JPS61196967A - 電気化学的に調節された解放医薬品の解放装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は電気化学的に調節された解放医薬品の解放シス
テムに関する。

米国公衆衛生部及び国立科学財団の援助本発明は米国公
衆衛生部（Ｕ、Ｓ、Ｐｕｂｌｉｃ　ＨｅａｌｔｈＳｅｒ
ｖｉｃｅ）によって与えられた、契約番号（ｃｏｎｔｒ
ａｃｔＮｕｍｂｅｒ）５−ＲＯＩ−ＧＭ−２４４９３及
び国立科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）によって与えられた、契約番号
（ｃｏｎｔｒａｃｔ　Ｎｕｍｂｅｒ）ＣＨＥ−８２０３
４９３に従って政府の援助でなされた。政府は本発明に
ついである権利をもっている。

以Ｆ孟白 〔発明の前景〕 医薬品のような生物活性物質の調節された解放は多数の
病気及び障害に対して重要な治療方式となってきている
。製薬業者は、生物活性物質を治療的に有用な速度で徐
々に解放し且つその解放の標的を空間的に定めるように
意図された多数の製品を発売してきている０例えば、解
放速度は弁調節システムによって機械的に、又は例えば
保護カプセル化による医薬品のゆっくりした放散によっ
て物理的に調節されてもよい。

イオン導入法は、炎症を起した関節のような苦しめられ
ている身体部分への金属イオン、鎮痛剤及び麻酔剤のよ
うな帯電した薬剤の調節された施用に対して限られた実
用性が見出されている電気化学プロセスである。イオン
導入法はイオン化薬品を傷ついていない皮膚を通して押
し進めるために直流電流を利用する０例えば、水性媒質
中では、サリチル酸ナトリウムはイオンに解離する。そ
の塩の鎮痛作用の原因となるサリチル酸イオンは負に帯
電される。従って、これらの活性種は、その活性種を収
容している溜めに印加される陰極電流の反発作用によっ
て皮膚を通して押し進められ得る。それゆえに、サリチ
ル酸イオンを皮膚を通してイオン導入する時には、サリ
チル酸塩溶液と接触している電極を電池の正極に連結し
なければならず、一方ある離れた点で皮膚に接触してい
る対電極を、電流の帰り道を与えるように負極に連結さ
せる。イオン導入法を実施するのに有効な簡単な回路は
米国特許第３．９９１，７５５号明細書中に開示されて
おり、その開示は参照文献として本明細書に含まれる。

しかしながら、別個の単位の高度に活性な諸薬剤を生体
内に解放することが望まれる治療又は実験状況において
は特殊な困難に遭遇する。例えば、神経科学においては
、神経伝達物質又は医薬品を特定の位置に特定の時間で
解放できることが重要である。この方法において、単一
神経単位に対するこれらの諸化合物の効果を研究するこ
とができる。イオン導入法は単一神経単位レベルでの医
薬品解放のために用いられてきており、そしてそれによ
って活性電解質の溶液をミクロピペット中に入れ、次い
で小さな電流によって導入する。この技術は広く用いら
れているが、主として定量副筒に関して多数の不利益を
こうむる。比較的多量の担体液体との組合せで活性物質
を治療又は試験されるべき部分に施用することも必要で
ある。

イオン導入法に対する他の１つの電気化学的な方法はミ
ラー（Ｌ、Ｌ、Ｍｉｌｌｅｒ）等によってニュロサイエ
ンス・レタース（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）＋　３５゜１０１　（１９８３）及びジュア−
ナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　。

用紅５２７１．５２７Ｂ（１９８３）に示されており、
彼等は中性の神経伝達物質ドパミン（３，４−ジヒドロ
キシ−フェネチルアミン）、グリタミン酸及びγ−アミ
ノ酪酸を電気信号に応答させて電極の表面から解放させ
るのに用いられる電極を開示している。複合電極は、ア
ミド結合によってポリマー主鎖に共有結合した神経伝達
物質をもっているポリスチレン系ポリマーフィルムで不
活性電極を被覆するこによって構成された。十分に負の
電位においては、陰極還元はアミド結合を開裂させそし
て神経伝達物質を小容量の水性緩衝液中に解放した。

その解放されたアミンをその電気化学酸化によって第二
電極で検知するか、又は他の方法として、ＨＰＬＣによ
って分析した。この方法は生理媒質中への生物活性薬剤
の解放を許すけれども、中性ｐＨで解放される量は非常
に少なく、またフィルム内での帯電の遅い伝播に起因し
て、電極上の付加されたポリマーの量を増加させること
によってもそれほど増加され得なかった。医薬品の解放
に上記のようなポリマーを用いることは、活性種をポリ
マー中に組み入れるために別個の化学合成が必要とされ
るので、不利である。更に、共有結合した医薬品を含む
ポリマーはその医薬品がいったんポリマーマトリックス
から解放されてしまうと容易には再担持できない。それ
故に、電極から血液、リンパ液、髄液等の如き生理媒質
中への帯電した生物活性化学種の調節された解放のため
の電気化学的な方法の必要性が存在している。

以下余白 〔発明の詳細な説明〕 本発明は、帯電した状態と中性の、又は絶縁の状態との
間を電気化学的に循環できるポリマーを含む電極を用い
る、調節された解放の医薬品解放システムに向けられる
。帯電した、又はイオンの状態では、ポリマーは生物活
性対イオンを担持することができる。ポリマー上の電荷
が中和されるか又は逆にされる時には、その対イオンは
周りの媒質中に解放され、そしてそれらの意図された機
能を遂行するのに、例えばそれらの薬理活性を発揮する
のに利用できるようになる。

