JPH10505077A - 保護基又はアンカー基及びそれらの使用 - Google Patents

保護基又はアンカー基及びそれらの使用

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JPH10505077A JP8509198A JP50919896A JPH10505077A JP H10505077 A JPH10505077 A JP H10505077A JP 8509198 A JP8509198 A JP 8509198A JP 50919896 A JP50919896 A JP 50919896A JP H10505077 A JPH10505077 A JP H10505077A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は暫定的な保護基で保護されている一般式 のカルバミドに関するものであって、式中、Ｒ1−ＣＯは、ペプチド鎖の１単位として提供することがてきそして１個又は複数個のアミノ酸残基を有することができるカルボニル残基を意味し；Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミドの残基を意味し（式中、Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうちの１つが水素原子を意味するときには異なっている）；Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そしてＹは、Ｘの保護基を意味する。本発明は更に、保護カルバミドの製造方法及び更に該保護カルバミドの使用に関するものである。本発明による保護カルバミドは担体物質に結合していることもできる。

Description

【発明の詳細な説明】 保護基又はアンカー基及びそれらの使用 序 複数の異なる化学的官能基を有する化合物の位置選択的化学変換には、これら の１個又は複数個の官能基に関して官能基を全て保護し、そしてそれによって化 学反応を開始する必要がある。分子基（保護基）はこれらの官能基を保護するた めに導入される。これに関連して、これら保護基は非破壊的態様でそして選択的 に除去して、元の官能基を再形成させることができる。特に天然物質、例えばオ リゴペプチドやオリゴヌクレオチドのような複雑な多段階合成では、種々のタイ プの保護基が必要である。これら保護基の特徴は分離条件を非常に異にしている ことである。個々のタイプの保護基が非常に選択的に分離できるため他のそれぞ れの基が全て影響を受けない保護基の系は、直交（orthogonal）と称された。こ の原理は保護基の化学の主題である（Protective Groups in Organic Synthesis 、Greene，T．W.及びWuts，P．G．M．編集、第２版、1991年、John Wiley & Son s Inc.、ニューヨーク）。 保護基のタイプが更に反応性の官能基を有している場合、この保護基は固相合 成用の担体物質と共有結合的に且つ安定な方法で結合することができる。それ故 、用語「活性基」又は「結合基」が使用される（例えば、Tetrahedron Lett．28 （1987年）5651〜5654中のBreitpohl等及びTetrahedron Lett.30（1989年）2641 〜2644中のGuibe 等参照）。或る特別のタイプの保護基又は活性基はまた、先行 する化学反応によって先ず最初に不安定な形態になされるべきであり、そしてそ の後第２段階で非常に穏やかな条件下で分離することができるものである（保護 された保護基−「安全装置」基（「Safety-Catch」grouping）；例えば、Int. J ．Peptide Protein Res.42（1993年）97〜1176中のPatek参照）。このような場 合には分離するために２つの反応段階が必要であるが、このような基は非常な利 点を有することができる。 （ｉ）保護基は多くの、極端に過激な反応条件に対してさえ非常に安定であるこ とができるが、２つの特異的な極く穏やかな反応段階で分離することができる。 （ii）保護基の不安定な中間段階は、最終生成物を単離しそして精製するための 良好な又はより良好な機会を提供する程十分安定であることができる。 本発明の基礎となっている目的はカルバミド官能基（ＣＯＮＨ2官能基）のた めに以下の： （ｉ）保護基又は活性基が保護され； （ii）不安的な中間段階が適当な反応条件下で安定であり、中間生成物の精製が 可能であり； （iii）不安的な中間段階が中性のｐＨ（７）又はほぼ中性のｐＨ（５〜９）の 生理的緩衝水溶液中で分解可能であり、そして遊離カルバミド官能基を有する合 成生成物を細胞生物学的又は生物化学的試験実験で直接（更に精製しないで）使 用することができるように、元のカルバミドを再形成することができる、 という特徴を有する特別のタイプの保護基又はアンカー基を提案することである 。 本発明によって、特にＦmoc-tＢu法（Ｆmoc ＳＰＰＳ）（Int．J．Peptide Pr otein Res.35（1990年）161〜214中のFields及びNoble参照）及びＢoc/Ｂzl法（ Ｂoc ＳＰＰＳ）（Barany等、Int．J．Peptide Protrein Res．（1987年）705 〜739参照）に従って、ペプチド（ペプチドだけでなくカルバミド官能基を有す る他の分子構造体も）の固相合成用の活性基として特別のタイプの保護基もカル バミド官能基（ＣＯ−ＮＨ2官能基）用に提供される。 本発明の基礎となっている目的は、暫定的な保護基で保護されている一般式： Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （式中、 Ｒ1−ＣＯは、ペプチド鎖の１単位として提供することができそして１個又は 複数個のアミノ酸残基を有することができるカルボニル残基を意味し； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミドの残基を意味し（式中 Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうちの１ つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、Ｘの保護基を意味する） のカルバミドによって達成される。 それ故、保護基とカルバミド官能基間の化学結合はＮ−アシル−Ｎ.Ｏ−又は Ｎ−アシル−Ｎ.Ｓアセタール構造であることができる。このＮ−アシル−Ｎ.Ｏ −又はＮ−アシル−Ｎ.Ｓアセタールはカルボキシル官能基を適当なＮ.Ｏ−又は Ｎ.Ｓ−アセタールのアミノ官能基で変換して導入することができ、酸素又は硫 黄官能基は保護されておりそしてアミノ官能基は遊離である(反応経路Ａ、説明 参照)。これは更に、カルバミド官能基を適当なケト−又はアルデヒド官能基で 変換して導入することもできる（反応経路Ｂ、説明参照）。遊離ヒドロキシル又 はチオール官能基を有する不安定なＮ.Ｏ−又はＮ.Ｓ−アセタール（II）を単離 し得るためには、Ｎ.Ｏ又はＮ.Ｓアセタールが強力な電子吸引性置換基を側部に 有していなければならない。遊離ヒドロキシル又はチオール官能基を有するＮ. Ｏ又はＮ.Ｓアセタールは塩基の触媒作用によって水溶液中で加水分解的に多か れ少なかれ容易に分離される。それ故、保護基のヒドロキシル又はチオール官能 基はＲ1の合成条件下でＮ.Ｏ又はＮ.Ｓアセタールの加水分解を防止する更なる 保護基Ｙによって保護されなければならない。Ｙ基はＲ1の合成条件下で安定で なければならない。 原理 保護基の導入 保護基又は活性基の一般原理及び合成の概念に関する上記説明においては、下 記の意味を有することができる： Ｒ1 保護すべき化合物の残基； Ｒ2、Ｒ3 これらの官能基に関与しない保護基の残基；Ｒ2とＲ3 が担体物質 との結合用の更なる反応性官能基、例えばＣＯＯＨ、ＮＨ2ＳＨを有している場 合には、保護基は活性基として使用される； Ｙ ヒドロキシル又はチオール官能基の保護基。 それ故、本発明によるカルバミドにおいては、Ｒ2及び／又はＲ3は強力な電子 吸引性基、特にＯ.Ｏ、Ｎ.Ｏ及びＮ.Ｓアセタールに関するエルレンマイヤー規 則（Erlenmeyer Rule）に従う基であることができる。 更に、本発明によるカルバミドにおいては、Ｒ2及び／又はＲ3はハロゲンアル キル基、例えばトリフルオロメチル基、又は必要な場合には誘導体化されている カルボキシル基、例えば−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基(−ＣＯβＡl a−ＯＨ基)、或いはアルキルエステルカルボニル基、例えば−ＣＯＯＣＨ3基を 意味することができる。 本発明によるカルバミドにおいては、Ｒ2及び／又はＲ3は担体物質との結合用 の更なる反応性基、例えばカルボキシル、アミノ又はチオール基を有することが できる。 Ｙについては上記で引用したグリーン（Greene）及びブッツ（Wuts）を参照す ることができる。本発明によるカルバミドにおいては、Ｙはアルキル基、例えば メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル基、置換アルキル基、例えばＣＨ3 −Ｏ−ＣＨ2又は(ＣＨ3)3Ｓi−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2基、アリール基又はア ルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基であることができる。 本発明の基礎となっている目的は更に、保護カルバミドを製造する方法によっ て達成され、そして該方法は、式 Ｈ2Ｎ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｘ−Ｙ を有する化合物を式 Ｒ1−ＣＯＯＨ の化合物と反応させる（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3、Ｘ並びにＹは上記した意味を 有する）ことを特徴とするものである。 本発明の基礎となっている目的は更に、 ａ）式Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)＝Ｘの化合物を式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ2の化合物と反応させて式 Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−ＸＨを有する化合物を形成させ、そして ｂ）（ａ）による反応生成物のＸＨ基をＸ−Ｙ基に変える（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｘ及びＹは上記した意味を有する）ことを特徴とする保護カルバミドの製造 方法によって達成される。 本発明によるカルバミドはペプチドを合成するために、そして担体物質上でペ プチドを合成するために使用することができる。 本発明によるカルバミドは既に担体物質と結合していることもできる。 発明を実施するための最良の形態 本発明は以下の実施例によって更に詳細に説明される。 実験部分（一般的方法） 下記の分析／分光器を使用した。1 ＨＮＭＲ／13Ｃ−ＮＭＲ：テトラメチルシラン(TMS)を内部基準として使用した ブルーカーモデル(Bruker Model)AM-300およびWM-400。19F-NMR：H3PO4を外部基 準として使用したもの。 シグナルの多重度：ｓ＝一重度、ｄ＝二重度、ｔ＝三重度、ｑ＝四重度。n ＪH.H＝隣接するプロトンがｎ結合で磁気結合すること。ジアステレオマー混合 物のシグナルが互いに別々に記録される場合、これは上付きで[dia]と表示され る。FAB-MS（急速原子衝撃質量分光法）:中性のキセノンビーム(8-9kV)とフィニ ガンマットを備えたKratos MS 50 TC RF、3-ニトロベンジルアルコールをマトリ ックスとして有する質量分析計8430。試料はジメチルスルフォキシド(DMSO)中に 入れられる。MALDI-TOF:島津クラトス分析用コンパクト（Shimadzu Kratos Anal ytical Kompact）MALDI 111でマトリックスとしてシナピン酸を使用。UV/VIS： 光学長さ10mmの石英容器に入れられたカール・ツアイス（Carl Zeiss）Model PM Q 11。ε（ジベンゾフルベン−ピペリジン−付加物/メチルOH）＝5570。RP-C18- HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）:分析。 HPLC（高圧液体クロマトグラフ ィー）:薬剤/LKBポンプ P 3500、液体クロマトグラフィ・コントローラ− LCC 5 00プラス、またはLKB 2249グラディエント・ポンプ、LKB 2141可変性波長モニタ ー、３チャンネル平床筆記装置をMachery Nagel Nucleosil 300-7 C18 250x4に 取り付けたもの。ペプチドの段階的合成は、固相ペプチド合成の通常の方法によ り行われる(Fields，G.B．and Noble，R.L.，Int．J．Peptide Protein Res．35 ，161-214(1990))。Ｏ−クロロトリチル樹脂（Novabiochem）が、文献に記載の 方法に従って充填され、保護されたペプチドが記載の通りに樹脂から分離する（ Barlos，K; Chatzi，O.; Gatos，D．and Stavropoulos，G.;Int．J．Peptide Pr otein Res.，35 161(1990)。固定ブロックは(AB)の表示で確認され、基準化合物 は(MV)で確認される。化合物コード：（経路[A] または[B]による[P]保護基また は[L]結合基．[実施例]．[番号]。 実験部分（実施例を参照した説明） Nα-9-フルオレニルメトキシカルボニル/第三ブチル-固相ペプチド合成のための 保護基 合成経路Ａ/実施例１ 2-(9-Fmoc-アミド)-2-メトキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PA.1.1.)(MV) 合成経路 2-(9-Fmoc-アミド)-2-ヒドロキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PA.1.2 .) 実験式（C18H13F6NO3） アミノ蟻酸-9-フルオレニルメチルエステル 120mg（50 10-5モル）を無水ヘキ サフルオロアセトン（注意：毒性）の飽和溶液 5ml THF（濃縮硫酸と五酸化燐と の混合物にヘキサフルオロアセトンをゆっくりと滴注して生成された溶液）に溶 解し、室温で５時間にわたり撹拌する。反応混合物を濃縮し、再び10mlのジエチ ルエーテルに懸濁し、ろ過し、再び濃縮する。- 収量：192mg（理論値の95%）（ 白い固形物）.-1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCl3):δ＝7.81(d，2H， フルオレニル-H1，3JH,H=7.30)，7.67(d，2H,フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz) ，7.4(t，2H，フルオレニル H2，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3 ，3JH,H=7.30),5.62(s(br.)，1H，NH)，4.6(d，2H，CH-CH2),3JH,H=6.67Hz)，4 .23(t，1 H，CH-CH2，3JH,H=6.67 Hz).- 13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75MHz，CD Cl3):δ = 156.4(s，NH-COO)，142.8(s,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニ ル-C6)，128.2(d,フルオレニル-C1)，127.3(d,フルオレニル-C4)，124.7(d，フ ルオレニル-C3)，122.8(s，CF3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，119.0(s，NH-COH )，68.1(t，CH-CH 2),46.8(d，CH-CH 2).- 19F-核磁気共鳴分光法（NMR）(376 MHz ，CDCl3):δ= -82.2(s，CF3).-質量分光法(急速原子衝撃，3-ニトロベンジルア ルコール): m/z=419（15，[M+H]+）． 2-(9-Fmoc-アミド)-2-メトキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PA.1.1) 実験式（C19H15F6NO3） 101 mg（25 10-5モル）の(PA,1.2)を4 mlの無水メタノールに溶解し、50μlに 濃縮した。硫酸を添加し、室温で12時間にわたり撹拌し、得られた反応混合物を NaHCO3飽和溶液に注入する。有機層が分離され、飽和NaClで３回抽出され、MgSO4 上で乾燥される。有機層は濃縮され、石油ベンジン中で結晶化される。 − 収量：192mg（理論値の95%）（白い固形物）.-1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(4 00 MHz，CDCI3):δ＝7.81(d，2H，フルオレニル-H1，3JH.H=7.30)，7.67(d，2H, フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz)，7.4(t，2H，フルオレニル H2，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.30),5.62(s(br.)，1H，NH), 4.6( d，2H，CH-CH2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1 H，CH-CH2，3JH,H=6.67 Hz).1.55( s，3H，CH3).- 13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3):δ = 156.4(s，NH- COO), 142.8(s,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C6)，128.2(d,フル オレニル-C1)，127.3(d,フルオレニル-C4)，124.7(d，フルオレニル-C3)，122.8 (s，CF3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，119.0(s，NH-COH)，68.1(t，CH-CH 2)，4 6.8(d，CH-CH 2)，54.4(q，CH3).- 19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3) :δ= -82.2(s，CF3). -質量分光法(急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール ): m/z=419（15，[M+H]+）． 適用 (PA.1.1)を 95%トリフルオロ酢酸/2.5%トリイソブチルシラン/2.5%水で脱保護 し、反応生成物をクロマトグラフィーで単離する。脱保護された生成物を緩衝系 （ａ）30%のエタノールで室温で加水分解し、アミノ蟻酸-9-フルオリレンエステ ルを得る。加水分解は15分以内で行われる。 合成経路Ｂ/実施例２ 2-(NαAc-Phe-NH)-2-メトキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PB.2.1.)( MV) 合成経路 2-(NαAc-Phe-NH)-2-ヒドロキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PB.2.2. ) 実験式（C14H14F6N2O3） 103.1 mg（50 10-5モル）のNα-アセチル−フェニルアラニルアミドを(PA.1.2 )と同様の方法で変換する。反応混合物を濃縮し、石油ベンジンの間で結晶化す る。−収量：182mg（理論値の98%）（白い固形物）.- 1H-核磁気共鳴分光法(NMR )(300 MHz，CDCI3): δ＝9.95(s，1H，NH)8.60(s，1H，OH),7.3-7.05(m，5H，フ ェニル-H)，6.15(d，1H，CONH，3JH,H=7.9Hz)，4.97(AB-q，1H，CH-NH,3JH,H=7. 9 Hz,3JH,H=6.7 Hz)，3.12(AB-q，1H，CH2-C6，H5，3JH,H=6.7Hz，2JH,H=14.0 H z)，3.12(AB-q，1H，CH2-C6H5，3JH,H=6.7Hz，2JH,H=14.0 Hz)，1.92(s，3H,CH3 ).- 13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75MHz，CDCL3):δ=177.5(s，CH3，CO)，170.5( s，CO-NH)，135.1(s,フェニル-H)，129.2(d,フェニル-H)，128.9(d,フェニル-H) ，127.5(d,フェニル-H)，127.5(s,フェニル-H)，120.5(q，CF3，3JH,H=270 Hz) ，83.9(m，NH-COH),68.1(t，CH-CH2)，54.7(d,NH-CH)，37.8(t,CH2-C6H5)，22.6 (q，CH3).- 19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3):δ = -82.1(s，CF3). -質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z=373（15．[ M+H+]）． 2-(Ncα-Ac-Phe-NH)- α-メトキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PB.2. 1.) 実験式（C15H16F6NO3） 93.1 mg（25 10-5モル）の（PA,2.2）を(PA.1.2)と同様にして、メタノールで 変換する。