JPH01199979A - 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。さら
に詳しくは、式（Ｉ） を、Ｒ２は水素原子、水酸基または低級アルキル基を、
モしてＲ３は水素原子、水酸基またはアミノ基を示す。

） で表わされる新規キノリンカルボン酸屈導体またはその
薬学的に許容される塩、および該化合物を有効成分とす
る抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

合成抗菌剤としてナリジクス酸が発見されて以来、抗菌
活性の向上を目指してキノリンカルボン酸既導体の検討
が種々行われているが、縮合３環性の構造を有する下式
のオフロキサシンが優れた抗菌剤として提案されて現在
臨床に供されているオフロキサシン 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者等は、優れた抗菌活性を有する新規な化合物を
見い出すべく鋭意検討を行った。本発明の目的は、優れ
た抗菌活性を有する新規化合物および該化合物を有効成
分とする優れた抗菌剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

種々検討の結果、本発明者等は下記の式（１）で表わさ
れる新規化合物およびその薬学的に許容される塩が強い
抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有することを見い出し
本発明を完成した。

示される環状アミノ基であり、Ｒ１は水素原子または低
級アルキル基を、Ｒ２は水素原子、水酸基または低級ア
ルキル基を、モしてＲ３は水素原子、水酸基またはアミ
ノ基を意味する。

上記環状アミン基の具体例として、１−ピペラジニル基
、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−
ピペラジニル基、３−メチル−１−ピペラジニル基、４
−ヒドロキシ−１−ピペラジニル基、１−ピロリジニル
基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基あるいは３−
アミノ−１−ピロリジニル基等を挙げる事が出来る。

また、本発明の化合物には、式（Ｉ）で示される化合物
の薬学的に許容される塩も包含される。

本発明化合物（１）の薬学的に許容される塩としては、
そのカルボキシル基におけるナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩等の金属塩またはアンモニウム塩、ある
いはリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等があり
、また式（１）におり）または３−アミノ−１−ピロリ
ジニル基の場合には、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸の付加
塩、またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機酸の付加塩がある。

本発明の化合物（１）は、例えば以下のＡ法またはＢ法
により製造する事が出来る。

まず、Ａ法について説明する。

Ａ法： （Ｕ）　　　　　　　　　　　（Ｉ） （式中、ＺおよびＲ＋は前記の通り。）本発明の化合物
（１）は、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の極性有機溶媒中で、化合物（１■）に環
状アミン（ＺＨ）あるいはその酸付加塩を酸捕捉剤の存
在下に反応させ、要すれば生成物を加水分解することに
より製造することが出来る。すなわち、式（ＩＩ）でＲ
′が水素原子の化合物に環状アミン（ＺＨ）あるいはそ
の酸付加塩を反応させると本発明の化合物（１）を直接
得ることが出来、式（■りでＲ１が低級アルキル基の化
合物に環状アミン（ＺＨ）あるいはその酸付加塩を反応
させると化合物（１）の低級アルキルエステルが生成す
るので、これを通常の方法で加水分解して本発明の化合
物（Ｉ）を得ることが出来る。酸捕捉剤としてはトリエ
チルアミン等の３級アミン類あるいは炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基が用いられ、また上記環状ア
ミン（ＺＨ）の過剰量を酸捕捉剤として用いることも出
来る。酸捕捉剤として３級アミンあるいは無機塩基を用
いる場合には、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して環
状アミン（ＺＨ）またはその酸付加塩１〜１．５モルと
酸捕捉剤２〜６モルとを用いて反応を行なう。一方、過
剰の環状アミン（ＺＨ）を酸捕捉剤として使用する場合
には、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して環状アミン
（ＺＨ）３〜７モルを用いて反応を行なう。

反応温度は３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃
であり、反応時間は、環状アミンの種類および反応温度
により異るが、通常約３０分〜約５０時間である。

次に、Ｂ法について説明する。

Ｂ法： （式中、ＺおよびＲ１は前記の通り。）本発明化合物（
Ｉ）は、化合物（Ｉｌｌ　）に環状アミン（ＺＨ）また
はその酸付加塩を、酸捕捉剤の存在下にジメチルスルホ
キシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶
媒中で反応させ、要すれば生成物を加水分解して製造す
る事が出来る。すなわち、式（Ｉｌｌ　）でＲ１が水素
原子の化合物からは本発明の化合物（Ｉ）が直接得られ
、式（ＩＩＩ　）でＲ１が低級アルキル基の化合物から
は化合物（１）の低級アルキルエステルが生成するので
これを通常の方法で加水分解して本発明、の化合物（Ｉ
）を得ることが出来る。酸捕捉剤としてはトリエチルア
ミン等の３級アミン類、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基が用いられ、また環状アミン（Ｚ
Ｈ）の過剰量を酸捕捉剤として使用する事も出来る。酸
捕捉剤として３級アミンあるいは無機塩基を用いる場合
には、通常、化合物（Ｉｌｌ）１モルに対して環状アミ
ン（ＺＨ）またはその酸付加塩１〜１．５モルと酸捕捉
剤３〜１０モルとを用いて反応を行なう。

一方、過剰の環状アミン（ＺＨ）を酸捕捉剤として使用
する場合には、通常、化合物（Ｉｌｌ）１モルに対して
環状アミン（ＺＨ）４〜８モルを用いて反応を行なう。

反応温度は３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃
であり、反応時間は、環状アミンの種類および反応温度
により異なるが、通常約３０分〜約５０時間である。

さらに、本発明の化合物の内、Ｚが３−アミノ−１−ピ
ロリジニル基である化合物は以下のＣ法でも製造する事
が出来る。

Ｃ法： （式中、Ｒ１は前記の通り、） すなわち、前記のＡ法またはＢ法に従って化合物（！■
）または化合物（ＩＩＩ　）と３−アシルアミノピロリ
ジンから得られる化合物（ＩＶ　）を加水分解して式（
Ｉ）においてＺが３−アミノ−１−ピロリジニル基であ
る本発明の化合物（■′）を得る。この加水分解反応は
、常法により、好ましくはアルカリを用いて行われる。

上記のＡ法、Ｂ法またはＣ法で生成する本発明の化合物
（Ｉ）は通常の精製手段、例えばシリ勇ゲルカラムクロ
マトグラフィーあるいは再結晶により単！ｌｔ精製され
る。また本発明の化合物（Ｉ）は常法に従って、前述の
薬学的に許容される塩に変喚することが出来る。

なお、前記Ａ法で使用される原料化合物（ＩＩ　）は新
規化合物であり以下の３つの方法（ａ法、ｂ法およびＣ
法）で製造することが出来る。また前記Ｂ法で使用され
る原料化合物（Ｉｌｌ　）はｂ法の中間体として得られ
る。

ａ法： （）　　　　　　　　（■） （■）　　　　　　　　　　　　　（■）苓 （式中、Ｒ１は水素原子また低級アルキル基を、Ｒ４は
低級アルキル基を、モしてＸはハロゲン原子を示す。） すなわち、まず、２，３．４−１リフルオロアニリン（
Ｖ）と二硫化炭素とをトリエチルアミンの共存下に反応
させてＮ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチ
オカルバミド酸トリエチルアンモニウム（Ｖりを得る。

次にクロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒中で化合
物（Ｖｌ）とクロロ炭酸エチルとをトリエチルアミンの
共存下に反応させて２，３．４−）−リフルオロフェニ
ルイソチオシアナート（■）を得る。

