ第３４２０７４３号；１９９
０年８月２８日付で公開されたFurumiyaらの日本特許公開第ＪＰ／０２２１５７
４９号；１９８５年９月６日付で公開されたHayakawaらの日本特許公開第ＪＰ／
６０１７２９８１号；１９９２年３月５日付で公開されたChu らの国際特許公開
第９２／０３１３６号；１９８９年７月２７日付で公開されたDomagalia らの国
際特許公開第８９／０６６４９号；Chu ら,"An Alternative Synthesis of Tema
floxacin,a Potent Antibacterial Agent",70(5),Can.J.Chem.1323-27(1992)；R
emuzon,"Fluoronaphthyridines and Quinolones as Antibacterial Agent",34(1
),J.Med.Chem.29-37(1991)；Cecchetti ら,"One-pot Synthesis of Rufloxacin"
,21(22)Synth.Commun.2301-08(1991)；Chu ら,"Synthesis of 4-oxo-4H-quino[2
,3,4-ij][1,4]benoxazine-5-carboxylic Acid Derivatives",24(2)J.Hetercycl.
Chem.453-456(1987)；Egawa ら,"A New Synthesis of 7H-Pyrido[1,2,3-de][1,4
]benzoxazine Derivatives Including an Antibacterial Agent,Ofloxacin",34(
10)Chem.Pharm.Bull.4098-4102(1986)
式（II）の化合物の製造方法について記載する追加参考文献は下記参考文献で
記載されていて、すべて参考のため本明細書に組み込まれる（これらの参考文献
内に掲載された論文も含む）：31 J.Med.Chem.,503-506(1988)；32 J.Med.Chem.
,
1313-1318(1989)；1987 Liebigs Ann.Chem.,871-879(1987)；14 Drugs Exptl.Cl
in.Res.,379-383(1988)；31 J.Med.Chem.,983-991(1988)；32 J.Med.Chem.,537-
542(1989)；78 J.Pharm.Sci.,585-588(1989)；26 J.Het.Chem.(1989)；24J.Het.
Chem.,181-185(1987)；米国特許第４，５９９，３３４号明細書；35 Chem.Pharm
.Bull.,2281-2285(1987)；29 J.Med.Chem,2363-2369(1986)；31 J.Med.Chem.,99
1-1001(1988)；25 J.Het.Chem.,479-485(1988)；欧州特許公開第２６６，５７６
号明細書；欧州特許公開第２５１，３０８号明細書；36 Chem.Pharm.Bull.,1223
-1228(1988)；欧州特許公開第２２７，０８８号明細書；欧州特許公開第２２７
，０３９号明細書；欧州特許公開第２２８，６６１号明細書；31 J.Med.Chem.,1
586-1590(1988)；31 J.Med.Chem.,1598-1611(1988)；23 J.Med.Chem.,1358-1363
(1980)；21 Progress in Drug Research,9-104(1977)
以下の非制限例では本発明の方法について示している。
例１ 〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シ クロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル ）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエ チル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐ エン‐２‐カルボン酸の合成
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中２，４，５‐トリフルオロアセトフェノン（化合物１
）（１５．０ｇ）の溶液にピペラジン（２９．６ｇ）を加える。混合液をＮ2下
で１時間還流し、ＴＨＦを減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）
中でスラリー化させ、過剰のピペラジンを濾去し、ＥｔＯＡｃですすぐ。ＥｔＯ
Ａｃロ液を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍ
ｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、活性炭で処理
する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて
、化合物２を得る。
ＣＨＣｌ3（１４１ｍｌ）中化合物２（９．４ｇ）の溶液にＣＨＣｌ3（５０ｍ
ｌ）中ジ‐ｔ‐ブチルカーボネート（９．３９ｇ）の溶液を加える。反応液をＮ2
下環境温度で５分間撹拌し、真空下で蒸発させる。ヘキサンを加えて、化合物
３を得る。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中化合物３（１０．０ｇ）の冷却溶液にＮ2下０〜５℃
でＮａＨの６０％油浸漬物（２．５ｇ）を少しずつ加える。反応混合液を１５分
間撹拌し、炭酸ジエチル（１４．２ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下環境温度で
１８時間撹拌し、水及びＨＯＡｃの２８：１混合液（１００ｍｌ）で反応停止さ
せる。有機部分を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
、１０：８９：１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＯＡｃ）に付す。残渣をヘキサン
から結晶化させて、化合物４を得る。
トルエン（４７．８ｍｌ）中化合物４（１１．９５ｇ）の溶液にジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（５．９５ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下で２０
時間加熱還流し、真空下で濃縮して、化合物５を得る。化合物５はＥｔＯＨ（４
７．８ｍｌ）に溶解してシクロプロピルアミン（３．２ｍｌ）を加えることによ
り次のステップに直接移す。混合液をＮ2下環境温度で２時間撹拌する。揮発性
物質を真空下で除去し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ
て、化合物６を得る。
アニソール（９７．７ｍｌ）中化合物６（１２．０６ｇ）の冷却溶液に５〜１
０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（９７．７ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間
撹拌後に、氷浴を取除き、反応液を環境温度まで加温する。２時間後、ほとんど
のＴＦＡと一部のアニソールを真空下で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（３００ｍｌ
）中でスラリー化させ、ロ過する。固体物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及び飽和
ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）の混合液に溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2
部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、活性炭で処理し、真空下で蒸発させる。
残渣をヘキサンから結晶化させて、化合物７の一水和物を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中化合物７（２．１ｇ）の溶液を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥
し、乾燥された溶液をＮ2下で第二容器に移す。溶液を（−１５℃）冷却し、Ｎ
，Ｏ‐ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７ｍｌ）を加える。混合液
をＮ2下で１５分間撹拌して、化合物７のシリル化形を得るが、これは更に特徴
付けることなく用いられる。
第三容器で、１９８６年１２月２３日付で発行されたBattistiniらの米国特許
第４，６３１，１５０号（参考のため本明細書に組み込まれる）に従い製造され
たＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中化合物８（２．０６ｇ）の溶液を（Ｎａ2ＳＯ4）乾
燥し、乾燥溶液をＮ2下で第四容器に移す。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１．０５ｍｌ）を加え、溶液をＮ2下環境温度で１５分間撹拌し、−７８℃
に冷却する。第五の容器で、冷却された（−７８℃）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に
Ｎ2下でトルエン（３．４５ｍｌ）中２０％ホスゲンを加える。化合物８の前記
溶液を溶液温度−６０℃以下に維持しながら滴下する。反応液を１５分間撹拌し
、−１５℃に加温して化合物９を得、その後温度を−１５℃以下に維持しながら
化合物７の前記溶液の滴下によりその場で反応させる。反応液を完了までＮ2下
−１５℃で撹拌する。反応混合液を水（１６０ｍｌ）で反応停止させ、０℃に