−収量：192mg（理論値の95%）（石油ベンジン中に白い固形物）. - 1 H-核磁気共鳴分光法(NMR)(300 MHz，CDCI3):α＝8.95(s，1H，NH)，8.60(s，1H ,OH)，7.3-7.05(m，5H，フェニル-H)，6.15(d，1H，CONH，3JH,H=7.9Hz)，4.97( AB-q，1H，CH-NH，3JH,H=7.9Hz，3JH,H=6.7Hz)，3.12(AB-q，1H，CH2-C6H5)，3JH,H =6.7Hz，2JH,H=14.0 Hz),1.92(s，3H,CH3)，1.55(s，3H，CH3). - 13C-核磁 気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCL3):δ=177.2(s，CH3-CO)，171.5(s,CO-NH)，13 5.1(s,フェニル-H)，129.2(d,フェニル-H)，128.9(d,フェニル-H)，127.5(d,フ ェニル-H)，127.5(s,フェニル-H)，120.5(q，CF3，3JH,H=270 Hz)，83.9(m，NH-C OH)，68.1(t，CHCH2)，54.7(d，NH-CH)，54.4(q，CH3)，37.8(t，CH2-C6H5)，2 2.6(q，CH3).- 19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3)：δ = -82.1(s，C F3). -質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 388 （11．[M+H]+）． 適用 (PA.2.1)を 95%トリフルオロ酢酸/2.5%トリイソブチルシラン/2.5%水で脱保護 し、反応生成物をクロマトグラフィーで単離する。脱保護された生成物を緩衝系 （ａ）で室温および50℃で加水分解し、Na−アセチル−フェニルアラニルアミド を形成する。加水分解は室温で15分以内および50℃で5分以内行われる。 合成経路Ｂ/実施例３ 2-(Nα-9-Fmoc-Asn-OMe)-2-(MeO)-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(PB.3.1 .)(MV) 合成経路 2-(Nα-9-Fmoc-Asp-β-アミド)-2-ヒドロキシ-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロ パン（PB.3.2.） 実験式（C14H14F6N2O3） 103.1mg（50 10-5モル）のNa-9-フルオレニルメトキシカルボニル-アスパラギ ンを(PA.1.2)と同様の方法で変換する。反応混合物を濃縮し、石油ベンジン中で 結晶化する。−収量：182mg（理論値の98%）（白い固形物）.-1H-核磁気共鳴分 光法(NMR)(300 MHz，CDCI3):δ＝7.81(d，2H，フルオレニル-H1，3JH,H=7.30Hz) ，7.67(d，2H,フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz)，7.4(t，2H,フルオレニル-H2 ，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，6.05(d，1 H，NH)，4.61(s(br))，1H，NHCH-CO)，4.23(m，3H，CH-CH2/CH-CH2).- 13C-核磁 気共鳴分光法(NMR)(100 MHz，CDCl3):δ = 172.8(s，COOH)，168.5(s，CO-NH)， 156.0(s，HN-COO)，142.8(S,フルオレニル-C6)，141.4（s,フルオレニル-C5）12 8.2(D，フルオレニル-C1)，122.8(S，CF3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，119.0( s，NH-COH)，77.2(d，NH-CH-CO)，68.1(t，CH-CH2)，46.8(d，CH-CH2)，38.8(t ，CH2-CO).-19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3):δ = -81.8(s，CF3). -質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 521（15 ．[M+H]+）． 2-(Nα-9-Fmoc-Asn-OMe)-2-(メトキシ)-1.1.1.3.3.3-ヘキサフルオロプロパン(P B.3.1.)(MV) 実験式（C15H16F6NO3） 93.1 mg（25 10-5モル）の（PB.3.1）を(PA.1.3)と同様にして、メタノールで 変換する。−収量：192mg（理論値の95%）（石油ベンジン中に白い固形物）. -1 H-核磁気共鳴分光法(NMR)(300 MHz，CDCI3):δ = 7.81(d，2H,フルオレニル-H1 ，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz)，7.4(t，2H ,フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.3 0 Hz)，6.05(d，1H，NH)，4.61(s(br))，1H，NH-CH-CO)，4.23(m，3H，CH-CH2/C H-CH2)，3.86(s，3H，COOCH3)，3.42(s，3H，CH3O).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR )(100 MHz，CDCl3):δ = 172.8(s，COOH)，168.5(s，CO-NH)，156.0(s，HN-COO) ，142.8(S,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5）128.2(d，フルオレニ ル-C1)，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，122.8(S，CH3 )，120.3(d,フルオレニル-H2)，119.0(s，NH-COH)，77.2(d，NH-CH-CO)，68.1(t ，CH-CH2)，54.4(q，CH3)，52.6(q，COOCH3)，46.8(d，CH-CH2)，38.8(t，CH2-C O).-19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3):β = -81.8(s，CF3). -質量 分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 551（15．[M+H]+ ）． 適用 (PA.3.1)は室温で３時間にわたり20%ピペリジン／ジメチルホルムアミドに対 して完全な安定性を示す。(PA.3.1)を95%トリフルオロ酢酸/2.5%トリイソブチル シラン/2.5%水で脱保護し、反応生成物をクロマトグラフィーで単離する。脱保 護された生成物を緩衝系（ａ）または40%のエタノールで室温で加水分解し、フ ルオレニルメトキシカルボニル-アスパラギンメチルエステルを形成する。加水 分解は 15分以内で行われる。加水分解は室温で15分以内および50℃で5分以内 行われる。 Ｎα-Fmoc/tBu 固相ペプチド合成用固定ブロック 合成経路Ａ/実施例１ Ｎε-Boc-Lys-Phe-Phe-α-rac-第三ブトキシ-グリシル-βアラニン-OH(LA.1.1)( MV)(MV) 合成経路 Ｎα-9-Fmoc-α-rac-ヒドロキシ-グリシン(LA.1.2) 実験式（C17H15NO5） 10.74 G(45 10-3モル)のアミノ蟻酸-9-フルオレニルメチルエステル(Carpino，L .A.；Mansuor，E.M.E.；Cheng，C.H.；Williams，J.R.，MacDonald，R.；Knapcz yk，J．and Carman，E.，J．Org.Chem.，48(1983)661)を4.53 g(50 10-3モル)の グリオキサリン酸水和物を、50mlのDCMと40mlのTMFとの混合物中で室温で2日間 にわたり撹拌する。毎回、150mlの水で２回抽出し、有機相をMgSO4の上で乾燥す る。有機相は回転式蒸発装置で濃縮され、(LA.1.2)が酢酸エチル／トルオールか ら結晶化される。-収量：12.55g(理論値の89%)。−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(4 00 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d， 2H，フルオレニル-H4，3JH,H=7.26Hz)，7.4(t，2H,フルオレニル-H2，3JH,H=7.3 0 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.95(d，1H，NH)，5.4 7(d，1H，NH-CHOH)，4.4(d，2H，CH-CH2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2 ，3JH,H＝6.67 Hz).-13C-核磁気共鳴分光法(75 MHz，CDCl3)：δ = 168.9(s，CO OH)，154.7(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5 )128.2(d，フルオレニル-C1)，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニ ル-C3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，78.9(d，NH-CHOH)，68.1(t，CH-CH 2)，46. 8(d，CH-CH2). -質量分光法(急速原子衝撃，3-ニ トロベンジルアルコール)：m/z = 315（23．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc- α-rac-ヒドロキシ-グリシンベンジルエステル(LA.1.3) 実験式（C24H21NO5） 1.57 g(5 10-13モル)の(LA.1.2)と815 g(2.5 10-3モル)の炭酸セシウムとを17 .6 mlの80%エタノール水溶液に懸濁する。得られた溶液を全部濃縮し、繰り返し 抽出し、再び30 mlの無水エタノールに懸濁し、濃縮する。残留物を高真空で短 時間に乾燥し、15 mlのジメチルホルムアミドに懸濁する。627μl(5 10-3モル) の臭化ベンジルを加え、室温で２日間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、水性 相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaHCO3-,飽和NaCL、0.1規定の塩酸お よび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。有機相を濃縮し、(LA.1.3)を ジクロロメタン／石油ベンジンから結晶化する。-収量：1.85 g(理論値の92%). −1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル- H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz), 7.4-7.2 (m，9H,フルオレニル-H2.3/フェニル-H),5.95(d，1H，NH)，5.47(d, 1H，NH-CHO H)，5.23('d'，2H COOCH 2)，4.4(d，2H，CH-CH2)，3JH,H=6.67Hz)，4.23(t，1H ，CH-CH2，3JH,H= 6.67 Hz).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3)：δ = 168.9(s，COOH)，154.7(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4（s, フルオレニル-C5）135.2(s，フェニル-H)、128.57/128.4/128.1/127.1/125.1/12 0.0(d,フルオレニル-C/フェニル-C)，78.4(d.NH-CHOH)，67.2(t，COOCH 2)，67.1 (t，CH-CH 2),47.1(d，CH-CH2)． Nα-9-Fmoc- α-rac-第三ブトキシ-グリシンベンジルエステル(LA.1.4) 実験式（C28H29NO5） 方法１： 100 mg(25 10-5モル)(LA.1.3)を厚みのあるガラスのフラスコに入れ た500μｌｍｐ無水ジオキサンと250μｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、５ml に濃縮して硫酸を加える。約250μlのイソブテンを45℃で濃縮し、フラスコを密 封する。密封したフラスコを4℃で８時間にわたり振とうさせる。得られた反応 混合物を50mlのNaHCO3溶液に注入する。これを100mlの酢酸エチルで２回抽出し 、有機相を100mlの飽和NaCl溶液、10%クエン酸溶液、飽和NaCl溶液でそれぞれ２ 回抽出し、MgSO+4上で乾燥する。(LA.1.4)は水／アセトニトリルでRP-C18-高圧 液体クロマトグラフィーにより単離される。収量：（理論値の30-50%）。 方法２： 100 mg(25 10-5モル)(LA.1.3)を55μlの蒸留(75 10-5モル)塩化チオ ニルと共に2mlの無水THFの中で１時間にわたり還流させて変換させる。反応混合 物を充分に濃縮し、高真空の中で短時間処理される。２mlの無水第三ブタノール と42μl(25 10-5モル)のエチル・ジイソプロピルアミンを加え、２時間還流する 。得られた反応混合物を飽和NaCl水溶液に注入し、水性相を100mlの酢酸エチル て２回抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥し濃縮する。(LA.1.4)をRP-C18-高圧液 体クロマトグラフィーで洗浄し均質化するか、または原料生成物として使用され る（さらに反応させた場合に(LA.1.4)は95%以下の含有量であった。−1H-核磁気 共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H = 7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H,フ ルオレニル-H2.3/フェニル-H),5.95(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH), 5.23( 'd'，2H COOCH 2)，4.4('m'(dt),2H，CH-CH 2),3JH.H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH- CH2，3JH.H= 6.67 Hz)，1.25(s，9H，C(CH3)3).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3)：δ = 168.5(s，COOH)，154.2(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニ ル-C6)，141.4（s,フルオレニル-C5）135.2(s，フェニル-H)、128.57/128.4/128 .1/127.1/125.1/120.0(d，フルオレニル-C/フェニル-C), 78.4(d.NH-CHOH)，74. 6(s，CH-CH2)，67.2(t，COO-CH 2)，67.1(t，CH-CH 2),47.1(d，CH-CH2)，28.2(q ，C(CH3)3).- 質量分光法(急速原子衝撃,3-ニトロベンジルアルコール):m/z=461 (27，[M+H]+)． Nα-9-Fmoc-α-rac-第三ブトキシ-グリシン(LA.1.5)(AB) 実験式（C21H23NO5） 115 mg(25 10-5モル)(LA.1.4)を3 mlの無水エタノール／酢酸エチル(1:2)に溶 解する。パラジウム／活性炭素（Fluka）をスパチュラへらの先端にとって加え 、その溶液に25分間にわたり水素を通過させる。触媒はろ過して取り出され、 (LA.1.5)をRP-C18-高圧液体クロマトグラフィーで単離する。収量：60.45 mg(理 論値の70%)。−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H, フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H=7.26 Hz)，7.42(t，2H，フルオレニル-H2，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，(細分割d),2H, フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.87(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH)， 4.4('m'，2H，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH,H= 6.67Hz), 1.25(s，9H，C(CH3)3).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)（75 MHz，CDCl3）：δ = 1 68.9(s，COOH)，154.7(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4（s,フル オレニル-C5）128.2(d，フルオレニル-C1)，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7( d,フルオレニル-C3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，78.4(d，NH-CHOH)，74.6(s． C(CH3)3)，67.1(t，CH-CH 2)，47.1(d，CH-CH2)，28.2(q, C(CH3)3). -質量分光 法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z= 370（37．[M+H]+）. Ｎε--Boc-Lys-Phe-Phe-α-rac-第三ブトキシ-グリシル-βアラニン-OH(LA.1.1. )(MV) 実験式（C38H56N6O9） 保護されたペプチド(LA.1.1)は従来のペプチド合成条件により(LA.1.5)を使用 するO-クロロトリチル感応化樹脂に蓄積され、通常どおり担体から分離される。 保護されたN.O-アセタルのアミノ機能はここで10%モルフォリン／5%塩化トリエ チルアンモニウム／ジメチルホルムアミドで放出される。−質量分光法（急速原 子衝撃，チオグリセリン）：m/z =740（5，[M+H]+）． 適用 保護されたペプチド（LA.1.1）は20%ピペリジン/ジメチルホルムアミドに対し て完全な安定性を示す（個々の結合工程のUV/VIS定性分析および上記試薬の溶液 で保護ペプチド(LA.1.1)を処理することにより示される）。通常の方法によりヒ ドロキシル保護基を分離し、同時にリシル残基から第三ブチルオキシカルボニル 保護基も分離した後、このようにして脱保護されたペプチドを緩衝系(a),(b),(g )で処理する。脱保護された基準化合物は所望の方法でペプチドアミドH-Lys-Phe -Phe-NH2に分解する。 合成経路Ａ／実施例２ H-Lys(Boc)-Phe-Phe-α-rac-(MOM)オキシ-β-トリフルオロアラニン-βアラニン -OH(LA.2.1) 合成経路 Nα-9-Fmoc-α-ヒドロキシ-β.β.β-トリフルオロアラニンメチルエステル(LA. 2.2) 実験式（C19H16F3NO5） (LA.1.2)と同様の方法で、酢酸エチルに溶解したアミノ蟻酸-9-フルオレニル メチルエステルを４日間にわたり3.3.3-トリフルオロピルビン酸メチルエステル と反応させて(LA.1.2)反応を行った。得られた混合物をジエチルエーテル／石油 ベンジンの混合物に注入し、-20℃で放置する。結晶をろ過し、残留物を濃縮す る。収量：(理論値の75%)。−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4 ，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4(t，2H，フルオレニル-H2，3JH,H=7.30 Hz)，7.25 (t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.95(s，1H，NH)，4.4(d，2H，CH- CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH,H= 6.67Hz)，3.86(s，3H，CH3 ).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)（75MHz，CDCl3）：δ = 164.3(s,COOH3)，154.0 (s，NHCOO)，143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4（s,フルオレニル-C5）128.2(d ，フルオレニル-C1)，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)， 120.3(d,フルオレニル-H2)，93.1(d，NH-C(CF3)OH)，67.8(t，CH-CH 2)，54.0(q ，COOCH3)，47.0(d，CH-CH2).- 19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376MHz，CDCl3):δ = -79.4(s，CF3). -質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール ）：m/z = 395（23．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc- α-（メトキシメチル）オキシ-β.β.β.-トリフルオロアラニンメ チルエステル(LA.2.3) 実験式（C21H23NO4S） 過剰量の五酸化燐の存在下でフォルムアルデヒドジメチルアセタルの量を１０ 倍と同量の無水クロロフォルムを混合した中に(PA.2.2)を入れる。