JPH10505254A - 可逆的複合材電極を含む少なくとも１つの電極アセンブリを有するイオン浸透装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１つの電極が、重合体バインダー、粉末状または繊維状導電性フィラーおよび電気化学的酸化または還元により消費され得る分割材料を含有する複合材電極である装置。複合材電極のバインダーは、６０−１００モル％の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタン、および前記オキシドと共重合可能な４０−０モル％の少なくとも１つの他のモノマーからなる。この装置は、対象に有効成分を経皮供給するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 可逆的複合材電極を含む少なくとも１つの電極アセンブリ を有するイオン浸透装置 本発明は、対象（又は患者）に活性成分を経皮投与するためのイオン浸透装置 （dispositif d′ionophorese）に関し、その装置は、可逆的複合材電極を備え た少なくとも１つの電極アセンブリを含む。本発明は、さらに前記電極アセンブ リに関する。 多くの病気についての現行の治療において、制御された方法で且つしばしば持 続性のある方法によって薬剤または他の活性成分を対象に投与する必要がある。 製薬者が利用可能な膨大な技術の中で、イオン浸透の技術は、医薬物質などの活 性成分を対象の体に投与するのを制御するのに優れた代替法を示す。このような 技術の１つは、対象の皮膚を通して量のみならず活性成分の送達速度をも制御す る為に電流の使用を包含する。多くの場合、電流なしに送達された量と比較して 、この技術は、電流によって活性成分の供給を著く増加させるのに高い有効性を 有することが判明した。 対象にイオン浸透により活性成分を経皮投与することは、少なくとも部分的に イオン化された形態または中性形態で活性成 分を含む水溶液または水性ゲルで開始して、一方では、活性電極と呼ばれ、投与 されるべき活性成分のイオンと同じ極性、または活性成分が中性である場合には 正の極性を示し、且つ、活性成分を含み対象の皮膚の第一の領域と接触して配置 されている貯蔵容器単位（element reservoir）に接触した第１の電極と、他方 ではもどり電極（contre-electrode）または受動電極と呼ばれ、活性成分に結合 した極性と反対の極性を有し、直接または無関係電解質を介して、対象の皮膚の 第１の領域から分離されている第２の領域と接触して設置されている第２の電極 との間で電気信号を印加することにより、一般的に行われる。電極間に電圧をか けることにより発生する電流が上記の様に形成された回路中を通過する間、活性 成分のイオンが、対象の皮膚および組織を通して同じ極性の電極（活性電極）か ら、反対の極性の電極（もどり電極）に向けて移動し、その結果、対象の循環系 中を通る。同様に、活性成分の中性分子は、対象の皮膚および組織を通して陽極 から陰極（もどり電極）に向かう水性の電気浸透流にのって運ばれ、そして中性 分子もまた対象の循環系中を通る。 対象に活性成分を経皮投与するための１つのイオン浸透装置 は、第１電極アセンブリと第２電極アセンブリと電気信号発生器を含むタイプで ある。上記第１電極アセンブリは活性電極と呼ばれる第１電極で構成され、該第 １電極は、一方で活性成分を少なくとも部分的にイオン化された形態もしくは中 性形態で保持する電解質を含むために、そして他方で対象の皮膚のある領域と接 触して設置される場合に前記第１の電極と前記領域との間のイオン伝導の連続性 を確保するために、適合させた活性貯蔵容器単位と接触している。上記第２電極 アセンブリは、（ｉ）もどり電極と呼ばれる第２の電極、または好ましくは、（ ｉｉ）貯蔵容器単位と接触している第２の電極で構成され、前記貯蔵容器単位は 、電解質を保持するために、そして対象の皮膚の一部と接触して設置される場合 に、前記第２の電極と前記皮膚の一部との間のイオン伝導の連続性を確保するた めに配置される。上記電気信号発生機は、第１の電極が活性成分のイオンと同じ 極性となるか、または前記活性成分が中性である場合には陽極性となる様に且つ 、第２の電極の極性が第１の電極の極性と反対となる様に上記第１の電極と第２ の電極のそれぞれに接続することができる。 医薬品貯蔵容器に電気信号をかけることを企図するイオン浸 透用電極は、活性成分の経皮通過を促進するために以下の条件： −電気信号発生器との間の接続部位に印加された電位が、貯蔵容器の全表面に、 そして皮膚と接触している全表面に均一に分配されるための優れた電気伝導性を 有する； −電気化学的可逆性を有する、即ち、過電圧活性がなく、電解質との副反応がな く特に、医薬貯蔵容器の実際の特性により、および／または発汗を介して常に存 在する水の電気分解を防止し、更に腐食しない； に合致しなければならない。 長年の間、電気化学者は、生物学的プローブとしてまたは可逆的イオン浸透電 極として、塩化物、例えばＨＣｌ、ＮａＣｌまたはその他を豊富に含む水溶液中 でアノード酸化についての常套の電気化学工程にしたがって銀製の膜、ワイヤー またはグリッドの直接塩素化により特に得られる銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ） 電極を使用している。塩素化により得られたこれらの電極は、電気化学的観点か らは満足するものであるが、しかしそれらは、以下の欠点を示す。 −塩化物の優れた品質のデポジッションを得ることが望まれる場合、電気化学的 塩素化は、まさしく遅く、そして問題がある。 それは連続工程にはあまり適合せず、且つ、信号発生器に可能な永続的接触ソケ ットを作るために挿入することが望まれる複雑な形の非塩素化領域の製造にはあ まり適合しない。 −所望の水準に、一般におよそ０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１６ｍｇ／ｃｍ²に、すなわ ち電極１ｃｍ²当たり０．１〜３ｍＡｈ（０．３６〜１０．８クーロン）の電気 量の通過を起こす水準に塩素化すること、および十分な機械的強度を有する電極 を製造することの両方のために、多量の過剰の銀金属が必要である。 −塩化銀の量が、１ｃｍ²当たりおよそ２ミリアンペアー一時間に対応する１ｃ ｍ²当たりおよそ１０ｍｇを超過するとすぐに、その支持体への塩化銀の付着は とても弱くなり、この塩化銀は、最小の機械的ストレスで支持体から剥がれた状 態になり、電極を不可逆性にする可能性がある。 −電極が陰極として使用される場合、Ａｇ／ＡｇＣｌ界面で優先的に還元が起こ り、アセンブリの密着をさらに弱め、塩化銀が消耗するよりはるかに前にこの電 極を不可逆性にしてしまうので、当初に形成された塩化銀の電気化学的用途は、 ほんの一部である。 電極は各イオン浸透処理で使い捨てであることにより、費用 がかかる。塩素化銀のフィルムに基づく電極は、優れた再生産性にとって基礎と なる過剰の金属銀及び塩化銀による材料費のために、そしてそれらの製造の非連 続性および製造方法が必然的にゆっくりとした方法であるために高価である。前 記製造方法は、ＡｇＣｌの優れた品質のデポジッションのためには、銀の塩素化 が、一般に１ｃｍ²当たり５ｍＡより少ない低い電流密度で行われなければなら ないためゆっくりと行なわれねばならない。 例えば銀および／または塩化銀に基づく複合材電極を含有する、イオン浸透用 の電極アセンブリは公知である。前記電極アセンブリは、一方では結合した電極 が、活性電極である場合、少なくとも部分的にイオン化された形態もしくは中性 形態で活性成分を保持する電解質を含有するためか、または結合した電極がもど り電極としてのみ働く場合、無関係電解質を含有するために、そして他方では対 象の皮膚のある領域と接触して設置される場合に、前記複合材電極と前記領域と の間のイオン伝導の連続性を確保するために、適合させた貯蔵容器単位に接触し ている。複合材電極は、重合体バインダー、そしてそのバインダーの容量に対し て、その重合体バインダー内に導電性ネッ トワークを形成する５％〜４０％の導電性フィラー、特にカーボンブラックまた はグラファイト繊維、および電気化学的酸化または還元により消費可能な５％〜 ４０％の分割材料（matiere divisee）からなる組成物で形成される。このよう な電極アセンブリおよびそれらを含むイオン浸透装置は、特に文献ＷＯ−Ａ−９ １１６９４４に記述される。電極アセンブリの電極は、アノードとして作用する ことが企図されているとき、電気化学的に消費可能な材料は、酸化により消費さ れ、そして、Ａｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、ＦｅまたはＣｒのような電 気化学的に酸化できる材料を含み、金属Ａｇ、ＺｎおよびＣｕは、さらに特に好 ましい。電極アセンブリの電極は、カソードとして作用することが企図されてい るとき、電気化学的に消費可能な材料は、還元により消費され、そして、一般的 にイオン化できる金属化合物を含み、その金属イオンは電気化学的に還元できる 。これらの金属化合物の中で、ハロゲン化銀およびヘキサシアノ鉄酸塩およびハ ロゲン化銅、そして特にはＡｇＣｌおよびＣｕＣｌが有利であると言及されうる 。複合材電極の重合体バインダーを構成できる重合体はポリアルケン、ポリイソ プレン、ポリ（酢酸ビニル）、エチレン／酢酸ビニル共重 合体、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（塩化ビニル）、セルロース重合体、ポ リオキシエチレンまたはアクリル酸の重合体のようなものでありうる。