加温し、１０分間撹拌する。有機部分を分離し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥する。揮発
性物質を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマグラフィー（シリカ）に付して
、化合物１０を得る。
ＣＨ3ＣＮ（２１ｍｌ）中化合物１０（１．２ｇ）の溶液にＢＴＭＳＡ（１．
０９ｍｌ）を加える。反応混合液を完了までＮ2下環境温度で撹拌する。反応を
水（２１ｍｌ）で停止させ、得られたスラリーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５
：１）の混合液で洗浄し、化合物１１を得る。
ベンゼン（２５ｍｌ）中化合物１１（１．１ｇ）の溶液にＮ2下で酸化ビス（
トリブチルスズ）（１．４３ｍｌ）を加える。混合液を完了まで加熱還流してか
ら、揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマグラフィー（シ
リカ）に付して、化合物１２を得る。
ＴＨＦ（８ｍｌ）及び酢酸（０．６２ｍｌ）中化合物１２（０．９ｇ）の溶液
にＮ2下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３．
２１ｍｌ）を加える。混合液を環境温度で一夜撹拌し、完了後エーテル（１５ｍ
ｌ）で希釈する。溶液を半時間撹拌して、生成物を結晶化させる。スラリーをト
ロイフェルトでロ過し、固体残渣をエーテルで洗浄して、化合物１３を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｌ）中化合物１３（０．７５ｇ）の溶液にＮ2下でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）を加える。混
合液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（２２ｍｌ）中ナトリウムエチルヘキ
サノエート（３８９ｍｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約３
０分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで連
続洗浄し、化合物１４を得る。
無水エタノール（７７ｍｌ）中化合物１４（０．５５ｇ）の溶液にＮ2下で高
酸性イオン交換樹脂（１．１ｇ、Amberlite ＩＲ‐１２０‐plus）を加える。混
合液を環境温度で約５時間撹拌してから、それを焼結ガラスロ過漏斗でロ過して
、樹脂を除去する。ロ液を真空下でその容量の約１／３に減少させて、水（２７
ｍｌ）を加える。混合液を数分間撹拌し、その後ロ過する。得られた固体物を水
洗し、真空下で一夜乾燥させて、〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔
〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メ
チル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（化合物１５）を得る。
例２ 〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シ クロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル ）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエ チル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐ エン‐２‐カルボン酸の合成
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中化合物１（１０．０ｇ）（例１で化合物３と同様の方
法で製造された）の冷却溶液にＮ2下０〜５℃でＮａＨの６０％油浸漬物（２．
５ｇ）を少しずつ加える。反応混合液を１５分間撹拌し、炭酸ジアリル（１６．
９ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下環境温度で１８時間撹拌し、水及びＨＯＡｃ
の２８：１混合液（１００ｍｌ）で反応停止させる。有機部分を真空下で蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付す。残渣をヘキサンから結
晶化させて、化合物２を得る。
トルエン（４２ｍｌ）中化合物２（１０．５ｇ）の溶液にジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（５．１ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下で２０時間加熱
還流し、真空下で濃縮して化合物３を得る。化合物３はＥｔＯＨ（４２ｍｌ）に
溶解してシクロプロピルアミン（２．７３ｍｌ）を加えることにより次のステッ
プに直接移す。混合液をＮ2下環境温度で２時間撹拌する。揮発性物質を真空下
で除去し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、化合物４を得
る。
アニソール（７９ｍｌ）中化合物４（９．７５ｇ）の冷却溶液に５〜１０℃で
ＴＦＡ（７９ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間撹拌後に、氷浴を取除き、反応液
を環境温度まで加温する。２時間後、ほとんどのＴＦＡと一部のアニソールを真
空下で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）中でスラリー化させ、ロ過する
。固体物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（８０ｍｌ）の混合液
に溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し
、活性炭で処理し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサンで結晶化させて、化合
物５を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍｌ）中化合物５（２．２ｇ）の溶液に活性化モレキュラー
シーブ（４００ｍｇ）を加える。溶液をＮ2下で第二容器に移し、（−１５℃）
冷却する。Ｎ，Ｏ‐ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７５ｍｌ）を
加え、混合液を１５分間撹拌する。この操作と並行して、１９８６年１２月２３
日付で発行されたBattistiniらの米国特許第４，６３１，１５０号（参考のため
本明細書に組み込まれる）に従い製造された化合物６（２．０９ｇ）を第三容器
でＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍｌ）に溶解し、活性化４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍ
ｇ）をＮ2下で加える。３０分間撹拌後、溶液を第四容器にカニューレで移し、
Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｌ）をＮ2下で加える。溶液
を環境温度で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却する。第五の容器で、冷却された
（−７８℃）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）にＮ2下でトルエン（３．５ｍｌ）中２０
％ホスゲンを加える。化合物６の前記溶液を溶液温度−６０℃以下に維持しなが
ら滴下する。反応液を１５分間撹拌し、−１５℃に加温して化合物７を得、その
後温度を−１５℃以下に維持しながら化合物５の前記溶液の滴下によりその場で
反応させる。反応液を完了までＮ2下−１５℃で撹拌する。反応混合液を水（３
０ｍｌ）で反応停止させ、０℃に加温し、１０分間撹拌する。有機部分を分離し
、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロ
マグラフィー（シリカ）に付して、化合物８を得る。
ＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中化合物８（２．１ｇ）の溶液にＢＴＭＳＡ（１．８
９ｍｌ）を加える。反応混合液を完了までＮ2下環境温度で撹拌する。反応を水
（３０ｍｌ）で停止させ、得られたスラリーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：
１）の混合液で洗浄し、化合物９を得る。
ＴＨＦ（１６ｍｌ）及び酢酸（１．２５ｍｌ）中化合物９（１．８ｇ）の溶液
にＮ2下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液６．
１ｍｌ）を加える。混合液を環境温度で一夜撹拌し、完了後エーテル（２５ｍｌ
）で希釈する。溶液を半時間撹拌して、生成物を結晶化させる。スラリーをトロ
イフェルトでロ過し、固体残渣をエーテルで洗浄して、化合物１０を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（８５ｍｌ）中化合物１０（１．４ｇ）の溶液にＮ2下でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ）を加える。混
合液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（４２ｍｌ）中ナトリウムエチルヘキ
サノエート（６６０ｍｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約３
０分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで連