反応混合物を 塩化ナトリウム飽和溶液に注入し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層をNa3SO4 上で乾燥し、濃縮する。残留物をエタノールに溶解し、素早く水を加える。ミル ク状の溶液を半分に注意深く濃縮し、4℃で４時間放置する。白い固体をろ過し て取り出し、高真空下で乾燥する。−収量：(理論値の74%)。−1H-核磁気共鳴分 光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz )，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4(t，2H，フルオレニ ル-H2，3JH,H=7.30 Hz)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.95 (s，1H，NH)，5.05(d，1H，O-CH 2-O)，2JH,H=7.30 Hz)，4.82(d，1H，O-CH2-O， 2JH,H= 7.30Hz)，4.4('ddd'，2H，CH-CH2，3JH,H = 6.70 Hz)，4.20(t,1H，CH-C H2),3JH,H = 6.70 Hz)，3.86(s，3H，CH3)，3.40(s，3H，CH3O).-13C-核磁気共 鳴分光法(NMR)（75 MHz，CDCl3）：δ = 164.3(s，COOH3)，154.0(s，NH-COO)， 143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5)128.2(d，フルオレニル- C1），127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，120.3(d,フルオ レニル-H2)，94.2(d，NH-C(CF3)OH)，77.5(t，O-CH2-O)， 67.8(t，CH-CH 2)，56.6(q,CH3O)，54.0(q，COOCH3)，47.0(d，CH-CH2).- 19F-核 磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3):δ = -80.1(s，CF3). -質量分光法（急 速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 395（23．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc-α-（メトキシメチル）オキシ-β.β.β.-トリフルオロアラニン(LA .2.4)(AB) 実験式（C20H16F3NO6） LiOHの触媒作用でアセトン／水に(LA.2.3)のカルボキシル機能を放出した。生 成物は,RP-C19-高圧液体クロマトグラフィーで単離された。収量：(理論値の65% )。−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400MHz，CDCI3):δ= 7.81(d，2H,フルオレニル -H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz), 7.4( t，2H，フルオレニル-H2，3JH,H = 7.30 Hz)，7.25(t，2H,フルオレニル-H3，3JH,H =7.30 Hz)，5.95(s，1H，NH)，5.05(d，1H，O-CH 2-O),2JH,H= 7.30Hz)，4.82 (d，1H，O-CH2-O，2JH,H= 7.30Hz)，4.4('ddd'，2H，CH-CH 2，3JH,H= 6.70 Hz) ，4.20(t，1H，CH-CH2),3JH,H = 6.70 Hz)，3.40(s，3H，CH3O).-13C-核磁気共 鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3):δ = 164.3(s，COOH)，154.1(s，NH-COO)，143. 7(s,フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5）128.2(d，フルオレニル-C1) ，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，120.3(d,フルオレニ ル-H2)，94.2(d，NH-C(CF3)OH)，77.0(t，O-CH2-O)， 67.8(t，CH-CH 2)，56.6(q ，CH3O)，54.0(q，COOCH3)，47.0(d，CH-CH2).-19F-核磁気共鳴分光法(NMR)(376 MHz，CDCl3):δ = -79.4(s，CF3).- 質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベン ジルアルコール）：m/z = 426（23．[M+H]+）． H-Lys(Boc)-Phe-Phe-α−rac−メトキシ−β−トリフルオロアラニン−βアラニ ン(LA.2.1)(MV) 実験式（C37H42F3N6O10） 一般的なペプチド合成方法により、(LA.2.1)をO-クロロトリチル機能化樹脂に 蓄積し、周知の方法により保護ペプチドとして分離する。−質量分光法（急速原 子衝撃）：M/Z（3-ニトロベンジルアルコール）= 789（[M+H]+）． 適用 95%のトリフルオロ酢酸/2.5%のトリイソブチルシラン/2.5%の水で処理して、 リシン残基の第三ブチルオキシカルボニル保護基とN.Oアセタルのヒドロキシル 機能を脱保護させる。この脱保護ペプチドは所望の方法で緩衝系(a)-(g)で処理 することによりペプチドアミドに分解する。50℃で15分以内に反応が起こる。 合成経路Ａ／実施例３ H-Lys(Boc)-Phe-Phe−α−rac−（アルコキシメチル）オキシグリシル−βアラ ニン(LA.3.1)(MV) アセタル構造に基づく様々な保護基が基礎の固定ブロックに導入された。遊離 アミノ機能を有する保護N.O-アセタルは安定性が非常に低いので、下記のアミノ 酸残基と反応可能となる前に、9-フルオレニルメトキシカルボニル保護基の基本 的分割の間に大幅に分解する。所望の基準化合物(LA.3.1)の痕跡量だけが単離さ れる。試験は対応するベンジルエステルを使って溶液中で、また固定ブロックの 助けを借りて固体担体上でも行われた。これらの化合物および対応する固定ブロ ックは完璧を期して記録される。 合成経路 Nα-9-Fmoc- α-（メトキシメチル）オキシ−グリシンベンジルエステル(LA.3.2 ) 実験式（C21H23NO4S） (LA.2.3)と同様にして、(LA.3.2)を(LA.1.3)から合成する。収量：1.85 g(理 論値の92%).−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3):δ= 7.81(d，2H，フ ルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H，フルオレニル-H2.3/フェニル-H),5.95（d，1H，NH,3JH,H = 7.31 Hz）)，5.47(d，1H，NH-CHOH，3JH,H = 7.31 Hz))，5.23(s，2HCOOCH 2) ，4.95(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.26 Hz)，4.82(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7. 24 Hz)，4.4('m'(dt)，2H，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH ,H = 6.67Hz)，3.40(s，3H，CH3O).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3) ：δ = 168.9(s，COOH)，154.7(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニル-C6)，141.4 （s,フルオレニル-C5）135.2(s，フェニル-H)，128.57/128.4/128.1/127.1/125. 1/120.0(d,フルオレニル-C/フェニル-C)，78.4(d.NH-CHOH)，77.0(t，O-CH2-O) ，67.2(t，COO-CH 2)，67.1(t，CH-CH 2)，57.2(q，CH3O)，47.1(d，CH-CH2).- 質 量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 405（28．[M+ H]+）． Nα-9-Fmoc-α-（メトキシメチル）オキシ−グリシン(LA.3.3)(AB) 実験式（C21H23NO4S） (LA.1.5)と同様にして、(LA.3.3)を(LA.3.2)から合成する。収量：1.85 g(理 論値の92%).−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H， フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7. 26 Hz)，7.42(t，2H)フルオレニル-H2,3JH,H = 7.30 Hz)，7.25(t，(細分割d),2 H,フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.87(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH) ，4.94(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz)，4.75(d，1H，O-CH2-O，2JH ,H = 7.24 Hz)，4.4('m'，2H，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3 JH,H= 6.67Hz),3.40(s，3H，CH3O).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)（100 MHz，CD Cl3）：δ = 168.5(s，COOH)，154.2(s，NH-COO)，143.7(s,フルオレニル-C6)， 141.4（s,フルオレニル-C5）128.2(d，フルオレニル-C1)，127.3(d.フルオレニ ル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，120.3(d,フルオレニル-H2)，78.4(d，NH-C HOH)，77.0(t.O-CH2-O)，67.1(t，CH-CH 2)，54.1(q，CH3O)，47.1(d，CH-CH2). -質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 370（37． [M+H]+）． Nα-9-Fmoc-α-（メトキシエトキシメチル）オキシ−グリシンベンジルエステル (LA.3.4) 実験式（C21H23NO4S） 触媒としてジクロロメタン中で1.0当量のエチルジイソプロピルアミンを使用 して、メトキシエトキシメチル塩化物（Fluka）で変換することにより、LA.3.4) を(LA.1.3)から合成する。収量：1.85 g(理論値の92%).−1H-核磁気共鳴分光法( NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7. 67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H，フルオレニル -H2.3/フェニル-H)，5.87(d，1H)，5.47(d，1H，NH-CHOH)，5.23('d'，2H COOCH 2 )，4.94(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz)，4.75(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz)，4.4('m'，2H，CH-CH 2),3JH,H = 6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH ,H = 6.67 Hz)，3.85(AB-t，4H，CH2-CH2)，3.40（s，3H，CH3O).-13C-核磁気共 鳴分光法(NMR)（100 MHz，CDCl3）：δ = 166.7(s，COOH)，155.4(s，NH-COO)， 143.6(s，フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5)，134.7(s，フェニル-H )，128.5-120.0(5シグナル)(d,フルオレニル-H/フェニル-H)，78.9(d.NH-CHOH) ，77.0(t，O-CH2-O)，67.9(t，CH-CH 2)，67.5(t，COO-CH 2)，67.4(t，CH2-CH2) ，46.9(d，CH-CH2)，30.9(q，CH3O).-質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベン ジルアルコール）：m/z = 370（37．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc-α-（トリメチルシリルエトキシメチル）オキシ−グリシンベンジル エステル(LA.3.5) 実験式（C21H23NO4S） 触媒としてジクロロメタン/ジメチルホルムアミド＝6/1の混合物に1.0当量の エチルジイソプロピルアミンを溶解したものを使用し、トリメチルシリルエトキ シメチル塩化物（Fluka）で変換させることにより、(LA.1.3)から(LA.3.4)を合 成する。収量：1.85 g(理論値の92%).−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CD CI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67（d，2H，フル オレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H，フルオレニル-H2.3/フェニル -H)，5.87(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH)，5.24('d'，2H，COOCH 2)，4.94( d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz)，4.75(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz) ，4.4('m'，2H，CH-CH 2，3JH,H = 6.67 Hz)，3.82(AB-t，4H，CH2-CH2)，4.23(t ，1H，CH-CH2，3JH,H= 6.67 Hz)，0.1(s，3H，SI(CH3)3).-13C-核磁気共鳴分光 法(NMR)(100 MHz，CDCl3)：δ = 166.7(s，COOH)，155.4(s，NH-COO)，143.6(s ，フルオレニル-C6)，141.4(s,フルオレニル-C5)，134.7(s,フェニル-H)，128.5 -120.0(5シグナル)(d,フルオレニル-H/フェニル-H)，78.9(d.NH-CHOH)，77.0(t ，O-CH2-O)，67.9(t，CH-CH 2)，67.4(t,CH2-CH2)，67.2(t，COO-CH2)，46.9(d， CH-CH2)，2.0(q，Si(CH3)3).- 質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルア ルコール）：m/z = 370（37．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc-α-（トリメチルシリルエトキシメチル）オキシ−グリシン(LA.3.6) (AB) 実験式（C21H23NO4S） (LA.2.3)と同様にして、(LA.1.3)から(LA.3.2)を合成する。収量：1.85 g(理 論値の96%).−1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H， フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7. 26 Hz)，7.42(t，2H)フルオレニル-H2,3JH,H = 7.30 Hz)，7.25(t，(細分割d),2 H,フルオレニル-H3，3JH,H=7.30 Hz)，5.87(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH) ，4.94(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7.20 Hz)，4.75(d，1H，O-CH2-O，2JH,H = 7. 24 Hz)，4.4('m'，2H，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，3.82(AB-t，4H，CH2 -CH2)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH,H= 6.67Hz)，0.1(s，3H，Si(CH3)3).-13C-核 磁気共鳴分光法(NMR)(100 MHz，CDCl3)：δ = 168.5(s，COOH)，154.2(s，NH-CO O)，143.7(s，フルオレニル−C6)，141.4(s,フルオレニル-C5)，128.2(d,フルオ レニル-C1)，127.3(d.フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，120.3(d, フルオレニル-H2)，78.4(d，NH-CHOH)，77.0(t.O-CH2-O)，67.9(t，CH-CH 2)，67 .4(t，CH2-CH2)，46.9(d，CH-CH2)，2.0(q，Si(CH3)3． 合成経路Ａ／実施例４ H-Lys(Boc)-Phe-Phe−α−rac−第三ブチル−ジメチルシリルオキシグリシル− βアラニン(LA.4.1) Nα-9-Fmoc−α−第三ブチル−ジメチルシリルオキシ−グリシンベンジルエステ ル(LA.4.2) 実験式（C30H35NO5Si） 120mg（25 10-5モル）の(LA.1.3)および52.5mg(37.5 10-5モル)の第三ブチル ジメチルシリル塩化物を、2mlの無水ジメチルホルムアミドと2mlのジクロロメタ ンとの混合物に加熱しながら溶解する。42.2μｌのエチルジイソプロピルアミン を加え、１２時間還流する。得られた生成物を通常の方法のRP-Ci-高圧液体ク ロマトグラフィーにより単離する。収量：84 mg(理論値の63-67%).−1H-核磁気 共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7 .30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル-H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H,フ ルオレニル-H2.3/フェニル-H)，5.95(d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH), 5.23 ('d'，2H COOCH 2)，4.4('m'(dt)，2H，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH -CH2，3JH,H= 6.67 Hz)，0.85(s，9H，Si(CH3)3)，0.15('d，6H，Si(CH3)2).-1 3 C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3)：δ= 168.9(s，COOH), 154.2(s，NH -COO)，143.7(s，フルオレニル-C6)，141.4(s，フルオレニル-C5)135.2(s，フェ ニル-H)，128.57/128.4/128.1/127.1/125.1/120.0(d,フルオレニル-C/フェニル- C)，78.4(d.NH-CHOH)，70.1(s，SiC(CH3)3)，67.2(t, COO-CH 2)，67.1(t，CH-CH 2 )，47.1(d，CH-CH2)，25.2(q，C(CH3)3，4.0(q，Si(CH3)2).- 質量分光法（急 速原子衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z= 461（27．[M+H]+）． Nα-9-Fmoc-α−第三ブチル−ジメチルシリルオキシ−グリシン(LA.4.3)(AB) 実験式（C23H29NO5Si） (LA.1.5)と同様にして、(LA.4.2)を水素流中の酢酸エチル／水酸化エチルにお いてパラジウム／活性炭素の存在下で処理する。収量：570 mg(理論値の92%;ジ クロロメタン／石油ベンジン).- 1H-核磁気共鳴分光法(NMR)(400 MHz，CDCI3)： δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67(d，2H，フルオレニル -H4，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4-7.2(m，9H,フルオレニル-H2.3/フェニル-H)，5.95 (d，1H，NH)，5.47(d，1H，NH-CHOH)，5.23('d'，2H COOCH 2)，4.4('m'(dt)，2H ，CH-CH 2),3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H，CH-CH2，3JH,H= 6.67 Hz)，0.85(s，9 H，Si(CH3)3)，0.15('d，6H，Si(CH3)2).