次に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で、マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナトリウ
ムより調製したマロン酸ジ低級アルキルエステル　ナト
リウムと、化合物（■）とを反応させて［（２，３，４
−トリフルオロアニリノ〉　（メルカプト）メチレンコ
マロン酸ジ低級アルキルエステル　ナトリウム（■）を
得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等の極性有機溶媒中で、化合物
（■）に１−アセトキシ−３−ハロゲノアセトンを反応
させて（（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（３−
アセトキシ−２−オキソプロピルチオ）メチレンコマロ
ン酸ジ低級アルキルエステル（ＩＸ）を得る。

次に、化合物（ＩＸ）を硫酸と反応させ［３−（２，３
，４−）−リフルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチ
ル−２−チアゾリデン］マロン酸ジ低級アルキルエステ
ル（Ｘ）を得る。

次に、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で化合物（Ｘ）と水
素化ナトリウムとを反応させて（６，７−ジフルオロ−
ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベ
ンゾオキサジン−１−イリデン）マロン酸ジ低級アルキ
ルエステル（ＸＩ）を得る。

最後に化合物（Ｘ［）をポリ燐酸、ポリ燐酸エチルエス
テルなどの縮合剤と共に加熱し、要すれば生成物を加水
分解して化合物（１１）を得る。すなわち、化合物（Ｘ
Ｉ）を縮合剤と共に加熱すると式（ＴＩ　）でＲ１が低
級アルキル基の化合物（エステル体）が得られ、これを
さらに加水分解すると式（ＩＩ　）でＲ′が水素原子の
化合物が得られる。この加水分解は硫酸を用いるのが好
ましい。上記エステル体は単離することなく加水分解す
ることも出来る。すなわち、化合物（Ｘ［）を縮合剤と
共に加熱した後、続いて濃硫酸を加えてさらに加熱する
ことにより式（１１）でＲ１が水素原子の化合物を得る
ことが出来る。

ｂ法： 備）　　　　　　　　　　　（聯 （式中、ＲＩ　、　Ｒ４およびＸは前記の通り。）すな
わち、まず、前記のａ法で得られる化合物（■）にｐ−
メトキシベンジルクロリドをＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの極性有機溶媒中で反応させて［（２，３，
４−トリフルオロアニリノ）（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）メチレンコマロン酸ジ低級アルキルエステル（Ｘ［
Ｉ）を得る。

次に、化合物（Ｘ［Ｉ）をジフェニルエーテルなどの高
沸点溶媒中で加熱して、４−ヒドロキシ−６，７，８−
トリフルオロ−２−（ｐ−メトキシベンジルチオ）キノ
リン−３−カルボン酸低級アルキルエステル（Ｘｌｆｉ
）を得る。

次にアニソールの共存下にトリフルオロメタンスルホン
酸とトリフルオロ酢酸との混合物で化合物（Ｘｌｌ）を
処理してＰ−メトキシベンジル基を脱離せしめ、４−ヒ
ドロキシ−２−メルカプト−６，７，８−）−リフルオ
ロキノリン−３−カルボン酸低級アルキルエステル（Ｘ
ＩＶ）を得る。

次に、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒
中で化合物（ＸＩＶ）に１−　アセトキシ−３−ハロゲ
ノアセトンをトリエチルアミン等の３級アミンの存在下
に反応させて２−（３−７セトキシー２−オキソプロピ
ルチオ）−６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ
キノリン−３−カルボン酸低級アルキルエステル（ＸＶ
）を得る。

次に、化合物（ＸＶ　）を濃硫酸で環化し、要すれば加
水分解して式（Ｉｌｌ　）の７．８．９−トリフルオロ
−１−ヒドロキシメチル−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸低級アルキル
エステルおよび対応するカルボン酸を得る。すなわち、
化合物（ＸＶ）を濃硫酸で環化すると式（Ｈｌ　）のう
ちＲ１が低級アルキル基の化合物が得られ、これをさら
に加水分解、好ましくは硫酸を用いて加水分解すると式
（ＩＩＩ　）のうちＲ１が水素原子の化合物が得られる
。

最後に、化合物（ＩＩＩ　）に塩基を反応させ環化して
化合物（ＩＩ）を得る。すなわち、式（ＩＩＩ　）でＲ
１が低級アルキル基の化合物に例えばトリエチルアミン
等の３級アミン、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を反応させると式（
ＩりでＲ１が低級アルキル基の化合物が得られ、式（Ｉ
ＩＩ　）でＲ１が水素原子の化合物に上記と同様３級ア
ミンあるいは無機塩基を反応させると式（ＩＩ）でＲ１
が水素原子の化合物が得られる。また、式（１１）でＲ
１が水素原子の化合物は、式（ＩＩ）でＲ１が低級アル
キル基の化合物を加水分解、好ましくは硫酸を用いて加
水分解することにより製造する事も出来る。

次にａ法について説明する。

ａ法： （Ｖ）　　　　　　　（■） （ＸＶＩＷ）　　　　　　　　（ＸＩＸ）１６ｃ。

Ｏａ） （ＩＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ４およびＸは前記の通り。）すなわち
、まずａ法の場合と同様にして化合物（Ｖ）より化合物
（Ｖｌ　）を得、次に、クロロホルム、塩化メチレン等
の塩素系溶媒あるいは低級アルコール等の有機溶媒中で
化合物（Ｖｌ　）に１−アセトキシ−３−ハロゲノアセ
トンを反応させてＮ−（２，３，４−トリフルオロフェ
ニル）ジチオカルバミド酸３−アセトキシ−２−オキソ
プロピルエステル（ＸＶｔ）を得る。

次いで、これをエタノール等の低級アルコール中で塩化
水素、硫酸等の無機酸と加熱して、４−ヒドロキシメチ
ル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（
３Ｈ）−１，３−チアゾールチオン（Ｘ■）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、ジオキサンなどの非プロトン性有機溶媒中で化合物（
Ｘ■）に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の無機塩基を反応させて６８７−ジフルオロ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−チアゾロ［４，３−ＣＦ　　［ｔ、４］ベン
ゾオキサジン−１−チオン（Ｘ■）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、エタノール等の極性有機溶媒中で化合物（Ｘ■）とヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハライドと
を反応させ、６．７−ジフルオロ−１−アルキルチオ−
４ｌ（−［１，４］ベンゾオキサジノ［４，３−ｃ］チ
アゾリクムハライド（ＸＩＸ）を得る。

次に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で、マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナトリウ
ムより調製したマロン酸ジ低級アルキルエステル　ナト
リウムと、化合物（ｘ■）とを反応させて（６，７−ジ
フルオロ−ＩＨ６４Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃｌ　　［
１，４］ベンゾオキサジン−１−イリデン）マロン酸ジ
低級アルキルエステルＯａ）を得る。

その後はａ法の場合と同様にして化合物（ＩＩ）を得る
。

なお、上記の製造法で、化合物（Ｘ■）は化合物（Ｘ　
Ｖｔ　）を単離することなく化合物（Ｖｔ）から製造す
る事も出来る。すなわち、アセトニトリル、エタノール
等の有機溶媒中で、化合物（Ｖｌ）に１−アセトキシ−
３−ハロゲノアセトンを反応させ、続いて反応液に塩化
水素を加え加熱することにより化合物（Ｘ■）を得る。