実際には、導電性ポリマー物体は作用電極の活性部分を
作るのに用いることができる。次いでそのポリマーを陰
極的に又は陽極的に帯電させ、それと同時に所望の医薬
品対イオンを含有する水性媒質と接触させて薬学的に有
効な量の対イオンとそのポリマーにイオン的に結合させ
る。その医薬品を担持した電極を次いで生理媒質と接触
させる。

本明細書で用いる場合に、用語「生理媒質」は、血液、
リンパ液、脳を髄液等の如き自然に生じる体液であるか
、又はそのような体液の特性を模倣するようにして処方
されるものであるかのいずれかである電解液を言及する
ように意図されている。

例えば、電極を自然の又は人工的に形成した体腔中には
め込んでも、皮膚、粘膜等と接触させて置いてもよい。

医薬品対イオンは次いで１種又は２種以上の定量化され
た電流パルスによって調節された態様で生体内に解放す
ることができる。

例えば、これらのポリマーは、溶解したアミノ酸カルボ
ン酸の塩の存在下で陽極電流を用いてポリマーを酸化さ
れた状態又は電気的に正の状態に変換させることによっ
て、アミノ酸のような生物活性陰イオン化合物を担持す
ることができる。いったん担持させた後は、ポリマーを
電気的に中和するために１種以上の陰極パルスを用いる
ことができ、その結果として生物活性対陰イオンの全部
又は一部が所望の媒質中に解放されることになる。

所望によりポリマーを解放現場から取り出し、再担持さ
せ、そして再使用することができる生物活性化合物の単
位投与量は解放パルスの強さ及び時間、担持濃度及び電
極の構造及び位置の如きパラメーターを調節することに
よって調節できる。

〔発明の詳細〕 電気活性ポリマーの調製　び担持 本発明で有用なポリマーは、（ａｌ帯電した状態と中性
の状態との間を電気化学的に循環できる官能基を含み且
つ山）作用電極として用いるのに必要な物理特性をもつ
有機ポリマー又は有機金属ポリマーである。これらのポ
リマーは好ましくは空気中及び水中で安定であり、高度
に導電性でありそして加工可能である。

帯電した状態において、これらのポリマーは逆に帯電し
た薬学的に有効な量の生物活性化学種を引きつけて保持
することができる。ポリマーの電荷を中和する時にその
イオン的に結合していた種をポリマーマトリックスから
解放することができる。例えば、帯電した状態で陽イオ
ン座を含むポリマーは生物活性陰イオンを担持すること
ができ、この陰イオンは正に帯電しているポリマーを中
和するために陰極電流を用いることによって解放される
。一方、帯電した時に陰イオン座を含むポリマーは陽イ
オンである活性種を結合しそして解放するのに用いるこ
とができる。

そのような帯電したポリマーは次の２つの広範囲のクラ
スに属すると考えられる＝（ａ）電気的に不活性な主鎖
に共有結合しているレドックス座を含むもの、例えばポ
リ　（ビニルフェロセン）；及び（ｂ）ポリマー主鎖中
に一体に含まれているレドックス座をもつもの、後者の
タイプは本明細書において「導電性ポリマー」と言及す
る。帯電したポリマーのこれらの２つのクラスの一般的
な解説については、フォウルクナ−（Ｌ、Ｒ，Ｆａｕｌ
ｋｎｅｒ）　、ケミカル・アンド・エンジニアリング・
二ニーズ（ｃｈｅ＋ｗ。

ｔ！ｎｇ、ｎｅｗｓ）、（１９８４年２月２７日）、３
１〜３３頁を参照のこと。その開示は参考文献として本
明細書に含まれるものとする。

導電性ポリマーは、ポリマー鎖を交互に還元し、そして
酸化するために電流を用いることによって帯電した（通
電性の）状態及び非導電性（中性）の状態からきり換え
ることができる。タイプ（ａｌのポリマー上のレドック
ス座は電気化学的に酸化し、還元することもできるが、
これらのポリマーは主鎖に沿った電子移動によっては容
易には電流を通すことができない、一方、導電性ポリマ
ーはポリマー鎖に沿って、好ましくはπ電子回路網を通
して直接の電子移動を許す、そのようなポリマーが電気
的に中性である時には、π電子回路網中の結合状態は十
分であり、それで電子導電性は非常に低い。π電子を除
去すると陽イオン的空虚が生じ、これは鎖に沿って電流
が流れるのを許し、一方自然システム中の空虚にπ電子
を加えることにより陰イオン座を作ることができる。

これらのポリマーは本質的に金属特性であるので、それ
らは高い電荷密度をもちそして能率的な電荷移動を示す
ように設計できる。更に、それらは帯電され、また放電
されるべきレドックス座のために導電性電極に結合させ
る必要はなく、電流源に連結された時に作用電極として
機能することができる独立体に成形することができる。

フェニル、ピロール、ピリジル、シクロペンタジェニル
及びチアフルバレニルのような不飽和の炭素環式環又は
複素環式環を含むもののような陽イオンに帯電したポリ
マーは本発明で用いることができる。好ましくはその環
は、ポリ芳香族系又はポリ　（偽芳香族）系中に存在す
るもののような、連続の共役のπ電子回路網中に結合さ
れる。１つの好ましいクラスの導電性ポリマーはポリピ
ロールであり、これはダイアズ（Ａ、Ｆ、Ｄｉａｚ）等
によりているように、とロールの電気化学酸化によって
生成される。

