JPH10504036A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の組合わせ体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物Ｊと、４種の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のうちの１種以上との組合わせは、単独で用いても、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いても、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法及びＨＩＶ感染の予防法又は治療法も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合わせ体発明の背景 本願は、１９９４年８月１１日出願の米国特許出願第０８／２８９，４７４号 （Ｍｅｒｃｋ参照番号１９２８０）の一部継続出願である。 本願は、１９９３年５月７日出願の米国特許出願第０８／０５９，０３８号（ Ｍｅｒｃｋ参照番号１８９９６）及び１９９４年４月２９日出願の米国特許出願 第０８／２３５，５７６号（Ｍｅｒｃｋ参照番号１８９９６ＩＡ）に関連する。 レトロウイルスと称されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の進行 的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）や、中枢及び末梢神経系の変性を含 む症候群の病原因子である。このウイルスは、かつては、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−II I又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイ ルスの構築及び機能に必要とされる成熟ウイルスタンパク質を産生させるための 、ウイルスがコードするプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の広範な翻訳 後プロセシングである。このプロセシング を阻害すると、通常は感染性であるウイルスの産生が妨げられる。例えば、Ｋｏ ｈｌ，Ｎ．Ｅ．らは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５，４６ ８６（１９８８）において、ＨＩＶによりコードされるプロテアーゼを遺伝子操 作により不活化すると、未成熟な非感染性のウイルス粒子が産生されることを示 した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ 感染の予防又は治療に対する実用的な方法であることを示している。 ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１つの読み取り枠中にｐｏｌ遺伝子 が存在することが示された〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２ ７７（１９８５）〕。アミノ酸配列が相同であることから、該ｐｏｌ配列が、逆 転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが証明 された〔Ｔｏｈ，Ｈ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗ ｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒ ｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドと称する、以下の構造 を有する化合物Ｊ又はその医薬上許容し得る塩は、ＨＩＶプロテアーゼの有効な 阻害剤であり、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に有用であって、実質的に副作用や毒 性がない。 本出願人は、化合物Ｊと他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて投与 することがＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療に有用であることを見出した。 本出願人は、本発明の組合わせ化合物がＨＩＶプロテアーゼの有効な阻害剤で あることを証明する。 本発明においては、強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物Ｊと、化合 物Ｉ、II、III又はIVのような他の有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の１種以上 とを同時に又は交互に投与する。発明の簡単な説明 本発明の組合わせ体は、それ単独で用いても、又は他の抗ウイルス剤、抗感染 薬、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いても、化合物、医薬 上許容し得る塩（適切な場合）又は医薬組成物成分として、ＨＩＶプロテアーゼ の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣ の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法、ＨＩＶ感染の予防法及び治療法も開示 する。