-13C-核磁気共鳴分光法(NMR)(75 MHz， CDCl3)：δ= 168.9(s,COOH)，154.2(s，NH-COO)，143.7(s，フルオレニル-C6)， 141.4(s，フルオレニル-C5)，135.2(s,フェニル-H)，128.57/128.4/128.1/127.1 /125.1/120.0(d,フルオレニル-C/フェニル-C)，78.4(d.NH-CHOH)，69.9(s，SiC( CH3)3)，67.2(t，COO-CH 2)，67.1(t，CH-CH 2)，47.1(d，CH-CH2)，28.2(q，C(CH3 )3，4.0(q,Si(CH3)2).- 質量分光法（急速原子 衝撃，3-ニトロベンジルアルコール）：m/z = 461（27．[M+H]+）． H-Lys(Boc)-Phe-Phe−α−rac−（TBDMS）オキシグリシル−βアラニン−ＯＨ(L A.4.1)(MV) 実験式（C40H52N6O9Si） (LA.4.3)を使って、通常のペプチド合成条件により保護ペプチド(LA.4.1)をO- クロロトリチル機能化樹脂に蓄積し、通常の方法で担体から分離する。保護N.O- アセタルのアミノ機能はここで10%モルフォリン／5%塩化トリエチルアンモニウ ム／ジメチルホルムアミドを使って放出される。−質量分光法(急速原子衝撃，3 -ニトロベンジルアルコール)：m/z = 788（27，[M+H]+）． 適用 保護されたペプチド（LA.4.1）は20%ピペリジン/ジメチルホルムアミドに対し て完全な安定性を示す（個々の結合工程のUV/VIS定性分析および上記試薬の溶液 で保護ペプチド(LA.4.1)を処理することにより示される）。通常の方法によりヒ ドロキシル保護基を分離し、同時にリシル残基から第三ブチルオキシカルボニル 保護基も分離した後、このようにして脱保護されたペプチドを緩衝系(a),(b),(g )で処理する。脱保護された基準化合物は所望の方法でペプチドアミド H-Lys-Ph e-Phe-NH2に分解する。 合成経路Ａ／実施例５ H-Lys(Boc)-Phe-Phe−α−rac−エチルチオ−グリシル−βアラニン−OH（LA.5. 1） 合成経路 Nα-9-Fmoc-α−エチルチオ−グリシン(LA.5.2) 実験式（C20H21NO4S） 522mg（1.67 10-3モル）の(LA.1.2)を1.66 mlの氷酢酸と619μｌ(6.07 10-3モ ル)のエチルメルカプタンに懸濁し、166μｌに濃縮する。硫酸を0 ℃で連続的に 加える。これを0℃で１時間撹拌し、室温で24時間撹拌する。得られた反応混合 物を氷水に注入し、100mlの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和NaCl溶液 で洗浄して中和し、Na2SO4の上で乾燥させ、濃縮する。油性残留物を少量のジク ロロメタンに溶解し、石油ベンジンを加えて、長時間-20℃で放置して結晶化さ せ、白い固形物を得る。収量：570 mg(理論値の87%).-1H-核磁気共鳴分光法(NMR )(400 MHz，CDCI3)：δ= 7.81(d，2H,フルオレニル-H1，3JH,H=7.30 Hz)，7.67( d，2H，フルオレニル-H1，3JH,H = 7.26 Hz)，7.4(t，2H,フルオレニル-H x JH, H =7.30)，7.25(t，2H，フルオレニル-H3，3JH,H = 7.30 Hz)，5.95(d，1H，NH) ，5.47(d，1H，NH-CHOH)，4.40(d，2H，CH-CH 2，3JH,H=6.67 Hz)，4.23(t，1H， CH-CH2，3JH,H= 6.67 Hz)，2.55(q，2H，S-CH2)，1.23(t，3H，CH3).-13C-核磁 気共鳴分光法(NMR)(75 MHz，CDCl3)：δ＝168.9(s，COOH)，154.2(s，NH-COO)， 143.7(s，フルオレニル-C6)，141.4(s，フルオレニル-C5), 128.2(d,フルオレニ ル-C1)，127.3(d,フルオレニル-C4)，124.7(d,フルオレニル-C3)，120.3(d,フル オレニル-H2)，78.9(d.NH-CHOH)，68.1(t，CH-CH 2)，46.8(d，CH-CH2)，27.4(t ，S-CH2)，15.2(q，CH3).- 質量分光法（急速原子衝撃，3-ニトロベンジルアル コール）：m/z = 315（23．[M+H]+）. H-Lys(Boc)-PHe-Phe−α−rac−エチルチオ−グリシル−β−アラニン−ＯＨ(LA .5.1)(MV) 実験式（C36H42N6O8S） 保護基準ペプチド(LA.5.1)は結合ブロック(LA.5.2)を使う工程でO-クロロト リチル機能化ポリスチロール上に合成される。結合ブロック(LA.5.2)の上にある アミノ機能は20%ピペリジン／ジメチルフォルムアミドで脱保護される。洗浄はR P-C18-高圧液体クロマトグラフィーで行われる。両方のジアステレオマーはクロ マトグラフィーで分離可能である。−質量分光法(急速原子衝撃)：m/z（3-ニト ロベンジルアルコール）= 718（[M+H]+）． 適用 保護ペプチド(LA.5.1)の合成中に、窒素上で脱保護され、チオール機能で保護 されたN.S=アセタールが通過した。これは20%ピペリジン／ジメチルホルムアミ ドに対して安定であり、N.S-アセタール構造をあまり崩壊することなく下記のア ミノ酸誘導体と反応することができる。樹脂から分離されたペプチド(LA.5.1)は さらに分離剤で24時間にわたり処理された。抽出物に変化は認められない。(LA. 5.1)を95%トリフルオロ酢酸／2.5%トリイソブチルシラン／2.5%水で処理すると 、リシン残基中の第三ブチルオキシカルボニル保護基を分離する。これらの条件 下で、N.S-アセタールのチオール機能は保護されたままである。部分的に脱保護 されたペプチドは過剰量の2%Hg-II-塩化物水溶液と10%酢酸水溶液とで処理され る。これらの条件により、N.S-アセタールはN.O-アセタールに変化する。これは 酸性水性条件下で安定である。このようにして得られたN.O-アセタールは所望の 方法で50℃で5分以内、室温で15分以内に中性水性条件下で、ペプチドアミドH-L ys-Phe-Phe-NH2に分解する（緩衝系：a，b，f，g）。従って、(LA.5.2)は提案さ れた方法において結合ブロックとして適している。 合成経路Ａ／実施例６ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−イソ−プロピルチオ−グ リシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＡ.６.１） 合成経路 Ｎa−９−Ｆｍｏｃ−α−イソプロピルチオ−グリシン（ＬＡ.６.２）(AB) 実験式（Ｃ20Ｈ21ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.５.２）と同様にして、（ＬＡ.１.２）から出発してイソプロピルメルカ プタンを用いる転化により（ＬＡ.６.２）が得られた。収量：６１３ｍｇ（理論 値の９３％、ジクロロメタン／石油ベンジン）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０ Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７. ４（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ2、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ、２ Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3ＪH,H＝７.３０）、５.９５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５. ４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）４.４０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2、3ＪH,H＝ ６.６７Ｈｚ）、４.２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３ .１１（七重項、１Ｈ、Ｓ−ＣＨ）、１.２４（ｄ、６Ｈ、Ｓ−ＣＨ(ＣＨ3)2）。 −13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６８.９（ｓ、ＣＯＯＨ）、 １５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４ １.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２ ７.３（ｄ、フルオレニル−Ｃ4）、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２ ０.３（ｄ、フルオレニル−Ｈ2）、７８.９（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、４６.８（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３４.１（ｄ、Ｓ−ＣＨ）、 １５.２（ｑ、ＣＨ3）。−ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝３１５（２３ 、[Ｍ＋Ｈ]+ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−イソ−プロピルチオ−グ リシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＡ.６.１）(MV) 実験式（Ｃ37Ｈ44Ｎ6Ｏ8Ｓ） 一般的方法によりｏ−クロロトリチル−誘導化されたポリスチロール樹脂上で作 成した。−ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ／Ｚ（３−ＮＢＡ）＝７３２（１４、[Ｍ＋Ｈ]+ 適用 モデル化合物（ＬＡ.６.１）に対する試験はモデル化合物（ＬＡ.５.１）（上記 参照）と同じ方法で行われる。Ｎ.Ｓ−アセタールの保護されたチオール官能基 を有するモデル化合物は、合成中および溶液中での試験において、２０％ピペリ ジン／ＤＭＦ試薬に対する総合的安定性を示す。第一水銀塩（上記参照）での処 理後に生成した保護されていないＮ.Ｏ−アセタールは中性水溶液中で所望する ペプチドアミドに分解する。 合成経路Ａ／実施例７ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ− グリシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＡ.７.１） 合成経路 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−グリシン（ＬＡ.７. ２）(AB) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.５.２）と同様にして、（ＬＡ.７.２）から出発してｔｅｒｔ−ブチルメ ルカプタンを用いる転化により（ＬＡ.７.２）が得られた。収量：６１２ｍｇ（ 理論値の９２％、ジクロロメタン／石油ベンジン）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７. ３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル′Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ） 、７.４（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ2、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ 、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3ＪH,H＝７.３０）、５.９５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ） 、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、４.４０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2、3 ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、４.２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.６７Ｈ ｚ）、１.２５（ｓ、９Ｈ、Ｓ−ＣＨ(ＣＨ3)2）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ3）：δ＝１６８.９（ｓ、ＣＯＯＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯ Ｏ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル− Ｃ5）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレニル− Ｃ4）、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレニル− Ｈ2）、７８.９（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、４６. ８（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.３（ｄ、Ｓ−Ｇ(ＣＨ3)3）、１５.２（ｑ、Ｓ− Ｃ(ＣＨ3)3）。−ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝３１５（２３、[Ｍ＋ Ｈ]+ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ− グリシル−βアラニン（ＬＡ.７.１）(MV) 実験式（Ｃ38Ｈ46Ｎ6Ｏ8Ｓ） 一般的ペプチド合成方法に従い段階的にｏ−クロロトリチル−誘導化されたポリ スチロール樹脂上で（ＬＡ.７.１）を作成した。−保護されたＮ.Ｓ−アセター ルのアミノ官能基は２０％ピペリジン／ＤＭＦを用いる処理により放出された。 −ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ／Ｚ（３−ＮＢＡ）＝７４６（[Ｍ＋Ｈ]+）。 適用 モデル化合物（ＬＡ.７.１）に対する試験はモデル化合物（ＬＡ.５.１）（上記 参照）と同じ方法で行われる。Ｎ.Ｓ−アセタールの保護されたチオール官能基 を有するモデル化合物は、合成中および溶液中での試験において、２０％ピペリ ジン／ＤＭＦ試薬に対する総合的安定性を示す。第一水銀塩での処理後に生成し た保護されていないＮ.Ｏ−アセタール（上記参照）は、中性水溶液中で所望す るペプチドアミドに分解する。遊離チオール官能基を有する当該１５％Ｎ.Ｓ− アセタールはトリフルオロメタンスルホン酸／８０％トリフルオロ酢酸／２.５ ％ＴＩＢＳ／２.５％水の試薬を用いて放出することができ、そしてクロマトグ ラフィーにより単離することができる（ＭＳ−ＦＡＢによる表示）。保護基除去 されたＮ.Ｓ−アセタールは緩衝液系（ｂ）および（ｇ）を用いる処理により２ ０分以内に分解する。所望する方法でペプチドアミドＨ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈ ｅ−ＮＨ2となる。 ＮαＢｏｃ／Ｂｚｌ−固相ペプチド合成用のアンカー基 合成経路Ａ１ 実施例８ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ− グリシル−βＡｌａ−ＴｅｎｔａＧｅｌ（ＬＡ.８.１） 合成経路 Ｎα−Ｂｏｃ−α−ｒａｃ−ヒドロキシ−グリシン（ＬＡ.８.２）(AB) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.１.２）と同様にして、アミノ蟻酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発 してジエチルエーテル／ＴＨＦ＝２：３中での２.５当量のグリオキサル酸を用 いる転化により（ＬＡ.８.２）が得られた。収率：理論値の８７％、白色固体物 質／石油ベンジン。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝５.２７ （ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、１.４１（ｓ、９Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)3）。 −13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５.５（ｓ、ＣＯＯＨ） 、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、８１.１（ｓ、Ｃ(ＣＨ3)3）、５４.１（ｄ 、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、３２.２（ｑ、Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)3）。 Ｎα−Ｂｏｃ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−グリシン（ＬＡ.８.３）(A B) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.７.２）と同様にして、（ＬＡ.８.２）から出発して氷酢酸中での４当量 のｔｅｒｔ−ブチルメルカプタンを用いる転化により（ＬＡ.８.３）が得られた （ＲＺ＝３ｄ）。収率：理論値の５６％、白色固体物質、ジクロロメタン／石油 ベンジン、−２０℃（１４ｄ））。−Ｓｍｐ：１０１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝５.２７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、１ .４７（ｓ、ｇＨ、ｓｃ(ＣＨ3)3）、１.４１（s、９Ｈ、ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ3)3 ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７５.４（ｓ、ＣＯＯ Ｈ）、１５４.３（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、８１.５（ｓ、Ｃ(ＣＨ3)）、５４.１（ ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、４６.３（ｓ、ＳＣ(ＣＨ3)3）、３２.２（ｑ、Ｃ(Ｃ Ｈ3)3）、２８.１（ｑ、Ｃ(ＣＨ3)3）。 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチルチオ− グリシル−βＡｌａ−ＴｅｎｔａＧｅｌ（ＬＡ.８.１）(MV) 実験式（Ｃ38Ｈ46Ｎ6Ｏ8Ｓ） ＢｏｃＢｏｃＳＰＰＳおよびＦｍｏｃＳＰＰＳの一般的ペプチド合成方法に従い 段階的にエチレングリコール−スチロールグラフト重合体（ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ａｍｉｎｅ）上で（ＬＡ.８.１）を作成した。−さらに固相担体をＦｍｏｃ −βＡｌａ−ＯＨを用いて官能化し、ＦｍｏｃＳＰＰＳの方法に従いＤＩＣ／Ｈ ＯＢｔを用いて活性化し、そしてアミノ官能基を２０％ピペリジン（充填量０. ２４ミリモル／ｇ）を用いて放出させた。（ＬＡ.８.３）をＤＭＦ中てカップリ ングし、ＤＩＣ／ＨＯＢｔを活性化し、固相担体をＤＭＦおよびＤＣＭで連続的 に洗浄し、そしてアミノ官能基を５５％ＴＥＡ／ＤＣＭ（２.５％ＴＩＢＳ、２. ５％水）で保護基除去した（２０分間）。固相担体を再びＤＣＭで洗浄しそして ＤＩＣ／ＨＯＢｔをＤＣＭ中で活性化することによりＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨをカ ップリングし、１当量のＤＩＥＡを加える（３０分間）。ＤＣＭで洗浄すること により試薬を除去しそしてアミノ官能基を５５％ＴＥＡ／ＤＣＭ（２.５％ＴＩ ＢＳ、２.５％水）を用いて保護基除去した。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの新たなカ ップリングおよびアミノ官能基の放出を行う。ＤＩＣ／ＨＯＢｔのＤＭＦ中での 活性化によりＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨをカップリングし、そして担体 物質上の充填量をＦｍｏｃからの定量的分離により測定する（０.２３ミリモル ／ｇ）。担体物質をＤＣＭで洗浄しそしてペプチド配列を９５％ＴＦＥ／５％Ｔ ＦＭＳＡ（２.５％ＴＩＢＳ、２.５％水）で保護基除去する。各々がＭｅＯＨ／ 水＝１：１（１％ＨＣＩ）およびＩＭＡＣＯＨを用いる３回の洗浄後に、担体物 質を高真空中で６時間にわたり乾燥しそしてペプチドであるＨ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ−ＮＨ２を１０ｍＭＫＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4（ｐＨ７.５）を用いて ３７℃において溶離する（ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ− ＭＳ（マトリックス シナピン酸）によると均質である）。 合成経路Ｂ／実施例１ ＮαＡｃ−Ｐｈｅ−α−メトキシ−グリシンメチルエステル（ＬＢ.１.１）(MV) 合成経路 Ｎα−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル−α−ｒａｃ−ヒドロキシ−グリシン（ ＬＢ.１.２） 実験式（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5） １０３.１ｍｇ（５０ １０-5モル）のＮα−アセチル−フェニルアラニルアミ ドを９２ｍｇ（１００ １０-5モル）のグリオキシル酸水和物と一緒に５ｍｌの 無水ジオキサン中で室温で２日間にわたり撹拌する。ジアステレオマー化合物（ ＬＢ.