エチレン ／酢酸ビニル（「ＥＶＡ」と略記）共重合体は好ましい共重合体である。 支持体上にデポジットした、電気化学的に消費できる材料（例えば、銅、亜鉛 、銀のような金属および／またはＣｕＣｌまたはＡｇＣｌのような金属塩）のフ ィルムから成るイオン浸透電極にっいて、文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４に記載 された対応する複合材電極は、著しく向上した機械的特性を有する。これらの複 合材電極は、優れた可撓性を示し、使用の間に複合材電極層の剥離または裂傷も 観察されない。さらに、複合材電極を製造するために使用される電気化学的に消 費しうる材料は、電極の機械的強度を確保することを目的とした過剰の電気化学 的に消費しうる材料、特に過剰の金属を有する必要がもはやないので（前記機械 的強度は、重合体バインダーにより提供される）、対応する非複合材のイオン浸 透電極を形成するために使用される材料より少なく、その結果、材料費用が減少 する。 イオン浸透に使用される常套の可逆性電極に対するそれらの利点にもかかわら ず、文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４で提供さ れる複合材電極は、まだ多数の不都合を示す。特に、１００μｍ未満の厚み、す なわち２ｍＡ−時間未満の容量、を有するような複合材電極を製造するのが困難 である。さらに、これらの複合材電極は、実質的には反転しえない。「反転可能 な電極」は、本発明にしたがって、イオン浸透処理の間の極性の１度または複数 回の変化から生じる複数回の酸化と還元のサイクルを越えて使用できる電極を意 味すると理解される。さらに、溶媒経路を介したスプレッディング技術により前 記複合材電極を得ることは、非常に困難であるか、またはＥＶＡ重合体バインダ ーの場合には、実質的には不可能である。 重合された形態で、モル基準で６０％〜１００％の１，２−エポキシプロパン および／または１，２−エポキシブタン、およびモル基準で４０％〜０％の１， ２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンと共重合可能な１ 種もしくは複数の他のモノマーを含有する特定の重合体で前記電極の重合体バイ ンダーを構成することにより、文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４で記載されたタイ プのイオン浸透の複合材電極の欠点を克服することが可能であることが見いださ れた。 重合体バインダーが１，２−エポキシプロパンおよび／また は１，２−エポキシブタンをベースとする上述の特定の重合体からなる前記複合 材電極は、文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４の複合材電極の利点に加えて、とりわ け、すばらしい反転可能性を示し、さらにそれらは、１００μｍ未満の厚さ、す なわち２ｍＡ−時間未満の容量、を有する電極を得ることを可能にする、溶媒経 路によるスプレッディング技術を伴う製造に高度に適合する。 したがって、本発明の対象は、上述の１，２−エポキシプロパンおよび／また は１，２−エポキシブタンをベースとする重合体からなる重合体バインダーを含 有する可逆性複合材電極を具備した少なくとも１つの電極アセンブリを含む改善 されたイオン浸透装置であり、本発明は、前記電極アセンブリにも関係する。 本発明の、活性成分を対象に経皮投与するためのイオン浸透装置は、第１電極 アセンブリと第２電極アセンブリと電気信号発生器を含む型のものであって、前 記第１電極アセンブリは活性電極と呼ばれる第１電極で構成され、該第１電極は 、一方で活性成分を少なくとも部分的にイオン化された形態、または中性形態で 保持する電解質を含むために、そして他方で対象の皮 膚のある領域と接触して設置される場合に前記第１の電極と前記領域との間のイ オン伝導の連続性を確保するために、適合させた活性貯蔵容器単位と接触してお り、上記第２電極アセンブリは、（ｉ）もどり電極と呼ばれる第２の電極、また は好ましくは、（ｉｉ）貯蔵容器単位と接触している第２の電極で構成され、該 貯蔵容器単位は、少なくとも電解質を保持するために、そして対象の皮膚の一部 接触続して設置される場合に、第２の電極と前記皮膚の一部分との間のイオン伝 導の連続性を確保するために配置され、上記電気信号発生機は、第１の電極が活 性成分のイオンと同じ極性を有するか、または前記活性成分が中性である場合に は陽極性を有する様に、且つ、第２の電極が第１の電極のものと反対の極性を有 する様に、前記第１の電極と第２の電極のそれぞれに接続することが可能であり 、上記、活性貯蔵容器単位に接触している第１の電極および／または貯蔵容器単 位に接触している第２の電極は、重合体バインダーおよび前記バインダーの体積 による％として４％〜６０％の電気化学的に非消費性の粉末または繊維状の導電 性フィラーおよび４％〜１００％の電気化学的酸化または還元により消費可能な 分割材料を含む組成物から形成された複合材電極から成り、そし て複合材電極のまたは複数の複合材電極の各々の重合体バインダーが、１，２− エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンをベースとする少なく とも１種の重合体を含有し、且つ、モル％で、６０％〜１００％の１，２−エポ キシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタン、並びに１，２−エポキシ プロパンおよび／または１，２−エポキシブタンと共重合可能な４０％〜０％の １種または複数の他のモノマーを含有するという点で特徴づけられる。 本発明は、また、複合材電極を含有するイオン浸透用電極アセンブリに関し、 前記複合材電極は、一方では、少なくとも部分的にイオン化された形態もしくは 中性形態で活性成分を保持する電解質または無関係電解質である電解質を含有す るために、そして他方では対象の皮膚のある領域と接続して設置される場合に、 前記複合材電極と前記領域との間のイオン伝導の連続性を確保するために、適合 させた貯蔵容器単位に接触しており、且つ、該複合材電極は重合体バインダーお よび、前記バインダーの体積で４％〜６０％の電気化学的に非消費性の粉末また は繊維状の導電性フィラーおよび４％〜１００％の電気化学的酸化または還元に より消費可能な分割材料からなる組成物から形 成され、そして前記アセンブリは、複合材電極の重合体バインダーが１，２−エ ポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンをベースとする少なくと も１種の重合体を含有し、且つ、モル％で、６０％〜１００％の１，２−エポキ シプロパンおよび／または１，２−エポキシブタン、並びに１，２−エポキシプ ロパンおよび／または１，２−エポキシブタンと共重合可能な４０％〜０％の１ 種または複数の他のモノマーを含有することで特徴づけられる。 複合材電極の重合体バインダーを構成する１種又は複数のポリマーがその中か ら選択される、１，２−エポキシプロパン（１，２−プロピレンオキシドとして も知られる）および／または１，２−エポキシブタン（１，２−ブチレンオキシ ドとしても知られる）をベースとする重合体は、さらに詳細には７５％〜１００ ％の範囲の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンの モル含有量を示す。前記１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポ キシブタンをベースとする重合体は、さらに特定的には１，２−エポキシプロパ ンまたは１，２−エポキシブタンの単独重合体であるか、あるいは、ランダム共 重合体、逐次共重合体、または、１，２− エポキシプロパンと１，２−エポキシブタンの互いのおよび／または（ｉ）４員 以上の環である環状オキシド、および（ｉｉ）式 ［式中、ＲはＲ₁基またはＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₂−Ｒ₁基であり、ここで、Ｒ₁は水素原 子を表わすか、またはＣ₃〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₃〜Ｃ₆のアルキル、もしくはＣ₂ 〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基を表わし、Ｒ₂は、式−（ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−Ｏ）_p−（ここでｐは０〜１０、好ましくは０〜４の範囲の数を示す）で表 されるポリエーテル基を表す。］ で表される環状オキシドから形成された群から選択された１種または複数の環状 モノマーとのランダム結合を有する逐次共重合体である。 環に４員以上を含有する環状オキシド（ｉ）の中で、オキセタン、テトラヒド ロフラン、ジオキソラン、ジオキサンおよびそれらの置換誘導体、特にメチルま たはエチルのようなＣ₁〜Ｃ₄アルキル基に置換されたものを挙げることができる 。式 で表される環状オキシド（ｉｉ）の中で、Ｒが水素原子またはプロピル、ブチル 、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂基を表するものを挙げる ことができる。 複合材電極のバインダーを構成する１，２−エポキシプロパンおよび／または １，２−エポキシブタンをベースとする重合体は、それが上述で定義の単独重合 体であるかまたは共重合体である場合、架橋されうる。