発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療及びそ の結果としての後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における特定の化合物 又はその医薬上許容し得る塩の組合わせ体に関する。該組合わせ体は、化合物Ｊ と化合物Ｉ、II、III又はIVから選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合 わせと定義される。 ＨＩＶプロテーゼ阻害剤である化合物Ｊは、１９９３年５月１２日公開のＥＰ ０５４１１６８（Ｍｅｒｃｋ参照番号１８５９７Ｙ；参照として本明細書に組 込むものとする）に記載のプロトコルにより合成される。化合物Ｌ−７３５，５ ２４は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４−（Ｓ） −ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′-（ ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド又はその医薬 上許容し得る塩である。 化合物Ｉは： 又はその医薬上許容し得る塩である。該化合物は、ＥＰ ０３４６８４７に記載 の手順によって合成される。さらに、Ｎ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓら，Ｓｃｉｅｎｃ ｅ，２４８，３５８（１９９０）も参照されたい。 化合物IIは： 又はその医薬上許容し得る塩である。該化合物は、ＥＰ ０ ３４６８４７、ＰＣＴ ＷＯ９２／０８７００及びＰＣＴ ＷＯ９２／８６９８ に記載の手順により合成される。 化合物IIIは： 又はその医薬上許容し得る塩である。該化合物は、ＥＰ ０４８６９４８及びＰ ＣＴ ＷＯ９４／１４４３６に記載の方法によって合成される。 化合物IVは： 又はその医薬上許容し得る塩である。該化合物は、ＷＯ ９５／０９８４３に記 載の方法によって合成される。 本発明の医薬上許容し得る塩（水若しくは油に溶解又は分散し得る生成物の形 態）には、例えば、無機若しくは有機の酸又は塩基から形成される慣用の非毒性 塩又は第４級 アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩 、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩 、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２− ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、 ２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン 酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、 プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホ ン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、ア ンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アル カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩 （例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）並びにア ミノ酸（例えば、アルギニン、リシン） との塩などが挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキ ル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化 物）；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルの硫酸エステル；並び に、硫酸ジアミル、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチ ル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例 えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などのような物質を用いて四級化し得 る。他の医薬上許容し得る塩には、硫酸塩エタノレート及び硫酸塩が含まれる。 適切な場合にはいつでも、プロドラッグとしてＣ_1-4アルキルエステルが含ま れる。 本発明の組合わせ化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイル ス（ＨＩＶ）感染の予防又は治療及びその結果としてのＡＩＤＳのような病態の 治療に有用である。