JPH10504277A - リゾチーム分解性の生体材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬剤デリバリー組成物および装置を製造する方法であって、水溶性のリゾチーム分解性キチンを架橋剤で架橋し、この架橋されたキチンに生物活性薬剤を負荷させる方法が提供される。上記の薬剤デリバリー組成物に、コラーゲンまたはコラーゲン分解性の他のコラーゲン誘導体が含有されている好ましい実施例が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 リゾチーム分解性の生体材料 〔発明の分野〕 本発明は、生物活性薬剤(bioactive agent)を供給するためのデリバリー担体 に関し、特に、生物活性の眼科薬を目に供給するためのデリバリー担体に関する 。 〔発明の背景〕 眼帯(eye bandage)および薬剤供給手段として使用するための、コラーゲン製 の角膜シールドが知られている。これらは持続的に眼科薬の供給を与えるので、 点眼剤の頻繁な投薬よりも有利である。また、供給量が低く、従って全身投薬よ りも副作用が低いという利点が得られる。シールドからの薬剤放出の速度は、部 分的にはシールドの溶解速度によって決定される。コラーゲンシールドの薬剤放 出速度はコラーゲナーゼ酵素の活性レベルによって決定されるが、この活性レベ ルは個々人によって大きく変化する可能性がある。これによってコラーゲンシー ルドの問題、即ち、溶解時間が広範囲に変化し、従って投薬量が変化し易いとい う問題が生じる。 リゾチーム酵素は、比較的高い一定のレベルで涙の中に存在していることが知 られているが、コラーゲンはリゾチーム分解性ではない。天然ポリマーのキチン はリゾチームの基質であるが、体液中には容易に溶解しない。しかしながら、本 発明は、可溶性で且つリゾチーム分解性のキチン誘導体を含有するデリバリー材 料を提供する。 従って、本発明は、リゾチーム分解性のキチン誘導体を含有する複合材料でで きた、角膜シールドのような薬剤デリバリー担体を提供する。本発明はまた、イ ン・ビトロにおいてリゾチームで溶解される、キチン誘導体およびコラーゲンの 混合物を含んだ担体材料を提供する。リゾチームは正常な涙の成分であるから、 その加水分解活性に対して感受性を有するシールドは、コラーゲナーゼによって 溶解されるに過ぎないシールドと比較して、溶解速度が一定かつ再現性を有する という利点をもっている。 本発明による薬剤デリバリーの主要なメカニズムは、担体の酵素的加水分解に よる持続的放出によるものである。重要な酵素であるリゾチームの存在量は、炎 症領域において増大する。従って、必要性の高い領域において大きな速度で放出 されるように、炎症と戦うための薬剤を担体の中に混合することは有利である。 従って、本発明の目的は、生物活性薬剤を体液または組織の中へ徐々に放出す るための、リゾチーム分解性デリバリー組成物を提供することである。 本発明のこの目的および他の目的は、以下の説明および添付の請求の範囲、並 びに本発明の実施から明らかになるであろう。 〔発明の概要〕 本発明は、生物活性薬剤を調整されて(controlled)放出するための、リゾチー ム分解性デリバリー担体の製造方法を提供する。この方法は、水溶性のキチン誘 導体を含む担体組成物を架橋する工程と；必要に応じて、架橋された担体組成物 を所望の形状に成形する工程と；次いで、架橋された担体組成物を生物活性薬剤 に接触させ、該生物活性薬剤を前記担体組成物に可逆的に結合させる工程とを有 する。架橋は、部分的な真空中において、ＵＶ照射、またはエチル・ジメチルア ミノプロピルカルボジイミドのような架橋剤の使用によって行うのが好ましい。 或いは、生物活性薬剤は、架橋の前に担体組成物に結合される。 ここで用いる「結合親和性」の用語は、遊離薬剤の量に対する結合薬剤（生物 活性薬剤）の比率を意味する。