１.２）からの反応混合物を濃縮しそしてＲＰ−Ｃ18−ＨＰＬＣクロマトグ ラフィーにより分離する。−収量：１３１ｍｇ（理論値の９４％）。−1Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ＝７.４０−７.１５（ｍ、５Ｈ、フェニル− Ｈ）、５.５９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、４.６１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ -ＣＯ）、３.１０（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2 ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝ ６.７Ｈｚｙ2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）。−13Ｃ−Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ＝１７４.８（ｓ、ＣＨ3−ＣＯ）、１７４.２（ ｓ、ＣＯＯＨ）、１７３.１６／１７２.９７[dia]（ｓ、ＣＯ−ＮＨ）、１３７. ２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０（ｄ、フェニル−Ｈ）、１２９.５（ｄ、フ ェニル−Ｈ）、１２７.９（ｄ、フェニル−Ｈ）、１２３.５（ｓ、フェニル−Ｈ ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、５５.８／５５.７[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ −ＣＯ）、３７.８／３７.７[dia]（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２２.４（ｑ、ＣＨ3 ）。 Ｎα−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル−α−ｒａｃ−メトキシ−グリシンメチ ルエステル（ＬＢ.１.１）(MV) 実験式（Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5） （ＰＡ.１.３）と同様にして、７０.１ｍｇ（２５ １０-5モル）の（ＬＢ.１. ２）をメタノール中で転化させる。収量：６５ｍｇ（理論値の８８％／無色の油 ）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.４０−７.１５（ｍ、 ５Ｈ、フェニル−Ｈ）、５.５９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、４.６１（ｍ 、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、３.８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.４２（ｓ、３ Ｈ、ＣＨ3）、３.１０（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2Ｃ6Ｈ5）3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2 ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６ .７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ、２.１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）。−13Ｃ−ＮＭＲ （７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.８（ｓ、ＣＨ3−ＣＯ）、１７４.２（ ｓ、ＣＯＯＨ）、１７３.１６／１７２.９７[dia]（ｓ、ＣＯ−ＮＨ）、１３７. ２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０５（ｄ、フェニル−Ｈ）、１２９.５（ｄ、 フェニル−Ｈ）、１２７.５（ｄ、フェニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯ Ｈ）、５５.７／５５.６[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、３７.８／３７.７[di a] （ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２２.４（ｑ、ＣＨ3）。−ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ＝３０９（１５、［Ｍ＋Ｈ］+）。 適用 （ＬＢ.１.１）の安定性を２０％ピペリジン−ＤＭＦ（Ｎα−Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ −固相ペプチド合成の工程におけるＲ1に対する一般的な合成条件）中で室温に おいて２日間にわたり試験した。（ＬＢ.１.１）はこれらの条件下で総合的な安 定性を示す。Ｎ.Ｏ−アセタールのヒドロキシル官能基の放出後に、反応生成物 を緩衝系（ａ）および（ｂ）を用いて室温（２０分後に分解）、３７℃（５分後 に分解）において処理する。全ての場合、遊離ヒドロキシル官能基を有するＮ. Ｏ−アセタールは急速に且つ定量的に所望するＡｃ−Ｐｈｅ−ＮＨ2に分解する 。 合成経路Ｂ／実施例２ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−アルキル／アリールチオ −グリシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.２.１） 合成経路 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミド（ＬＢ.２.２） 実験式（Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ3） フェニルアラニルアミドのジオキサン／１０％Ｎａ2ＣＯ3中溶液にクロロ蟻酸− ９−フルオレニルメチルエステルのジオキサン中溶液を０℃においてゆっくり滴 下する。この溶液を０℃でさらに１時間、次に室温でさらに１５時間撹拌する。 固体物質を吸引濾別し、水および石油ベンジンで洗浄しそして高真空中で乾燥す る。収率：（理論値の９８％）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７. ６７（′ｍ′、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０− ７.１５（ｍ、９Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、Ｎ Ｈ）、５.５（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ、ＮＨ2）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ −ＣＨ−ＯＨ／ＣＨ−ＣＨ 2）、３.１０（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H ＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ2− Ｃ6Ｈ5）、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ 、ＮＨ−ＣＯＯ）、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（ ５個のシグナル）（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、５７.１（ｄ、Ｎ ＨＣＨ−ＣＯ）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−グリシンアミド（ＬＢ.２.３） 実験式（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3） （ＬＢ.２.２）と同様にして、（ＬＢ.２.２）を合成する。収率：（理論値の９ ９％）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７.８１（ｄ、 ２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フル オレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ2 、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3ＪH,H＝ ７.３０）、７.２（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ、ＮＨ2）、６.９（ｔ（ｂｒ）、１Ｈ、Ｃ Ｏ−ＮＨ）、４.３５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、４. ２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.５２（ｄ、２Ｈ、 ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＯ、3ＪH,H＝７.１Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯ−ｄ6）：δ＝１６８.９（ｓ、ＣＯＯＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5 ）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレニル−Ｃ4 ）、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレニル−Ｈ2 ）、７８.９（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６６.２（ ｔ、ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ）、４６.８（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−ヒドロキシ−グリシ ン（ＬＢ.２.４） 実験式（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ6） ９７ｍｇ（２５ １０-5モル）の（ＬＢ.２.２）を９２ｍｇ（１００ １０-5モ ル）のグリオキサル酸一水和物と共に５ｍｌのＴＨＦ中で２４時間にわたり還流 する。反応混合物を酢酸エチル中に注ぎそして飽和ＮａＣｌ溶液に対して３回抽 出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮しそして残渣をジクロロメタン／ 石油ベンジンから結晶化させる。収量：１０４ｍｇ（理論値の９０％−白色固体 物質）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ 、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレ ニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、９Ｈ、フルオレニ ル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ −ＣＨ−ＯＨ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2 ）、４.２３（ｔ、１Ｈ）ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.１０（Ａ Ｂ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、 ２.９５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４. ０Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、Ｃ ＯＯＨ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、−１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ） 、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5） 、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（５個のシグナル） （ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、 ６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、−ＭＳ（Ｆ ＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝４６１（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−グリシル−ｒａｃ−α−ヒドロキシ−グリシン（ＬＢ.２. ５） 実験式（Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ6） （ＬＢ.２.４）と同様にして（ＬＢ.２.５）を合成する。収量：６４ｍｇ（理論 値の６８％−白色固体物質）。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４（ｔ、２Ｈ、フ ルオレニル−Ｈ2、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ、２Ｈ、フルオレニル −Ｈ3、3ＪH,H＝７.３０）、５.９０（ｔ（ｂｒ）、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ）、４.３ ５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、４.２３（ｔ、１Ｈ、 ＣＨ−ＣＨ2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.５２（ｄ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ 2−Ｃ Ｏ、3ＪH,H=７.１Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１ ７１.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１６８.９（ｓ、ＣＯＮＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ −ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレ ニル−Ｃ5）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレ ニル−Ｃ4）、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレ ニル−Ｈ2）、７７.４（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、 ６６.２（ｔ、ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ）、４６.８（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）。−ＭＳ（Ｆ ＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝２７１（５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−ヒドロキシ−グリシ ンベンジルエステル（ＬＢ.２.６） 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.１.３）と同様にして、臭化ベンジルおよび炭酸セシウムを用いるＤＭＦ 中での（１）の直接転化により（ＬＢ.２.６）を合成する。収率：理論値の６４ ％−白色固体物質。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１ （ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ 、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、１４Ｈ 、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ 、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、５.２３（′ｄ′、２Ｈ ＣＯＯＣＨ 2）、４.４ ０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、３.１０（ＡＢ− ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２. ９５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４. ０Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、Ｃ ＯＯＨ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、 １４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、 １３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３５.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０ −１２０.５（８個のシグナル／部分的分解[dia]（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェ ニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、 ６７.５（ｔ、ＣＯＯ−ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−Ｃ Ｏ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）。−ＭＳ（ ＦＡＢ、チオグリセリン）ｍ／ｚ＝４６１（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 （ＬＡ.５.２）と同様にして、（ＬＢ.２.４）および対応するチオール類からア ルキル−／アリールチオ化合物が得られた。データは以下で再現される。これら の化合物は（ＬＡ.５.２−ＬＡ.７.２）と同様に行動する。Ｈｇ−II塩を用いる 処理により、対応するモデル化合物は対応するＮ.Ｏ−アセタール類に転化する 。９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＢＳ／２.５％水により、（ＬＢ.２.９）を対応す る保護基除去されたＮ.Ｓ−アセタールに直接転化することができる（遊離チオ ール官能基）。これは所望する方法でペプチドアミドであるＨ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ −Ｐｈｅ−ＮＨ2に分解する。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−イソプロピルチオ− グリシン（ＬＢ.２.７）(AB) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） 収率：理論値の９０％。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７. ８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、 ２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、９ Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４.９５（ ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−Ｓ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.２０（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.７０Ｈｚ）、 ３.２２（七重項、１Ｈ、Ｓ−ＣＨ、3ＪH,H＝６.７４Ｈｚ）、３.１０（ＡＢ− ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９ ５（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈ ｚ）、１.２０（ｄ、６Ｈ、Ｓ−ＣＨ(ＣＨ3)2、3ＪH,H＝６.７４Ｈｚ）。−13Ｃ −ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２ .１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フ ルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フ ェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（５個のシグナル）（ｄ、フルオレニル− Ｈ／フェニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ ２）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、４７.