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染の予防若しくは治療は、広範 にわたるＨＩＶ感染状態、例えば、症候性及び非症候性のＡＩＤＳ及びＡＲＣ（ ＡＩＤＳ関連症候群）、並びにＨＩＶへの実際の又は潜在的な接触、の治療を含 むがそれらには限定されないものと定義される。例えば、本発明の 化合物は、過去に、例えば、輸血、体液交換、咬傷若しくは刺傷、偶発的な注射 針の一刺又は手術中の患者血液への接触に起因すると思われるＨＩＶ感染の治療 に有用である。 さらに、本発明の組合わせ体は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイ の試薬（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び実施にも有用である。例えば、本発明の 組合わせ体は、より強力な抗ウイルス化合物用の優れたスクリーニングツールで ある酵素突然変異体の単離に有用である。さらに、本発明の組合わせ体は、例え ば競合阻害による他の抗ウイルス剤のＨＩＶプロテアーゼへの結合部位の確定又 は決定に有用である。従って、本発明の組合わせ体は、これらの目的で販売され る市販製品とし得る。 これらの目的に対して、本発明の組合わせ体は、経口的に、非経口的に（皮下 注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法を含む）、吸入スプレーにより、 又は経腸的に、医薬上許容し得る慣用の非毒性担体、アジュバント及びビヒクル を含む用量単位製剤として投与し得る。 従って、本発明はさらに、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳを治療するための治療法及 び医薬組成物も提供する。該治療は、そのような治療を要する患者に、医薬担体 及び本発明の組 合わせ体中の各化合物を治療上有効量含む医薬組成物を投与することを含む。 これらの医薬組成物は、経口投与し得る懸濁剤又は錠剤；経鼻スプレー；例え ば、滅菌注射可能な水性若しくは油性懸濁剤のような滅菌注射剤；又は座薬の形 態であってよい。 懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤業界において周 知の方法に従って製造し、賦形剤として微晶質セルロース、懸濁剤としてアルギ ン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース及び当業界にお いて公知の甘味剤／着香剤を含み得る。これらの組成物は、即放性錠剤として、 微晶質セルロール、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム 及びラクトース並びに／又は当業界において公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤 、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含み得る。 経鼻エアゾール又は吸入により投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤業 界において周知の方法により製造し、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤 、生体内利用率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当業界 において公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用い て塩水溶液として製造し得る。 注射可能な液剤又は懸濁剤は、非経口投与し得る適当な非毒性希釈剤若しくは 溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液若しく は等張塩化ナトリウム溶液）又は適当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤〔例え ば、合成モノ−若しくはジグリセリドを含めた滅菌低刺激性（ｂｌａｎｄ）不揮 発性油、及びオレイン酸を含めた脂肪酸〕を用い、公知方法により調剤し得る。 座薬の形態で経腸投与する場合、これらの組成物は、薬剤と、常温では固体で あるが薬剤が放出される直腸腔内では液化及び／又は溶解するココアバター、合 成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールのような適当な無刺激性賦形 剤とを混合して製造し得る。 本発明の化合物は、各化合物に特有な用量範囲でヒトに投与し得る。化合物Ｊ 又はその医薬上許容し得る塩は、１日当たり約４０ｍｇ〜約４０００ｍｇの用量 範囲で、１日１〜４回経口投与する。化合物Ｊ又はその医薬上許容し得る塩の好 ましい経口用量範囲は、１日当たり３回投与される約２００ｍｇ〜約１０００ｍ ｇである。化合物Ｉ又はその医薬上許容し得る塩は、１日当たり約１００ｍｇ〜 約４ ０００ｍｇの用量範囲で経口投与する。