ここで、 ［結合薬剤］＝［薬剤の溶液と接触して平衡化された生体ポリマー試料中に存在 する薬剤の総量］−［生体ポリマーによって吸収された溶液の容量×吸収されず に残った溶液中の薬剤濃度］ ［遊離薬剤］＝［生体ポリマー試料中に存在する薬剤の総量］−［結合薬剤］で ある。従って、 結合親和性＝［結合薬剤］／［遊離薬剤］ ＝［結合薬剤］／（［全薬剤］−［結合薬剤］） である。 特に好ましい組成物は、0.5よりも大きい結合親和性、好ましくは1.0以上の 結合親和性を有している。有用な組成物は、薬剤に対して1.0〜5.0の範囲の結合 親和性を有している。 高い結合親和性によって、該材料は溶液から充分な量の薬剤を結合するから、 デリバリー装置を製造した後で薬剤を組み込むことが可能になる。この特徴がな ければ、持続的な放出特性を与えるためには、該装置を製造している間にその中 に薬剤を取り込むことが必要となり、滅菌製品の製造は複雑になるであろう。充 分な薬剤親和性とは、当該装置の中に吸収された薬剤が、単純な流体平衡を介し て存在する薬剤の量よりも大きいこと、即ち、当該装置の中の薬剤濃度が周囲の 流体の中の薬剤濃度よりも大きいことを意味する。上記のように、流体平衡を介 して存在する「遊離の」薬剤の量を、当該装置中の薬剤の全量から差し引けば、 「結合した」薬剤の量についての値を決定することができる。結合された量を吸 収された薬剤の全量で除算することにより、結合フラクション(fraction bound) 、Ｆｂが与えられる。当該装置が薬剤に親和性を有していれば、Ｆｂはゼロより も大きくなるであろう。親和性が大きくなるにつれて、Ｆｂは1.0に近づくであ ろう。 〔図面の簡単な説明〕 図１は、ＣＭ−キチンのリゾチームとの反応による粘度低下を示すグラフであ る。図２は、幾つかのＣＭ−キチン−コラーゲン角膜シールドの酵素加水分解の 速度を示すグラフである。 図３は、リゾチームによるＣＭ−キチン微小球の開裂速度を示すグラフである 。 図４は、炭酸脱水酵素阻害剤のＣＭ−キチン微小球への結合量を示すグラフであ る。図５は、ＣＭ−キチン微小球へのアプロチニン(aprotinin)の結合量を示す グラフである。 図６は、ＣＭ−キチン微小球からのチトクロームＣの放出を示すグラフである 。 〔発明の詳細な説明〕 生物活性薬剤を調整されて放出させるための本発明によるリゾチーム分解性デ リバリー担体は、リゾチーム分解性の水溶性キチン誘導体を含有する薬剤放出材 料を、架橋剤で処理することによって形成することができる。 本発明に従って使用される薬剤放出材料には、６−水酸基がキチンを水溶性に する置換基で修飾されたキチン誘導体が含まれるが、これに限定されるものでは ない。好ましい材料は、６−Ｏ−カルボキシメチルキチンである。薬剤放出材料 はまた、キチン誘導体の混合物とコラーゲンまたは他のコラーゲナーゼ分解性コ ラーゲン誘導体との混合物を含むことができる。好ましいキチン：コラーゲンの 比は、0.01：１〜100：１、好ましくは薬0.25：１〜４：１である。 当該デリバリー担体の厚さは、望ましい薬剤投与量および放出の持続時間に応 じて、所望により変化させることができる。通常、適切なマトリックス厚さは、 約0.02mm〜1.0cm の範囲であろう。角膜シールドについては、その厚さは、典型 的には水和前で0.04〜0.06mmである；水和によって4〜9倍に増大する。 薬剤放出物質に対する架橋剤の比は、特定のキチンに部分的に依存するであろ う。一般に、架橋材の薬剤放出材料に対する重量比として、約20：１〜約0.5： １を用いるのが有用である。 ここでの開示から、架橋された薬剤放出材料の架橋の程度、厚さおよび／また は形状の全てを、架橋された生体ポリマーからの生物活性薬剤の所望の放出プロ ファイルが得られるように制御し得ることが理解されるであろう。 