また化合物（ＸＩ）も、化合物（ＸＩＸ）を単離するこ
となく化合物（Ｘ■）より製造する事も出来る。すなわ
ち、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
エタノール等の極性溶媒中で化合物（Ｘ■）とヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハライドとを反応
させ、続いて反応液に水素化ナトリウム、炭酸カリウム
、トリエチルアミン等の塩基と共にマロン酸ジ低級アル
キルエステルを加えて反応させる事により化合物（ＸＩ
）を得る。

一方、Ａ法およびＢ法で使用される環状アミン子または
低級アルキル基を示す）で示される化合物の酸付加塩、
たとえば２塩酸塩（ＸＸ）は下記の方法により製造する
事が出来る。

（ｘｘｒ）　　　　　　　　　　　＜ｘ店）（ＸＸＩ）
　　　　　　（ＸＸ） （式中、Ｒ１は前記の通り。） すなわち、化合物（ＸＸ＋）をアクリル酸エチルと反応
させて化合物（ＸＸＩＩ）を得、これに酸化剤、例えば
過酸化水素を好ましくはタングステン酸ナトリウムの如
き触媒の存在下に反応させて化合物（ＸＸＩ）を得る０
次いでこれを塩酸で加水分解することにより化合物（Ｘ
Ｘ）を得る事が出来る。

また、前記Ｃ法の原料化合物（！Ｖ）を製造する時に使
用される３−アシルアミノピロリジン、例えば３−アセ
チルアミノピロリジンは、公知の１−ベンジル−３−ア
ミノピロリジンを常法により無水酢酸あるいアセチルク
ロリドでアセチル化し、次いで水素化分解に付し脱ベン
ジルすることによって容易に製造することが出来る。

本発明の化合物は、後述する通り優れた抗菌活性を示し
、かつ低毒性であって抗菌剤として有用である。

本発明の化合物を抗菌剤として用いる場合、好ましくは
経口投与によりヒトに投与される。経口投与の剤形とし
ては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の
固形製剤のほか、シロップ剤、軟カプセル剤等の液剤が
含まれる。かかる製剤は常法によって製造され、錠剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤は、本発明の化合物と、例えば、
乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の通常の医薬添加物とを混合して製造
され、硬カプセル剤は上記の細粒剤、散剤を適宜カプセ
ルに充填して製造される。また、シロップ剤は、白糖、
カルボキシメチルセルロース等を含む水溶液に本発明の
化合物を溶解または懸濁して製造され、軟カプセル剤は
、脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グ
リコール類等に本発明の化合物を溶解または懸濁し、軟
カプセルに充填して製造される。

投与量は、患者の年齢、体重あるいは症状等により異な
るが、一般には化合物（１）として０．５〜３０　ｍｇ
／ｋｇ体重／日体重末日くは、２〜２０　ａ＋ｇ／ｋｇ
体重／日の範囲が適当であり、これを１日１回、または
１日２〜４回に分けて投与する。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、広い抗菌スペクトルを有しその抗菌
活性は強い（後記試験例１参照）、またメチシリン耐性
の黄色ブドウ球菌に対しても強い抗菌活性を示す（後記
試験例２参照）、そして本発明の化合物は、実験動物を
用いた試験の結果、優れた感染防御効果を示す事が確か
められた（後記試験例３および４参照）、また本発明の
化合物の毒性が低いことも確かめられた（後記試験例５
参照）。

従って、本発明の化合物は各種感染症の優れた治療薬に
なり得る。

以下に試験例を記載する。

（試験例１）最小発育阻止濃度（ＭＩＧ）１、試験化合
物 ・本発明化合物Ａ　・・・・　９．ｌ−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸〔実施例１−　（ａ）の化合物〕・
本発明化合物Ｂ　・・・・　９．１−エポキシメタノ−
７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例ｔ　−（ｂ）の化合
物〕・本発明化合物Ｃ・・・・　９．１−エポキシメタ
ノ−７−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸（実施例２−（ａ）の化合物） ・本発明化合物Ｄ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−５−オキ
ソ−３Ｈ−チアゾ口［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸・塩酸塩１／２水和物〔実施例２−（ｂ）の化合
物〕 ・本発明化合物Ｅ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（３−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸１／４水和物（実施例３の化合物）
・本発明化合物Ｆ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキ
ノリン−４−カルボン酸１７４水和物（実施例４の化合
物）・本発明化合物Ｇ　・・・・　ｇ、１−エポキシメ
タノ−７−フルオロ−３−（１−ピロリジニル）−５−
オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸（実施例５の化合物） ・本発明化合物Ｈ・・・・　９．１−エポキシメタノ−
７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸（実施例６の化合物） ・本発明化合物Ｉ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸（実施例７の化合物） ・本発明化合物Ｊ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（４−エチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・塩酸塩１７２永和物（実施例１０
−　（ｂ）の化合物） ・オフロキサシン（対照化合物） ２、試験方法 本発明化合物Ａ、Ｃ，Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｉおよび対照化
合物であるオフロキサシンを、それぞれ０、ＩＮ水酸化
カリウム水溶液に溶解し、５０００μｇ／ｍｌ溶液を調
製した。また本発明化合物Ｂ、ＤおよびＪはそれぞれ滅
菌精製水に溶解し、５０００μｇ／ｌｌ１ｌの溶液を調
製した。次に上記溶液をそれぞれ滅菌精製水で希釈して
各試験化合物の濃度が１０００μｇ／ｍｌの標準液を調
製した。その後は、日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９．７６〜７９（１９８１）
、　ＴＯＫＹＯ）に従って行った。

３、結果 〔試験例２〕 臨床分離メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する最小発
育阻止濃度 １、試験化合物 ・本発明化合物Ｂ　・・・・　９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例１−　（ｂ）の化
合物）・オフロキサシン（対照化合物） ２、試験方法 本発明化合物Ｂは滅菌精製水に、オフロキサシンは０．
ＩＮ水酸化カリウム水溶液に溶解し、それぞれ５０００
μｇ／ｍｌｌ液を調製した。次に上記溶液をそれぞれ滅
菌精製水で希釈して各試験化合物の濃度が１０００μｇ
／ｍｌの標準液を調製した。その後は、日本化学療法学
会指定の方法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９．７６
〜７９（１９８１）、　ＴｏにＹＯ）に従フて、臨床分
離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（スタヒロコッ
カス・アウレウス）５４株に対する最小発育阻止濃度（
ＭＩＣ”）を測定し、これら耐性菌株に対する試験化合
物ノＭＩＣノ範囲（ＭＩｃ０□、）、５０％の菌株の発
育を阻止する最小濃度（ＭＩＣｓ。）および９０％の菌
株の発育を阻止する最小濃度（ＭＩＣＱＧ　）を求めた
。

３、試験結果 第２表に示す。

第２表 〔試験例３〕全身感染症に対する治療効果１、試験化合
物 試験例２の場合に同じ。

２、試験菌と接種菌量 ・スタヒロコッカス・アウレウス（５，ａｕｒｅｕｓ）
ＩＩＤ　　８０３　　、　１．Ｏｘ　　ＩＱ’ＣＦＵ／
マウス・エシェリキア・コリ（Ｅ、ｃｏｌｌ）にＧ−１
４，１，２Ｘ　　１０’ＣＦＬＩ／マウス ・シュードモナス・エルジノーサ（Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎ
−ｏｓａ）　　Ｅ−２、１，６Ｘ　　１０’（：Ｆｔｌ
／マウス３、試験方法 試験菌をトリプトソーヤブイヨン（日水製薬株式会社製
）中、３７℃で１６〜１８時間静置培養した後、ＰＯ５
（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ゛ｓ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆ
ｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ）で希釈し、等量の１０％（ｗ
／ｖ）Ｍｕｃｉｎ［ＢＡＣＴＯＭＵＣＩＮ　ＢＡＣＴＥ
ＲＩＯＬＯＧＩＣＡＬ（Ｄｉｆｃｏ社製）］と混合し菌
液を調製した。この菌液をｄｄＹ系雄性マウス（４週齢
、体重２０〜２２ｇ、−群５匹）の１１Ｉ腔内へ０．５
ｆｆｌｌずつ接種し感染させた。