続洗浄し、化合物１１を得る。
無水エタノール（１２６ｍｌ）中化合物１１（０．９ｇ）の溶液にＮ2下で高
酸性イオン交換樹脂（１．８ｇ、Amberlite ＩＲ‐１２０‐plus）を加える。混
合液を環境温度で約５時間撹拌してから、それを焼結ガラスロ過漏斗でロ過して
、樹脂を除去する。ロ液を真空下でその容量の約１／３に減少させて、水（４５
ｍｌ）を加える。混合液を数分間撹拌し、その後ロ過する。得られた固体物を水
洗し、真空下で一夜乾燥させて、〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔
〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒド
ロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メ
チル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシ
クロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸（化合物１２）を得る。
例３ 〔４Ｒ‐〔４α，５β，６β（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔〔４‐（３‐カルボキシ‐ １‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノ リニル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐６‐（１−ヒドロ キシエチル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩の合成
例１１で化合物５と同様の方法で製造された化合物３（１．２ｇ）をＣＨ2Ｃ
ｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、Ｎ2下活性化モレキュラーシーブで乾燥させる。溶液
をＮ2下で第二容器に移し、（−１５℃）冷却する。Ｎ，Ｏ‐ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（１．５ｍｌ）を加え、混合液をＮ2下で１５分間撹拌す
る。
第三容器で、Schmitt ら,41 J.Antibiot.780-787(1988)（参考のため本明細書
に組み込まれる）に従い製造された化合物１（１．１２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０
ｍｌ）に溶解し、Ｎ2下活性化モレキュラーシーブで乾燥させる。溶液をＮ2下で
第四容器に移し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｌ）を加え
る。溶液をＮ2下環境温度で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却する。第五の容器
で、冷却された（−７８℃）ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）にＮ2下でトルエン（１．
８６ｍｌ）中２０％ホスゲンを加える。化合物１の前記溶液を溶液温度−６０℃
以下に維持しながら滴下する。反応液を１５分間撹拌し、−１５℃に加温して化
合物２を得、その後温度を−１５℃以下に維持しながら化合物３の前記溶液の滴
下によりその場で反応させる。反応液を完了までＮ2下−１５℃で撹拌する。反
応混合液を水（９０ｍｌ）で反応停止させ、０℃に加温し、１０分間撹拌する。
有機部分を分離し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、
残渣をカラムクロマグラフィー（シリカ）に付して、化合物４を得る。
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中化合物４（２．１５ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（２．０４ｍｌ）を加える。反応混合液を完了ま
でＮ2下環境温度で撹拌する。反応を水（１０ｍｌ）で停止させ、得られたスラ
リーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物５を得る
。
ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）中化合物５（１．９ｇ）の冷却（０℃）溶液にビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム‐ジクロリド（７８ｍｇ）、その後水（３
．５ｍｌ）を加える。この溶液に水素化トリブチルスズ（４ｍｌ）を一度に加え
る。混合液を０℃で２時間撹拌してから、ナトリウムエチルヘキサノエート（７
１５ｍｇ）を加える。混合液を２０分間撹拌し、沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍ
ｌ）と水（４５０ｍｌ）に分配する。水相を分離し、凍結乾燥して粗製残渣を得
、アセトン（４５０ｍｌ）で摩砕して固体物を得、カラムクロマトグラフィー（
逆相シリカ）に付して、〔４Ｒ‐〔４α，５β，６β（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔〔
４‐（３‐カルボキシ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ
‐４‐オキソ‐７‐キノリニル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチ
ル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩（化合物６
）を得る。
例４ 〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シクロプロ ピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル）‐１‐ ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐８‐オキソ‐７‐〔（２‐チエニ ルアセチル）アミノ〕‐５‐チア‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ‐２ ‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩の合成
メタノール（３８ｍｌ）中７‐アミノセファロスポラン酸（化合物１）（２０
ｇ）の冷却（−５℃）懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ（７３．５ｍｌ）を３０分間かけ
て加える。次いで１Ｎ ＮａＯＨ（７３．５ｍｌ）を２〜５℃で７分間かけて追
加して、化合物２を得る。化合物２は更にアセトン（５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3
（１８．５１ｇ）の添加と、その後に０〜５℃で３０分間かけて２‐チオフェ
ネアセチルクロリド（９ｍｌ）の滴下によりその場で反応させるが、その際にＮ
ａＨＣＯ3の同時添加でｐＨ７を維持する。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で
洗浄し、各層を分離する。水相にＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）を
加え、得られた混合液を０℃で濃ＨＣｌで酸性化する。各層を分離し、水相をＥ
ｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をロ過し、揮発性物
質をほぼ乾燥するまで真空下で除去する。得られた沈殿物をロ過し、真空下で乾
燥させて、化合物３を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（５１ｍｌ）中ベンゾフェノンヒドラゾン（１０ｇ）の溶液にＣＨ2
Ｃｌ2中ヨウ素の１％ｗ／ｖ溶液（２．０５ｍｌ）及び１，１，３，３‐テトラ
メチルグアニジン（６．４３ｇ）を加える。次いで３‐クロロペルオキシ安息香
酸（９．７ｇ）を室温で少しずつ加える。溶媒を真空下で除去して、ジフェニル
ジアゾメタンを得る。次いでＥｔＯＡｃ（１９ｍｌ）中ジフェニルジアゾメタン
（８．７８ｇ）の溶液をＴＨＦ（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中
化合物３の冷却（５℃）溶液に加える。混合液を完了まで撹拌してから、それを
真空下で蒸発乾固させる。ＴＨＦ（６４ｍｌ）を加え、不溶性物質を濾去する。
ロ液を結晶が生成し始めるまで真空下で蒸発させる。次いでＥｔＯＡｃ（６４ｍ
ｌ）を加え、混合液を０〜５℃で１．５時間撹拌する。得られた固体物をロ過し
て、化合物４を得る。
例２で化合物５と同様の方法で製造された化合物６（１．９ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（５８ｍｌ）に溶解し、活性化４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）をＮ2下
で加える。室温で３０分間撹拌後、溶液を第二容器にカニューレで移す。溶液を
（−１５℃）冷却し、Ｎ，Ｏ‐ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．３
７ｍｌ）をＮ2下で加える。混合液をＮ2下で１５分間撹拌する。この操作と並行
して、第三容器中にあるＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｌ）中化合物４（２．５２ｇ）の冷
却（０℃）溶液に活性化４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）をＮ2下で加え