架橋された薬剤放出材料は、架橋の前に、モールドまたはキャスティングによ って形成すればよく、或いは架橋の後に、切断により所望の形状に成形してもよ い。次いで、架橋された材料には所望の生物活性物質が負荷される。これは、所 望の生物活性薬剤との間で、キチンおよび／またはコラーゲンのイオン性部位を 含むイオン結合もしくは疎水結合によって、またはその両者によって生じるもの と思われる。生理活性物質は、抗生物質、例えば成長因子のような巨大分子、抗 菌剤、抗痙攣剤、何れかの他の生物学的生物活性薬剤であればよい。例えばエフ ェドリン、デスオキシエフェドリン(desoxyephedrine)、フェニルエピネフィリ ン、エピネフィリン等のようなアドレナリン作用性薬剤；フィゾスチグミンやネ オスチグミン等のようなコリン作動性薬剤；アトロピン、メタンセリン(methant heline)、パパベリン等のような抗痙攣剤；フルフェナジン(fluphenazine)、ク ロルプロマジン、トリフルプロマジン(triflupromazine)、メフェネシン(mephen esin)、メプロバメート(meprobamate)のようなトランキライザーお よび筋弛緩剤；アミトリプチリン(amitriptyline)、ノルトリプチリン(nortript yline)等のような抗鬱剤；ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート(dimenhydr inate)、トリペレンアミン(tripelennamine)、ペルフェナジン(perphenazine)、 クロルプロフェナジン(chlorprophenazine)、クロルプロフェンピラジミン(chlo rprophenpyradimine)等のような抗ヒスタミン剤；ラウヴォルフィア、レセルピ ン等のような血圧降下剤；ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、フ ルメチアジド、クロロチアジド、アミノトレート(aminotrate)、プロプラノロー ル、ナドロール(nadolol)、プロカインアミド等のような心臓薬；カプトプリル( captopril)およびエナラプリル(enalapril)のようなアンジオテンシン変換酵素 ；テオフィリンのような気管支拡張剤；テストステロン、プレドニゾロンのよう なステロイド剤；抗菌剤、例えばスルファジアジン、スルファメラジン(sulfame razine)、スルファメタジン(sulfamethazine)、スルフイソオキサゾール(sulfis oxazole)等のようなスルホンアミド、クロロキン等のような抗マラリア剤、テト ラサイクリン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、セファラジンおよび他のセ ファロスフォリン類、半合成ペニシリン類、グリセオフルビン等のような抗生物 質；抱水クロラール、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート類、グルテ チミド(glutethimide)のような鎮静剤；イソニアジド等のような抗結核剤；アス ピリン、アセトアミノフェン、フェニルブタゾン、プロポキシフェン、メサドン (methadone)、メペリジン(meperidine)等のような解熱剤が挙げられる。これら の物質は、遊離の化合物または塩（例えば酸付加塩、アルカリ金属塩のような塩 基性塩など）の何れかの形で用いられることが多い。眼科的用途のための好まし い薬剤は、抗生物質、ステロイド薬および抗緑内障薬である。同様のもしくは異 なった生理学的活性を有する他の治療剤もまた、本発明の範囲内にある薬学的製 剤に用いることができる。典型的には、適切な溶媒に溶解した一以上の生物活性 薬剤は、浸漬によって薬剤放出材料と接触される。