架橋は、例えば遊離基の 化学的発生剤、特にペルオキシド、アゾビスニトリル、硫黄またはポリスルフィ ドの作用から生じ得、あるいは、電離放射線、例えばγ−放射線の作用から、あ るいは、トリイソシアナートまたはＡｌ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃｄ、Ｓｎ、ＢおよびＴ ｉから選択される多価元素の化合物の作用から生じうる。 非架橋状態で、複合材電極のバインダーを形成するのに使用される１，２−エ ポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンをベースとする１種また は複数の重合体は、１０，０００と１０⁶の間、そしてさらに詳細には３０，０ ００〜５００，０００の範囲の数平均分子量を有する。 複合材電極の組成物の一部を形成する電気化学的に非消費性の導電性フィラー は、特にカーボンブラック、グラファイトまたはホウ素のような少なくとも１つ の生成物から形成される導電性材料からなる。前記フィラーおよび特に前記材料 が、１００μｍ未満、そして好ましくは５０μｍ未満の粒子サイズを有利に有す る粉末の形態で、または１μｍ〜１５μｍの範囲の直径および５０〜１０００の 範囲の同じ単位で表される長さの直径に対する比を有利に有する短繊維で提供さ れる。 重合体バインダーと、そして電気化学的に消費されない導電性フィラーと組み 合せて使用される電気化学的に消費される材料は、電極がアノードとして働くこ とが企図されている場合は電気化学的酸化により消費できる材料であり、または 電極がカソードとして働くことが企図されている場合は電気化学的還元により消 費できる材料でなければならない。電気化学的酸化により消費できる材料は、有 利には、Ａｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、ＦｅまたはＣｒのような電気化 学的に酸化可能な金属から選択される金属であり、該金属はＡｇ、ＺｎおよびＣ ｕであるのが好ましい。電気化学的還元により消費できる材料は、有利には、電 気化学的に還元可能な金属イオンを与える イオン化可能な金属化合物を含有し、前記金属化合物は、特にハロゲン化銀また はヘキサシアノ鉄酸塩、またはハロゲン化銅および特にはＡｇＣｌまたはＣｕＣ ｌである。電気化学的に消費可能な材料は、例えばＡｇＣｌ／Ａｇ対の場合のよ うに、電気化学的に金属に還元可能な金属イオンを与える金属のイオン化可能化 合物と前記金属とから成る対を含有することもできる。 複合材電極が、電気化学的酸化により消費可能な材料のみを含有すると、アノ ードとして作動する第１のサイクル後反転可能になるのみである。複合材電極の 消費可能な材料が、電気化学的還元により消費できるのみである場合は、前記電 極は、カソードとして作動する第１のサイクル後反転可能になるのみである。複 合材電極の消費可能な材料が、金属塩／金属対、例えばＡｇＣｌ／Ａｇ対からな る場合、該電極はアノードとしてまたはカソードとして区別なしに最初から作動 できる。 複合材電極に含まれる電気化学的に消費可能な材料は、粉末の形態で提供され 、その粒子サイズは都合よくは１００μｍ未満であり、好ましくは５０μｍ未満 である。特に電気化学的に消費可能な材料の粉末は、ポリ様式の粒子サイズ分配 を示し、 即ち、粒子サイズの異なる少なくとも２種の粉末の混合物からなり、前記粒子サ イズの各々は、１００μｍ未満、そして好ましくは５０μｍ未満の粒子サイズ範 囲である。 電気化学的に消費可能な材料の機能と導電性フィラーの機能をと組み合わせた 二重機能性材料を形成するために、導電性フィラー上に電気化学的に消費可能な 材料をデポジッションさせ、その後複合材電極を形成するために、前記二重機能 性材料を重合体バインダーに組み込むことを想定することは可能である。したが って、複合材電極を形成するために、電気化学的酸化により消費される金属でコ ーティングしたカーボンまたはグラファイト繊維を製造し、得られたコーティン グされた繊維を重合体バインダーに組み込むことが可能であろう。 複合材電極を形成するために重合体バインダーと結合させる電気化学的に非消 費性の導電性フィラーと電気化学的に消費可能な材料の割合は、重合体バインダ ーの体積基準で、導電性フィラーについては４％〜６０％、そしてさらに詳細に は８％〜４５％、電気化学的に消費可能な材料については４％〜１００％、そし て好ましくは２５％〜７０％である。 本発明にしたがって使用される複合材電極は、重合体バイン ダーを含む薄いフィルムを得るための任意の技術により、そして特に塗料の塗布 にたとえることが可能な技術である支持体フィルム上にコーティングする技術を 用いることにより製造できる。この様にして、皮膚に適用して使用するのに十分 に適している平らで柔軟で薄い複合材の電極が得られる。 前記コーティング技術において、複合材電極、電気化学的に非消費性である導 電性フィラーおよび電気化学的消費可能な材料の重合体マトリックスを構成する ことが企図される、１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシ ブタンをベースとする重合体を上記で規定した範囲内の適当な比率で含有する流 動相を最初に調製し、その後前記流動相の層を支持体上にコーティングによりデ ポジッションさせ、前記層は、冷却後、および／または揮発性材料の蒸発後、複 合材電極を構成する。 １，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンをベースと する重合体が、作業温度で、複合材電極の他の成分との流動性混合物を形成する のに十分に流動性であれば、そのような混合物は、コーティングにより支持体上 に層のデポジッションをするために使用されうる。 複合材電極層がそれから支持体上にコーティングにより形成されるものである 流動相は、１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンを ベースとする重合体用の溶媒中に該重合体を溶解させた溶液中に導電性フィラー および電気化学的に消費可能な材料の分散質を都合よく含有する。溶媒経路によ るコーティングのこの技術により、１００μｍ未満、例えば、１０μｍと１００ μｍの間の厚みの複合材電極を容易に得ることが可能である。 複合材電極の重合体マトリックスは、流動相からコーティングにより支持体上 に複合材電極層をデポジッションさせる間に都合により架橋してもよい。上で示 したとおり、この架橋は、架橋剤、例えば遊離基の化学的発生剤、トリイソシア ナートまたは上で記載したとおりの多価元素化合物を、コーティングに用いる流 動相中に含ませるか、または支持体上にデポジッションした流動相の層を電離放 射線の作用にかけることにより行われうる。 活性成分の所定総量を対象に経皮投与することを可能にする本発明によるイオ ン浸透装置の１実施態様では、１つの電極アセンブリの電極は、限定量の電気化 学的に消費可能な材料を含 む本発明による複合材電極である、限定複合材電極と称される特定の複合材電極 を形成するためにアレンジされる。前記限定量は、その電気化学的消費に必要な 電気量が、対象に所定総量の活性成分を投与するのに必要とされる電気量に相当 する様に選択され、その結果、限定複合材電極の消費可能な材料が消費された場 合、電極間の電流の流れは実際に中断される。 本発明によるイオン浸透装置で、単一の電極アセンブリ、好ましくは活性成分 を含むアセンブリのみ、本発明による可逆性複合材電極を具備させることが可能 であり、他方の電極アセンブリは、非複合材可逆性電極または不可逆性電極、例 えばカーボン、グラファイト、プラチナ、チタンまたはステンレス鋼から製造さ れた電極さえも具備しうる。しかし、イオン浸透装置の各電極アセンブリが、本 発明による複合材電極を具備することが好ましく、その場合、電極アセンブリの 一方が、アノードとして最初に作動するために適合させた複合材電極、即ち、電 気化学的酸化により消費可能な材料のみを当初含有する複合材電極を具備し、そ して電極アセンブリの他方がカソードとして当初作動するために適合させた複合 材電極、即ち、電気化学的還元により消費可能な材料のみを当初含有する複合材 電極を具 備する。イオン浸透装置の各電極アセンブリが、電気化学的に消費可能な材料の 対を当初含有する本発明による複合材電極を具備するケースを想定することも可 能であり、その場合、第１の材料は酸化により消費可能であり、第２の材料は還 元により消費可能であって、電気化学的酸化により第１の材料は第２の材料に、 そして電気化学的還元により第２の材料は第１の材料に変換される、このような 対は例えばＡｇ／ＡｇＣｌである。この場合に、各電極アセンブリの電極は、そ の極性が陽性または陰性であるかにより、アノードまたはカソードとして当初に 作動できる。 電気発生機は、イオン浸透装置の電極の間に電気信号を印加し、該電気信号は 、強度差信号（signal intensiometrique）、即ち、設定平均強度、例えば一定 の信号［定強度信号（signal intentiostatique）］、または好ましくは電位差 信号（signal potentiometrique）、即ち、設定平均電圧、例えば一定の信号［ 定電位信号（signal potentiostatique）］であり得る。定強度型または定電位 型の電気信号は、継続式またはパルス式、そして永続式または断続式であり得、 一時的極性反転を伴うことも、伴わないことも可能である。電気信号の周波 数は、０〜５００ｋＨｚの範囲、さらに詳細には０〜１００ｋＨｚでありうる。 都合よく、イオン浸透装置の２つの電極、すなわち、活性電極およびもどり電 極の間にかけられた電気信号の平均電圧は、０．