る。３０分間撹拌後、溶液を第四容器にカニューレで移し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．９３ｍｌ）をＮ2下で加える。溶液を０℃で１５分間撹
拌し、−７８℃に冷却する。第五の容器で、冷却された（−
７８℃）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）にＮ2下でトルエン（３ｍｌ）中２０％ホスゲ
ンを加える。化合物４の前記溶液を溶液温度−６０℃以下に維持しながら滴下す
る。反応液を１５分間撹拌し、−１５℃に加温して化合物５を得、その後温度を
−１５℃以下に維持しながら化合物６の前記溶液の滴下によりその場で反応させ
る。反応液を完了までＮ2下−１５℃で撹拌する。反応混合液を水（３０ｍｌ）
で反応停止させ、０℃に加温し、１０分間撹拌する。有機部分を分離し、（Ｎａ2
ＳＯ4）乾燥する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマグラフ
ィー（シリカ）に付して、化合物７を得る。
ＣＨ3ＣＮ（５５ｍｌ）中化合物７（２．９ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド（２．２７ｍｌ）を加える。反応混合液を完了まで
Ｎ2下環境温度で撹拌する。反応を水（５５ｍｌ）で停止させ、得られたスラリ
ーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物８を得る。
無水アニソール（２２ｍｌ）中化合物８（２．２ｇ）の冷却（−１５℃）溶液
にＴＦＡ（２２ｍｌ）を滴下する。冷却浴を取除き、混合液を３０分間撹拌する
。揮発性物質を真空下で除去し、エーテル（７５ｍｌ）を残渣に加える。混合液
をＮ2下で３０分間撹拌し、得られた固体物をロ過して、化合物９を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍｌ）中化合物９（１．６ｇ）の溶液にＮ2下でテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ）を加える。混合液
を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中ナトリウムエチルヘキサノ
エート（７０８ｍｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約３０分
間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで連続洗
浄して、〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔〔４‐（３‐カルボキシ−１‐シ
クロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル
）‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐８‐オキソ‐７‐〔（２
‐チエニルアセチル）アミノ〕‐５‐チア‐１‐アザビシクロ〔４．２．
０〕オクタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩（化合物１０）を得る。
例５ 〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔〔４‐〔３‐カルボキシ‐１‐（１，１‐ ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナ フチリジン‐７‐イル〕‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕‐８ ‐オキソ‐７‐〔（２‐チエニルアセチル）アミノ〕‐１‐アザビシクロ〔４． ２．０〕オクタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩の合成
固体ナトリウムエトキシド（４２４．５ｇ）をアルゴン下でフルオロ酢酸エチ
ル（４５０ｇ）及びギ酸エチル（５２５ｇ）の激しく撹拌された冷（氷浴）溶液
にGooch チューブで少しずつ（２０分間かけて）加える。氷浴を取除き、反応混
合液を室温で３．５時間撹拌する。マロンジアミド（７４５．５ｇ）を固体物で
洗浄するために無水ＥｔＯＨ５．４ｌの助けで１０分間かけて少しずつ加える。
混合液をゆっくり加熱還流したところ、混合液は濃厚ペーストになる。反応混合
液を氷浴で冷却し、水（４．２３ｌ）を１０分間かけて加え、その後濃ＨＣｌ（
８４３ｍｌ）を加え、その際に撹拌及び冷却する。混合液をロ過し、固体物をＨ2
Ｏ及びＥｔＯＨで連続的に洗浄して、化合物１を得る。
アルゴンパージされた５ｌ３首フラスコに化合物１（３００ｇ）及び五塩化リ
ン（１２００ｇ）を加える。混合液を十分に撹拌し、ゆっくり１１０℃に加熱し
て、１１０℃で約１時間維持する。混合液を部分真空下で蒸留して、ＰＯＣｌ3
を除去する。濃縮残渣を冷水（３ｌ）と混合し、撹拌する。混合液をロ過し、固
体物をＨ2Ｏ（２×１ｌ）及びイソプロピルアルコール‐Ｈ2Ｏ（１：１）で連続
的に洗浄して、真空乾燥後に化合物２を得る。
濃硫酸（１．３５ｌ）中化合物２（２００ｇ）の溶液を９０℃で１．５時間加
熱する。溶液を約６０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２．６７ｌ）を温度９５℃以下に維
持しながらゆっくり加える。反応混合液を１００℃で３時間加熱し、その後５℃
で一夜貯蔵する。混合液をロ過し、固体物を風乾して、粗製化合物３を得る。化
合物３は、ＥｔＯＡｃ５ｌと混合して脱色炭（１００ｇ）を加えることにより精
製する。混合液をロ過し、ロ液を真空下で３ｌに濃縮する。溶液をヘキサン（７
ｌ）で希釈し、更に２ｌまで蒸発させる。更に４ｌのヘキサンを加える。固体物
を集め、ヘキサン（１ｌ）で洗浄して、化合物３を得る。
化合物３（１４０ｇ）及び塩化チオニル（２５０ｍｌ）の混合液を撹拌し、還
流下で２時間加熱する。溶液を冷却し、真空下で蒸発させる。残渣を更にトルエ
ン（３×６００ｍｌ、無水Ｎａ2ＳＯ4でロ過したばかり）と共に蒸発させて、粗
製化合物４を得るが、これは後のステップで直ちに用いられる。
ヘキサン中ｎ‐ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１２７０ｍｌ）をＡｒ雰囲気
下−５０〜−６５℃でＴＨＦ（３．４ｌ）中マロン酸水素エチル（１９７．１ｇ
）の撹拌溶液に２．５時間かけて加える。冷却浴を温水に代えて、温度を−５℃
にする。ペースト状混合液をドライアイス‐アセトン浴で再冷却し、ＴＨＦ（２
５０ｍｌ）中粗製化合物４を温度−５０℃に保ちながら滴下する（１．５時間）
。添加終了後、冷却浴を取除き、反応混合液を一夜かけて室温まで加温する。混
合液を濃ＨＣｌ（２７０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（２．５ｌ）の急速撹拌溶液に約４回
に等しく分けて注ぐ。混合液を約３０分間撹拌し、温度を３４℃に上昇させる。
各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｌ）で（撹拌により）抽出する。合わ
せた有機物質を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１．８ｌ及び２×１ｌ）で洗浄する。こ
れらの水性洗液をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）で逆抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ
溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、その後真空下で残渣に濃縮する。この物質を１．４
ｋｇシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付して、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させる
。純粋な生成物を含有した画分を合わせ、真空下で濃縮して、（冷ヘキサン摩砕
後に）結晶として化合物５を得る。
ＴＨＦ（３６０ｍｌ）中化合物５（１８．０ｇ）の溶液にピペラジン（２２ｇ
）を加える。混合液をＮ2下で完了まで還流し、ＴＨＦを減圧下で除去する。残
渣をＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）中でスラリー化させ、過剰のピペラジンを濾去し
、ＥｔＯＡｃですすぐ。ＥｔＯＡｃロ液を水（２×１７５ｍｌ）で洗浄し、合わ
せた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を（Ｍ
ｇＳＯ4）乾燥し、活性炭で処理する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をイソプ
ロピルエーテルから結晶化させて、化合物６を得る。
トルエン（１２０ｍｌ）中アリルアルコール（８４ｇ）の溶液にＮ2下で４‐
ジメチルアミノピリジン（２．２ｇ）を加える。化合物６（２０ｇ）を加え、混
合液を加熱還流する。完了したら、反応混合液を冷却し、飽和塩化アンモニウム
（３００ｍｌ）を加えて、その後ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）を加える。各層を分
離し、ＥｔＯＡｃ部分を水（４×１００ｍｌ）及び塩水（２×７５ｍｌ）で洗浄
し、（ＭｇＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ）に付して、化合物７を得る。
ＣＨＣｌ3（４００ｍｌ）中化合物７（２１ｇ）の溶液にＮ2下でＣＨＣｌ（７
５ｍｌ）中ジ‐ｔ‐ブチルカーボネート（１５ｍｌ）の溶液を加える。反応液を
Ｎ2下環境温度で５分間撹拌し、真空下で蒸発させる。ヘキサンを残渣に加えて