その付加量(loading)は、薬 剤放出材料による生物活性薬剤の取り込みに基づいて容易に測定できる。 薬剤放出材を形成するための好ましい方法においては、一以上の生物活性薬剤 を適切な濃度、典型的には約0.1〜2重量％で水に溶解し、薬剤放出材を約10分 〜240分間その中に浸漬する。次いで、この材料は周囲温度（約20〜25℃）で使 用できる状態になる。 別の好ましい方法においては、生物活性薬剤および薬剤放出材を架橋する前に 、水性溶媒中に溶解させる。薬剤：薬剤放出材の典型的な重量比は、溶液中にお いて約1:100〜5:100 の範囲である。次いで、この薬剤放出材は、架橋剤で処理 することによって架橋される。キチンまたはコラーゲン誘導体は、例えばより親 水性になるように、或いはより疎水性になるように修飾して、生理活性剤に対す る適切な結合特性を有するように調節することができる。例えば、架橋に先立っ て、酸基のエステル化によってこのような修飾を行い、薬剤放出材をより疎水性 にすることができる。 以下の実施例は本発明を例示する目的で提示されるものであり、如何なる意味 においても本発明を限定するものではない。 実施例１ リゾチームとキチン誘導体との反応 次のキチン誘導体を試験した。即ち、カルボキシメチル-キチン、カルボキシ メチル-キトサン、キトサン-ラクテート、およびキトサンである。各キチン誘導 体の１％溶液7.5ｇに対して、0.8ｍｌの100 ｍＭリン酸ナトリウム（pH7.0）を 添加し、ブルックフィールドモデルDVII粘度計(Brookfield model DVII viscome ter)を用いて、粘度を時間の関数として測定した。時間ゼロにおいて、80μＬの ２％リゾチーム（または陽性コントロールとしてのキチナーゼ）を添加し、溶液 の粘度をモニターして、ポリマーの加水分解によって生じる粘度低下を検出した 。全ての場合において、酵素キチナーゼは１％ポリマー溶液の粘度の速やかな低 下をもたらした。ＣＭ- キトサン、キトサン- ラクテート、およびキトサンにつ いてリゾチームを試験したときには、粘度の変化は見られなかった。図１に示す ように、ＣＭ−キチンを基質に用いたときには、リゾチームは迅速な粘度低下を 生じさせた。 フェリシアニド還元糖試験(ferricyanide reducing sugar assay; Park，J．& Johnson，M.，J．Biol．Chem．131: 149，1949）を用いて、ＣＭ- キチンのグ リコシド結合の開裂で形成される還元糖を試験することにより、ＣＭ- キチン／ リ ゾチーム反応を定量した。非連続的試験は、少なくとも0.25ｍｇ／ｍｌまでは、 時間および酵素濃度に関して直線的であると決定された。リゾチームの比活とし て、0.097μｍｏｌ／ｈｒ／ｍｇが得られた。 実施例２ キチン-コラーゲン・シールドの形成 ＣＭ- キチン(Maruben Corp．Tokyo)を1.25％でＨ２Ｏに溶解した。湿潤剤(Pl uronic L-92)を0.006％にまで添加し、溶液を５μｍシリンジフィルタを通して 濾過した。この溶液を５０ｍｌの管内で脱ガスし、得られたポリマー溶液が40、 60、または80％ＣＭ- キチンとなるように、1.5〜2.3％のコラーゲンスラリーと 混合した。5.75ｍｇ／シールドをシールド型に充填し、室温で空気乾燥した。 115〜135 ℃の温度において、種々の時間、減圧での脱水熱架橋を行った。実施 例３ 角膜シールドのリゾチーム分解 シールドの半分を、0.1％リゾチームを含有し且つ0.05または0.5ｍｇ／ｍｌの コラーゲンを含む涙バッファー中と、0.1％リゾチームを含有し且つコラーゲン を含まない涙バッファー中とにおいて、37℃で震盪する。これらのシールドを、 肉眼観察により５点から０点の尺度で評価する。ここでは、変化がないものを５ 点、完全に溶解したものを０点とする。フェリシアニド還元糖試験を用いて、シ ールドにおけるＣＭ- キチンポリマーの酵素加水分解を確認した。 