ポリチオフェン及び幾つかのβ置換ポリチオフェンはそ
れらの各々のモノマーの電気化学酸化及び重合によって
調製されてきている。これらのポリマーは導電性の酸化
された状態と半導電性の中性状態との間をくり返し循環
することができる。

トウリロン（Ｇ、Ｔｏｕｒｉｌｌｏｎ）　、ジュア−ナ
ル・オブ・エレクトロアナリテイカル・ケミストリー（
Ｊ、Ｈｌｅｃｔｒｏａｎａｌ、Ｃｈｅｍ、）　、１６１
．５１　（１９８４）を参照のこと。水性媒質中でのそ
れらの安定性は、これらのポリマーが陰イオン医薬品を
解放するのに有用であるかもしれないことを示すが、そ
れらの高い酸化電位（ＳＣＥに対して０．７０Ｖよりも
大きい）は、この電位域において電気活性である医薬品
の解放を排除する。β置換チオフェンであるポリ（３−
メトキシチオフェン）を調製し、そしてそれは有意に一
層低い酸化電位をもつことが見出された。この物質は本
発明の方法に従ってアミノ酸カルボン酸のような陰イオ
ンを解放するのに用いることができる。

陰イオンを結合しそして解放するのに有用なその他の導
電性ポリマーとしては置換ポリピロール、置換ポリチオ
フェン及び類似のポリ（複素環式）物質がある。その他
の有用な導電性ポリマーとしてはポリアニリン、ポリ　
（チオフェノール）、ポリ（芳香族化合物）又はポリア
セチレンがある。

例えば、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュー
ズ（ｃｈｅ＋＋、　Ｈｎｇ、Ｎｅｗｓ）　（１９８４年
９月ｌＯ日）、３８〜３９頁を参照のこと、陽イオンの
解放に有用な導電性ポリマーもまたポリアセチレン並び
にポリ芳香族化合物又はポリ（複素環式芳香族化合物）
のクラスから利用できる０例えば、ポリ　（９−フェニ
ルキノリン）は陽イオンを保持するように負に帯電し、
次いで放電される。

生物活性陰イオン種を解放するのに使用できるタイプ（
ａ）のレドックスポリマーとしては種々の陽イオン金属
錯体を静電的に又は共有結合的にのいずれかで保持して
いるポリマーがある。その例としてはシクロペンタジェ
ニル、ピリジン、ビピリジン、トリピリジン、第一アミ
ン、ポリフィリン、フタロシアニン及び関連したマクロ
環式リガンドのような側鎖リガンドをもつ有機ポリマー
がある。

これらのりガントは、レドックス中心間の迅速な電子移
動反応を可能にする鉄、コバルト、ルテニウム、オスミ
ウムを含めた広範囲の種類の金属イオンを結合すること
ができる。陰イオン解放剤として使用できる有機ポリマ
ーとしては、酸化された形態及び還元された形態の両方
において比較的安定な側基、例えばテトラチオフルバレ
ン、芳香族ジアミン、陽イオン、染料、例えばチアジン
、ジアジン、オキサジン、トリアリールメタン、シアニ
ン、メルコシアニン等のクラスからのものをもつものが
ある。陽イオンの解放に有用なタイプ（ａ）のポリマー
としては１．ハイドロキノン又はエノレートの共役陰イ
オンのようなスルホン化錯体又はオキシアニオンのよう
な正味の負の電荷をもつ金属錯体がある。カルボキシル
化又はスルホン化芳香族化合物も、特にその芳香族部分
がニトロ基、カルボニル基、又はスルホニル基によって
置換されている時に、有用であり得る。関心のある陰イ
オン染料は陰イオンシアニン、オキソノール、キノン等
から選んでもよい。

帯電したポリマーは、通常の電極の表面にその帯電した
ポリマーの被膜を析出させるように適切なモノマーの溶
液を電気化学的に酸化するか又は還元することによって
作用電極を生成させるために用いることができる。もし
もそのモノマーが所望の対イオンの存在下で重合できる
のであれば、それは担持した状態で析出される。七ツマ
−が所望の対イオンの存在下では電気化学的に重合しな
いならば、過剰の所望の対イオンを含有する媒質と接触
させてそのポリマー電極を中和状態と帯電した状態との
間で循環させることによって、所望でない対イオンを所
望の種と交換させてもよい。

この方法では、所望でないイオンは所望のイオンによっ
て強制的に押し出されて置換される。

本発明に係る帯電したポリマーを含む作用電極は、約１
ｐＭ”の微小電極から炎症を起した関節をとり囲むよう
に又は患者の皮膚の大きな表面積を被覆するように設計
された電極まで、広範囲へ種々の大きさで作ることがで
きる。多くの場合に、帯電したポリマーに結合された活
性種の溜めを増加させるために、高い表面積の不活性基
体を帯電したポリマーで被覆することが望ましい。はめ
込むことのできる電極、又は非経口的な医薬品解放のた
めに設計されたものはポリマーの被覆しているスクリー
ン又はメツシュから加工することができ、又は導電性ポ
リマー物質の適切に成形された物体から本質的になるこ
とができる。そのスクリーン又はメツシュは金属又は炭
素繊維を含む広範囲の種々の導電性物質からなっていて
もよい。