感染１時間後に、滅菌精製水に溶解させた本発明化合物
Ｂ、あるいは０．５９６（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁したオフロキサシンを
経口投与した。それより１週間マウスの生死を経口的に
観察し、１週間後の生存数をもって、Ｗｅｉｌ法により
５０％有効ｉＤ：Ｄｓｏ）を算出した。

４、試験結果 第３表に示す。

第　　３　　表 〔試験例４〕尿路感染症に対する治療効果１、試験化合
物 試験例２の場合に同じ。

２、試験菌と接種菌量 ・エシェリキア・コリ（Ｅ、ｃｏｌｌ）　Ｋ（ニー１４
．５．６×１０’ＣＦＩＩ／マウス ３、試験方法 ＩＣＲ系雌性マウス（５週齢、体重２０〜２２ｇ１−群
５匹）の膀胱内に菌液０．１ｍｌを尿路より注入し、そ
の後４時間、外尿道口をクリップで止めて感染させた。

クリップを外したのち、滅菌精製水に溶解させた本発明
化合物Ｂ、あるいは０．５零（ｗ／ｖ）カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液に懸濁したオフロキサシ
ンを経口投与した。感染２日後にマウスの腎臓を摘出し
秤量の後、５ａ＋ｌのＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ・ｓ　
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ
）を加えホモジナイズした。これをＰＢＳで希釈□し、
トリガルスキー改良培地（日水製薬株式会社製）の平板
に接種して３７℃で１８時間培養した。平板に生育した
感染菌の集落を計数し、この値と腎臓重量から腎臓１ｇ
当りの生菌数を計算した。腎１１１１ｇ当りの生菌数が
１０４個以下であった場合を有効と判定し、５０％のマ
ウスに有効な投与量（Ｅ　Ｄ　５０）をＷｅｉｌ法によ
り求めた。

４、試験結果 第４表 〔試験例５〕急性毒性試験（Ｌ　Ｄ　５ｏ）１、試験方
法 本発明化合物Ｂを滅菌精製水に溶解し、この溶液を１８
時間絶食させたｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、体重２０
〜２５ｇ、−群５匹）に経口投与した。その後１週間目
までのマウスの死亡数を観察し、Ｗｅｉｌ法により急性
毒性値（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）を算出した。

２、試験結果 本発明化合物ＢのＬＤｓＯは、１２３１　ｍｇ／ｋｇで
あった。

（実施例〕 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ ２．３．４−トリフルオロアニリン４８．８ｇにトリエ
チルアミン１００．７ｇおよび二硫化炭素３０．３ｇを
加え室温で１週間攪拌した。析出物をろ取し、エーテル
で洗浄して橙色結晶として標記の化合物９５．４ｇを得
た。これをエーテル−塩化メチレンの混合溶媒から再結
晶すると無色の結晶が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．４　（９Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）　、３．３　（６Ｈ。

ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、６．６〜７．２（ＩＬＩ）、　　７
．６〜８．２（ＩＨ。

ｍ）、　８．１〜８．７（ＩＨ，ｂｓ）、８．５〜９．
４（１）！、ｂｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　−ａｘ　ｃｍ−’　：　３１０
８，２９０４，２５８Ｂ、２４８６．１５１３　、１４
９４　、１２６３　、１２４２　、１０５６　、１００
９　。

参考例２ Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸トリエチルアンモニウム９２．０ｇとトリエチ
ルアミン３１．５ｇをクロロホルム３６０＋ｓｌに加え
、攪拌しながら２〜６℃でクロロ炭酸エチル３３．８ｇ
を１時間かけて滴下した。その後１０分間攪拌し、３Ｎ
塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０２３０〜４００メツシユ、メルク社製、２２０ｇ
、ｉ出溶媒：ヘキサン）により精製後、減圧蒸留し、無
色液体として標記化合物４２．０ｇを得た。

沸点：９６〜ｂ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ：６．６〜７．３（ｍ）
、Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）ｕ、、Ｘｃｍ−’　：　２０１８
．１Ｂ１２，１５１２，１３２７゜１２７８．１２４２
，１１７３，１０６０，１００６゜参考例３ ム　式（■　においてＲ４がエチル基の化合物）； 油性水素化ナトリウム（含有率約６０ｗ／ｗ％）８．６
ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍ１に懸濁し、５〜１０
℃に保ちながら、これに攪拌下、マロン酸ジエチル３４
．４ｇを４０分間で滴下し、滴下終了の１０分後、同温
度にて２．３．４−トリフルオロフェニルインチオシア
ナート４０．５ｇを４０分間かけて滴下した。その後室
温で１時間４５分間攪拌し、反応液を減圧乾固した。残
渣をエーテルで洗浄し、無色結晶として標記化合物７８
．５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：　１．１（６Ｂ、
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．０（１，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、７
．１〜７．２（１０，ｍ）、　８．５〜８．８（ＬＨ，
ｍ）　、１１８（ｌｔｌ、ｓ）　。

参考例４ ［（２，３，４−１−リフルオロアニリノ）（メルカプ
ト）メチレンコマロン酸ジエチル　ナトリウム５．３８
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍ１に溶解し、こ
れに１−アセトキシ−３−クロロアセトン２．２ｇを加
え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濾過して不溶物
を除去し、ろ液を減圧乾固の後、残渣に水を加えクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して淡黄色油状
物質として標記化合物６．０ｇを得た。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　：４６３　（Ｍ　ｆ）参考
例５ ［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（３−アセト
キシ−２−オキソプロピルチオ）メチレンコマロン酸ジ
エチルエステル３．８ｇに濃硫酸５ｍｌを加え、室温で
３０分間攪拌した。ついで木片４ｇを加え１時間攪拌の
後、冷水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒
から再結晶して無色結晶として標記化合物２．２ｇを得
た。

融点：１４２〜１４５℃ 元素分析値（Ｃ１ｔＨＩＳＮＯ６ＳＦ３として）：計算
値（％）　　に、５０．６２；Ｈ，４，００，Ｎ、３．
４７分析値（％）　　Ｃ，５０，６７、）１，３．！ｌ
Ｂ、Ｎ、３．３０参考例６ ［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシメチル−２−チアゾリデン］マロン酸ジエチル
エステル２．０ｇをジオキサン６０ｍ１に溶解し、これ
に油性水素化ナトリウム（含有率約６０ｗ／ｗ％）０．
２ｇを加え室温で２０分間攪拌の後１０分間加熱還流し
た。反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し
て淡黄色結晶として標記化合物１．４ｇを得た。