コラーゲンに対するＣＭ- キチンの比率が高いシールド（75 ＆ 90％）は、 37℃で一晩インキュベートした後に殆ど完全に溶解した。100％のＣＭ- キチン 膜は完全に溶解した。リゾチームおよびコラーゲナーゼの混合物は、コラーゲン に対して如何なる比率のＣＭ- キチンを有するシールドをも溶解した。正常なレ ベルの涙リゾチームの存在下で溶解時間を測定する追加の実験によって、ＣＭ- キチン／コラーゲンの複合体からなるシールドは、100％コラーゲン製のシール ドよりも再現性良く溶解し得ることが立証された。ＣＭ- キチン／コラーゲンの 複合体製シールドは、40、60、80％のＣＭ- キチン濃度で試験された。 24時間複合体シールドを処方するための理想的な条件は、80％のＣＭ-キチン 、20％のコラーゲン、130 ℃で15時間のＤＨＴ架橋、およびＥｔ０滅菌であるよ う に思える。12時間シールドのためには、125℃で15時間架橋された80％ＣＭ- キ チンが好ましい。 実施例４ キチン微小球の形成 室温で一晩攪拌し、ビルティス・ポリトロンホモジェナイザ(Virtis polytron homogenizer）でホモジェナイズすることにより、ＣＭ- キチン（ノバケミカル 社、トロント、ロット番号1348、低粘度）を微小球に成形した。最終的な濃度は 1.25% であった。幾つかの場合には、ベックマンKA-21 ローターを用いて15,000 ｒｐｍで30分間ペレット化すること(pelleting)により、溶液を清澄化した。10 ｍｌの1.25％ＣＭ- キチンを２分間渦を巻かせることにより、2.5 ｍｌのスパン 80(Span-80)と混合した。45にセットしたビルティスポリトロンホモジェナイザ を用いてトルエンを徐々に添加し、最終容量を55ｍｌにした。この懸濁液を、撹 拌しながら４倍容量のアセトン中に徐々に添加した。次いで、ＥＤＣ（１ｍｌの 水に予め溶解したもの）に４ｍｌのアセトンを混合し、これをＣＭ- キチンに対 するＥＤＣの比率を種々に変えながら、攪拌された懸濁液に添加した。２時間後 、微小球をペレット化してアセトンで再懸濁させることにより３回洗浄し、所望 のバッファーで３回洗浄した。1.0、0.75、および0.5の比率で架橋された微小球 は、夫々が0.1ｍｇ／ｍｌのリゾチームで一晩処理された、２部と１／２部とに 分割された。比率が0.5と0.75の微小球は溶解し、比率が1.0の微小球は元の体積 の約２倍に膨潤した。別の実験では、フェリシアニド還元糖試験を用いて、ＣＭ - キチン微小球のグリコシド結合の開裂を定量した。微小球は、震盪水浴中にお いて、37℃の涙バッファー中でインキュベートされた。反応には、0.1ｍｇ／ｍ ｌのリゾチームが含まれていた。夫々の点は、２回の実験の平均である。反応は 、略３日で完結するに至るようである。図３。 実施例５ 微小球ローディング 涙の中にはＣＭ- キチン微小球を分解するリゾチームが高レベルで存在してい るので、目の疾患に使用される可能性のある二つの薬物への結合性について、微 小球を試験した。即ち、この二つの薬物は、緑内障のための炭酸脱水酵素阻害剤 と、角膜潰瘍のためのアプロチニンである。ＣＭ- キチン微小球／薬剤の結合性 は、スキャッチャード分析によって研究された。図４および図５に見られるよう に、ＣＡＩおよびアプロチニンは、夫々0.53および0.25ｍＭのＫ４で微小球に結 合する。タンパクであるアプロチニンは、多分、10.5に近い等電点を有するその カチオン性によって、ＣＡＩよりも更に緊密にポリアニオン性微小球に結合する 。 フラクション結合は、予め形成された微小球および既知容量の薬剤を室温で60 分間インキュベートし、次いで10Ｋ×ｇで５分間微小球をペレット化し、その上 清を、遊離の薬物濃度についてｕｖ吸収で試験するすることにより、カルボキシ メチルキチン微小球を用いて測定された。