本発明で用いるのに特に好ましいポリマーは帯電した状
態又は中性の状態のいずれかで有機溶媒に可溶であるも
のである。これらのポリマー溶液は、例えば浸漬被覆又
はスピンコーチングによって導電性電極基体にその溶液
の被膜を付与し、次いでその担体溶媒を蒸発させること
によって調節された厚さのフィルムを形成するのに使用
できる。

例えば、ポリ　（３−メトキシチオフェン）の還元され
た形態はアセトニトリル、塩化メチレン、アセトン及び
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に可溶であり、一方、
酸化された形態はＤＭＦに可溶である。

生立皿血対不ｔ１ 本発明の医薬品解放方法は有機陽イオン及び陰イオンの
ようなイオン物質の解放に一般的に適用できる。対イオ
ンとして有用な陰イオン生物活性種としては、カルボン
酸、リン酸、硫酸、重亜流酸の薬学的に許容される塩及
びアミドのような酸性Ｎ−Ｈ部分の塩がある。これらの
官能基を含有する多数の有用な医薬品はそれらの水溶性
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、最も普通には
ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム又はカ
ルシ□ウムの各々の塩として商業的に入手できる。

有用な生物活性有機カルボン酸塩としてはエタクリン酸
ナトリウム、レボサイロキシンナトリウム、パルプロエ
ートナトリウム、サリチル酸マグネシウム、クロラゼペ
ートナトリウム、葉酸ナトリウム、ロイコボリンカルシ
ウム、アスコルビン酸ナトリウム、セファプリンナトリ
ウム、セファロチンナトリウム、ペニシリンＧカリウム
、デキストロサイロキシンナトリウム及びアミノ酸のカ
ルボキシレート塩がある。多数のカルボン酸含有医薬品
は通常の技術によって薬学的に許容される水溶性塩に変
換でき、それはアスピリン、プロスタグランジン、レチ
ン酸、フロセミド、トリクリナフエン、プロベニシト等
を含む。

リン酸塩、例えばリン酸ナトリウムコルチゾール、リン
酸ナトリウムメナジオール、リン酸二ナトリウムエチド
ロネート、トリクロホスナトリウム等；硫酸塩、例えば
硫酸カリウムエストロン及びヘパリンナトリウム；重亜
法酸塩、例えば重亜流酸ナトリウムメナジオン；及び酸
性アミン、例えばプリン及びアミド、の塩、例えばスル
フアセタミドナトリウム、トルブタミドナトリウム、ス
ルファジアジンナトリウム及びアミノフィリン、セオフ
ィリン等の塩も陰イオン対イオンとして有用である。

生物活性陽イオン種としては薬学的に許容される塩、例
えば第四アミン及び帯電した硫黄及び窒素を含有する複
素環式医薬品のハロゲン化物、硝酸塩及びメチル硫酸塩
、例えばチアジニウム、ピリジニウム、ピロリジニウム
、チアゾリウム又はピペリジニウムの各々の塩を含むも
のがある。第四アミンを含む医薬品としてはガラミント
リエチオダイド、沃化メトクリン、臭化ヘキサフルオレ
ニウム、臭化デカメトニウム、臭化パンク口ニウム、塩
化スクシニルコリン、臭化ネオスチグミン、’Ａ化デマ
カルシウム、塩化アンベロニウム、硫酸シフエマニルメ
チル、塩化コリン等がある。有用な複素環式塩としては
硝酸チアミン、メチレンブルー、カンシル酸トリメタフ
アン、塩化セチルピリジニウム及び臭化ピリドスチグミ
ンがある。

中性の薬理的に活性な種も、それらが最初に適したイオ
ン官能基、例えば前記のリン酸塩、硫酸塩、四級化窒素
等を導入するために変性されるならば、電気活性ポリマ
ーによって担持されそして解放され得る。そのような極
性基を導入するための技術は周知であり、水に不溶又は
ほんの少し可溶な医薬品の水溶解度を増加させてそれら
が経口的に投与されてもよいようにするために広く用い
られている。そのような技術としてはヒドロキシル基を
ハロゲン原子に変換させ次いでホスホノキシ基又はホス
フィノキシ基に変換させること、及びヒドロキシル基を
半エステルの塩に変換させることがある。重亜硫酸塩は
α、β−不飽和ケトンへの重亜硫酸塩の複合添加によっ
て生成されてもよく、又アミンはハロゲン化アルキルで
四級化されてもよい。

された　　　　シスーム 哺乳動物の体液又は組織のような生理媒質中への生物活
性イオンの調節された解放に有用な装置は第１図及び第
２図に図式的に描かれている。

第１図に例示された簡略化された形においては、医薬品
解放装置は作用電極５を含んでおり、この作用電極５は
、例示されているように、不活性導電性物体７上の帯電
されたポリマー６の被膜を含んでいる。物体７は生理的
に不活性な任意の物質、例えばガラス状の炭素、グラフ
ディト、金、銀、プラチナ等で作られてもよい、物体７
は導線８によってスイッチ１０及び可変抵抗器１５を介
して、ポリマーを帯電させ、または放電させることので
きる手段、例えば電池又はその他の適したＤＣ源であり
得る電源１１に連結される。電源１１によって作られる
電流の極性は極性制御装置１６によって逆にされてもよ
い、電源１１はまた導線１３を介して対電極１２に連結
される。使用の際には、電極５及び１２を適合する身体
構造４の中に又は隣接して配置することによって、電極
５及び１２を生理媒質物体３、例えば髄液、血液、リン
パ液、脂肪組織等と接触させることができる。長期間の
その部位での医薬品解放用に意図された小型化ユニット
の場合を除いて、離れた所での装置の電源供給及びスイ
ッチ操作が望ましい、可変抵抗器は電流の調節を可能に
する。電源はまた一層複雑な電流を出す装置、例えばパ
ルス発生器、計数器、記録計を含むことができる。