１と５０ボルトの間、さらに特 には０．５と２０ボルトの間から選択され、その結果前記電極の間で発生される 平均電流の密度は、５ｍＡ／ｃｍ²未満、さらに特には１ｍＡ／ｃｍ²以下の値を 有する。 イオン浸透装置の電気信号発生器は、継続式またはパルス式、そして永続式ま たは断続式、且つ一時的極性反転を伴うかまたは伴なわない、設定平均強度また は設定平均電圧の上記で定義された特徴を有する電気信号を発生させる任意の既 知タイプのものであり得る。 活性複合材電極と接触する活性貯蔵容器単位中に存在する電解質は、有利には 、粘着性もしくは非粘着性の水溶液または水性ゲルを含み、少なくとも部分的に イオン化した形態または中性形態で投与する活性成分を保持する。同様に、都合 によりもどり電極に接触している無関係電解質は、少なくとも部分的に、粘着性 もしくは非粘着性の水溶液または水性ゲルの形態で提供 される。これらの水溶液またはゲルは、活性貯蔵容器単位中に存在する電解質の 全て、または無関係電解質の全てを構成できるか、あるいは、前記電解質の一部 のみを形成でき、その場合電解質の残部を形成する非水性媒体中に分散させても よく、該非水性媒体は、電極と皮膚との間のイオン伝導の連続性を中断しない様 に、そして電極と皮膚との間の接着性の質を向上するために選択される。これら の水溶液または水性ゲルは、イオン浸透技術でよく知られているとおり得られる 。水性ゲルのまたは濃厚水溶液の例は、特に文献ＵＳ−Ａ−４７６４１６４およ びＵＳ−Ａ−３１６３１６６に別々に記載される。 活性成分を保存する水性媒体及び無関係電解質を構成する水性媒体は、前記電 解質が使用される場合、必要であれば、種々の添加剤、そして暗黙の限定なしに 、アルコール型またはエステル型の化合物で代表される、例えば血管拡張剤およ び／または両親媒性剤のような特に活性成分の経皮通過を促進する能力のある剤 を保持できる。 イオン浸透装置での本発明による複合材電極の使用は、活性成分を保持する水 性媒体のｐＨ並びに無関係電解質を構成する水性媒体のｐＨを制御することを可 能にし、もはや緩衝剤を使 用する必要がないので、外来のイオンを、活性成分を保持する水性媒体から皮膚 に導入するのを防止するかまたは少なくとも非常に著しく減少することを可能に する。 本発明によるイオン浸透装置は、少なくとも活性成分を保持する活性貯蔵容器 単位と接続した電極、そして好ましくは活性電極およびもどり電極を本発明によ る複合材電極に置き換える様に修正された、任意のイオン浸透装置で出発して製 造され得る。適切なら、本発明によるイオン浸透装置の複合材電極は、限定電極 を構成するために上述のとおりアレンジされうる。 特に、本発明による装置は、少なくともその内の１つが本発明による複合材電 極であり、各々は５０ｃｍ²未満、さらに詳細には１ｃｍ²と４０ｃｍ²の間の面 積を有する電極および小型化電気信号発生器を含有し、ブレスレットにより固定 されるか、または場合により皮膚の上に固着される携帯用自給式装置であってよ い。したがって、本発明による自給式携帯用装置は、少なくとも活性成分を保持 する活性貯蔵容器単位に接続された活性電極が本発明による重合体バインダーを 含有する複合材電極であって、且つ、該自給式携帯用装置の電極（その内の１つ は限定電極を構成する様にアレンジされうる）の各々が、５０ ｃｍ²未満、さらに詳細には１ｃｍ²と４０ｃｍ²の間の面積を有するという条件 で、例えば文献ＵＳ−Ａ−４３２５３６７、ＵＳ−Ａ−４５５７７２３、ＥＰ− Ａ−００６０４５２およびＦＲ−Ａ−２５０９１８２に記載された自給式携帯用 のイオン浸透装置のものと同様の構造を有しうる。 イオン浸透装置の複合材電極の各々が、例えば、その製造の完了時に電極を貫 通するとにより機械的に製造されるか、または文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４で 示されるとおり製造の後半の間に水溶性ポロジェニック剤（agent porogene）を 電極に取り込むことにより製造された複数のマイクロチャンネルにより厚みの方 向に貫通されうる。複合材電極中のこれらのマイクロチャンネルの存在は、電極 と結合した貯蔵容器単位を非水和状態で製造し、前記チャンネルを通して水を通 過させることにより前記貯蔵容器単位の連続水和を可能にする。 イオン浸透装置の電極アセンブリを接着剤の手段により皮膚に密着させるとき は、皮膚と接触するようになることを意図した各電極アセンブリの貯蔵容器単位 の面またはその面を取り囲む領域にイオンを保持する接着剤の層を具備させるこ とにより行うことができる。 本発明によるイオン浸透装置を用いて、種々の活性成分、特に、例えばインス リン、メトプロロール、ヒドロコドン、テトラサイクリン、スルブタモール、バ ルプロ酸（acidevalproique）、プロパノロール、アルギニン−デスモプレシン 、デスモプレシンまたはその他のような治療用分子を対象に経皮投与できる。さ らに一般的に、本発明によるイオン浸透装置を用いて対象に経皮的に投与されう る活性成分としては、文献ＷＯ−Ａ−９１１６９４４の１５−１６頁に記載され た種々の生成物または化合物が挙げられる。 本発明は、暗黙の限定なしに、以下の実施例により例示される。 実施例１ イオン浸透装置中のカソードとして使用されうる４系列の電極を製造した。す なわち、１系列は、１，２−エポキシプロパン単独重合体からなるバインダーを 含む本願発明の複合材電極（１Ａ型の電極）であり、２つの系列は、対照複合材 電極であって、一方はポリイソブテンからなるバインダーを含み（１Ｂ型の電極 ）、そして他方はＥＶＡ共重合体からなるバインダーを含み（１Ｃ型の電極）、 そして最後の系列は塩素化された銀のフィルムからなる非複合材電極（１Ｄ型の 電極）である。 電極は、以下に記載されるとおり製造された。 溶媒経路により製造された１Ａ型の電極 ５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す３．３４ｇの塩化銀粉末、０．３３ ５ｇのカーボンブラック、すなわちシェルキミー（Shell Chimie）から販売され るアセチレンブラックＹＳ、および８．８３ｇのエタノール中の１５重量％の１ ，２−エポキシプロパン単独重合体（ポリ［１，２−オキシプロピレン］）（前 記単重合体は、およそ１００，０００の数平均分子量を示す）、および６〜１０ ｍｍの直径を有する少量のスチールボールが、５０ｍｌのボールミルのステンレ ススチールチャンバーに導入された。 １時間粉砕した後、およそ５００μｍの湿潤厚みをスプレッディングするのを 可能にする目盛補正されたドクタを使用することにより、８０μｍの厚みを示す ポリエステルフィルムにスプレッディングされた均質化ペーストを得た。 通風乾燥機で乾燥させた後、接着性で可撓性のある乾燥デポジットが、支持フ ィルムの変形に対して高度に耐性を示すポリエステルフィルム上で得られた。支 持体の上にデポジットしたコーティングは、９．４２５ｍｇ／ｍ²のグラメージ （grammage）、すなわち１．１８ｍＡｈ／ｃｍ²の通過により銀に還元され得る １ｃｍ²当たり６．２９ｍｇの塩化銀であった。１，２−エポキシプロパン単独 重合体、塩化銀およびカーボンブラックを含有する組成物をベースとするデポジ ットでコーティングされたフィルムは、Ａ型の電極の製造に使用された。 これを行うために、５ｃｍの長さと３ｃｍの幅を示す長方形をそのコーティン グフィルム、すなわち上述のデポジットでコーティングされたフィルム、から切 り離した。３ｃｍの側面当たりの長さを示し、その中心部に四角形の中心に１６ ｍｍの直径の円形開口部（即ち、面積２ｃｍ²）を有する、四角形の粘着性絶縁 プラスチック製フィルムを、四角形の側辺が長方形の側辺エッジに一致するよう に各長方形のコーティング面に結合した。銀をベースとする導電性ワニスを、信 号発生器と電極の接続を促進するために四角形により境界を定められた外コーテ ィング部分に塗布された。 溶媒経路により製造された１Ｂ型の電極 ５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す３．４４２ｇの粉末形態の塩化銀、 ０．５μｍと３０μｍの間の粒子サイズを示す０．３４３ｇのグラファイト粉末 、および１２．３６ｇのヘ キサン中の３５重量％のポリイソブテン、そのポリイソブテンはおよそ１５０， ０００の数平均分子量を示すものであり、そして６〜１０ｍｍの直径を示す少量 のスチールボールが、５０ｍｌのボールミルのステンレススチールチャンバーに 導入された。 １時間粉砕した後、およそ３００μｍの湿潤厚みをスプレッディングするのを 可能にする補正されたドクタを使用することにより、８０μｍの厚みを有する、 ポリエステルフィルム上にスプレッディングされた均質化ペーストを得た。 通風乾燥機で乾燥させた後、支持フィルムに優れた接着性を示し、そして支持 フィルムの変形に対し、剥離されたり、または引き裂いたりすることなく順応す る乾燥デポジットが、ポリエステルフィルム上で得られた。支持体の上にデポジ ットしたコーティングは、１０．４２ｍｇ／ｃｍ²のグラメージ、すなわち１． ２ｍＡｈ／ｃｍ²の通過により銀に還元され得る１ｃｍ²当たり６．９５ｍｇの塩 化銀であった。 電極は、１Ａ型の電極の実施例に示されたとおり、得られたコーティングフィ ルムから製造された。 溶媒経路により製造された１Ｃ型の電極 ５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す３．４４ｇの塩化銀粉末、および０ ．