３（ｄ、ＣＨ −ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、３４.１（ｄ、Ｓ−ＣＨ）、１５. ２（ｑ、ＣＨ3）。−ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝４６１（１５ 、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−ベンジルチオ−グリ シン（ＬＢ.２.８）(AB) 実験式（Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ） 収率：理論値の９０％。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７. ８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、 ２Ｈ)フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.００（ｍ、１ ４Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４.８５ （ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ− ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.７０Ｈｚ ）、３.７３[dia]（′ｄ′、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３.００（ｍ、２Ｈ、 ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ ｓ、ＣＯＯＨ）、１７０.８／１７０.６[dia]（ｓ、ＣＯ−ＮＨ）、１５６.４（ ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、 フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３５.９／１３５.８[dia] （ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（１４個のシグナル）（ｄ 、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、７.６／６７.３[dia]（ｔ、ＣＨＣＨ 2） 、５６.８／５５[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−Ｓ）、５３.７／５３.３[dia]（ＮＨ −ＣＨ−ＣＯ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３９.０／３８.２[dia]（ｔ、Ｃ Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）、３５.４（ｔＮＳ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−トリフェニルメチル チオ−グリシン（ＬＢ.２.９）(AB) 実験式（Ｃ45Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ） 収率：理論値の４５％−白色固体物質。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、 ７.６７（′ｄｄ′、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.５ ０−７.００（ｍ、２４Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ／トリチル−Ｈ） 、４.９５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−Ｓ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ −ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６. ７０Ｈｚ）、３.１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−Ｎ Ｈ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6） 、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１ ３４.７（ｓ、トリメチル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（８個のシグナル）（ ｄ、フルオレニル−Ｃ／フェニル−Ｃ／トリチル−Ｃ）、６８.１（ｔ、ＣＨ− ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５３.８／５３.５[dia] （ｄ、ＮＨ−ＣＨ−Ｓ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、Ｃ Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）、３６.０（ｔ、Ｓ−Ｃ(Ｃ6Ｈ5)３）。−ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリ セリン）：ｍ／ｚ＝７１９（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 合成経路Ｂ１ 実施例３ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−（メトキシメチル）オキ シグリシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.３.１） 合成経路 Ｎα,−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−（メトキシメチル ）オキシ−グリシン（ＬＢ.３.２）(AB) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＢ.３.４）と同様にして、ホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いる転 化により（ＬＢ.３.２）を合成する。収率：理論値の６７％。−1Ｈ−ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H ＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２ ６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、９Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、 ６.５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、Ｎ Ｈ−ＣＨ−Ｏ）、５.００（ｄ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.３０Ｈｚ） 、４.９０（ｄ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、４.４０−４. ２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ −ＣＨ2）、3ＪH,H＝６.７０Ｈｚ）、３.４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）、３.１０ （ｍ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ 、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フ ルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（ ５個のシグナル）（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、７７.０（ｔ、Ｏ −ＣＨ2−Ｏ）７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、５ ６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５１.６（ｑ、ＣＨ3Ｏ）、４ ７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）。−ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝４６ １（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−（メトキシメチル）オキ シグリシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.３.１）(MV) 実験式（Ｃ36Ｈ42Ｎ6Ｏ10） 一般的なペプチド合成方法に従いｏ−クロロトリチル−官能化された樹脂上で（ ＬＡ.３.１）を作成し、そして既知の方法に従い保護されたペプチドとして分離 する。ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ／Ｚ（３−ＮＢＡ）＝７１８（[Ｍ＋Ｈ]+）。 別の実施例： （ＬＢ.３.２）の他に、側鎖中で保護されておりそして商業的に入手できるアミ ドの形状の二−および三官能性アミノ酸類をＭＯＭ保護されたＮ.Ｏ−アセター ルを用いて対応するアンカーブロックに転化させた。反応工程は（ＬＢ.３.２） に対応している。酸−不安定性側鎖官能基はＮ,ＯＲ−アセタールアンカー基の 導入用の酸性条件下で安定である。下記のものが合成された： Ｎα９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ｌｌｅ−ｒａｃ−α−（メトキシメチル）オキシ−グリ シン（分枝鎖状二官能性ＡＳ） Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ｒａｃ−α−メトキシメチル）オ キシ−グリシン（アルコール官能性） Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ｒａｃ−α−（メトキシメチル） オキシ−グリシン（カルボキシレート官能性） Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ｒａｃ−α−（メトキシメチル） オキシ−グリシン（チオール官能性） Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ｒａｃ−α−（メトキシメチル） オキシ−グリシン（第１級アミン）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−ＤＴｈｒ（ｔＢｕ）−ｒａｃ−α−メトキシメチル）オキ シ−グリシンに関する実験データをここに例として示す。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＮＨ2（ＬＢ.３.３） 実験式（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4） （ＬＢ.２.２）と同様にして（ＬＢ.３.３）を合成する。収率：理論値の６８％ −白色固体物質。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、 フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４（ｔ、２Ｈ、フルオレニル −Ｈ2、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ、７.２５（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3ＪH,H ＝７.３０）、５.９０（ｔ（ｂｒ）、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ）、４.３５（ｄ、２Ｈ 、ＣＨ−ＣＨ 2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、４.２８（ｑ、１Ｈ、ＣＨ3−ＣＨＯ Ｈ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）４.２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H=６.６７ Ｈｚ）、３.５８（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ、3ＪH,H＝７.１Ｈｚ）、１.３ ５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ 3−ＣＨＯＨ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、１.２３（ｓ、９Ｈ 、Ｃ(ＣＨ3)3）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６.２（ ｓ、ＣＯＯＨ）、１６８.９（ｓ、ＣＯＮＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ） 、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5） 、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレニル−Ｃ4） 、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレニル−Ｈ2） 、７４.６（ｓ、ｃ(ＣＨ3)3）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６７.４（ｄ、Ｃ Ｈ3−ＣＨＯＨ）、６２.２（ｔ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、４６.８（ｄ、ＣＨ−Ｃ Ｈ2）、２８.２（ｑ、Ｃ(ＣＨ3)3）、２０.４（ｑ、ＣＨ3−ＣＨＯＨ）。−ＭＳ （ＦＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝２７１（５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ｒａｃ−α−ヒドロキシ−グリシ ン（ＬＢ.３.４） 実験式（Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ7） （ＬＢ.２.３）と同様にして（ＬＢ.３.４）を合成する。収率：（理論値の９８ ％、白色固体物質）。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８ １（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２ Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４（ｔ、２Ｈ、フルオレ ニル−Ｈ2、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3 ＪH,H＝７.３０）、５.９０（ｔ（ｂｒ）、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ）、４.３５（ｄ 、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、４.２８（ｑ、１Ｈ、ＣＨ3− ＣＨＯＨ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）４.２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ２、3ＪH,H＝ ６.６７Ｈｚ）、３.５８（ｄ、２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ、3ＪH,H＝７.１Ｈｚ） 、１.３５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ 3−ＣＨＯＨ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）。−13Ｃ−Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６.２（ｓ、ＣＯＯＨ）、１６８.９ （ｓ、ＣＯＮＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレ ニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１２８.２（ｄ、フルオレ ニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレニル−Ｃ4）、１２４.７（ｄ、フルオレ ニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレニル−Ｈ2）、７７.４（ｄ、ＮＨ−ＣＨ ＯＨ）、７４.６（ｓ、Ｃ(ＣＨ3)3）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６７.４（ ｄ、ＣＨ3−ＣＨＯＨ）、６２.２（ｔ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、４６.８（ｄ 、ＣＨ−ＣＨ２）、２８.２（ｑ、Ｃ(ＣＨ3)3）、２０.４（ｑ、ＣＨ3−ＣＨＯ Ｈ）。−ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝２７１（５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ｒａｃ−α−（メトキシメチル） オキシ−グリシン（ＬＢ.３.５） 実験式（Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ8) （７６）と同様にして（７９）を合成する。収率：（理論値の８６％、−白色固 体物質）。−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２ Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオ レニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ2、3 ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.２５（ｔ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ3、3ＪH,H＝７. ３０Ｈｚ）、５.９０（ｔ（ｂｒ）、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ）、５.００（ｄ、１Ｈ、 Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、４.９０（ｄ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2 ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、４.３５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ 2）、3ＪH,H＝６.６７ Ｈｚ）、４.２８（ｑ、１Ｈ、ＣＨ3−ＣＨＯＨ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）６.２３ （ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.５８（ｄ、２Ｈ、ＮＨ −ＣＨ−ＣＯ、3ＪH,H＝７.１Ｈｚ）、３.４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）、１.３５ （ｄ、３Ｈ、ＣＨ 3−ＣＨＯＨ、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７６.２（ｓ、ＣＯＯＨ）、１６８.９（ｓ、ＣＯ ＮＨ）、１５４.７（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6 ）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1 ）、１２８.２（ｄ、フルオレニル−Ｃ1）、１２７.３（ｄ、フルオレニル−Ｃ4 ）、１２４.７（ｄ、フルオレニル−Ｃ3）、１２０.３（ｄ、フルオレニル−Ｈ2 ）、７７.４（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、７７.０（ｔ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）、６８.１ （ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６７.４（ｄ、ＣＨ3−ＣＨＯＨ）、６２.２（ｔ、ＮＨ− ＣＨ−ＣＯ）、５１.６（ｑ、ＣＨ3Ｏ）、４６.８（ｄ、ＣＨ−ＣＨ3）、２０. ４（ｑ、ＣＨ3−ＣＨＯＨ）。−ＭＳ（ＦＡＢ、３−ＮＢＡ）：ｍ／ｚ＝２７１ （５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 適用 保護されたペプチド（ＬＡ.３.１）を溶液中で２０％ピペリジン／ＤＭＦを添加 して室温で５時間にわたり処理する。抽出物中の変化は観察されない（ＨＰＬＣ 分析）。９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＢＳ／２.５％水を用いる処理でリシル基中 のＢＯＣおよびＮ.Ｏ−アセタールのヒドロキシル官能基を同時に保護基除去す る。この保護基除去されたペプチドは所望する方法で緩衝液系（ａ）〜（ｇ）を 用いる処理によりペプチドアミドに分解する。反応は５０℃において１５分以内 かかる。 