第２図は身体構造４中の生理媒質物体３中にはめ込むの
に適した自蔵式医薬品解放装置を簡略化した形で例示し
ている０作用電極は帯電されたポリマー物体６で作られ
ており、これは導線８によって電流供給手段２１に連結
されている。この装置においては、電流供給手段２１は
帯電されているポリマー６との関連で十分な電気化学電
位をもつ物質で作られた電極を含んでおり、それは両電
極を生理媒質３と接触させた時にポリマー電極６上の帯
電した座１８を中和するのに適した電流を供給する。こ
の装置においては、作用電極６は絶縁体２０（これは絶
縁性ポリマー物体で作られていてもよい）によって電流
供給電極２１から好ましく分離されている０図示されて
いるように、電流供給電極２１は負に帯電されており、
それで負に帯電したポリアセチレンのような還元剤又は
亜鉛のような金属で作られていてもよい、無給、陽極電
流を引き起すことのできる有機又は無機の物質も電極２
１を作るのに用いることができる。第１図及び第２図の
両方に示されている各装置において休止の状態では、ス
イッチｌＯは開放され、それで電流は流れない、スイッ
チを閉じた時に、陽極電流又は陰極電流が、所望の濃度
でポリマーにイオン的に結合されていた所望の生物活性
イオン１７の解放を開始させる０図示されているように
、ポリマー６は陽イオン１８を含んでおり、この陽イオ
ン１８は生物活性陰イオン１７をイオン的に結合する。

第２図に示されたはめ込み装置においては、イオンの解
放を外科医術処理の必要なしで開始させたり、中断させ
たりできるように、スイッチ１０を遠隔操作で作動、さ
せることができる。

本発明を以下の詳細な実施例を参照することによって更
に記載する。

〔実施例］ ポリピロールを過塩素酸ナトリウムを含存する水溶液か
らガラス状炭素棒電極上に約５μＭの厚さに陽極的に析
出させた。この被覆された電極は前記した、ダイアズ（
Ｄｉａｚ）等により報告された電圧特性と１１４ｍの電
圧特性を示した。その被覆された電極を水ですすぎそし
て、グルタミン酸ナトリウムのみを含有する水溶液（０
，１Ｍ、　ｐＨ＝　６．９５）に移した。電位／時間の
方形波を０．０■と−１，ＯＶ　（ＳＣＨ）との限度の
間で付与した。−１，ＯＶにおいて、フィルムは還元さ
れ、０．Ｏｖにおいてそれは再度酸化された。被覆され
た電極の循環ボルタモダラムをこの方法によって変更さ
せ、また過塩素酸塩溶液中でその元の形状に回復できた
。

そのグルタミン酸塩を担持した電極を塩化ナトリウム水
溶液中に移し、そこではグルタミン酸陰イオンを解放さ
せるのに２．０分間の陰極パルス（−１，ＯＶ）が有効
であった。その電極を次いで再び担持させ、洗浄し、そ
してグルタミン酸陰イオンを再び同じ溶液中に解放させ
た。アミノ酸分析は、電極面積１−当り２．７　Ｘ　１
０−”モルのグルタミン酸陰イオンが解放されたことを
示した。これは前記したような共有結合したグルタミン
酸の還元解放によって解放される量の約２００倍である
。

対照実験においては、担持した電極を調製しそして電流
の不存在下で水性ＮａＣｊ！にさらした。わずかに１．
９　Ｘ　１０−”モル／ａＪのグルタミン酸陰イオンが
解放された。

ポリピロールフィルムからのフェリシアン化物陰イオン
（ＦＣＮ）の解放を研究するために、フィルムをビロー
ルが０．０５ＭでありＦＣＮが０．０１〜０．０３Ｍで
ある０、０５Ｍ塩化ナトリウム水溶液から０．７ｖでの
陽極酸化によってガラス状炭素電極上に析出させた。そ
の被覆された電極を、Ｎａ１Ｊ電解質のみを含有する水
溶液中に移した。典型的循環ボルタモダラム（フィルム
厚さ一１μＭ）を第３図に示す、　ＦＣＮレドックスカ
ップルについての輪郭の十分にはっきりした波（実線）
が大きなポリピロール（Ｐ　Ｐ）バックグラウンド上に
重ね合わされている。そのピーク電流の積分はポリマー
中の電気活性ＦＣＨの量について３．２Ｘ１０−モル／
−として概算値を与えた。　ＦＣＮレドックス波は−０
，３〜＋〇、４ｖの電位範囲内で循環に対して安定であ
り、そしてｐＨ７の緩衝液中での１７時間後にもそのピ
ーク電流はその元の高さの９４％を維持していた。

その電位を約２分間−１，Ｏｖに進めると、そのフィル
ムの電圧応答に劇的な変化を引き起した。約０．１ｖで
のＦＣＮのレドックスカップルは消失しく第３図の破線
）、このことはフィルムの還元の間のＦＣＮ陰イオンの
解放を示している。