化合物Ｉ又はその医薬上許容し得る塩の 好ましい経口用量範囲は、１日当たり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇを３回投 与する。化合物IIは、例えば、３０％エタノール水溶液中のエリキシル剤として 、１日当たり約１００ｍｇ〜約４０００ｍｇの用量範囲で経口投与する。化合物 IIの好ましい経口用量範囲は、１日当たり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇを３ 回投与する。化合物III又はその医薬上許容し得る塩は、１日当たり約１００ｍ ｇ〜約４０００ｍｇの用量範囲で経口投与する。化合物III又はその医薬上許容 し得る塩の好ましい経口用量範囲は、１日当たり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍ ｇを３回投与する。化合物IV又はその医薬上許容し得る塩は、１日当たり約１０ ０ｍｇ〜約４０００ｍｇの用量範囲で経口投与する。しかし、特定の患者によっ て用量レベル及び投与頻度は異なり得、用いられる特定の化合物の活性、該化合 物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投 与形態及び投与期間、排泄速度、薬剤の組合わせ、特定の症状の重篤度並びに宿 主が受けている療法に依存する。 実施例１ 化合物Ｉのみとの組合わせ療法の薬物動態学的評価プロトコル これは、ＨＩＶ感染患者における化合物Ｊ及び化合物Ｉの同時投与の薬物動態 学及び安全性を評価するための複数回投薬無作為３期間交差プロトコル（ｍｕｌ ｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｔｈｒｅｅ−ｐｅｒｉｏｄ，ｃ ｒｏｓｓｏｖｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ）である。 １２人のＨＩＶ陽性患者は、無作為順序で、７日間の完全投薬と追加の１回の 投薬からなる３種の異なる治療：活性化合物Ｊと化合物Ｉプラシーボ（治療Ａ） ；化合物Ｊプラシーボと活性化合物Ｉ（治療Ｂ）；及び活性化合物Ｊと活性化合 物Ｉ（治療Ｃ）を受ける。該治療を以下の表に要約する： 化合物Ｊは３個の２００ｍｇカプセル剤として、化合物Ｉは３個の２００ｍｇ カプセル剤として投与する。プラシ ーボカプセル剤は、活性化合物Ｊと活性化合物Ｉの両方に似せたものである。 化合物Ｊ又はそのプラシーボを８時間毎に投与する。実験開始前の約１ケ月間 に、潜在被験者を、完全な病歴、検診（起立性徴候を含めた生命徴候を含む）、 １２肢誘導ＥＣＧ及び実験室スクリーニング（ＣＤ４数を含む）により、適格性 について評価する。 各治療期間中の安全性を分析するために、実験室安全性テスト用に血液及び尿 を採取し、各治療期間の最初の投薬前（１日目）と最終投薬日（８日目）に検診 を実施する。さらに、各治療期間の最初の投薬の前と投薬の１時間後及び最終投 薬の１時間後に１２肢誘導ＥＣＧを得る。起立性徴候を含む生命徴候を投薬初日 と最終日に頻繁に予定された時間に測定する。被験者は、投薬週中の１暫定日（ 個々の被験者に対する各治療について同一の投薬日、例えば、３日目、４日目又 は５日目）に、投薬の観察、副作用の診察及び生命徴候のモニターのために戻っ てくる。被験者は、各治療期間中の全投薬の摂取時間を記録し、副作用を経験し た場合に記入するダイアリーカードを保持している。最終治療の２４時間後に、 実験室安全性テスト、検診及びＥ ＣＧからなる安全性についてのポストプロトコル評価を行う。 治療Ａ、Ｂ及びＣの間に、化合物Ｊ及び化合物Ｉの血漿濃度を測定するために 、最終投薬（８日目）の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３ 、４、６及び８時間後に血液を採取する。分析すべき薬物動態学パラメーターに は、各薬剤についての最大血漿濃度及びＡＵＣ（濃度−時間曲線下の面積）が含 まれる。 実施例２ 化合物Ｉのみとの組合わせ療法プロトコル ＨＩＶ血清反応陰性の被験者における、化合物Ｉとともに投与した化合物Ｊの 一養生法での抗ウイルス活性を示すこのプロトコルにおいて、化合物Ｊは１日３ 回６００ｍｇ用量を投与し、化合物Ｉは１日３回６００ｍｇを投与する。ＨＩＶ ｐ２４抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数を 測定して、組合わせ療法の前と間の抗ウイルス活性を測定する。 実施例３ 化合物IIのみとの組合わせ療法の薬物動態学的評価プロトコル これは、ＨＩＶ感染患者における化合物Ｊ及び化合物IIの同時投与の薬物動態 学及び安全性を評価するための複数回投薬無作為３期間交差プロトコルである。 １２人のＨＩＶ陽性患者は、無作為順序で、７日間の完全投薬と追加の１回の 投薬からなる３種の異なる治療：活性化合物Ｊと化合物IIプラシーボ（治療Ａ） ；化合物Ｊプラシーボと活性化合物II（治療Ｂ）；及び活性化合物Ｊと活性化合 物II（治療Ｃ）を受ける。該治療を以下の表に要約する： 化合物Ｊは、３つの２００ｍｇカプセル剤として、化合物IIは３つの２００ｍ ｇカプセル剤として投与する。プラシーボカプセル剤は、活性化合物Ｊと活性化 合物IIの両方に似せたものである。 