、化合物８を得る。
トリエチルオルトホルメート（１０．９ｍｌ）中化合物８（１７．８ｇ）の溶
液に無水酢酸（３４．８ｍｌ）を加える。混合液をDean-Starkトラップに入れ、
Ｎ2下１３０℃で１．５時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（６５ｍｌ）に溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、tert‐ブチル
アミン（５．８ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下０℃で５分間撹拌し、環境温度
まで加温して、１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物９を得る。
アニソール（９０ｍｌ）中化合物９（１２ｇ）の冷却溶液に５〜１０℃でＴＦ
Ａ（９０ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間撹拌後に、氷浴を取除き、反応液を環
境温度まで加温する。２時間後、ほとんどのＴＦＡと一部のアニソールを真空下
で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（３００ｍｌ）中でスラリー化させ、ロ過する。固
体物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）の混合液
に溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し
、活性炭で処理し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサンから結晶化させて、化
合物１０を得る。
メタノール（４４ｍｌ）中R.Guthikondaら,96 J.Am.Chem.Soc.7584(1974)（参
考のため本明細書に組み込まれる）で記載されたように製造された（±）‐７β
‐アミノ‐１‐メチレンデチアセファロスポラン酸（化合物１１）（２１．５ｇ
）の冷却（−５℃）懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ（８４．５３ｍｌ）を３０分間かけ
て加える。次いで１Ｎ ＮａＯＨ（８４．５３ｍｌ）を２〜５℃で８分間かけて
追加する。アセトン（５８ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（２１．２９ｇ）を加え、そ
の後０〜５℃で３０分間かけて２‐チオフェネアセチルクロリド（１０．４ｍｌ
）を滴下し、その際にＮａＨＣＯ3の同時添加でｐＨ７を維持する。溶液をＥｔ
ＯＡｃ（１１０ｍｌ）で洗浄し、各層を分離する。水相にＥｔＯＡｃ（１７０ｍ
ｌ）を加え、得られた混合液を０℃で濃ＨＣｌで酸性化する。各層を分離して、
水相をＥｔＯＡｃ（１７０ｍｌ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をロ過し、
揮発性物質をほぼ乾燥するまで真空下で除去する。得られた沈殿物をロ過し、真
空下で乾燥させて、化合物１２を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（５８ｍｌ）中ベンゾフェノンヒドラゾン（１１．３ｇ）の溶液に
ＣＨ2Ｃｌ2中ヨウ素の１％ｗ／ｖ溶液（２．３ｍｌ）及び１，１，３，３‐テト
ラメチルグアニジン（７．２９ｇ）を加える。次いで３−クロロペルオキシ安息
香酸（１１ｇ）を室温で少しずつ加える。溶媒を真空下で除去して、ジフェニル
ジアゾメタンを得る。次いでＥｔＯＡｃ（２２ｍｌ）中ジフェニルジアゾメタン
（１０ｇ）の溶液をＴＨＦ（１７０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１７０ｍｌ）中化合
物１２（９．７ｇ）の冷却（５℃）溶液に加える。混合液を完了まで撹拌してか
ら、それを真空下で蒸発乾固させる。ＴＨＦ（７３ｍｌ）を加え、不溶性物質を
濾去する。ロ液を結晶が生成し始めるまで真空下で蒸発させる。次いでＥｔＯＡ
ｃ（７３ｍｌ）を加え、混合液を０〜５℃で１．５時間撹拌する。得られた固体
物をロ過して、化合物１３を得る。
化合物１０（７．１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）に溶解し、活性化４Ａ
モレキュラーシーブ（１．５ｇ）をＮ2下で加える。室温で３０分間撹拌後、溶
液を第二容器にカニューレで移す。溶液を（−１５℃）冷却し、Ｎ，Ｏ‐ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（８．１７ｍｌ）をＮ2下で加える。混合液を
Ｎ2下で１５分間撹拌する。この操作と並行して、化合物１３（９．１ｇ）を第
三容器でＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）に溶解し、活性化４Ａモレキュラーシーブ（
１．５ｇ）をＮ2下で加える。３０分間撹拌後、溶液を第四容器にカニューレで
移し、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３．２１ｍｌ）をＮ2下で加える
。溶液を環境温度で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却する。第五の容器で、冷却
された（−７８℃）ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）にＮ2下でトルエン（１０．４ｍ
ｌ）中２０％ホスゲンを加える。化合物１３の前記溶液を溶液温度−６０℃以下
に維持しながら滴下する。反応液を１５分間撹拌し、−１５℃に加温して化合物
１４を得、その後温度を−１５℃以下に維持しながら化合物１０の前記溶液の滴
下によりその場で反応させる。反応液を完了までＮ2下−１５℃で撹拌する。反
応混合液を水（１５０ｍｌ）で反応停止させ、０℃に加温し、１０分間撹拌する
。有機部分を分離し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥する。揮発性物質を真空下で蒸発させ
、残渣をカラムクロマグラフィー（シリカ）に付して、化合物１５を得る。
ＣＨ3ＣＮ（１４０ｍｌ）中化合物１５（１２．１ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（９ｍｌ）を加える。反応混合液を完了まで
Ｎ2下環境温度で撹拌する。反応を水（１４０ｍｌ）で停止させ、得られたスラ
リーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物１６を得
る。
無水アニソール（８０ｍｌ）中化合物１６（８．６ｇ）の冷却（−１５℃）溶
液にＴＦＡ（８０ｍｌ）を滴下する。冷却浴を取除き、混合液を３０分間撹拌す
る。揮発性物質を真空下で除去し、エーテル（２００ｍｌ）を残渣に加える。混
合液をＮ2下で３０分間撹拌し、得られた固体物をロ過して、化合物１７を得る
。
ＣＨ2Ｃｌ2（３４０ｍｌ）中化合物１７（６．４ｇ）の溶液にＮ2下でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３２ｍｇ）を加える。混
合液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中ナトリウムエチルヘ
キサノエート（２．６８ｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約
３０分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで
連続洗浄して、〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔〔４‐〔３‐カルボキシ‐
１‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐１，８‐ナフチリジン‐７‐イル〕‐１‐ピペラジニル〕カルボニルオキシ
〕メチル〕‐８‐オキソ‐７‐〔（２−チエニルアセチル）アミノ〕‐１‐アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム塩（化
合物１８）を得る。
下記化合物も例１〜５に従い実質上同様の結果で製造される。
例６ 〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ*）〕〕‐３‐〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シク ロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル） ‐１‐ピペラジニル〕メチル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐７‐オキソ‐ ４‐チア‐１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸 二ナトリウム塩の合成
ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）中１９８６年１２月２３日付で発行されたBattistini
らの米国特許第４，６３１，１５０号（参考のため本明細書に組み込まれる）に
従い製造された化合物１（４．２ｇ）の冷却（０℃）容器にＮ2下でメタンスル
ホニルクロリド（１．０５ｍｌ）を滴下し、その後トリエチルアミン（１．４３
ｍｌ）を滴下する。混合液を０℃で４０分間撹拌してから、ＮａＨＣＯ3の５％
溶液（６０ｍｌ）を加える。０℃で１０分間撹拌後、有機層
を分離し、希塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄する。有機部分を（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥
し、揮発性物質を真空下で除去して、化合物２を得る。