きわめて重大な実験は解放されたＦＣＨの量の測定及び
解放される量は完全に調節できることを例証することを
判った。環（Ｐｔ）−円板（ＧＣ）電極を用いて四電極
式小容量（小滴）セルを構成した。そのセル構造はニュ
ーロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）　、３５．１０１（１９８３）に記載されて
いたようなものであった。その文献の開示は参照文献と
して本明細書に含まれるものとする。その円板は前もっ
てＰＰ／ＦＣＮフィルムで被覆されていた。一定の電位
パルス（Ａｇ／　Ａｇｃｌに対して一〇、８Ｖ）をその
円板に２分間印加した０次いで環を作用電極し、そして
環の電位を−０，１から＋〇、６ｖに循環させることに
よって、所望のようにＦＣＮを解放させた。対照実験に
おいてはセルを通常のように組立てたが、電流は通さな
かった。

溶液中にはＦＣＮは見出されなかった。それ故、ＦＣＮ
の解放はフィルムの還元によって引き起こされる。フィ
ルム中のＦＣＮと溶液中の他の陰イオンとの間の自発的
なイオン交換についての証拠は見出されなかった。

その上の実験において、解放されたＦＣＮの量を種々の
フィルム厚さで定量した。第１表に示した結果は、厚さ
が１ｖＭ未満の時には、解放された物質の量はフィルム
の厚さに比例したことを示している。

フィルム厚さ　（ｂ）（μＭ）収量（ナノモル　／、ｄ
）（−）濃度（μＭ）　（′’０．１１　　　　　　　
　　　　　　　　　２．５Ｂ　　　　　　　　　　　　
　　　０．０２４０．５３　　　　　　　　　　　　　
　　１０．２　　　　　　　　　　　　　　　０．０９
４０．５２　　　　　　　　　　　　　　　１０．５　
　　　　　　　　　　　　　　０．０９６１．０５　　
　　　　　　　　　　　　　２０．３　　　　　　　　
　　　　　　　０．１７３　（・）０．９８　　　　　
　　　　　　　　　　１９．８　　　　　　　　　　　
　　　　０．１８２３．３１　　　　　　　　　　　　
　　　３Ｂ、１　　　　　　　　　　　　　　　０．３
５３．３６　　　　　　　　　　　　　　　４６．５　
　　　　　　　　　　　　　　０．４３（ａ）：円板に
２分間−０，８Ｖ　（Ａｇ／　ＡｇｃＪ　３ＭＫＣｊ！
に対して）でパルスを与えた、電解液滴の容量は５０μ
ｌであった。

（ｂ）　　厚さは２４ｍＣａｍ−”が０．１．ｕｍに相
当するとして概算した。

（ｃＩ　　ＦＣＮの表面濃度。

（ｄ＞　　解放後のｐＣＮの溶液濃度。

（ａ）　　電解液滴の容量は７０μｌであった。

ＧＣ／ＰＰ／ＦＣＮに短いパルスを印加し、そして定量
的な調節を例証するために解放された物質の量を調べる
ことも興味があった。小さな容器のセル（５０μｊ！、
０．１ＭＮａＣｊりを用いて、その被覆された円板に１
秒間（−０，８ｖで）パルスを与えた。各パルスの後に
、その環を用いての循環ボルタモダラム（ｃＶ）をとっ
た、この方法では、時間の関数としてのＦＣＮ濃度のプ
ロフィルを得た。

その結果は第４図に示されている。解放されたＦＣＮか
らのピーク電流を種々の厚さのフィルムについてパルス
の回数に対してプロットした。解放されたＦＣＮの量は
約１２回のパルス後に一定値に増加しそしてこれらの２
１秒のパルスの後の解放されたＦＣＨの合計量は前に２
分間のパルスで見出された量と一致した。

実施例１及び２の結果は、ポリマーフィルムが調節され
た量のイオン的に結果している対陰イオンを断続的に解
放することを電気的に調節することができることを明ら
かに例証している。

ガラス状炭素円板（Ａ＝０．０９０ｃｍっで、走査速度
１００ｍＶｓ−１での、０．０１Ｍ　ＮａＣＪＯ＊を含
有するＨｇｏ−ｃｕｓｃｓ（３：１）中の１．３４ｍＭ
３メトキシチオフエンノ循環ボルタモダラム（ｃｖ）は
＋１．３２　Ｖ　（ＳＣＩりで非可逆波を示す、同じ電
解液中で＋１．３０　Ｖ　（ＳＣＩりで３−メトキシチ
オフェンの３５．０ｍＭ溶液を１０秒間（Ｑ　＝　７．
２１ｍ　Ｃ）一定電位で酸化すると、その電極表面にフ
ィルムが生成された。この被覆された電極は被覆用溶液
からとり出し、数回水中に浸漬し、そして０．ＯＩＭ　
ＮａＣｊｌＯ＊水溶液中に入れた。

＋０．８０Ｖと−０，５０Ｖとの間での５〜１０サイク
ルの後に、再現性のある定常状態の循環ボルタモダラム
が記録された。ポリチオフェン及びそれの幾つかの誘導
体の場と同様に、ポリチオフェンについての電：ηより
もほぼ７００ｍＶ低い正の電位であるが１つの酸化波及
び２つのむしろ広い還元波が観察された。走査速度を２
０ｍＶｇ−１から２００ｍＶｓ−１に増加させると、酸
化波（ｆ！ｐａ）についてのピーク電位は３１０ｍＶか
ら４２０ｍＶに増加し、走査速度で割つたピーク電流は
２．３７５ｕＡｓ　（ｍＶ）　−’から１．５６８ｕＡ
ｓ　（ｍＶ）　−’に減少し、そして酸化ピー゛りの電
荷は０．５２９ｍＧから０．４７２ｍＧに減少した。