化合物Ｊ又はそのプラシーボを８時間毎に投与する。実験開始前の約１ケ月間 に、潜在被験者を、完全な病歴、検 診（起立性徴候を含めた生命徴候を含む）、１２肢誘導ＥＣＧ及び実験室スクリ ーニング（ＣＤ４数を含む）により、適格性について評価する。 各治療期間中の安全性を分析するために、実験室安全性テスト用に血液及び尿 を採取し、各治療期間の最初の投薬の前（１日目）と最終投薬日（８日目）に検 診を実施する。さらに、各治療期間の最初の投薬の前と投薬の１時間後及び最終 投薬の１時間後に１２肢誘導ＥＣＧを得る。起立性徴候を含む生命徴候を投薬初 日と最終日に頻繁に予定された時間に測定する。被験者は、投薬週中の１暫定日 （個々の被験者に対する各治療について同一の投薬日、例えば、３日目、４日目 又は５日目）に、投薬の観察、副作用の診察及び生命徴候のモニターのために戻 ってくる。被験者は、各治療期間中の全投薬の摂取時間を記録し、副作用を経験 した場合に記入するダイアリーカードを保持している。最終治療の２４時間後に 、実験室安全性テスト、検診及びＥＣＧからなる安全性についてのポストプロト コル評価を行う。 治療Ａ、Ｂ及びＣの間に、Ｌ−７３５，５２４及び化合物IIの血漿濃度を測定 するために、最終投薬（８日目）の ０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６及び８時間後に 血液を採取する。分析すべき薬物動態学パラメーターには、各薬剤についての最 大血漿濃度及びＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）が含まれる。 実施例４ 化合物IIのみとの組合わせ療法プロトコル ＨＩＶ血清反応陰性の被験者における、化合物IIとともに投与した化合物Ｊの 一養生法での抗ウイルス活性を示すこのプロトコルにおいて、化合物Ｊは１日３ 回６００ｍｇ用量を投与し、化合物IIは１日３回６００ｍｇを投与する。ＨＩＶ ｐ２４抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数 を測定して、組合わせ療法の前と間の抗ウイルス活性を測定する。 実施例５ 化合物IIIのみとの組合わせ療法の薬物動態学的評価プロトコル これは、ＨＩＶ感染患者における化合物Ｊ及び化合物IIIの同時投与の薬物動 態学及び安全性を評価するための複数回投薬無作為３期間交差プロトコルである 。 １２人のＨＩＶ陽性患者は、無作為順序で、７日間の完 全投薬と追加の１回の投薬からなる３種の異なる治療：活性化合物Ｊと化合物II Iプラシーボ（治療Ａ）；化合物Ｊプラシーボと活性化合物III（治療Ｂ）；及び 活性化合物Ｊと活性化合物III（治療Ｃ）を受ける。該治療を以下の表に要約す る： 化合物Ｊは３つの２００ｍｇカプセル剤として、化合物IIIは３つの２００ｍ ｇカプセル剤として投与する。プラシーボカプセル剤は、活性化合物Ｊと活性化 合物IIIの両方に似せたものである。 化合物Ｊ又はそのプラシーボを８時間毎に投与する。実験開始前の約１ケ月間 に、潜在被験者を、完全な病歴、検診（起立性徴候を含めた生命徴候を含む）、 １２肢誘導ＥＣＧ及び実験室スクリーニング（ＣＤ４数を含む）により、適格性 について評価する。 各治療期間中の安全性を分析するために、実験室安全性 テスト用に血液及び尿を採取し、各治療期間の最初の投薬の前（１日目）と最終 投薬日（８日目）に検診を実施する。さらに、各治療期間の最初の投薬の前と投 薬の１時間後及び最終投薬の１時間後に１２肢誘導ＥＣＧを得る。起立性徴候を 含む生命徴候を投薬初日と最終日に頻繁に予定された時間に測定する。被験者は 、投薬週中の１暫定日（個々の被験者に対する各治療について同一の投薬日、例 えば、３日目、４日目又は５日目）に、投薬の観察、副作用の診察及び生命徴候 のモニターのために戻ってくる。被験者は、各治療期間中の全投薬の摂取時間を 記録し、副作用を経験した場合に記入するダイアリーカードを保持している。最 終治療の２４時間後に、実験室安全性テスト、検診及びＥＣＧからなる安全性に ついてのポストプロトコル評価を行う。 治療Ａ、Ｂ及びＣの間に、化合物Ｊ及び化合物IIIの血漿濃度を測定するため に、最終投薬（８日目）の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、 ３、４、６及び８時間後に血液を採取する。分析すべき薬物動態学パラメーター には、各薬剤についての最大血漿濃度及びＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）が含 まれる。 実施例６ 化合物IIIのみとの組合わせ療法プロトコル ＨＩＶ血清反応陰性の被験者における、化合物IIIとともに投与した化合物Ｊ の一養生法での抗ウイルス活性を示すこのプロトコルにおいて、化合物Ｊは１日 ３回６００ｍｇを投与し、化合物IIIは１日３回６００ｍｇを投与する。ＨＩＶ ｐ２４抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数 を測定して、組合わせ療法の前と間の抗ウイルス活性を測定する。 