３４３ｇのアセチレンブラックＹＳを、ボールミルを保持する５０ｍｌのステ ンレススチールチャンバーを使用することによりキシレン中で１時間共に粉砕し た。得られた混合物を、その後８０℃に維持しつつキシレン中のエチレン／酢酸 ビニル共重合体（ＥＶＡ共重合体）の１０重量％溶液に添加し（該共重合体は、 ８重量％の酢酸ビニルを含有し、およそ７０，０００の数平均分子量を有する） 、混合物をプロペラを使用して８０℃で均質化した。 およそ６００μｍの湿潤厚みをスプレッディングするのを可能にする目盛補正 されたドクタを使用することにより、得られたペーストを８０μｍの厚みでポリ エステルフィルムに８０℃でスプレッディングした。 通風乾燥機で乾燥させた後、均質であるが、支持体にほどんど接着性を示さず 、屈曲により剥離するコーティングがポリエステルフィルム上で得られた。支持 体の上にデポジットした前記コーティングは、９．９３ｍｇ／ｃｍ²のグラメー ジ、すなわち１．２４ｍＡｈ／ｃｍ²の通過により銀に還元され得る ６．６３４ｍｇ／ｃｍ²の塩化銀であった。 電極は、１Ａ型の電極について上で記載されるとおり、製造されたコーティン グフィルムから製造された。 １Ｄ型の電極 １Ａ、１Ｂまたは１Ｃ型の複合材電極と同じ立体配置を示す非複合材電極は、 上述の複合材電極の製造の際に使用されるコーティングポリエステルフィルムを 電気化学的に塩化物化された銀のフィルムに置き換えることにより製造された。 その内の面の１つは、絶縁性の接着性プラスチック製フィルムによりマスクされ た。 電気化学的にデポジッションさせた塩化銀フィルムは、１５μｍの厚みを示し 、１．２５ｍＡｈ／ｃｍ²に等しい電気量に対応する塩化銀の量を含んだ。 銀フィルムの電気化学的な塩化物化を行うために、直流電流を、共に１Ｎ塩酸 浴に浸漬された銀フィルムとグラファイトロッドとの間を通過させ、前者は直流 電流の発生器の陽極に接続されており、そして後者は負極に接続され、電流を、 ５ｍＡ／ｃｍ²に等しい電流密度で１５分間通した。 上述で記載されるおとりに得た種々の電極を容量評価試験に かけた。 電極の真の容量を評価するために、試験されるべき各電極は、１重量％の水性 ＮａＣｌ溶液を含有する平行六面体の容器の形態のセル内に、前記溶液中に深さ ２．５ｃｍまで浸漬され、その結果２ｃｍ²に等しい電気化学的に活性な面積を 示すように導入した。試験されるべき電極と同様の構造及び面積を有するが、電 極１Ｄに示されたとおり、２ｍＡｈ／ｃｍ²に等しい量の塩化銀を含有するため に、電気化学的酸化により塩化物化された銀のシートから構成される相補的電極 も、試験されるべき電極と同じ深さに水溶液中に浸漬した。試験されるべき前記 電極および相補的電極を、それぞれ、一定強度の電流を供給する直流電流発電機 の極の内の１つに接続した。ミリアンペア計及び電量計を電流発電機に直列に配 置し、試験されるべき電極および相補的電極の末端の電位の差を測定するように 、ミルボルト計を配列した。 イオン浸透の電気信号の皮膚耐性の研究では、イオン浸透処理の間に多数回、 電流の方向を逆転することは非常に有用であることが示された。その結果、試験 されるべき各タイプの電極の容量は、０．２５ｍＡ／ｃｍ²の電流密度で順行方 向で、そ してその後逆方向で首尾よく評価された。 試験されるべき電極が不可逆になる前の、即ち、電位超過（３００ｍＶの領域 で）を起こし、容器内ｐＨの上昇の原因となる水の電気分解を起し始める前の各 サイクルで順行方向（カソードとして作動する）および逆方向（アノードとして 作動する）における観察された逐次的容量、カソードとして作動（カソードサイ クル）するかまたはアノードとして作動（アノードサイクル）する各サイクルの 継続時間、変化した総継続時間及び総容量を以下の表Ｉに示した。 表Ｉに照合される結果を比較すると、複合材電極の製造に関しての本発明によ るバインダー（上記では１，２−エポキシプロパン単独重合体である）の主な利 点が強調される。実際、理論的容量を使用する水準は、それ自身は単位面積当た りにデポジットした塩化銀の量に関連するが、ポリイソブテンまたはＥＶＡ共重 合体バインダーを含む複合材電極のものより、または塩化物化された銀からなる 非複合材電極のものより顕著に高い。逆方向で使用できる容量、即ち、電流逆転 の間可逆的に作動を続ける能力、についても同様であり、それは、上記の場合本 発明によるバインダーが、ポリイソブテンまたはＥＶＥ共重合体のような他のバ インダーより顕著に優れて機能する複合材電極に帰着する。後者の重合体は、お そらくその結晶性のために溶媒経路により複合材電極を製造するのに特に適切で ないことが観察された。後者の重合体が塩化銀粒子を十分に結合する時間を減る 前に、ペーストをスプレッディングする間に該重合体の沈殿が起こった。 種々の複合材電極の材料費は実質的に同じであるが、許容しうる機械的強度を 維持するために半分未満の銀しか塩化物化されず、その結果使用される銀フィル ムが、１０〜２５ｍｇ／ ｃｍ²の量の銀（電気化学的工程には影響しないが、複合材電極に比較して電極 のコストを３倍にし、且つイオン浸透電極が１度しか使用されないことで完全に 失なわれてしまう）に相当する少なくとも１０μｍから１５μｍの厚さを有する ことを必要とする塩化物化された銀からなる非複合材電極（１Ｄ型の電極）とは 同じではないことも強調すべきである。 実施例２ ２系統の混合複合材電極、換言すれば、アノードまたはカソードの区別をせず に使用できる複合材電極を溶媒経路で製造した。すなわち１系統は、本発明によ る複合材電極であって、１，２−エポキシプロパンとアリルグリシジルエーテル の共重合体からなるバインダーを含有し（２Ａ型の電極）、そしてもう１つの系 統は対照複合材電極であって、ポリイソブテンからなるバインダーを含有した（ ２Ｂ型の電極）。 電極は、以下のとおり製造された。 ２Ａ型の電極 エタノール中の１，２−エポキシプロパンとアリルグリシジルエーテルとの共 重合体（該共重合体は２モル％のアリルグリシジルエーテルを含有し、そしてお よそ１００，０００の数平 均分子量を示す）の１５重量％の溶液２５．４ｇ、並びに０．９６５ｇのアセチ レンブラックＹＳ、５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す５．３５ｇの塩化 銀粉末、および５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す８．０６ｇの銀粉末を 、５０ｍＬのボールミルのステンレススチールチャンバーに投入した。６〜１０ ｍｍの直径を示す少数のステンレス鋼ボールも、そのチャンバーに投入し、その 後前記チャンバーはおよそ半時間振動条件下に置いた。 ３００μｍに調整したドクタを用いて、８０μｍの厚みで得られた懸濁物をポ リエステルフィルム上にスプレッディングさせた。製造されたコーティングは、 塗料の外観を示し、通風乾燥機での乾燥後、ポリエステル支持体フィルムによく 接着し、そしておよそ５０μｍの厚みを示す複合材デポジットの黒く、柔軟で均 質化したフィルムが得られた。この複合材デポジットは、１２．３２ｍｇ／ｃｍ² のグラメージを示し、１．３ｍＡｈ／ｃｍ²に相当するアノードとして使用でき る量の銀を含み、０．６５ｍＡｈ／ｃｍ²に相当するカソードとして使用できる 量の塩化銀を含んだ。 複合材デポジットでコーティングされたポリエステルフィル ムから、実施例１の１Ａ型の電極の立体配置および寸法を有する電極を製造し、 該電極は上記実施例１に示されたとおり組立てた。 ２Ｂ型の電極 ２Ａ型の電極を製造するために指示されるおとに製造を行ったが、しかし、１ ，２−エポキシプロパンとアリルグリシジルエーテルとの共重合体の溶液を実施 例１に使用されたポリイソブテンの３５重量％のヘキサンの溶液１１ｇに換え、 ポリエステルフィルム上でのスプレッディングに使用されたドクタは２５０μｍ に調整した。 乾燥後、製造されたコーティングは、ポリエステル支持フィルムに接着し、お よそ４５μｍの厚みを示す複合材デポジットの黒く、均質で、柔軟なフィルムに なった。この複合材デポジットは、１４．２ｍｇ／ｃｍ²のグラメージを示し、 １．５６ｍＡｈ／ｃｍ²に相当するアノードとして使用できる量の銀を含み、０ ．７８ｍＡｈ／ｃｍ²に相当するカソードとして使用できる量の塩化銀を含んだ 。 ２つの型の電極の比較サイクル 各電極が２ｃｍ²の電気化学的に活性な領域を示す、２Ａ型 または２Ｂ型の２つの電極を、実施例１の電極の評価のために使用したセルに類 似し、１重量％のＮａＣｌ水溶液を充填したものに類似のセルに浸漬し、そして そのセルの２つの電極を、３０分毎に電流の方向を逆転させながら、前記電極の 間に０．５ｍＡの直流電流（各々の方向に、各電極について０．１２５ｍＡｈ／ ｃｍ²の電流量の通過に対応する）をかけるシステムに接続した。セルの中心に 浸漬されたプローブは媒質のｐＨを測定することおよび記録することを可能にし 、電極の末端に配置されたミリボルト計は、セルの末端に現れる電位差を観測す るのを可能にした。 Ａ型の電極を具備したセルでは、ｐＨでの異常な変化やサイクル終了時の電位 差の上昇は８時間の間で、すなわち、８つの完全なサイクルおよび電流の方向で の１４の逆転の間観察されなかった。 Ｂ型の電極を具備したセルでは、これらの電極は、Ａ型の電極のものよりわず かに多い理論的容量を有するにもかかわらず、極性の３番目の変化の前において も電位差の上昇が観察され、４番目のサイクルの途中から、即ち、第２の作動時 間の終了の前から、ｐＨの急速な低下が観察された。 実施例３ イオン浸透装置中のカソードとして使用されうる２つの系列の電極が溶融経路 で製造された。