重合した３−メトキシチオフェンの種々の厚さのフィル
ムを、酸化時間を変化させることによって調製した０重
合した３−メトキシチオフェンの酸化された状態及び還
元された状態の両方とも酸素及び水や存在下でも全く安
定である。水性Ｃ１０＃−中のいずれかのフィルムのＣ
Ｖｓは空気に６〜１２時間さらした後及びさらす前、又
は＋ｏ、ｓｏｖと一〇、５ｖとの間のくり返し循環の後
にも実質的に同一である。この電位範囲内での４０サイ
クルの後に、Ｑについてわずかに５％の減少が観察され
た。驚くべきことに、重合した３−メトキシチオフェン
の還元されたフィルム（これは反射光で緑色である）は
ＣＨｉＣＮ　、　ＣＨｔＣｊ　＊　、アセトン及びＤＭ
Ｆに全（可溶であり、深い赤色の溶液を生成することが
見出された。その酸化された形（これは反射光で金色に
見える）はＣＨｓＣＮ　、　ＣＨｔＣｊ！　を及びアセ
トンにはソレホド可溶正ではないが、ＤＭＦに溶解して
深い青色の溶液を与えることができる。

重合した３−メトキシチオフェンのかなりの溶解性はこ
の物質のフィルムの他の調製法を初めて提供する。ポリ
マーの加工性は、還元されたフィルムをＣＨｌＣＩｌｔ
中に溶解させそしてガラス状炭素電極を溶媒の蒸発によ
ってポリマーで被覆することによって例証された。被覆
ポリマーの電気化学応答は溶解の前に達成されたものと
本質的に同じであった。この方法で調製した種々の厚さ
のフィルムのＣＶｓを０．０１Ｍ　ＮａＣＪ！　Ｏｓを
含有するＨ２Ｏ−ＣＨｓＣＮ（２：１）中で記録した。

フィルムがポリ　（３−メトキシチオフェン）であると
の仮定でと９た酸化波のＱから、フィルム中の帯電され
ているチオフェン単位の百分率（例えばドーピングのレ
ベル）を計算した。−当りのポリマーのμｇが２１．６
から１４０に増加した時に百分率は１５から９に低下し
た。元素分析に基づいてポリ　（３−メチルチオフェン
）について２５％のドーピングレベルが、トウリロン（
Ｇ、Ｔｏｕｒｉｌｌｏｎ）等によりジュア−ナル・オプ
・エレクトロアナリティカル・ケミストリー（Ｊ、ｆ！
１ｅｃｔｒｏａｎａ１．Ｃｈｅ＋ｓ、）　、旦１　．５
１（１９８４）で報告されている。

重合した３−メトキシチオフェンは負に帯電した医薬品
の解放のためのビヒクルとして首尾よく用いられた。そ
のＣｖは、そのポリマーは対イオンとして神経伝達物質
グルタミン酸塩でドーピングできるが過塩素酸塩での場
合より低いレベルであること示している。

重合した３−メトキシチオフェンが電気化学パルス処理
でグルタミン酸塩を担持しそして解放することができる
ことを例証するために、表面積１０、８−のガラス状炭
素捧を４６３ｍＣｃ＋ｗ−”の容量まで、酸化フィルム
で被覆した。その被覆された電極を水に浸漬し、そして
０．１０Ｍグルタミン酸塩水溶液中に移し、そこで順次
に−ｏ、ｓｏｖ、　＋ｏ、８ｏｖ。

−０，５０Ｖ及び＋ｏ、ｓｏｖの電位をそれぞれ３０秒
間印加した。このパルス処理はフィルム中の過塩素酸塩
を（少な（とも一部分）グルタミン酸塩で置き換える。

その酸化された電極を取り出し、水に浸漬し、そして０
．１０Ｍ　ＮａＣｌ　Ｏｓの水溶液（溶液Ａ）中に２分
間浸漬することによって洗浄した。その被覆された電極
を第二の０．）ＯＭ　ＮａＣＪＯ＋の水溶液（溶液Ｂ）
に移して更に２分間置いた。グルタミン酸塩の電気化学
的解放のために、その被覆された電極を第三の０．１０
Ｍ　ＮａＣｊ！Ｏオの水溶液（溶液Ｃ：に移した。この
第三の溶液は３室セルの中央室を占めていた。各室は０
．１０Ｍ　ＮａＣＩ　Ｏｓを収容しており、ガラスフリ
フト及び水性寒天（０，５０Ｍ　ＮａＣ１２０ｔ）によ
って分けられていた。炭素スポンジは第二室中で対電極
として役立っており、ＳＣＥ参照電極は第三室を占めて
いた。

被覆された電極の電位はグルタミン酸塩溶液中と同様に
−ｏ、ｓｏｖでパルスしそして＋〇、８０Ｖに戻した。

その電極を水に浸漬し、そして再担持のためにグルタミ
ン酸溶液中に戻した。この担持−解放の処理を合計で４
回実施した。次いで、アミノ酸分析器を用いて、溶液Ａ
、Ｂ及びＣがそれぞれ１０１μｇ１１２μｇ及び２２４
μｇのグルタミン酸ナトリウムを含有することが見出さ
れた。そのデーターは、いくらかのグルタミン酸塩が弱
く結合されており、それでフィルムから容易に洗い出さ
れることを示している。しかしながら、多量のものが一
層強力に結合されており、それでフィルムの還元によっ
てのみ解放されるにすぎない、従って、重合した３−メ
トキシチオフェンはグルタミン酸塩を解放するのに用い
ることができ、そしてその被覆された電極は容易に担持
できる。更に、電極表面積の相違を考慮に入れると、各
々の担持−解放で解放されるグルタミン酸塩の平均量は
、共有結合したグルタミン酸を含有するポリスチレンポ
リマーから解放されるグルタミン酸塩の量よりもほぼ２
００倍大きかった。