融点＝１６１〜１６４℃ 元素分析値（Ｃ１ｔＨＩＳＮＯ６Ｓ　Ｆ２として）二計
算値（％）　　Ｃ，５３，２Ｂ、）１，３．９４．Ｎ、
３．ＢＳ分析値（％）　　（：、５３．３２；Ｈ，３，
８４；Ｎ、３．５４参考例７ （６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［４，３
−ＣＩ　　［１，４］ベンゾオキサジン−１−イリデン
）マロン酸ジエチルエステル１．Ｏｇとポリ燐酸エチル
エステルｌｏｇの混合物を１３８℃で１．５時間攪拌し
た。反応混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を減圧留去した。残漬をエーテルで洗浄し、無
色結晶として標記化合物０．５４ｇを得た。これをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶した。

融点＝３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．３　（３Ｈ，ｔ
、Ｊ−７Ｈ２）　、４．３（２Ｂ、ｑ、Ｊ−７）１ｚ）
　、５．６　（２Ｍ、ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）　、７．５　（
ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝１）１ｚ）、７．６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１
Ｈｘ、８Ｈｚ）。

ＩＲ（にＯｒ）　Ｖ　ｗａｘ　Ｃｍ−’　：　３０７８
，１６６２，１５８３．１５０８゜１４６９゜ 元素分析値（Ｃ＋５Ｈ９Ｎ０４　Ｓ　Ｆ２として）：計
算値（％）　　Ｃ，５３，４１；Ｈ，２，８９；Ｎ、４
．１５分析値（％）　　Ｃ，５３，５２，Ｉ（，２，７
１，Ｎ、４．０１参考例８ ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル１．２３ｇに濃硫酸１３．５ｍ
ｌを加え８５℃で１０時間攪拌した。木片を加え、生じ
た沈澱物をろ取、水洗して無色粉状物１．１１ｇを得、
これをジメチルスルホキシドから再結晶して標記化合物
０．６３ｇを得た。

融点＝２８８℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｏ）δ：５．７　（２）１．ｄ
、Ｊ−ＩＨ２）　、７．７（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１）１ｚ）
　、７．９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、７Ｈｚ）　
。

１５．３　（ＩＨ，ｓ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ□、　ｃｍ−’　：　３０５２，１
９６３，１５０５，１４７９゜元素分析値（ＣＩ３Ｈ５
ＮＯ４３Ｆ２としテ）：計算値（％）　　Ｃ，５０，４
９；Ｈ，１，８３；Ｎ、４．５３分析値（％）　　Ｃ，
５Ｑ、２３．Ｈ，１，８５：Ｎ、４．２８参考例９ の化合物〕二 ［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）（メルカプト
）メチレンコマロン酸ジエチル　ナトリウム６８．５ｇ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ＩＩ１１に溶解
し、攪拌しながら３〜５℃でｐ−メトキシベンジルクロ
リド２８．９ｇを５分間で滴下した。この混合物を室温
で１時間攪拌した後減圧乾固し、残渣に水を加えてから
クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
無色の固形物として標記化合物８２．９ｇを得た。これ
をヘキサン−ベンゼンの混合溶媒で再結晶した。

ＩＲ（にＢｒ）　　ｌ’ｍａｘ　ｃｍ−’　：　１７２
０，１６６３，１５８１，１５１５゜元素分析値（Ｃ２
２Ｈ２２Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　Ｆ３として）：計算値（％”）
　　Ｃ，５６，２８；Ｈ，４，７２，Ｎ、２．９８分析
値（％）　　Ｃ，５６，１９，）１，４．５８．Ｎ、３
．０８参考例１０ カルボン酸エチルエステル（式（Ｘｌｌｌ）においてＲ
４がエチル基の化合物〕　： ［（２，３，４−トリフルオロアニリノ）　　（ｐ−メ
トキシベンジルチオ）メチレンコマロン酸ジエチルエス
テル８０．９ｇをジフェニルエーテル６０ｍ１に加えて
１１０℃に加熱した溶液を、２５０〜２６０℃に保った
ジフェニルエーテル２１０ｍ１中へ窒素気流下で攪拌し
ながら１５分間かけて滴下した。混合物を同温度でさら
に５分間攪拌した後、室温まで冷却しヘキサン３ｏｏｏ
ｍｔに加えた。析出物を濾取し標記化合物５９．９ｇを
得た。これを酢酸エチルから再結晶すると黄色結晶が得
られる。

融点＝１７４〜１７６℃ 元素分析値（Ｃ２゜ＨＩ６ＮＯ４３Ｆ３として）：計算
値（％）　　Ｃ，５６，７３：Ｈ，３，８１，Ｎ、３．
３１分析値（％）　　Ｃ，５６，８８，Ｈ，３゜８１．
Ｎ、３．２８参考例１１ ステル〔式（ＸＩＶ　　においてＲ４がエチル基の化合
物〕　ニ トリフルオロ酢酸５００ｇ、　　トリフルオロメタンス
ルホン酸１００ｇおよびアニソール９２．５ｇからなる
混合物中へ、−２３〜−２０℃で攪拌しなから４−ヒド
ロキシ−６，７，８−トリフルオロ−２−（ｐ−メトキ
シベンジルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル５９．９ｇを１５分間かけて加え、その後−２０〜
−１５℃で３０分間攪拌し、さらに室温で１．５時間攪
拌した。反応混合物を減圧濃縮後、これに木片を加え、
ついで１０％水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にし
た。不溶物を濾過して除き、ろ液をエーテルで洗浄後、
濃塩酸を加えて強酸性とし、生成した粉状物をろ取し、
標記化合物３３ｇを得た。エタノールから再結晶すると
黄色の結晶が得られる。

融点＝１９０℃（分解） 元素分析値（Ｃ＋□Ｈ６ＮＯ３ＳＦ３として）：計算値
（％）　　Ｃ，４７，５３；）１．２．６６、Ｎ、４．
８２分析値（％）　　Ｃ，４７，５９；Ｈ，２，６［ｉ
；Ｎ、４．６［ｉ参考例１２ 塩化メチレン５００ｍ１に４−ヒドロキシ−２−メルカ
プト−６，７，８−１−リフルオロキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル３３ｇ、ｔ−！ｊエチルアミン２
２ｇおよび１−アセトキシ−３−クロロアセトン１６．
４ｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にクロロ
ホルム７００ｍ１を加え、順次０．ＩＮ塩酸、水および
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから
減圧乾固した。残渣を酢酸エチルから再結晶して無色結
晶として標記化合物３７．２ｇを得た。

融点＝１７５〜１８０℃ 元素分析値（ＣＩ７Ｈ１４ＮＯ６Ｓ　Ｆ３として）：計
算値（％）　　Ｃ，４８，９２；１１，３．３８；Ｎ、
３．３６分析値（％）　　Ｃ，４８，９８；）１，３．
３８；Ｎ、３．３６参考例１３ ７．８．９−１−リフルオロ−１−ヒドロキシメ２−（
３−アセトキシ−２−オキソプロビルチオ）−６，７，
８−１−リフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３゜５４ｇを濃硫酸３５ｍ１に
加え、室温で２時間１５分間攪拌した。次いで、水冷下
、２９ａ＋１の水を徐々に加え、室温で２６時間攪拌後
、氷水４００ｍ１を加えた。析出した結晶を濾取し水洗
の後、クロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶
して淡黄色結晶として標記化合物２．３８ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪｓ　）　　δ：１．４　（３）１
．ｔ、Ｊ−７Ｈｘ）　、４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ
）　、５．０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、６．５Ｈｚ
）　。