すなわち、１つの系列は、本発明による複合材電極であって、１ ，２−エポキシプロパン単独重合体からなるバインダーを含み（３Ａ型の電極） 、もう１つの系列は対照複合材電極であって、ＥＶＡ共重合体からなるバインダ ーを含んだ（３Ａ型の電極）。 電極は、以下に記載されるとおり製造された。 ３Ａ型の電極 およそ１８０，０００の数平均分子量を示す１，２−エポキシプロパン単独重 合体２３．５ｇ、その後８μｍの直径および６ｍｍの平均長を示す未分級の炭素 繊維２０．３ｇ、そして最後に５μｍと５０μｍの間の粒子サイズを示す塩化銀 粉末６２．６ｇを、１２０℃に維持したブラベンダー（BRABENDAR）混合機（米 国、ニュージャージー、サウス ハッケンサックのブラベンダーインストルメン ツ(Brabender Instruments，Inc,)の５０ｍＬチャンバーに投入した。この様に 製造された混合物を混合機で２０分間均質化した後混合機から取り出して小分し 、それらを２つのポリ（エチレンテレフタレート）フィルムの間で成形した。前 記成形は、液圧で行われ、その温度は、１２０ ℃に調整し、そして圧力は２トンに調整した。 緩和の期間をはさんで、２トンで５回圧力サイクル後、複合材生成フィルムを 得、その厚みは、８０μｍの範囲内であり、そのグラメージは１９．１１ｍｇ／ ｃｍ²に等しく、カソードとして使用できる塩化銀の量は、２．１ｍＡｈ／ｃｍ² に相当するものであった。 上記複合材生成フィルムから、その一方の面は絶縁性の接着性プラスチック製 フィルムでマスクして、１Ａ型の電極の立体配置および寸法を示す電極を作り、 該電極は、実施例１に示されるとおり組み立てた。 ３Ｃ型の電極 ３Ａ型の電極を製造するために指示されたとおり製造を行ったが、しかし１， ２−エポキシプロパン単独重合体を実施例１に使用されたエチレンと酢酸ビニル との共重合体（ＥＶＡ共重合体）の同量に換え、混合機のチャンバーを１３５℃ に調整し、成形プレスの温度を１６５℃に調整した。 緩和の期間をはさんで、５回圧力サイクル後、複合材生成フィルムを得、その 厚みは、９５μｍの範囲内であり、そのグラメージは２２．８ｍｇ／ｃｍ²に等 しく、カソードとして使用できる塩化銀の量は、２．５ｍＡｈ／ｃｍ²に相当す るもので あった。 上記複合材生成フィルムから、その一方の面は、絶縁性の接着性プラスチック 製フィルムでマスクして、１Ａ型の電極の立体配置および寸法を示す電極を作り 、製造方法、実施例１に示されるとおりだった。 カソードとしての、及びサイクル時のカソードとしての電極の使用水準の比較 実施例１に記載される手段を使用して、カソードとして使用される３Ａ型およ び３Ｃ型の複合材電極の容量を、水の電気分解に関連した現象が現れる前に、す なわち、セルの末端での電位差の上昇およびセル中のｐＨでの実質的な変動が現 れる前に、電極の単位面積当たりに通過できる電流の最大量を測定することで評 価した。電極３Ａおよび３Ｃの各型の容量は、０．３ｍＡ／ｃｍ²に等しい定電 流密度、各電極の電気化学的に活性な領域２ｃｍ²において試験した。 カソードとして作動する各サイクル後観察される容量、並びにカソードとして またはアノードとして作動する各サイクルについて観察される最大継続時間、変 換総継続時間、総変化容量および総変化容量の％は、以下に表ＩＩで示される。 表ＩＩの結果の考察から、３Ａ型および３Ｃ型の電極の能力が第１使用時間の 間は同様であるが、本発明によるバインダー（１，２−エポキシプロパン単独重 合体）を使用する電極３Ａのサイクル性は、従来技術にしたがったバインダー（ ＥＶＡ共重合体）を使用する３Ｃ型の電極のものに極めて著しく勝っていること が示されており、これは本発明によるバインダーが従来技術にしたがったバイン ダーよりより極めて優れた能力を有することを意味する。 さらに、本実施例の結果を、実施例１のものと比較する場合、溶媒経路によっ て得られた本発明による複合材電極（電極１Ａ）が、特にサイクル性に関して、 溶融経路によって得られた本発明による複合材電極に勝っていることも分かる。 電流の単一方向で、及び処理機関中に電流の方向の頻繁な逆転をともなって使 用できる電極の同じ容量について、イオン浸透装置に使用できる複合材電極のた めの本発明による重合体バインダーは、従来技術の重合体バインダー、特にポリ イソブテンまたはＥＶＡ共重合体に非常に勝っている。この優越性は、１．５ｍ Ａｈ／ｃｍ²未満の理論的容量に相当する薄い複合材電極を得ることを可能にす る技術である、溶媒経路によって上 記電極が得られる場合、さらに明白である。 実施例４ その内の１つが１Ａ型または１Ｃ型の複合材電極である電極を使用したイオン 浸透により、バルプロ酸ナトリウムの経皮的拡散を試験した。 同一の構造のイオン浸透セルで作業が行われた。各イオン浸透セルは、同軸上 に隣接する断面積２ｃｍ²の３つの円筒形の区画、すなわち順に、供与区画、受 容区画およびもどり電極区画から構成された。この３つの区画は以下の区画から 各々、そして漏れのない方法で、経皮拡散試験のための膜として使用されるヌー ドラット（ＯＦＡ ｈｒ／ｈｒ）の皮膚の一片により分離された。０．５ｍＬの 容積を有する供与区画は、１０重量％のバルプロ酸ナトリウム溶液を含有した。 １０ｍＬの容積を有する受容区画は、５００重量ｐｐｍのＮａＮ₃が添加され、 そして磁石棒を用いて攪拌された生理学的塩の溶液を含有した。供与区画と同一 なもどり電極区画は、２重量％のＮａＣｌと５００重量ｐｐｍのＮａＮ₃を含有 する水溶液０．５ｍＬを含有する。受容区画と対峙する末端で、供与区画には、 その状況にしたがって、実施例１にしたがう ２ｃｍ²の活性面積を有する１Ａ型または１Ｃ型の複合材電極が具備された。も どり電極区画には、実施例１にしたがう２０ｃｍ²の活性面積を有する１Ｄ型の 非複合材電極が具備された。各電極の活性面は、ラット皮膚膜の側に向けられた 。 ラット皮膚のサンプルは、全ての皮下組織を除去し、０．０５重量％のＮａＮ₃ を加えた生理学的塩溶液中で１５分間室温に置いた後、受容区画の方向に向け られた皮膚面でイオン浸透セルに設置されるまで、−４０℃で冷凍保存した。 行われた各試験について、４つの同一のイオン浸透セルを同時に作動開始させ た。効果的交換領域は、各皮膚の２ｃｍ²であった。 直流電流発電機は、その陰極が複合材電極に接続され、各セルの電極の間に０ ．２ｍＡに等しい設定強度の電気信号を確立することを可能にする。 イオン浸透の作動は、イオン浸透セルの末端で０．８ボルトに等しい電位差が 現れ、そしてその後回路が開放することにより電流の通過が停止されるまで続け られた。 イオン浸透作動の始めから計算して、１時間、１２時間および２４時間にそれ ぞれ等しい期間後、イオン浸透セルの受容区 画に含有される０．５ｍＬの液体を除去し、各サンプルに含有されるバルプロ酸 ナトリウムの量が測定された。定量測定により得られた値から、前記の期間の終 わりにイオン浸透セルの受容区画に入ったバルプロ酸塩の総量を計算した。 ４つの試験で平均して得られた結果は、表IIIに示した。 表IIIに現れた結果を検討すると、明らかに本発明による複合材電極の優越性 が強調され、該電極は、水の電気分解に関係し た望ましくない現象が現れる以前に、従来技術により得られた匹敵する容量の複 合材電極より明らかに長く作動できる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年７月３１日 【補正内容】 請求の範囲 １． 活性成分を対処に経験皮投与する為のイオン浸透装置であって、該装置は 第１の電極アセンブリと第２の電極アセンブリと電気信号発生機を含有し、前記 第１電極アセンブリは活性電極と呼ばれる第１電極で構成され、該第１電極は、 一方で活性成分を少なくとも部分的にイオン化された形態、または中性形態で保 持する電解質を含むために、そして他方で対象の皮膚のある領域と接触して設置 される場合に前記第１の電極と前記領域との間のイオン伝導の連続性を確保する ために、適合させた活性貯蔵容器単位と接触しており、上記第２電極アセンブリ は、（ｉ）もどり電極と呼ばれる第２の電極、または好ましくは、（ｉｉ）貯蔵 容器単位と接触している第２の電極で構成され、該貯蔵容器単位は、少なくとも 電解質を保持するために、そして対象の皮膚の一部と接触続して設置される場合 に、第２の電極と前記皮膚の一部分との間のイオン伝導の連続性を確保するため に配置され、上記電気信号発生機は、第１の電極が活性成分のイオンと同じ極性 を有するか、または前記活性成分が中性である場合には陽極性を有する様に、且 つ、第２の電極が 第１の電極のものと反対の極性を有する様に、前記第１の電極と第２の電極のそ れぞれに接続することが可能であり、上記、活性貯蔵容器単位に接触している第 １の電極および／または貯蔵容器単位に接触している第２の電極は、重合体バイ ンダーおよび前記バインダーの体積による％として４％〜６０％の電気化学的に 非消費性の粉末または繊維状の導電性フィラーおよび４％〜１００％の電気化学 的酸化または還元により消費可能な分割材料を含む組成物から形成された複合材 電極から成り、そして複合材電極のまたは複数の複合材電極の各々の重合体バイ ンダーが、１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンを ベースとする少なくとも１種の重合体を含有し、且つ、モル％で、６０％〜１０ ０％の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタン、並び に１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンと共重合可 能な４０％〜０％の１種または複数の他のモノマーを含有することを特徴とする イオン浸透装置。