この実施例は、重合した３−メトキシチオフェンは有用
な医薬品解放物質についての基準を満足することを示し
ている。更に、その溶解度はこの物質を処理可能にし、
その溶液を付与しそして担体溶媒を蒸発させることによ
ってポリマー被膜を導電性基体に付与することができる
ようになる。

広範囲の種々の導電性ポリマーを調製しそして本発明の
実施例で記載したもののような技術を用いて、種々の構
造のイオン有機製剤の調節された解放のために用いるこ
とができることが期待される。

本発明は種々の特定のそして好ましい実施態様及び技術
に関して記載してきたが、本発明の精神及び範囲内に維
持しながら多数の変更及び改良をなし得ることは理解す
べきである。

【図面の簡単な説明】

第１図本発明に関する医薬品解放装置の概略図であり、
第２図他の医薬品解放装置の概略図であり、第３図は循
環ボルタモダラムであり、第４図は解放されたＦＣＮか
らのピーク電流とパルス回数との関係を示すグラフであ
る。 図中、５は作用電極、６は帯電されたポリマー、１１は
電源、１２は対電極、１５は可変抵抗器、１６は極性制
御装置、１７は生物活性イオン、１８は陽イオン、２０
は絶縁体、２１は電流供給電極である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生理媒質中へのイオン生物活性化学薬品の調節され
   た解放のための方法であって、 （ａ）該化学薬品を逆に帯電したレドックス座を含むポ
   リマー物体にイオン的に結合させ、 （ｂ）該ポリマー物体を該生理媒質と接触させ、そして （ｃ）該ポリマー物体上の電荷を中和させることによっ
   て該結合していた化学薬品を該生理媒質中に解放させる ことを含むことを特徴とする方法。 ２、該ポリマー物体が導電性である、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３、帯電したポリマー物体が陽イオン座を含み、そして
   ポリマー物体上の電荷を中和するために陰極電流を用い
   ることによって解放される陰イオン化学薬品を結合する
   ために用いられる、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、帯電したポリマー物体が酸化されたポリピロール又
   は酸化されたボリ（β−メトキシチオフェン）を含む、
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、帯電したポリマー物体が陰イオン座を含み、そして
   ポリマー物体上の電荷を中和するために陽極電流を用い
   ることによって解放される陽イオン化学薬品を結合する
   ために用いられる、特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６、帯電したポリマー物体が還元されたポリアセチレン
   又は還元された変性ポリキノンを含む、特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 ７、該ポリマー物体を含む電極が、該イオン化学薬品の
   溶液との接触で該電極を帯電させることによって該化学
   薬品を結合させるために用いられる、特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ８、イオン化学薬品が、ポリマー物体上の電荷を多数の
   定量化パルス電流で中和することによって断続的に解放
   される、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、該結合されていた化学薬品が生体内に解放される、
   特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、該電極が患者の体腔中にはめ込まれるか又は患者
   の皮膚にとり付けられる、特許請求の範囲第９項記載の
   方法。 １１、該イオン生物活性化学薬品がリン酸塩、硫酸塩、
   重亜流酸塩、カルボン酸塩及び酸性Ｎ−Ｈ基塩からなる
   群から選ばれた薬学的に許容される塩の陰イオンである
   、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、該イオン生物活性化学薬品が第四アンモニウム陽
   イオンを含む、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、該イオン生物活性化学薬品がチアジニウム、ピリ
   ジニウム、ピロリジニウム、チアゾリウム及びピペリジ
   ニウムの各々の塩からなる群から選ばれた薬学的に許容
   される塩の陽イオンである、特許請求の範囲第１２項記
   載の方法。 １４、生理媒質中への生物活性イオン化学薬品の調節さ
   れた解放のためのシステムであって、 （ａ）帯電した時に該化学薬品をイオン的に結合するこ
   とのできる導電性ポリマーを含む作用電極、及び （ｂ）該ポリマーに陽極電流又は陰極電流を与えること
   によって該ポリマーを帯電させるか又は放電させること
   のできる手段 を含むことを特徴とするシステム。 １５、該電極が不活性な導電性基体上の該導電性ポリマ
   ーの被膜を含む、特許請求の範囲第１４項記載のシステ
   ム。 １６、電極が本質的に該導電性ポリマーからなる、特許
   請求の範囲第１４項記載のシステム。 １７、該ポリマーが連続した共役のπ電子回路網を含む
   、特許請求の範囲第１４項記載のシステム。 １８、該電流供給手段と該電極との間に電流の大きさを
   調節するのに有効な可変抵抗器を更に含む、特許請求の
   範囲第１４項記載のシステム。 １９、該電流供給手段が可逆極性の電源を含む、特許請
   求の範囲第１４項記載のシステム。 ２０、該電流供給手段が、両電極を生理媒質と接触させ
   た時にその帯電している作用電極を放電させるのに十分
   な、作用電極に関連しての電気化学電位をもつ電極を含
   んでいる、特許請求の範囲第１４項記載のシステム。