７．２　（ｌ）Ｉ、　ｔ、Ｊ−１）１ｚ）　、７．８　
（ｌｔｌ、ｄｄｄ、Ｊ／Ｈ１ｚ、８）１ｚ。

１０ｔｌｚ）。

ＩＲ（にＢｒ）　シ、、、　ｃｍ−’　：　３２５４，
３（１８８，１６７６，１５９６゜１５７０．１５２５
，１４５６゜ 元素分析値（ＣＩ５ＨＩＯＮＯ４ＳＦ３として）：計算
値（％）　　Ｃ，５０，４２：Ｈ，２，８２：Ｎ、３．
９２分析値（％）　　Ｃ，５０，４５，Ｈ，２，８８，
Ｎ、３．８４参考例１４ ２−（３−アセトキシ−２−オキソプロビルチオ）−６
，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル３６．０ｇに濃硫酸３００
ｍ１を加え、室温で４５分間攪拌し、ついで８５℃で１
９時間ｔａ　拌ｔ、　タ。

冷却しながら氷水２５０ｇを加えた後、室温で３時間攪
拌し、反応液を氷水に注ぎ込んだ。析出した結晶をろ取
し水洗の後、クロロホルム−メタノールの混合溶媒から
再結晶して淡褐色結晶として標記化合物１４．２ｇを得
た。

融点：２２０℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）δ：４．８〜５．０　（
２）１．ｍ）　、５．７（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５）１２）　
、７．８　（ｌＬｔ、Ｊ−１＋（Ｚ）　、８．２　（Ｉ
Ｈ。

ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、８）１ｚ、１０）１ｚ）、１５．
３　（１）１．ｓ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖｌｌｌａ、ｌ　Ｃ［Ｄ−’　
　：　３１１０，３０？０，１６７５，１４９７゜１４
６８゜ 元素分析値（Ｃ１３Ｈ６ＮＯ４ＳＦ３として）二計算値
（％）　　Ｃ，４７，４２，Ｈ，１，８４，Ｎ、４．２
５分析値（％）　　Ｃ，４７，３８：Ｈ，１，７２，Ｎ
、４．３４参考例１５ 参考例１３の７．８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキ
シメチル−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸エチルエステル０．５０ｇお
よびトリエチルアミン０．４０ｇをジメチルスルホキシ
ド１５ｍ１に加え７５℃で１時間３０分間攪拌した。反
応混合物を氷水に加え、不溶物を濾取して水洗し、次い
でエタノールで洗浄の後、クロロホルム−エタノールの
混合溶媒から再結晶して無色結晶として標記化金物０．
４２ｇを得た。ここで得られた化合物の物性分析値は参
考例７で得られた９、１−エポキシメタノ−７，８−ジ
フルオロ−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸エチルエステルのそれに一致
した。

参考例１６ 参考例１４の７．８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキ
シメチル−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸０．３３ｇおよび炭酸カリウ
ム０．４２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに
加え、４５℃で１時間４５分攪拌した。反応混合物に水
１１０＋ｎｌを加え、不溶物を濾過して除きろ液に酢酸
を加え酸性とした。生成した沈澱物をろ取し水洗して粗
製の標記化合物０．２６ｇを得、これをジメチルスルホ
キシドから再結晶して標記化合物０．１５３を得た。こ
こで得られた化合物の物性分析値は参考例８で得られた
９、１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸のそれに一致した。

一方、炭酸カリウムの代りに水酸化ナトリウムを用い次
の様にして標記化合物を得る事も出来た。すなわち、７
，８．９−）−リフルオロ−１−ヒドロキシメチル−５
−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ：Ｉキノリン−
４−カルボン酸０．１７ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液５ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。反応液に
酢酸を加えて酸性とし、沈澱物をろ取、水洗して粗製の
標記化金物０．１３ｇを得た。これを上記と同様にして
再結晶し標記化合物６０ｍｇを得た。ここで得られた化
合物の物性分析値も参考例８で得られた９、１−エポキ
シメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−３Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれ
に一致した。

参考例１７ 参考例１と同様にして得たＮ−（２，３，４−トリフル
オロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエチルアンモニ
ウム２．１５ｇを塩化メチレン３０＋ｎｌに加え、攪拌
しながら２〜７℃で１−アセトキシ−３−クロロアセト
ン１．Ｏｇを１０分間かけて滴下した。その後２０分間
攪拌し、３Ｎ塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。

残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
無色結晶として標記化合物１．４３ｇを得た。

ＩＲ（にＢｒ）　　ｖ、、Ｘ　ｃｒｎ−’　　：　３２
８８，１７５１，１５１２，１５００゜１２４Ｇ、１０
４２，１０３１゜ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　３３７（Ｍ　”　）参
考例１８ フルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオンの
Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸３−アセトキシ−２−オキソプロピルエステル
１．Ｏｇをエタノール１５ｍ１に加え、１０％塩化水素
エタノール溶液５ｍｌを加え１時間３０分間加熱還流し
た。次いで減圧下に溶媒を留去し、残渣に冷水を加えて
クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。

残漬をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
淡黄色結晶として標記の化合物０．５６ｇを得た。

融点・１１３〜１１６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）δ：　１．９（１）１．ｔ
、Ｊ−６１（ｚ）、４．３（２Ｂ、Ｉｌ］）、　６．７
（ｉｔ−１，ｓ）、　７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ）。

Ｉ　Ｒ（Ｍａｒ）　ｖ、、、　ｃｍ−’　：　３４３２
，１５１４，１５０６，１３０８゜１２９２．１２６８
，１０３４゜ 元素分析値（ＣＩＯＨ６Ｎ０Ｓ２　Ｆ３として）：計算
値（％）　　Ｃ，４３，３１，Ｈ，２，１８；Ｎ、５．
０５分析値（％）　　に、４３．３８．１−１．２．２
５．Ｎ、４．７８参考例１９ 参考例１と同様にし゛て得たＮ−（２，３，４−トリフ
ルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエチルアンモ
ニウム８１．２ｇをエタノール８００ｍ１に加え、攪拌
しながら５〜７℃で１−アセトキシ−３−クロロアセト
ン３７．７ｇを２０分間かけて滴下した。その後５０分
間攪拌してから１０％塩化水素エタノール溶液２４０ｍ
１を加え３時間加熱還流した。次いで、減圧下に溶媒を
留去し、残漬に冷水を加え、クロロホルムで抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン−酢酸エチルの混
合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記の化合物５
９ｇを得た。この化合物の物性分析値は、上記参考例１
８で得た４−ヒドロキシメチル−３−（２，３，４−１
−リフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオ
ンのそれに一致した。

参考例２０ 参考例１９の方法で得た４−ヒドロキシメチル−３−（
２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チ
アゾールチオン６０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
４５０ｍ１に溶解し、これに炭酸カリウム６０ｇを加え
１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、
残漬に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残漬をヘキサン−酢酸エチルの混
合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記化合物５１
ｇを得た。

融点：１６３〜１６７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　５．０（２）１．ｄ、
Ｊ−ＩＨｚ）、６．６（１Ｎ、ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、　７
．０（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−８Ｈ２，９，５Ｈ２）。