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 活性成分を対処に経験皮投与する為のイオン浸透装置であって、該装置は 第１の電極アセンブリと第２の電極アセンブリと電気信号発生機を含有するタイ プであり、前記第１電極アセンブリは活性電極と呼ばれる第１電極で構成され、 該第１電極は、一方で活性成分を少なくとも部分的にイオン化された形態、また は中性形態で保持する電解質を含むために、そして他方で対象の皮膚のある領域 と接触して設置される場合に前記第１の電極と前記領域との間のイオン伝導の連 続性を確保するために、適合させた活性貯蔵容器単位と接触しており、上記第２ 電極アセンブリは、（ｉ）もどり電極と呼ばれる第２の電極、または好ましくは 、（ｉｉ）貯蔵容器単位と接触している第２の電極で構成され、該貯蔵容器単位 は、少なくとも電解質を保持するために、そして対象の皮膚の一部と接触続して 設置される場合に、第２の電極と前記皮膚の一部分との間のイオン伝導の連続性 を確保するために配置され、上記電気信号発生機は、第１の電極が活性成分のイ オンと同じ極性を有するか、または前記活性成分が中性である場合には陽極性を 有する様に、且つ、 第２の電極が第１の電極のものと反対の極性を有する様に、前記第１の電極と第 ２の電極のそれぞれに接続することが可能であり、上記、活性貯蔵容器単位に接 触している第１の電極および／または貯蔵容器単位に接触している第２の電極は 、重合体バインダーおよび前記バインダーの体積による％として４％〜６０％の 電気化学的に非消費性の粉末または繊維状の導電性フィラーおよび４％〜１００ ％の電気化学的酸化または還元により消費可能な分割材料を含む組成物から形成 された複合材電極から成り、そして複合材電極のまたは複数の複合材電極の各々 の重合体バインダーが、１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポ キシブタンをベースとする少なくとも１種の重合体を含有し、且つ、モル％で、 ６０％〜１００％の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシ ブタン、並びに１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタ ンと共重合可能な４０％〜０％の１種または複数の他のモノマーを含有すること を特徴とするイオン浸透装置。 ２． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種又は複数の重合体が、 ７５％〜１００％の範囲の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エ ポキシブタンのモル含量を 示すことを特徴とする請求項１に記載の装置。 ３． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種股は複数の重合体が、 １，２−エポキシプロパンまたは１，２−エポキシブタンの単独重合体であるか 、あるいは、ランダム共重合体、逐次共重合体、または、１，２−エポキシプロ パンと１，２−エポキシブタンの互いのおよび／または（ｉ）４員以上の環であ る環状オキシド、および（ｉｉ）式 ［式中、ＲはＲ₁基またはＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₂−Ｒ₁基であり、ここで、Ｒ₁は水素原 子を表わすか、またはＣ₃〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₃〜Ｃ₆のアルキル、もしくはＣ₂ 〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基を表わし、Ｒ₂は、式−（ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−Ｏ）_p−（ここでｐは０〜１０、好ましくは０〜４の範囲の数を示す）で表 されるポリエーテル基を表す。］ で表される環状オキシドから形成された群から選択された１種または複数の環状 モノマーとのランダム結合を有する逐次共重合体であることを特徴とする請求項 １又は２に記載の装置。 ４． 前記１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンで 共重合された環状モノマーが、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン 、ジオキサンおよび式 （式中、Ｒは、プロピル、ブチル、−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−Ｃ Ｈ＝ＣＨ₂基である。） で表される環状オキシドから選択されることを特徴とする請求項３に記載の装置 。 ５． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種又は複数の重合体が、 １，２−エポキシプロパンまたは１，２−エポキシブタンの単独重合体または前 記オキシドの互いの共重合体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１ 項に記載の装置。 ６． 前記複合材電極の重合体バインダーが、架橋されていることを特徴とする 請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。 ７． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種又は複数の重合体が、 非架橋状態で、１０，０００と１０⁶の間、そして好ましくは３０，０００〜５ ００，０００の間の範囲の 分子量を示すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。 ８． 前記電気化学的に消費できない粉末状または繊維状導電性フィラーが、カ ーボンブラック、グラファイトまたはホウ素のような少なくとも１つの生成物か ら形成された導電性材料からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項 に記載の装置。 ９． 前記複合材電極の導電性フィラーが、１００μｍ未満、そして好ましくは ５０μｍ未満の粒子サイズの粉末の形態から成る粉末状フィラーであることを特 徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。 １０． 前記複合材電極の導電性フィラーが、１μｍ〜１５μｍの範囲の直径、 及び、５０〜１０００の範囲の、同じ単位で表される直径に対する長さの比を有 する短繊維の形態で提供される繊維状フィラーであることを特徴とする請求項１ 〜８のいずれか１項に記載の装置。 １１． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、電気化学的 酸化により消費され、そして前記複合材電極がアノードを構成することを特徴と する請求項１〜１０のいず れか１項に記載の装置。 １２． 前記複合材電極に存在する電気化学的酸化により消費可能な材料が、Ａ ｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、ＦｅまたはＣｒから選択される金属であっ て、前記金属は好ましくはＡｇ、ＺｎまたはＣｕであることを特徴とする請求項 １〜１１のいずれか１項に記載の装置。 １３． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、電気化学的 還元により消費可能であって、前記複合材電極がカソードを構成することを特徴 とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の装置。 １４． 前記複合材電極に存在する電気化学的還元により消費可能な材料が、Ａ ｇＣｌまたはＣｕＣｌよりなることを特徴とする請求項１３に記載の装置。 １５． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、金属に電気 化学的に還元可能な金属イオンを付与する金属のイオン化可能な化合物及び前記 金属からなる対を含有し、そして該電極が、アノードまたはカソードの区別なく それらを構成し、その対が特に好ましくはＡｇ／ＡｇＣｌ対であることを特徴と する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の装置。 １６． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料は、粉末であっ て、その粒子サイズが１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満であることを特 徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。 １７． 複合材電極を構成するために重合体バインダーと結合した、前記電気化 学的に消費できない導電性フィラーと、電気化学的に消費可能な材料の比率が、 重合体バインダーの体積で、導電性フィラーについては８％〜４５％を、電気化 学的に消費可能な材料については２５％〜７０％であることを特徴とする請求項 １〜１６のいずれか１項に記載の装置。 １８． 前記装置が含有する１つまたは複数の前記複合材電極が、１００μｍ未 満、そしてさらに好ましくは１０μｍと１００μｍの間の厚みを示すことを特徴 とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の装置。 １９． 