合成経路Ｂ／実施例４ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−（ＳＥＭ）オキシグリシ ル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.４.１） 合成経路 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ｒａｃ−α−（ＳＥＭ）オキシ−グリシンベ ンジルエステル（ＬＢ.４.２） 実験式（Ｃ39Ｈ44Ｎ2Ｏ7Ｓ） （ＬＢ.３.５）と同様にして、ＤＭＦ中で２当量過剰のトリメチルシリルエトキ シメチルクロライドとの反応により（ＬＢ.４.２）を合成する。ＲＰ−Ｃ18−Ｈ ＰＬＣクロマトグラフィーにより単離を行う。−収量：６０.４５ｍｇ（理論値 の７０％）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、 ２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フル オレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、１４Ｈ、フル オレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ 、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、５.２４（′ｄ′、２Ｈ、ＣＯＯＣＨ２）、４.９４（ｄ 、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.２０Ｈｚ）、４.７５（ｄ、１Ｈ、Ｏ−Ｃ Ｈ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.２０Ｈｚ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ− ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ２）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2）、3ＪH,H＝６.７０ Ｈｚ）、３.８２（ＡＢ−ｔ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２）、３.０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ 2 −ＣＨ６Ｈ5）、０.１（Ｓ、３Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ− ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6 ）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、 １３４.４（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（８個のシグナル）（ ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、７７.０（ｔ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）、７２ .１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６７.４（ｔ、ＣＨ2 −ＣＨ2）、６７.２（ｔ、ＣＯＯ−ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ −ＣＨ−ＣＯ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5） 、２.０（ｑ、Ｓｉ(ＣＨ3)3）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−α−（トリメチリリルエトキシメ チル）オキシ−グリシン（ＬＢ.４.３）(AB) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） （ＬＡ.１.５）と同様にして、（ＬＢ.４.２）から（ＬＢ.４.３）を合成する。 −1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオ レニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4 、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、１４Ｈ、フルオレニル−Ｈ ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ −ＯＨ）、４.９４（ｄ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.２０Ｈｚ）、４.７ ５（ｄ、１Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、2ＪH,H＝７.２０Ｈｚ）、４.４０−４.２７（ｍ 、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2 ）、3ＪH,H＝６.７０Ｈｚ）、３.８２（ＡＢ−ｔ、４Ｈ、ＣＨ２−ＣＨ２）、３ .０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、０.１（Ｓ、３Ｈ、Ｓｉ(ＣＨ3)3）。−13Ｃ −ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２ .１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ２）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、 フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、 フェニル−Ｈ）、１３４.４（ｓ、フェニル／Ｈ）、１３０.０−１２０.５（８ 個のシグナル）（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、７７.０（ｔ、Ｏ− ＣＨ2−Ｏ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ２）、 ６７.４（ｔ、ＣＨ2−ＣＨ2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）、２.０（ｑ 、Ｓｉ(ＣＨ3)3）。−ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝４６１（１５ 、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−（ＳＥＭ）オキシグリシ ル−βアラニン（ＬＢ.４.１）(MV) 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4） 一般的なペプチド合成方法に従い、（ＬＢ.４.１）をｏ−クロロトリチル−官能 化された樹脂上に作成し、そして既知の方法に従い保護されたペプチドとして分 離する。−ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ／Ｚ（３−ＮＢＡ）＝１５７（[Ｍ＋Ｈ]+）。 適用 ９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＢＳ／２.５％水を用いる処理でリシル基中のＢＯＣ およびＮ.Ｏ−アセタールのヒドロキシル官能基を同時に保護基除去する。この 保護基除去されたペプチドは所望する方法で緩衝液系（ａ）〜（ｇ）を用いる処 理によりペプチドアミドに分解する。反応は５０℃において１５分以内かかる。 保護されたペプチド（ＬＢ.４.１）の他に、モデル化合物（ＬＢ.４.４）をｏ− クロロトリチル−官能化されたポリスチロール樹脂上で合成し、そして保護され たペプチドとして樹脂から分離する。この保護されたペプチドを０.２Ｍテトラ ブチルアンモニウムフルオライド／アセトニトリルを用いて５時間にわたり処理 する。この方法でＮ.Ｏ−アセタール上のヒドロキシル官能基が選択的に保護基 除去される。３５％エタノールと混合された緩衝液系（ｇ）を用いる処理で保護 基除去されたペプチドアミドであるＨ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）− Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−ＮＨ2を生ずる。 Ｈ−Ｋ（Ｂｏｃ）−Ｗ（Ｂｏｃ）−Ｄ（ｔＢｕ）−Ｎ（Ｔｒｔ）−Ｆ−α−ｒａ ｃ−（ＳＥＭ）オキシグリシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.４.４） 実験式（Ｃ21Ｈ23ＮＯ4Ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｍ／Ｚ（３−ＮＢＡ）＝１５５７（[Ｍ＋Ｈ]+）。 合成経路Ｂ／実施例５ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−グ リシル−βＡｌａ−ＯＨ（ＬＢ.５.１） 合成経路 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ −グリシンベンジルエステル（ＬＢ.５.２） 実験式（Ｃ28Ｈ29ＮＯ5） １１０ｍｇ（２５ １０-5モル）の（ＬＢ.２.４）を還流下で２ｍｌの無水ＴＨ Ｆ中で５５μｌ（７５ １０-5モル）のの蒸留された塩化チオニルを用いて１時 間にわたり転化させる。反応混合物を完全に濃縮しそして高真空中で短時間処理 する。２ｍｌの無水ｔｅｒｔ−ブタノールおよび４２μｌ（２５ １０-5モル） のエチルジイソプロピルアミンを加えそして２時間にわたり還流する。反応混合 物を飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎそして水相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽 出する。有機相をＭｇＳＯ4上て乾燥しそして濃縮する。（ＬＢ.５.２）をＲＰ −Ｃ18−ＨＰＬＣクロマトグラフィーで均質となるまで精製する。−1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1 、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝ ７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、１４Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル −Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、 ５.２３（′ｄ′、２Ｈ ＣＯＯＣＨ 2）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ− ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2）、3ＪH,H＝６. ７０Ｈｚ）、３.０（ｍ、２Ｈ）ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、１.２５（ｓ、９Ｈ、Ｃ(ＣＨ 3 )3）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯ Ｏ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４ ３.７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３ ７.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３５.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１ ２０.５（８個のシグナル／部分的に分解[dia]（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニ ル−Ｈ）、７４.６（ｓ、Ｃ(ＣＨ 3)3）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８ .１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、６７.５（ｔ、ＣＯＯ−ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[d ia] （ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、Ｃ Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）、２８.２（ｑ、Ｃ(ＣＨ3)3）。−ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン ）：ｍ／ｚ＝４６１（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ −グリシン（ＬＢ.５.３）(AB) 実験式（Ｃ19Ｈ23ＮＯ5） １１５ｍｇ（２５ １０-5モル）の（ＬＢ.２.５）を３ｍｌの無水エタノール／ 酢酸エチルの中に溶解させる。スパチュラ先端量のパラジウム／活性炭（Ｆｌｕ ｋａ）を加えそして水素を溶液中に３５分間通す。触媒を濾別しそして（ＬＢ. ５.３）をＲＰ−Ｃ18−ＨＰＬＣクロマトグラフィーで単離する。収量：６０.４ ５ｍｇ（理論値の７０％）。−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝ ７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ 、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１６（ｍ、 ９Ｈ、フルオレニル−Ｈ／フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７ （ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＯＨ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ− ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ２）、４.１５（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2）、3ＪH,H＝６.７０ Ｈｚ）、３.０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、１.２５（ｓ、９Ｈ、Ｃ(ＣＨ 3)3 ）。−13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ ）、１７２.１（ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３. ７（ｓ、フルオレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７. ２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３５.２（ｓ、フェニル−Ｈ）、１３０.０−１２０ .５（５個のシグナル／部分的に分解[dia]）、（ｄ、フルオレニル−Ｈ／フェニ ル−Ｈ）、７４.６（s、Ｃ(ＣＨ 3)3）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８. １（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、４ ７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、２８.２（ｑ、Ｃ(ＣＨ3)3）。 Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−グ リシル−βＡｌａ（ＬＢ.５.１）(MV) 実験式（Ｃ38Ｈ46Ｎ6Ｏ9） 保護されたペプチド（ＬＢ.５.１）を一般的な条件に従いｏ−クロロトリチル− 官能化された樹脂上で（ＬＢ.５.２）を用いて作成し、そして担体から分離する 。ＮＨ2.ＯＲ−アセタールを２０％ピペリジン／ＤＭＦを用いて放出させる。− ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝７３１（１５、[Ｍ＋Ｈ]+）。 適用 保護されたペプチド（ＬＢ.５.１）は２０％ピペリジン／ＤＭＦに対して総合的 な安定性を示す（個々のカップリング段階の保護されたペプチドの上記の試薬を 用いる溶液中での定量的なＵＶ／ＶＩＳ分析により示される）。一般的な工程に 従う（そして同時のリシル基中でのＢｏｃによる）ヒドロキシル保護基の分解後 に、保護基除去されたペプチドを緩衝液系（ａ）、（ｂ）および（ｇ）で処理す る。モデル化合物（ＬＢ.５.１）は所望する方法でペプチドアミドであるＨ−Ｌ ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ2に分解する。 合成経路Ｂ／実施例６ Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−α−ｒａｃ−メトキシグリシル−βＡ ｌａ−ＯＨ（ＬＢ.６.１） 合成経路 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−ｒａｃ−α−メトキシ−グリシン メチルエステル（ＬＢ.６.２） 実験式（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ6） （ＰＡ.１.３）と同様にして、（ＬＢ.２.４）からメタノール中での酸で触媒作 用を受ける反応により（ＬＢ.６.２）を合成した。収率：（理論値の９５％）。 −1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオ レニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4 、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、９Ｈ、フルオレニル−Ｈ／ フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ− ＯＨ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、４. ２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2）、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.８１（ｓ、３Ｈ 、ＣＨ3）、３.４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.１０（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2− Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９５（ＡＢ−ｑ、１ Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）。−13Ｃ−Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２.１ （ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フル オレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェ ニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（５個のシグナル）（ｄ、フルオレニル−Ｈ ／フェニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2 ）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５３.０／５２.４（ｑ 、ＣＨ3）、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）。− ＭＳ（ＦＡＢ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝４７７（１７、[Ｍ＋Ｈ]+）。 Ｎα−９−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル−α−メトキシ−グリシン（ＬＢ. ６.３）(AB) 実験式（Ｃ20Ｈ21Ｎ2Ｏ6） （ＬＡ.２.４）と同様にして、（ＬＢ.６.２）のカルボン酸官能基をアセトン／ 水の中で触媒を用いてＬｉＯＨにより放出させた。収率：（理論値の６２％）。 −1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８１（ｄ、２Ｈ、フルオ レニル−Ｈ1、3ＪH,H＝７.３０Ｈｚ）、７.６７（ｄ、２Ｈ、フルオレニル−Ｈ4 、3ＪH,H＝７.２６Ｈｚ）、７.４０−７.１５（ｍ、９Ｈ、フルオレニル−Ｈ／ フェニル−Ｈ）、６.１（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５.４７（ｄ、１Ｈ、ＮＨ−ＣＨ −ＯＨ）、４.４０−４.２７（ｍ、３Ｈ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ／ＣＨ−ＣＨ 2）、 ４.２３（ｔ、１Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2、3ＪH,H＝６.６７Ｈｚ）、３.８１（ｓ、３Ｈ 、ＣＨ3）、３.４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.