９．５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−２，５Ｈｚ、４．５Ｈｚ
、９．５Ｈｚ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　　ｖ、、Ｘｃｍ　　、　１５１４，１
４８８，１２８２，１２８２゜１０５８゜ 元素分析値（ＣＩＯＨ５Ｎ０５２　Ｆ２としテ）二計算
値（％）　　Ｃ，４６，６９，Ｈ，１，９６；Ｎ、５．
４４分析値（％）　　Ｃ，４６，８３，）１，２．０３
．Ｎ、５．４９参考例２１ 物〕　： 参考例２０の方法で得た６、７−ジフルオロ−ＩＨ，４
Ｈ−チアゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４コベンゾオキ
サジン−１−チオン６０ｇとヨウ化メチル６６ｇを、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍ１に溶解し、室温
で３４時間攪拌した。析出物を濾取しアセトニトリルで
洗浄して黄色結晶として標記の化合物８０．４ｇを得た
。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：　３．１（３Ｈ，
ｓ）、５．５（２Ｎ、ｓ）。

７．５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−８１（Ｚ、９．５１４Ｚ）、
８．０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−２，５ｉ１ｚ、４．５Ｈｚ
、９．５Ｈｚ）、８．２　（ＩＨ，ｓ）。

参考例２２ 油性水素化ナトリウム（含有率約６０ｗ／ｗ！ｋ）３．
３ｇをテトラヒドロフラン２００ｍ１に懸濁し、２０℃
でマロン酸ジエチル１３．２ｇを滴下し、２０分間攪拌
した。次ぎに、上記の６，７−ジフルオロ−１−メチル
チオ−４８−［１，４］ベンゾオキサジノ［４，３７ｃ
］チアゾリニウムヨ一シト３０ｇを１０℃で加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、冷水
を加え、不溶物を濾取し、水洗、乾燥の後、ヘキサン−
酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として
標記化合物２０ｇを得た。この化合物の物性分析値は参
考例６で得られた（６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−
チアゾロ［４，３−Ｃ］［１，４コベンゾオキサジン−
１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルのそれに一致
した。

参考例２３ 参考例１８の６．７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾ
ロ［４，３−ｃ］　　［１，４コベンゾオキサジン−１
−チオン０．４ｇとヨウ化エチル１゜９ｇをアセトニト
リル１０ｍ１に加え、７５〜７８℃で５時間攪拌した。

次いで反応混合物にマロン酸ジエチル０．５ｇとトリエ
チルアミン０．６２ｇを加えて２４時間加熱還流した。

反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加えクロロホルム
で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０．２３
０−４００メツシユ、メルク社製、ｔ３ｏｇ、ｉ出溶媒
：クロロホルム）により精製後、ヘキサン−酢酸エチル
の混合溶媒から再結晶して淡黄色結晶として標記の化合
物０．３８ｇを得た。この化合物の物性分析値は参考例
６で得られた（６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チア
ゾロ［４，３−Ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−
１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルのそれに一致
した。

参考例２４ 参考例２２の（６，７−ジフルオロ−ＩＨ９４Ｈ−チア
ゾロ［４，３−ｃ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−
１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル１５ｇとポリ
燐酸１２５ｇの混合物を１３５℃で３時間加熱攪拌した
。次いで反応混合物に濃硫酸８１ｇを加え１３５℃で２
時間攪拌した。反応混合物に木片を加え、生成した沈澱
物を濾取、水洗乾燥の後、ジメチルスルホキシドから再
結晶して標記化合物９ｇを得た。この化合物の物性分析
値は、参考例８で得られた９、１−エポキシメタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれに一致した。

参考例２５ ７．８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−５
−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸２．５ｇ（参考例１４参照）、３−アセチ
ルアミノピロリジン（後記参考例２７参照）１．３ｇお
よびトリエチルアミン３，８ｇをジメチルスルホキシド
１８０ｍ１に加え、この混合物を７８〜８２℃で３時間
２０分間攪拌した。反応液を冷水に注ぎ込み、３Ｎ塩酸
でｐＨ６に調整した。結晶をろ取、水洗し、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドから再結晶して黄色結晶として標記
化合物２．０ｇを得た。

融点：３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８〜１．９　（
ＩＨ，ｍ）　＋’１．８（３）１．ｓ）　、２．０〜２
．２　（ＩＨ，ｍ）　、３．４〜３．６　（ＩＨ，ｍ）
　。

３．７〜３．８（１）１．ｍ）、３．８〜４．０（２）
１．ｎ＋）、４．２〜４．４（１）１．ｍ）、５．４〜
５．６（２ｔｌ、ｍ）、７．５（ＩＨ，ｄ。

Ｊｉ４）１ｚ）　、７．６　（ＩＨ，ｓ）　、　８．２
　（１Ｂ、ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　。

１５．８　（ＩＨ，Ｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　　ｖ、、、　ｃｍ−’　＋　３３７２
．１６６８，１６２２，１４７０゜元素分析値（ＣＩ９
Ｈ１６Ｎ　３０　ｓ　Ｓ　Ｆとして）：計算値（％）　
　Ｃ，５４，６７、Ｈ，３，８Ｂ、Ｎ、１０．０７分析
値（％）　　Ｃ，５４，４８；ＩＩ、４．０７：Ｎ、１
０．０１参考例２６ 以下の（１）〜（３）の工程により１−ヒドロキシピペ
ラジン・２塩酸塩を得た。

（１）４−エトキシカルボニルエチル−１−ホルミルピ
ペラジン〔式（ＸＸ［Ｉ）においてＲ１が水素原子の化
合物〕の製造 １−ホルミルピペラジン３２０ｇにアクリル酸エチル３
２６ｇ及びクロロホルム２Ｉｌを加え室温で３日間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し橙色油状物質として粗製の４
−エトキシカルボニルエチル−１−ホルミルピペラジン
５８０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（：１３　）δ：　１．３（３）１．
　ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、２．３〜２．９　（８Ｈ，ｍ）　
、３．２〜３．７　（４Ｈ，ｍ）　、４．０　（２１１
，ｑ。

Ｊ−８）１ｘ）　、８．０（１）１．ｓ）　。

（２）１−ホルミル−４−ヒドロキシピペラジン〔式（
ＸＸＩＩ＋）においてＲ１が水素原子の化合物〕の製造 上記の粗製４−エトキシカルボニルエチル−１−ホルミ
ルピペラジン１１４ｇに水５００ｍ１を加えて溶解の後
、タングステン酸ナトリウム二永和物７．２５ｇを加え
た。これに３０〜３５℃で３１％過酸化水素水８２Ｉ１
１１を滴下し、同温度で１時間攪拌した。更に室温で３
時間、次いで５０〜５５℃で５時間加熱攪拌した後、酢
酸エチル３００ｍ１を加えて振盪した。水層を分取し減
圧下に水を留去して、黒褐色油状物質を得た。これをシ
リカゾルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｋｇ
、溶出溶媒；クロロホルム−メタノール＝１０　：　１
）で精製した後、酢酸エチルから再結晶して、１−ホル
ミル−４−ヒドロキシピペラジン３８．２ｇを得た。

融点二１１８〜１２４℃ 元素分析値（Ｃｓ　ＨＩＯＮ　２０２として）：計算値
（％’）　　Ｃ，４６，１４；ＩＩ、７．７５．Ｎ、２
１．５２分析値（％）　　Ｃ，４６，１２，）１，７．
５７．Ｎ、２１．５５（３）１−ヒドロキシピペラジン
・２塩酸塩の製造１−ホルミル−４−ヒドロキシピペラ
ジン５．０ｇに３Ｎ塩酸５０ｍ１を加え、７７〜８７℃
で２０分間加熱攪拌後、減圧下に水を留去して淡黄色残
漬を得た。これをエタノールで洗浄後、水−エタノール
の混合溶媒から結晶化して、淡褐色プリズム状晶として
１−ヒドロキシピペラジン・２塩酸塩５．０ｇを得た。