結合した量は、上記で説明したように して全量から計算される。 代表的な薬剤についてのフラクション結合を下記に示す。 実施例６ ＣＭ−キチン微小球からのタンパク放出 巨大分子は小分子の場合のような単純拡散による放出は起こり難いから、酵素 に触媒されたポリマーマトリックスの開裂による持続的な放出は、特に巨大分子 への適用性を有している。容易に検出可能なタンパクであるチトクロームＣを用 いたモデル系で、この持続的な放出を試験した。タンパ負荷の量は、20ｍＭのリ ン酸バッファー（ｐＨ７）中で平衡化された微小球の50:50 スラリーの200 μｌ を、１ｍｇ／ｍｌチトクロームＣの200μｌと混合することによって計算された 。微小球をペレット化した後、上清の中のタンパクを検量線から測定したところ 全量の0.5％であり、これは99.5％が微小球に結合されたことを意味している。 バッファー系は、歯周病に用いる可能性に合致するように選択された。唾液中に おける主なイオンは、略１／３の生理学的強度のナトリウムおよび炭酸イオンで あり、ｐＨは6.2〜7.4の範囲である。従って、50ｍＭの炭酸ナトリウムバッファ ー(ｐＨ7.0)が用いられた。バッファー水の中で平衡化された微小球の50:50スラ リー 100μｌを、１ｍｇ／ｍｌチトクロームＣの200 μｌと1.5時間混合した。 次いで微小球をペレット化し、最終濃度がｍｇ／ｍｇになるように、100 μｌの 上清をリゾチームで置換した。夫々の時点において、微小球を再度ペレット化し 、100 μｌを取り出し、チトクロームＣについて試験し、100 μｌのバッファー 中の新鮮なリゾチームを添加して抜き取った量を置換した。リゾチームを含まな い対照についても並行して実施した。 図６は、リゾチームを含むバッファー中において、32時間に亘り、微小球から タンパクが徐々に放出される状態を示している。タンパクのピークは、微小球を 一晩および週末まで(over the weekend)夫々放置したときに放出され、遅い放出 は1.5時間の時点では平衡に達しないことを示している。バッファーで処理され た対照反応では、評価し得る量のタンパクは放出されなかった。 図６の反応が完結した後にリゾチームが対照反応に加えられて、タンパクが徐 々に放出され、これによって、リゾチームによる放出までタンパクを保持する微 小球の能力が示された。 これらの結果は、薬剤およびタンパクに結合するＣＭ−キチン微小球の能力を 明瞭に立証している。歯周病の環境において、タンパクは徹底した洗浄を通して 結合状態で残留することができ、またリゾチームの存在下で徐々に放出される。 チトクロームＣをモデルタンパクとして用いたが、その理由は、チトクロームＣ は容易に検出可能で、正味の正電荷を有し、また正味の正電荷を有するペプチド 薬剤またはサイトカインと同様に挙動することが期待されるからである。このシ ステムは、口の感染領域におけるリゾチームレベルが増大している歯周病の場合 に、このような化合物の持続的な放出を与える。 上記の説明および実施例は、単に本発明を例示するために与えられており、本 発明を限定するものではない。本発明の精神および本質を取り込んだ、上記実施 例の変形が当業者によってなされ得るであろうから、本発明の範囲は添付の請求 の範囲およびその均等物によってのみ限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブロード ジョージ エル アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08807 ブリッジウォーター カーレーン ドライヴ 653