実施例７ 化合物IVのみとの組合わせ療法の薬物動態学的評価プロトコル これは、ＨＩＶ感染患者における化合物Ｊ及び化合物IVの同時投与の薬物動態 学及び安全性を評価するための複数回投薬無作為３期間交差プロトコルである。 １２人のＨＩＶ陽性患者は、無作為順序で、７日間の完全投薬と追加の１回の 投薬からなる３種の異なる治療：活性化合物Ｊと化合物IVプラシーボ（治療Ａ） ；化合物Ｊプラシーボと活性化合物IV（治療Ｂ）；及び活性化合物Ｊと活性化合 物IV（治療Ｃ）を受ける。該治療を以下の表に要 約する： 化合物Ｊは３つの２００ｍｇカプセル剤として、化合物IVは３つの２００ｍｇ カプセル剤として投与する。プラシーボカプセル剤は、活性化合物Ｊと活性化合 物IVの両方に似せたものである。 化合物Ｊ又はそのプラシーボを８時間毎に投与する。実験開始前の約１ケ月間 に、潜在被験者を、完全な病歴、検診（起立性徴候を含めた生命徴候を含む）、 １２肢誘導ＥＣＧ及び実験室スクリーニング（ＣＤ４数を含む）により、適格性 について評価する。 各治療期間中の安全性を分析するために、実験室安全性テスト用に血液及び尿 を採取し、各治療期間の最初の投薬の前（１日目）と最終投薬日（８日目）に検 診を実施する。さらに、各治療期間の最初の投薬の前と投薬１時間後及び最終投 薬の１時間後に１２肢誘導ＥＣＧを得る。起立性徴 候を含む生命徴候を投薬初日と最終日に頻繁に予定された時間に測定する。被験 者は、投薬週中の１暫定日（個々の被験者に対する各治療について同一の投薬日 、例えば、３日目、４日目又は５日目）に、投薬の観察、副作用の診察及び生命 徴候のモニターのために戻ってくる。被験者は、各治療期間中の全投薬の摂取時 間を記録し、副作用を経験した場合に記入するダイアリーカードを保持している 。最終治療の２４時間後に、実験室安全性テスト、検診及びＥＣＧからなる安全 性についてのポストプロトコル評価を行う。 治療Ａ、Ｂ及びＣの間に、化合物Ｊ及び化合物IVの血漿濃度を測定するために 、最終投薬（８日目）の０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３ 、４、６及び８時間後に血液を採取する。分析すべき薬物動態学パラメーターに は、各薬剤についての最大血漿濃度及びＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）が含ま れる。 実施例８ 化合物IVのみとの組合わせ療法プロトコル ＨＩＶ血清反応陰性の被験者における、化合物IVとともに投与した化合物Ｊの 一養生法での抗ウイルス活性を示す このプロトコルにおいて、化合物Ｊは１日３回６００ｍｇ用量を投与し、化合物 IVは１日３回６００ｍｇを投与する。ＨＩＶ ｐ２４抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数を測定して、組合わせ療法の前と間 の抗ウイルス活性を測定する。 本明細書中の上記説明は本発明の思想を教示するものであり、実施例は例示の ために記載されているが、本発明の実施には、通常の変形、改変又は変更の全て が包含され、それらも以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるもの とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ４９２，４６１ (32)優先日 1995年７月20日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 エミニ，エミリオ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バツカ，ジヨージフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物Ｊ又はその医薬上許容し得る塩と、化合物Ｉ、II，III若しくはIV又 はその医薬上許容し得る塩の１種とを含む、組合わせ化合物。 ２．化合物Ｊ及び化合物Ｉからなる、請求項１に記載の組合わせ化合物。 ３．化合物Ｊ及び化合物IIからなる、請求項１に記載の組合わせ化合物。 ４．化合物Ｊ及び化合物IIIからなる、請求項１に記載の組合わせ化合物。 ５．化合物Ｊ及び化合物IVからなる、請求項１に記載の組合わせ化合物。 ６．ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を要する適当 な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の組合わせ化合物を投与することを含む 前記方法。 ７．ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療方 法であって、そのような治療を要する適当な哺乳動物に、有効量の請求項１に記 載の組合わせ化合物を投与することを含む前記方法。 ８．有効量の請求項１に記載の組合わせ化合物及び医薬上許容し得る担体を含む 、ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医薬組成物。 ９．有効量の請求項１に記載の組合わせ化合物及び医薬上許容し得る担体を含む 、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療に有用な医 薬組成物。