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中化合物２（４．３ｇ）の溶液にＮ2下でＤＭＳＯ（３
８ｍｌ）中ＣａＢｒ2（１．８９ｇ）の溶液をゆっくり加える。反応混合液を３
時間撹拌してから、混合液をＥｔＯＡｃ（１７５ｍｌ）で希釈し、氷／水混合液
（１７５ｍｌ）に注ぐ。混合液を５分間撹拌してから、有機層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出する。有機部分を塩水（２×６０ｍｌ）で洗
浄し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で除去して、化合物３を得る。
ＤＭＦ及びＣＨ2Ｃｌ2の１：１混合液（６０ｍｌ）中例２で化合物５と同様の
方法で製造された化合物４（１．９ｇ）の溶液に、Ｎ2下でＤＭＦ及びＣＨ2Ｃｌ2
の１：１混合液（３０ｍｌ）中化合物３（２．３２ｇ）の溶液をゆっくり加え
る。Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｍｌ）を滴下し、反応液を
完了まで環境温度で撹拌する。完了したら、メタノール（１５ｍｌ）を加え、混
合液を１５分間撹拌する。揮発性物質を少量のＤＭＦが残るまで真空下で除去し
てから、メタノール（１５０ｍｌ）を加える。混合液を５分間撹拌し、ロ過して
、化合物５を得る。
ＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）中化合物５（２．２ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド（２．１７ｍｌ）を加える。反応混合液を完了まで
Ｎ2下環境温度で撹拌する。反応を水（３０ｍｌ）で停止させ、得られたスラリ
ーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物６を得る。
ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び酢酸（１．１８ｍｌ）中化合物６（１．７ｇ）の溶液
にＮ2下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液５．
７６ｍｌ）を加える。混合液を環境温度で一夜撹拌し、完了後エーテル（２５ｍ
ｌ）で希釈する。溶液を半時間撹拌して、生成物を結晶化させる。スラ
リーをトロイフェルトでロ過し、固体残渣をエーテルで洗浄して、化合物７を得
る。
ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中化合物７（１．３２ｇ）の溶液にＮ2下でテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２７ｍｇ）を加える。混合
液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中ナトリウムエチルヘキサ
ノエート（６４３ｍｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約３０
分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで連続
洗浄し、〔５Ｒ‐〔５α，６α（Ｒ＊）〕〕‐３‐〔〔４‐（３‐カルボキシ‐
１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノ
リニル）‐１‐ピペラジニル〕メチル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐７‐
オキソ‐４‐チア‐１‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カ
ルボン酸二ナトリウム塩（化合物８）を得る。
例７ 〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１‐シクロプロピ ル‐６，８‐ジフルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐キノリニル）‐ １‐ピペラジニル〕メチル〕‐８‐オキソ‐７‐〔２‐（フェノキシアセチル） アミノ〕‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸 二ナトリウム塩の合成
水（１２．５ｍｌ）中マロン酸エチルカリウム（化合物１）（２０ｇ）の冷却
溶液に、温度を５〜１０℃に維持させる速度で１２Ｎ ＨＣｌ（１０．１ｍｌ）
を加える。添加が終了したら、形成されたＫＣｌをロ過し、エーテル（４０ｍｌ
）ですすぐ。ロ液のエーテル部分を分離し、水性部分をＥｔ2Ｏ（３×１５ｍｌ
）で抽出する。合わせたエーテル層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、溶媒を真空下で除
去して、化合物２を得る。
ＴＨＦ（９５ｍｌ）中２，２‐ビキノリン（７．９ｍｇ）及び化合物２（８．
２ｇ）の冷却（−３０℃）溶液にＮ2下で、桃色が−５℃で持続するまでヘキサ
ン中２．５Ｍ ｎ‐ＢｕＬｉ（約５０ｍｌ）を加える。混合液を−５０℃に冷却
し、ＴＨＦ（４５ｍｌ）中２，３，４，５‐テトラフルオロベンゾイルクロリド
（化合物３）（４．０ｍｌ）の溶液を温度−５０℃に維持しながら滴下する。３
０分間後、混合液を環境温度まで加温し、温度を約３０℃に維持させる速度で１
Ｍ ＨＣｌ（１３０ｍｌ）で反応停止させる。有機層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ
（４×４０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を１０％水性ＮａＨＣＯ3（３×
１００ｍｌ）及び塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。有機部分を（ＭｇＳＯ4
）乾燥し、活性炭で処理する。真空下で溶媒の除去後、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物４及びそのエノールエーテルの混
合物を得るが、これは次のステップで直接用いられる。
ＴＨＦ（２４０ｍｌ）中化合物４（１２．３ｇ）の溶液にピペラジン（１６ｇ
）
を加える。反応液をＮ2下で完了まで加熱還流し、揮発性物質を真空下で除去す
る。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、水（４×５０ｍｌ）で
洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で蒸発し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物５及びそのエノールエーテル
の混合物を得るが、これは次のステップで直接用いられる。
トルエン（７０ｍｌ）中アリルアルコール（２４ｍｌ）の溶液にＮ2下で４‐
ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ）を加える。化合物５（１１．９ｇ）を加え
、混合液を加熱還流する。完了したら、反応混合液を冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム（１７５ｍｌ）を加えて、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加える。各層
を分離し、ＥｔＯＡｃ部分を水（４×６０ｍｌ）及び塩水（２×４５ｍｌ）で洗
浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカ）に付して、化合物６及びそのエノールエーテルの混合物を
得るが、これは次のステップで直接用いられる。
ＣＨＣｌ3（１５０ｍｌ）中化合物６（１０．１ｇ）の溶液にＣＨＣｌ3（２５
ｍｌ）中ジ‐ｔ‐ブチルカーボネート（７．５ｍｌ）の溶液を加える。反応液を
Ｎ2下環境温度で５分間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去する。ヘキサンを加
えて、化合物７を得る。
トルエン（４０ｍｌ）中化合物７（１０．６ｇ）の溶液にジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（４．９ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下で２時間加熱還
流し、揮発性物質を真空下で除去して、粗製化合物８を得る。粗製化合物はＥｔ
ＯＨ（４７ｍｌ）に溶解してシクロプロピルアミン（２．６５ｍｌ）を加えるこ
とにより次のステップに直接移す。混合液をＮ2下環境温度で２時間撹拌する。
揮発性物質を真空下で除去し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化さ
せて、化合物９を得る。
アニソール（７０ｍｌ）中化合物９（９．１ｇ）の冷却溶液に５〜１０℃でＴ
ＦＡ（７０ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間撹拌後に、氷浴を取除き、反応液を
環境温度まで加温する。２時間後、ほとんどのＴＦＡと一部のアニソールを真空
下で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（２５０ｍｌ）中でスラリー化させ、ロ過する。
固体物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）の混合
液に溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥
し、活性炭で処理する。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をヘキサン
から結晶化させて、化合物１０を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中L.Blaszczak ら,33 J.Am.Chem.Soc.1656(1990)で記