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生物活性薬剤を調整して放出させるための架橋されたリゾチーム分解性デリ バリー担体を製造する方法であって、 修飾された６−ヒドロキシ基を含む水溶性のリゾチーム分解性キチンを含有 した生体ポリマーを架橋して、架橋されたキチン誘導体を形成する工程； 必要に応じて、前記架橋されたキチン誘導体を所望の形状に成形する工程と ； 前記架橋されたキチン誘導体を、前記生物活性薬剤を含有する溶液と接触さ せて、前記生物活性薬剤の少なくとも一部を前記架橋されたキチン誘導体に可逆 的に結合させ、前記デリバリー担体を形成する工程： を含有し、 前記架橋されたキチン誘導体と前記生物活性薬剤との結合親和性が約0.5以 上であることを特徴とする方法。 ２．生物活性薬剤を調整して放出させるための架橋されたリゾチーム分解性デリ バリー担体を製造する方法であって、 修飾された６−ヒドロキシ基を含む水溶性のリゾチーム分解性キチン を含有した生体ポリマーを、生物活性薬剤を含有する溶液と接触させて、前記生 物活性薬剤の少なくとも一部を前記キチンに可逆的に結合させる工程； 必要に応じて、前記キチンを所望の形状に成形する工程； 前記生体ポリマーを架橋して、前記架橋されたリゾチーム分解性のデ リバリー担体を形成する工程： を有し、 前記架橋されたリゾチーム分解性のデリバリー担体と前記生物活性薬 剤との結合親和性が約0.5以上であることを特徴とする方法。 ３．前記結合親和性が1.0以上である請求項１または２に記載の方法。 ４．前記結合親和性が1.0〜5.0の範囲である請求項３に記載の方法。 ５．前記キチンが６−Ｏ−カルボキシメチルを含む請求項１または２に記載の方 法。 ６．前記デリバリー担体が、更にコラーゲンまたは他のコラーゲナーゼ分解性コ ラーゲン誘導体を含有する請求項１または２に記載の方法。 ７．前記生物活性薬剤が抗生物質を含む請求項１または２に記載の方法。 ８．前記生物活性薬剤がステロイドを含む請求項１または２に記載の方法。 ９．前記生物活性薬剤が抗緑内障剤を含む請求項１または２に記載の方法。 10．生物活性薬剤を体液中に調整して放出するための組成物であって、 前記生物活性薬剤に対して約0.5以上の結合親和性をもったリゾチー ム分解性担体、及び 前記組成物に可逆的に結合される生物活性薬剤であって、前記組成物 からの前記生物活性薬剤の時間／放出プロファイルが、前記体液の存在下におい て前記結合親和性によって制御される生物活性薬剤、を含有することを特徴とす る組成物。 11．前記結合親和性は1.0以上である請求項１０に記載の組成物。 12．前記結合親和性が1.0〜5.0である請求項１１に記載の組成物。 13．前記キチンが６−Ｏ−カルボキシメチルを含む請求項１０に記載の組成物。 14．更に、コラーゲンまたは他のコラーゲナーゼ分解性コラーゲン誘導体を含有 する請求項１０に記載の組成物。 15．前記生物活性薬剤が抗生物質を含む請求項１０に記載の組成物。 16．前記生物活性薬剤がステロイドを含む請求項１０に記載の組成物。 17．前記生物活性薬剤が抗緑内障剤を含む請求項１０に記載の組成物。 18．角膜シールドまたは微小球として成形された請求項１０に記載の組成物。 19．前記活性剤の実質的な量が前記体液中に放出される間、装置は実質的に無傷 で残り、その後に前記組成物は生体内で分解される請求項１０に記載の組成物。 20．角膜シールドまたは微小球として成形された請求項１４に記載の組成物。 21．前記キチンがカルボキシメチルキチンを含んでいる請求項１４に記載の組成 物。 22．前記キチンおよびコラーゲンが約0.01：１〜約100：１の比率で存在する請 求項１４に記載の組成物。 23．前記キチンおよびコラーゲンが約0.25：１〜約４：１の比率で存在する請求 項２２に記載の組成物。 24．少なくとも一種の生物活性薬剤を含有する請求項１４に記載の組成物。 25．薬剤を体組織または体液に供給する方法であって、前記組織または体液を請 求項１０〜２４の何れか１項に記載の組成物と接触させることを特徴とする方法 。