前記装置が含有する１つまたは複数の前記複合材電極が、溶媒経路によ るコーティング技術により製造されることを特徴とする請求項１〜１８のいずれ か１項に記載の装置。 ２０． 電気信号発生機が、電極の間に、設定平均強度の信号である強度差信号 または、設定平均電圧の信号である電位差信 号をかけ、該信号が継続式またはパルス式、そして永続式または断続式であって 、一次的極性反転を伴うかまたは伴わず、０〜５００ｋＨｚ、そしてさらに好ま しくは０〜１００ｋＨｚの範囲の周波数を示すことを特徴とする請求項１〜１９ のいずれか１項に記載の装置。 ２１． 電極の間にかけられた電気信号が、０．１〜５０ボルトさらに特には０ ．５〜２０ボルトの間の平均電圧を示し、それにより該電極の間で発生された平 均電流の密度は、５ｍＡ／ｃｍ²未満、さらに好ましくは１ｍＡ／ｃｍ²以下の値 を示すことを特徴とする請求項２０に記載の装置。 ２２． 一方で、少なくとも部分的にイオン化した形態もしくは中性の形態の活 性成分を保持する電解質、または無関係電解質を保持するため、そして他方で、 対象の皮膚のある領域と接触されて配置される場合に、複合材電極と該皮膚の領 域との間のイオン伝導の連続性を確保するために、適合させた貯蔵容器単位と接 続した複合材電極を含有するイオン浸透用電極アセンブリであって、該複合材電 極が、重合体バインダーからなる組成物、該バインダーの体積で４％〜６０％の 電気化学的に消費できない粉末状または繊維状の導電性フィラー、および４％〜 １００％の電気化学的酸化または還元により消費可能な分割材料から形成され、 該複合材電極の重合体バインダーが、１，２−エポキシプロパンおよび／または １，２−エポキシブタンをベースとする少なくとも１種の重合体を含有し、そし てモル含有率で、６０％〜１００％の１，２−エポキシプロパンおよび／または １，２−エポキシブタンおよび４０％〜０％の１種または多数の、１，２−エポ キシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンと共重合可能な他のモノマ ーを含有することを特徴とするイオン浸透のための電極アセンブリ。 ２３． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種または複数の重合体 が、７５％〜１００％の範囲の１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２ −エポキシブタンのモル含量を示すことを特徴とする請求項２２に記載の電極ア センブリ。 ２４． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種または複数の重合体 が、１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンの単独重 合体から選択されるか、あるいは、ランダム共重合体、逐次共重合体または１， ２−エポキシプロパンと１，２−エポキシブタンの互いのおよび／また は（ｉ）４員以上を含有する環の環状オキシド、および（ｉｉ）式 ［式中、ＲはＲ₁基またはＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₂−Ｒ₁基であり、ここで、Ｒ₁は水素原 子を表わすか、またはＣ₃〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₃〜Ｃ₆のアルキル、もしくはＣ₂ 〜Ｃ12、好ましくはＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル基を表わし、Ｒ₂は、式−（ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−Ｏ）_p−（ここでｐは０〜１０、好ましくは０〜４の範囲の数を示す）で表 されるポリエーテル基を表す。］ で表される環状オキシドから形成された群から選択された１種または多数の環状 単量体とのランダム結合を含む逐次共重合体から選択されることを特徴とする請 求項２２または２３に記載の電極アセンブリ。 ２５． 前記１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタン と共重合する環状モノマーが、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン 、ジオキサンおよび式 （式中、Ｒは、プロピル、ブチル、−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−Ｃ Ｈ＝ＣＨ₂基である。） で表される環状オキシドから選択されることを特徴とする請求項２４に記載の電 極アセンブリ。 ２６． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種または複数の重合体 が、１，２−エポキシプロパンまたは１，２−エポキシブタンの単独重合体であ るか、または該オキシドの互いの共重合体であることを特徴とする請求項２２〜 ２４のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ２７． 前記複合材電極の重合体バインダーが、架橋されていることを特徴とす る請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ２８． 前記複合材電極の重合体バインダーを構成する１種または複数の重合体 が、非架橋状態で、１０，０００と１０⁶の間、そしてさらに好ましくは３０， ０００〜５００，０００の範囲の分子量を示すことを特徴とする請求項２２〜２ ６のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ２９． 前記電気化学的に消費できない粉末状または繊維状導電性フィラーが、 カーボンブラック、グラファイトまたはホウ素のような少なくとも１つの生成物 から形成された導電性材料からなることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれ か１項に記載の電極アセンブリ。 ３０． 前記複合材電極の導電性フィラーが、１００μｍ未満、そして好ましく は５０μｍ未満の粒子サイズを示す粉末の形態で提供される粉末状フィラーであ ることを特徴とする請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３１． 前記複合材電極の導電性フィラーが、１μｍ〜１５μｍの範囲の直径、 及び、５０〜１０００の範囲の、同じ単位で表される直径に対する長さの比を有 する短繊維の形態で提供される繊維状フィラーであることを特徴とする請求項２ ２〜２９のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３２． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、電気化学的 酸化により消費され、そして前記複合材電極がアノードを構成し、該電気化学的 酸化により消費可能な材料が、Ａｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｆｅまた はＣｒから好ましく選択され、前記金属がさらに好ましくはＡｇ、Ｚｎ またはＣｕであることを特徴とする請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の電 極アセンブリ。 ３３． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、電気化学的 還元により消費可能であって、前記複合材電極がカソードを構成し、前記電気化 学的還元により消費可能な材料が、特にＡｇＣｌまたはＣｕＣｌを構成すること を特徴とする請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３４． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料が、金属に電気 化学的に還元可能な金属イオンを付与する金属のイオン化可能な化合物及び前記 金属からなる対を含有し、そして該電極が、アノードまたはカソードの区別なく それらを構成し、その対が特に好ましくはＡｇ／ＡｇＣｌ対であることを特徴と する請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３５． 前記複合材電極に存在する電気化学的に消費可能な材料は、粉末であっ て、その粒子サイズが１００μｍ未満、そして好ましくは５０μｍ未満であるこ とを特徴とする請求項２２〜３４のいずれか１つに記載の電極アセンブリ。 ３６． 複合材電極を構成するために重合体バインダーと結合 した、前記電気化学的に消費できない導電性フィラーと、電気化学的に消費可能 な材料の比率が、重合体バインダーの体積で、導電性フィラーについては８％〜 ４５％、電気化学的に消費可能な材料については２５％〜７０％であることを特 徴とする請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３７． 前記電極アセンブリが含有する前記複合材電極が、１００μｍ未満、そ してさらに好ましくは１０μｍと１００μｍの間の厚みを示すことを特徴とする 請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の電極アセンブリ。 ３８． 前記電極アセンブリが含有する前記複合材電極が、溶媒経路によるコー ティング技術により製造されることを特徴とする請求項２２〜３７のいずれか１ 項に記載の電極アセンブリ。