１０（ＡＢ−ｑ、１Ｈ、ＣＨ 2− Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）、２.９５（ＡＢ−ｑ、１ Ｈ、ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5、3ＪH,H＝６.７Ｈｚ、2ＪH,H＝１４.０Ｈｚ）。−13Ｃ−Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝１７４.４（ｓ、ＣＯＯＨ）、１７２.１ （ｓ、ＣＯ−ＮＨ2）、１５６.４（ｓ、ＮＨ−ＣＯＯ）、１４３.７（ｓ、フル オレニル−Ｃ6）、１４１.４（ｓ、フルオレニル−Ｃ5）、１３７.２（ｓ、フェ ニル−Ｈ）、１３０.０−１２０.５（５個のシグナル）（ｄ、フルオレニル−Ｈ ／フェニル−Ｈ）、７２.１（ｄ、ＮＨ−ＣＨＯＨ）、６８.１（ｔ、ＣＨ−ＣＨ 2 ）、５６.６／５５.４[dia]（ｄ、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）、５３.０（ｑ、ＣＨ3） 、４７.３（ｄ、ＣＨ−ＣＨ2）、３７.９（ｔ、ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）。−ＭＳ（ＦＡ Ｂ、チオグリセリン）：ｍ／ｚ＝３８５（１０、[Ｍ＋Ｈ]+）。 合成経路Ａ／合成経路Ｂ／実施例７ 一般的なペプチド合成への転換 以上で説明された溶液中の実験およびモデル化合物の合成の他に、リンカーブロ ック（ＬＡ.６.１）、（ＬＡ.７.２）および（ＬＢ.３.２）を用いて異なる配列 （１０個までのアミノ酸基の配列長さ）をアミノ−官能化されたポリエチレング リコール樹脂（ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ａｍｉｎｅ）を使用してまたはβ−アラ ニン−官能化されたセルロース紙（Ｗｈａｔｍａｎ ３ＭＭ）上で作成し、そし て（ＬＢ.３.２）を９５％ＴＦＡ／２.５％ＴＩＢＳ／２.５％水と共に使用する 時および（ＬＡ.６.１）（ＬＡ.７.２）を使用する時に上記の二段階方法で保護 基除去した。そこて重合体物質を各々３回ずつ１０分間にわたりＭｅＯＨ／水１ ：１（０.１％ＨＣｌ）および１Ｍ酢酸／水で洗浄し、高真空中で１２時間にわ たり乾燥する。ペプチドアミド類の分離は緩衝液系（ｂ）（以下参照）の中で５ ０℃において行いそしてペプチドアミド類を予測された純度で生ずる。 これらの結果は明らかに下記のことを示している。 −使用されそして対応して保護基またはアンカー基として保護されたＮ.Ｏ／Ｎ. Ｓ−アセタールはＲ1の合成の塩基性反応条件（例えばＤＭＦ中２０％ピペリジ ン）下で安定である（Ｆｍｏｃ ＳＰＰＳ）。 −使用されそして対応してアンカー基として保護されたＮ.Ｏ−アセタールはＲ1 の合成の酸性反応条件（例えば５５％ＴＦＡ／ＤＣＭ）下で安定である（Ｂｏｃ ＳＰＰＳ）。 −保護基除去されたＮ.Ｏ／Ｎ.Ｓ−アセタールは酸性水性条件下で安定であり、 そして対応して保護された化合物は精製することができる。 −（保護基除去されたヒドロキシルまたはチオール官能基を用いる）保護基の分 離が中性反応条件（ｐＨ＝７）下で可能である。 −この概念は保護基としておよびアンカー基として両方で使用することができる 。 使用された緩衝液 （ａ）ＮａＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4／０.１Ｍ／ｐＨ７.０／Ｈ2Ｏ （ｂ）ＮａＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4／０.１Ｍ／ｐＨ７.５／Ｈ2Ｏ （ｃ）ＮａＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4／０.０１Ｍ／ＰＨ７.０／Ｈ2Ｏ （ｄ）ＮａＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4／０.０１Ｍ／ｐＨ７.５／Ｈ2Ｏ （ｅ）トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸塩（トリス.ＨＣｌ／０.０ １Ｍ／ｐＨ７.６／Ｈ2Ｏ （ｆ）トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩（トリス.ＨＣｌ）／０.０ １Ｍ／ｐＨ８.０／Ｈ2Ｏ （ｇ）酢酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＡｃ）／０.０１Ｍ／ｐＨ７.０／Ｈ2 Ｏ 使用された略語 アミノ酸誘導体はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１４ （１９８３）］に従い誘導化される。 Ｂｏｃ ｔｅｒｔ.−ブチルオキシカルボニル ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル ＤＣＨＡ ジシクロヘキシルアンモニウム ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＣ Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド Ｅｔ エチル ＦＡＢ−ＭＳ 「高速原子衝突」質量分析法 Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｈａｌ ハロゲン ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＨＶ 高真空 Ｍｅ メチル Ｍｅｌｍ Ｎ−メチルイミダゾール ＭＯＭ メトキシメチル ｍｓ 質量分析法 ＭＳＮＴ メシチレンスルホニル−３−ニトロ−１.２.４ −トリアゾール ３−ＮＢＡ ３−ニトロベンジルアルコール ＮＭＲ 核磁気共鳴分析法 ＳＥＭ トリメチルシリルエトキシメチル ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチル−ジメチルシリル ＴＩＢＳ トリイソブチルシラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月４日 【補正内容】 請求の範囲 １．暫定的な保護基で保護されている一般式： Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （式中、 Ｒ1−ＣＯは、多段階合成生成物のカルボニル残基、特に１個又は複数個のアミ ノ酸残基を有するペプチド鎖の１単位を意味し； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミド保護基の残基を意味し（ 式中Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうち の１つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、安全装置基を有するＸの保護基を意味し（式中、Ｙ＝ＣＨ3であるとき、 Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＦ3である）） のカルバミド。 ２．Ｒ2及び／又はＲ3が強力な電子吸引性基、特にＯ.Ｏ、Ｎ.Ｏ及びＮ.Ｓア セタールに関するエルレンマイヤー規則に従う基であることを特徴とする請求項 １に記載の保護カルバミド。 ３．Ｒ2及び／又はＲ3がハロゲンアルキル基、例えばトリフルオロメチル基、 又は必要な場合誘導体化されているカルボキシル基、例えば−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＯＯＨ基(−ＣＯβ３Ａla−ＯＨ基)、或いはアルキルエステルカル ボニル基、例えば−ＣＯＯＣＨ3基を意味することを特徴とする請求項１又は２ に記載の保護カルバミド。 ４．Ｒ2又はＲ3が担体物質と結合するための追加的な反応性官能基、例えばカ ルボキシル、アミノ又はチオール基を有することを特徴とする上記請求項のいず れか１項に記載の保護カルバミド。 ５．Ｙがアルキル基(メチル基を除く)、例えばエチル、ｉ−プロピル若しくは ｔ−ブチル基、置換アルキル基、例えばＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2若しくは(ＣＨ3)3Ｓi −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2基、アリール基、又はアルキルシリル基、例えばｔ −ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする上記請求項のいずれか１項 に記載の保護カルバミド。 ６．暫定的な保護基で保護されている一般式 Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （式中、 Ｒ1−ＣＯは、ペプチド鎖の１単位として提供することができそして１個又は複 数個のアミノ酸残基を有することができるカルボニル残基を意味し； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミドの残基を意味し（式中、 Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうちの１ つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、安全装置基を有するＸの保護基を意味する） のカルバミドの製造方法であって、式 Ｈ2Ｎ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｘ−Ｙ を有する化合物を式 Ｒ1−ＣＯＯＨ の化合物と反応させる（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3、Ｘ並びにＹは上記した意味を 有する）ことを特徴とするカルバミドの製造方法。 ７．保護基で保護されている一般式 Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （式中、 Ｒ1−ＣＯは、多段階合成生成物のカルボニル残基、特にペプチド鎖の１単位を 意味しそして１個又は複数個のアミノ酸残基を有することができる； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミドの残基を意味し（式中Ｒ2 とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうちの１つ が水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、安全装置基を有するＸの保護基を意味する） のカルバミドの製造方法であって、 （ａ）式Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘを有する化合物を式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ2の化合物と反応 させて式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−ＸＨの化合物を形成させ、そして （ｂ）（ａ）による反応生成物の−ＸＨ基を−Ｘ−Ｙ基に変える（式中、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは上記した意味を有する） ことを特徴とするカルバミドの製造方法。 ８．ペプチドを合成するための請求項１から３及び５のいずれか１項に記載の 保護カルバミドの使用。 ９．担体物質上でペプチドを合成するための請求項４に記載の保護カルバミド の使用。 １０．保護カルバミドが担体物質に結合していることを特徴とする請求項４に 記載の保護カルバミド。 【手続補正書】 【提出日】１９９７年７月３１日 【補正内容】 請求の範囲 １．暫定的な保護基で保護されている一般式（Ｉ） Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （Ｉ） （式中、 Ｒ1−ＣＯは、多段階合成生成物のカルボニル残基、特に１個又は複数個のアミ ノ酸残基を有するペプチド鎖の１単位を意味し； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミド保護基の残基を意味し（ 式中、Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のう ちの１つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、Ｘの保護基を意味する）、 のカルバミド、及び所望により該保護されたカルバミドの更なる処理により得ら れる遊離カルバミド の製造方法であって、（ｉ） 式 Ｈ2Ｎ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｘ−Ｙ を有する化合物を式、 Ｒ1−ＣＯＯＨ の化合物と縮合的に反応させ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3、Ｘ並びにＹは上記した 意味を有している）、式（Ｉ）の化合物を形成させ、そして必要な場合、 （ii）保護基Ｙを分離しそして形成された中間生成物（中間段階）がｐＨ５から ９の範囲外のｐＨで安定であり、そして （iii）その後、５から９までのｐＨ範囲で、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)＝Ｘを放出させ、該 形成された中間生成物を遊離カルバミドに変えることを特徴とするカルバミドの 製造方法。 ２．暫定的な保護基で保護されている一般式（Ｉ） Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （Ｉ） （式中、 Ｒ1−ＣＯは、多段階合成生成物のカルボニル残基、特にペプチド鎖の１単位を 意味しそして１個又は複数個のアミノ酸残基を有することができる； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミド保護基の残基を意味し（ 式中Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうち の１つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、Ｘの保護基を意味する）、 のカルバミド、及び所望により該保護されたカルバミドの更なる処理により得ら れる遊離カルバミド の製造方法であって、 （ｉ）（ａ）式Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)＝Ｘの化合物を式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ2の化合物と反応 させて式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−ＸＨの化合物を形成させ、そして （ｂ）（ａ）による反応生成物の−ＸＨ基を−Ｘ−Ｙ基に変え(式中、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｘ及びＹは上記した意味を有する)、式（Ｉ）の化合物を形成させ、そし て必要な場合、 （ii）保護基Ｙを分離しそして形成された中間生成物（中間段階）がｐＨ５から ９の範囲外のｐＨで安定であり、そして （iii）その後、５から９までのｐＨ範囲で、Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)＝Ｘを放出させ、該 形成された中間生成物を遊離カルバミドに変えることを特徴とするカルバミドの 製造方法。 ３．Ｒ2及び／又はＲ3が強力な電子吸引性基、特にＯ.Ｏ、Ｎ.Ｏ及びＮ.Ｓア セタールに関するエルレンマイヤー規則に従う基であることを特徴とする請求項 １又は２に記載の方法。 ４．Ｒ2及び／又はＲ3がハロゲンアルキル基、例えばトリフルオロメチル基、 又は必要な場合誘導体化されているカルボキシル基、例えば−ＣＯ−βala−Ｏ Ｈ基、或いはアルキルエステルカルボニル基、例えば−ＣＯＯＣＨ3基を意味す ることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。 ５．Ｒ2又はＲ3が担体物質と結合するための追加的な反応性官能基、例えばカ ルボキシル、アミノ又はチオール基を有することを特徴とする上記請求項のいず れか１項に記載の方法。 ６．Ｙが安全装置基を有するＸ用の保護基を意味し、その際、 Ｙ＝ＣＨ3であるとき、Ｒ2＝Ｒ3＝ＣＦ3であることを特徴とする上記請求項のい ずれか１項に記載の方法。 ７．上記保護基がアルキル基(メチル基を除く)、例えばエチル、ｉ-プロピル 若しくはｔ−ブチル基、置換アルキル基、例えばＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2若しくは(Ｃ Ｈ3)3Ｓi−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2基、アリール基、又はアルキルシリル基、 例えばｔ−ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする請求項６に記載の方 法。 ８．ペプチド合成を段階（ｉ）の後で且つ段階（ii）の前に実施することを特 徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の方法。 ９．上記のペプチド合成を担体物質上で実施することを特徴とする請求項８に 記載の方法。 １０．上記請求項のいずれか１項に記載の、特に請求項６に記載の方法に従っ て得られる式（Ｉ）の保護カルバミド。 １１．上記の保護カルバミドが担体物質に結合していることを特徴とする請求 項１０に 記載の保護カルバミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 1/04 Ｃ０７Ｋ 1/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フランク，ロナルド ドイツ連邦共和国 デー−38124 ブラウ ンシュヴァイク、マシェロデール・ヴェー ク １

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．暫定的な保護基で保護されている一般式： Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−Ｘ−Ｙ （式中、 Ｒ1−ＣＯは、ペプチド鎖の１単位として提供することができそして１個又は 複数個のアミノ酸残基を有することができるカルボニル残基を意味し； Ｒ2及びＲ3は、これらの官能基に関与しないカルバミドの残基を意味し（式中 Ｒ2とＲ3は同一又は異なっていることができるが、これら２つの残基のうちの１ つが水素原子を意味するときには異なっている）； Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、そして Ｙは、Ｘの保護基を意味する）、 のカルバミド。 ２．Ｒ2及び／又はＲ3が強力な電子吸引性基、特にＯ.Ｏ、Ｎ.Ｏ及びＮ.Ｓア セタールに関するエルレンマイヤー規則に従う基であることを特徴とする請求項 １に記載の保護カルバミド。 ３．Ｒ2及び／又はＲ3がハロゲンアルキル基、例えばトリフルオロメチル基、 又は必要な場合誘導体化されているカルボキシル基、例えば−ＣＯ−βala−Ｏ Ｈ基、或いはアルキルエステルカルボニル基、例えば−ＣＯＯＣＨ3基を意味す ることを特徴とする請求項１又は２に記載の保護カルバミド。 ４．Ｒ2又はＲ3が担体物質と結合するための追加的な反応性官能基、例えばカ ルボキシル、アミノ又はチオール基を有することを特徴とする上記請求項のいず れか１項に記載の保護カルバミド。 ５．Ｙがアルキル基、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル基、 置換アルキル基、例えばＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2若しくは（ＣＨ3）3Ｓi−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2基、アリール基又はアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジメチル シリル基であることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の保護カルバ ミド。 ６．式 Ｈ2Ｎ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)Ｘ−Ｙ を有する化合物を式 Ｒ1−ＣＯＯＨ の化合物と反応させる（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3、Ｘ並びにＹは上記した意味を 有する）ことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の保護カルバミドの 製造方法。 ７．ａ）式Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)＝Ｘの化合物を式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ2の化合物と反応さ せて式Ｒ1−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(Ｒ2)(Ｒ3)−ＸＨを有する化合物を形成させ、そし て ｂ）（ａ）による反応生成物のＸＨ基をＸ−Ｙ基に変える （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは上記した意味を有する）、 ことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の保護カルバミドの製造方法 。 ８．ペプチドを合成するための請求項１から３及び５のいずれか１項に記載の 保護カルバミドの使用。 ９．担体物質上でペプチドを合成するための請求項４に記載の保護カルバミド の使用。 １０．保護カルバミドが担体物質に結合していることを特徴とする請求項４に 記載の保護カルバミド。
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