載されたように製造された（７Ｓ，６Ｒ）‐７‐（フェノキシアセタミド）‐３
‐（アセトキシメチル）‐１‐カルバ‐１‐デチア‐３‐セフェム‐４‐カルボ
ン酸アリル（化合物１１）（４．２ｇ）の冷却（０℃）溶液にヨードトリメチル
シラン（２．０７ｍｌ）を加える。混合液を０℃で０．５時間、その後環境温度
で１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して、粗製化合物１２を得るが、
これは次のステップで直接用いられる。第二容器で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）及びＣ
Ｈ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中化合物１０（４ｇ）の溶液にＮ2下で活性化モレキュラ
ーシーブ（１ｇ）を加える。３０分間撹拌後、溶液を第三容器に移し、ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．７２ｍｌ）をＮ2下で加える。混合液を（−４０℃）
冷却し、０．５時間撹拌後にＤＭＦ（３０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中
前記粗製化合物１２の溶液をゆっくり加える。混合液を−４０℃で１時間撹拌し
、その後０℃で１時間撹拌し、環境温度まで加温する。完了したら、反応液をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×８０ｍｌ）及び塩水（２
×８０ｍｌ）で洗浄する。有機部分を分離し、溶媒を真空下で除去して残渣を得
、カラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物１３を得る。
ＣＨ3ＣＮ（６０ｍｌ）中化合物１３（４．１ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（３．９ｍｌ）を加える。反応混合液を完了まで
Ｎ2下環境温度で撹拌する。反応を水（６０ｍｌ）で停止させ、得られたスラリ
ーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物１４を得る
。
ＣＨ2Ｃｌ2（２１０ｍｌ）中化合物１４（３．８ｇ）の溶液にＮ2下でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ）を加える。混
合液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中ナトリウムエチルヘ
キサノエート（１．６７ｍｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を
約３０分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトン
で連続洗浄し、〔６Ｒ‐〔６α，７β〕〕‐３‐〔〔４‐（３‐カルボキシ‐１
‐シクロプロピル‐６，８‐ジフルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐
キノリニル）‐１‐ピペラジニル〕メチル〕‐８‐オキソ‐７‐〔２‐（フェノ
キシアセチル）アミノ〕‐１‐アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ‐２‐エン‐
２‐カルボン酸二ナトリウム塩（化合物１５）を得る。
下記化合物も例６及び７に従い実質上同様の結果で製造される。
例８ 〔４Ｓ‐〔３（Ｒ*），４α，５β，６β（Ｓ*）〕〕‐３‐〔〔〔１‐〔３‐カ ルボキシ‐１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒ ドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐７‐イル〕‐３‐ピロリジニル〕ア ミノ〕メチル〕‐６‐（１‐ヒドロキシエチル）‐４‐メチル‐７‐オキソ‐１ ‐アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸二ナトリウム 塩の合成
（上記例５で化合物５と同様の方法で製造された）化合物２（１２．５ｇ）の
溶液に（Ｓ）‐（−）‐３‐（tert‐ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（
化合物１）（３３．２５ｇ）を加える。混合液をＮ2下で完了まで還流し、ＴＨ
Ｆを減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）中でスラリー化させ、
過剰のピロリジンを濾去し、ＥｔＯＡｃですすぐ。ＥｔＯＡｃロ液を水（２×１
２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で抽出する。合わ
せたＥｔＯＡｃ層を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、活性炭で処理する。溶媒を真空下で
蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて、化合物３を得る。
トルエン（７５ｍｌ）中アリルアルコール（１７ｍｌ）の溶液にＮ2下で４‐
ジメチルアミノピリジン（０．９５ｇ）を加える。化合物３（１３．１ｇ）を加
え、混合液を加熱還流する。完了したら、反応混合液を冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム（１２５ｍｌ）を加えて、その後ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加える。各
層を分離し、ＥｔＯＡｃ部分を水（４×５０ｍｌ）及び塩水（２×４０ｍｌ）で
洗浄し、（ＭｇＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカ）に付して、化合物４を得る。
トリエチルオルトホルメート（４．６ｍｌ）中化合物４（８．６５ｇ）の溶液
に無水酢酸（１４．６ｍｌ）を加える。混合液をDean-Starkトラップに入れ、Ｎ2
下１３０℃で１．５時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣＨ2
Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、２，４‐ジフル
オロアニリン（２．４ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下０℃で５分間撹拌し、環
境温度まで加温して、１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物５を得る。
アニソール（４０ｍｌ）中化合物５（６．１ｇ）の冷却溶液に５〜１０℃でＴ
ＦＡ（４０ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間撹拌後に、氷浴を取除き、反応液を
環境温度まで加温する。２時間後、ほとんどのＴＦＡと一部のアニソールを真空
下で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（１２５ｍｌ）中でスラリー化させ、ロ過する。
固体物をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）の混合液に
溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し、
活性炭で処理し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサンから結晶化させて、化合
物６を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍｌ）中Schmitt ら,J.Antibiot.41,780-787(1988)（参考の
ため本明細書に組み込まれる）で記載されたように製造された化合物７（３．５
６ｇ）の冷却（−７８℃）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍｌ）
を加え、その後無水トリフルオロ酢酸（１．４９ｍｌ）を滴下する。反応液を−
７８℃で１．５時間撹拌して化合物８を得、ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍｌ）中化合物６
（４．９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍｌ）の溶液の滴下に
よりその場で反応させる。反応液を完了まで−７８℃で撹拌してから、冷却浴を
取除き、水（２ｍｌ）をゆっくり加える。温度
が−４０℃に達したら、更に水（４０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）を加
える。混合液を素早く分離し、有機部分を冷水（２×５０ｍｌ）、１０％ＮａＨ
ＣＯ3（３×５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で素早く連続洗浄する。有機部分を
（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、揮発性物質を真空下で除去する。得られた残渣をカラム
クロマグラフィー（シリカ）に付して、化合物９を得る。
ＣＨ3ＣＮ（５５ｍｌ）中化合物９（４．１ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド（３．３５ｍｌ）を加える。反応混合液を完了まで
Ｎ2下環境温度で撹拌する。反応を水（５５ｍｌ）で停止させ、得られたスラリ
ーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物１０を得る
。
ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）中化合物１０（３．３ｇ）の溶液にＮ2下でテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３３ｍｇ）を加える。混
合液を（−１０〜−５℃）冷却し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中ナトリウムエチルヘキ
サノエート（１．２５ｇ）の冷却溶液（＜−１０℃）を滴下する。混合液を約３
０分間撹拌してから、得られたスラリーをロ過し、ＣＨ2Ｃｌ2及びアセトンで連
続洗浄し、化合物１１を得る。
例９ 〔６Ｒ‐〔３（Ｓ*），６α，７β〕〕‐３‐〔〔〔１‐〔３‐カルボキシ‐１ ‐（１，１‐ジメチルエチル）‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ ‐１，８‐ナフチリジン‐７‐イル〕‐３‐ピロリジニル〕アミノ〕メチル〕‐ ８‐オキソ‐７‐〔（２‐チエニルアセチル）アミノ〕‐５‐チア‐１‐アザビ シクロ〔４．２．０〕オクタ‐２‐エン‐２‐カルボン酸の合成
トルエン（８０ｍｌ）中２‐（トリメチルシリル）エタノール（３３ｍｌ）の
溶液にＮ2下で４‐ジメチルアミノピリジン（０．８２ｇ）を加える。（例８で
化合物３と同様の方法で製造された）化合物１（１１．４ｇ）を加え、混合液を
加熱還流する。完了したら、反応混合液を冷却し、飽和塩化アンモニウム（１２
５ｍｌ）を加えて、その後ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加える。各層を分離し、
ＥｔＯＡｃ部分を水（４×５０ｍｌ）及び塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、（Ｍ
ｇＳＯ4）乾燥する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカ）に付して、化合物２を得る。
トリエチルオルトホルメート（４．８ｍｌ）中化合物２（１０．２ｇ）の溶液
に無水酢酸（１５．４ｍｌ）を加える。混合液をDean-Starkトラップに入れ、Ｎ2
下１３０℃で１．５時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＣＨ2
Ｃｌ2（３５ｍｌ）に溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、tert‐ブチルア
ミン（２．６ｍｌ）を加える。反応液をＮ2下０℃で５分間撹拌し、環境温度ま
で加温して、１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物３を得る。
アニソール（６０ｍｌ）中化合物３（９．８ｇ）の冷却溶液に５〜１０℃でＴ
ＦＡ（６０ｍｌ）を加える。Ｎ2下で５分間撹拌後に、氷浴を取除き、反応液を
環境温度まで加温する。２時間後、ほとんどのＴＦＡと一部のアニソールを真空
下で除去する。残渣をＥｔ2Ｏ（１７５ｍｌ）中でスラリー化させ、ロ過する。
固体物をＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（７５ｍｌ）の混合液
に溶解し、１０分間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2部分を分離し、（ＭｇＳＯ4）乾燥し
、活性炭で処理し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサンで結晶化させて、化合
物４を得る。
ＴＨＦ（１．５ｌ）中R.J.Stedman,9 J.Med.Chem.444(1966)（参考のため本明
細書に組み込まれる）で記載されたように製造された７‐アミノセファロスポラ
ン酸tert‐ブチル（化合物５）（３０ｇ）の冷却（０℃）溶液に水（１．５ｌ）
中炭酸水素ナトリウム（１２．９３ｇ）の溶液を加える。この混合液に２‐チオ
フェネアセチルクロリド（１３．１ｍｌ）の溶液を加える。氷浴を取除き、反応
を完了まで室温で撹拌する。揮発性物質を水性混合液が得られるまで真空下で除
去する。この混合液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍｌ）で抽出し、合わせたＥｔＯ
Ａｃ層を（ＭｇＳＯ4）乾燥する。ＥｔＯＡｃを約２００ｍｌのＥｔＯＡｃが残
るまで真空下で除去する。ヘキサンを沈殿物が生成し始めるまでこの溶液に加え
る。次いで混合物を−２０℃に冷却し、この温度で１６時間保つ。得られたスラ
リーをロ過し、ヘキサンで洗浄して、化合物６を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中化合物６（１０ｇ）の溶液にＮ2下でヨードトリ
メチルシラン（３．５ｍｌ）をゆっくり加える。３０分間撹拌後、ヨードトリメ
チルシラン（１．８５ｍｌ）を追加し、撹拌を更に３０分間続ける。反応はチオ
硫酸ナトリウムの冷５％溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加えることで停止させる。
ＣＨ2Ｃｌ2部分をチオ硫酸ナトリウムの冷５％溶液（５０ｍｌ）、５％ＮａＨＣ
Ｏ3の冷溶液（５０ｍｌ）、冷水（５０ｍｌ）及び塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄
する。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥し、揮発性物質を溶媒の約１／３が残るまで真空下
で除去する。得られた溶液を冷却し、生成物をヘキサンの添加で結晶化させて、
化合物７を得る。
ＤＭＦ（１３ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍｌ）中化合物４（２．２６ｇ）の
冷却（−４０℃）溶液にＮ2下でジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍｌ）
を加える。３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１３ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍｌ）中
化合物７（２．１ｇ）の溶液をゆっくり加える。混合液を−４０℃で１時間撹拌
し、その後０℃で１時間撹拌し、環境温度まで加温する。完了したら、反応液を
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、冷１Ｍ ＨＣｌ（２×８０ｍｌ）及び冷塩
水（２×８０ｍｌ）で希釈する。有機部分を分離し、溶媒を真空下で除去し
て残渣を得、カラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して、化合物８を得る。
ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中化合物８（３．４５ｇ）の溶液にＮ，Ｏ‐ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（３．５６ｍｌ）を加える。反応混合液を完了ま
でＮ2下環境温度で撹拌する。反応を水（４０ｍｌ）で停止させ、得られたスラ
リーをロ過し、水及びＣＨ3ＣＮ（５：１）の混合液で洗浄し、化合物９を得る
。
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中化合物９（２．７ｇ）の冷却（０℃）溶液にＮ2下でテ
トラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１０．４ｍｌ）の
溶液を加える。混合液を０℃で３０分間撹拌し、その後環境温度まで加温する。
完了後ヘキサメチルジシロキサン（２．２７ｍｌ）を加え、混合液を更に３０分
間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、エーテルの添加で結晶化
させて、化合物１０を得る。
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中化合物１０（１．６ｇ）及びトリエチルシラン（１
．２２ｍｌ）の冷却（−１５℃）溶液にＮ2下でトリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）
をゆっくり加える。−１５℃で３０分間後、混合液を環境温度まで加温する。完
了したら混合液を０℃に冷却し、冷エーテルの添加で結晶化させて、化合物１１
を得る。
下記化合物も例８及び９に従い実質上同様の結果で製造される。
下記は本発明の新規中間体の例である。酸形で示されているが、当業者であれ
ば中間体が好ましくは保護された形で存在することをわかるであろう。
前記されたすべての文献は、参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる
。
本明細書で記載された例及び態様は説明目的のためであり、それからみて様々
な修正又は変更が当業者に示唆されていて、この出願の精神及び範囲と添付され
た請求の範囲の中に含まれることが理解される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 501/34 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/545
１０５ 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｃ
// Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＸ 9271−4Ｃ 487/04 １３４
31/545
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ゴドルウスキー，ジェイン エレン
アメリカ合衆国ニューヨーク州、サウス、
プリマウス、ボックス、272、エイチシー
アール、67