融点；１６４〜１７５℃（分解） マススペクトル　（ｍ／ｅ）：　１０２　（Ｍ”　）。

８５（Ｍ”−０Ｈ） ＩＲ（にＢｒ）　　ｖ　ＩＩｌ、、ｌ　ｃｍ−’　　：
３２４０，３０１０，２７２０，１５５８１５０１．１
４５２，１４４８，１４３３゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄａ　　）　　δ：３．１〜３．８（＋ｎ）、９．４　
〜ｔｏ、１（ｍ）− 元素分析値（Ｃ４ＨＩＯＮ２０　・２ＨＣ１として）： 計算値（％）　　Ｃ，２７，４４，Ｈ，６，９１；Ｎ、
１８．００分析値（％）　　Ｃ，２７，１８；Ｈ，６，
９６：Ｎ、１５．９７参考例２７ ３−アセチルアミノピロリジン： 以下の２工程により３−アセチルアミノピロリジンを得
た。

（１）３−アセチルアミノ−１−ベンジルピロリジンの
製造 ３−アミノ−１−ベンジルピロリジン［Ｇ、　Ｃ。

Ｈｅ１ｓｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、、　１１．１０３４（１９８Ｂ）に記載の方法
により合成した。］８，３ｇを塩化メチレン４０ｍ１に
溶解し、氷水で冷却しなからＩＷ拌下に無水酢酸５．３
ｇを滴下し１５時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム４
０ｍ１を加えた後、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、油状物質として３−アセチルアミノ−１
−ベンジルピロリジン９．０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（：１３　）　　δ：１．３〜３．１
　（６Ｈ，ｍ）　、１．９（３Ｈ，ｓ）　、３．６　（
２Ｌｓ）　、４．１〜４．７　（ｌＬｍ）　、５．８〜
８．５　（ＩＬｂｄ）　、７．０〜７．５　（５Ｈ，ｍ
）　。

（２）３−アセチルアミノピロリジンの製造上記の３−
アセチルアミノ−１−ベンジルピロリジン４．０ｇをエ
タノール３０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム−炭素０
．８ｇを水１ｍｌに浸して加え、バール還元装置にて水
素圧５５ｐ、ｓ、ｉをかけ室温で２２時間振盪した。触
媒を７Ｐ！過して除き溶媒を減圧留去した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、油状物質として３−アセチルアミノピロ
リジン２．３ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）　δ：１．３〜２．５　（
２Ｈｍ）　、１．９（３Ｈ，ｓ）　、２．５〜３．３　
（４Ｈ，ｍ）　、２．７　（ＩＨ，ｓ）　、４．０〜４
．６（ＩＨ，ｍ）、６．９〜７．５（ＩＨ，ｂｄ）。

実施例１ （ａ）９．ｘ−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸（参考例８に従って合成した）０．１３ｇおよ
び１−メチルピペラジン０．２５ｇをジメチルスルホキ
シド６ｍｌに加え８５℃で２．５時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、これに水３０ｍ１および酢
酸６ｍｌを加え、不溶物を濾過して除去した。ろ液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整しク
ロロホルム−メタノール（１０：１）の混合溶媒で抽出
した。抽出液を水洗後、溶媒を減圧留去し、残漬をクロ
ロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶し、淡黄色
結晶として標記化合物０１２ｇを得た。

融点：２５５℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＤｚＯ処理）δ：２．３
　（３Ｈ，ｓ）　。

２．４〜２．５（４１（、ｍ）、３．３〜３．４（４Ｈ
，ｍ）、５．５（２Ｈ，ｓ）　、７．５　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１２１１Ｚ）　、７．６　（ＩＨ，ｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　ｖ、、、　ｃｍ−’　：　２８４２，
２８００，１６８８，１６２０゜１４７２．１４４８，
１３９６゜ 元素分析値（ＣＩ６Ｈ１６Ｎ３０ａ　Ｓ　Ｆとして）：
計算値（％）　　Ｃ，５５，５２，Ｈ，４，１４；Ｎ、
１０．７９分析値（％）　　Ｃ，５５，５２，Ｈ，４，
１５；Ｎ、１０．５０（ｂ）塩酸塩： ９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸ｏ、　　６
０ｇを希塩酸４０ｍ１に溶解し、濾過した。ろ液を氷水
で冷却し、析出した結晶をろ取し、ＩＮ塩酸およびエタ
ノールで順次洗浄して淡黄色結晶として９．１−エポキ
シメタノ−７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩０．３９ｇを得た
。

融点：２８７℃（分解　） ＮＭＲ（０２０）δ：３．０　（３Ｈ，ｓ）　、３．３
〜３．４　（２Ｈ，ｍ）　。

３．５〜３．８　（６Ｈ，ｍ）、５．４（２Ｈ，Ｓ）、
６．８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１２Ｈｚ）　、　７．４　（ＩＨ，Ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖｌ、ｌ！Ｘｃｍ−’　：　１６９
０．１６２０．１４７９゜元素分析値（ＣＩ６Ｈ１６Ｎ
３０４　Ｓ　Ｆ−ＨＣＩとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５０，７７、）１，４．０２；Ｎ
、９．８７分析値（％）　　Ｃ，５０，６３；）１，４
．０９；Ｎ、９．７２実施例２ ９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（ａ）９
．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸ニ ア、８．９−）−リフルオロ−１−ヒドロキシメチル−
５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸（参考例１４に従って合成した）０．５
ｇ、ピペラジンｏ、８ｇをジメチルスルホキシド２０ｍ
１に加え、７３℃で３５分間攪拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮乾固し、これに水５０ｍ１および酢酸６１を
加え不溶物を濾過して除去した。ろ液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ７に調整した。析出した結晶
をろ取、水洗し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再
結晶して淡黄色結晶として標記化合物０．４１ｇを得た
。

融点；２５５℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：２．８〜２．９（
４Ｈｍ）、３．２〜３．３　（４）１．ｍ）　、５．６
　（２ｔ（、ｓ）　、７．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２１
（ｚｌ　。

７．６　（ＩＨ，ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　Ｖ＠Ｂ　ｃｍ−’　：　３１９Ｂ、
２８３６，１６９６，１６１８゜１４７２．１３９７゜ 元素分析値（ＣＩ７Ｈ１４８３０４５Ｆとしテ）：計算
値（％）　　Ｃ，５４，３９；）１．３．７６；Ｎ、１
１．１９分析値（％）　　Ｃ，５４，２８；Ｈ，３，８
６；Ｎ、１０．９９（ｂ）塩酸塩： ９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（１−ピ
ペラジニル）−５−才キソー５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸０．５８ｇに希塩１１ｉ
５０ｍｌを加え、４０”Ｃに加温して溶解し、濾過した
。ろ液を氷水で冷却し、析出した結晶をろ取し、ＩＮ塩
酸およびエタノールで順次洗浄して淡黄色結晶として９
．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（１−ピペ
ラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
〕キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩０．４８ｇを得た
。

融点：３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０）δ：３．４〜３．５　（４）１．
＋＋＋）　、３．６〜３．７（４Ｈ，ｍ）　、５．３　
（２Ｎ、ｓ）　、６．８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ”１２Ｈｚ）
　、７．４（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲ（にＢｒ）　ｖ□。ｃｍ−Ｉ：　１６８３．１６１
９．１４７７゜元素分析値（ＣＩ？Ｈ１４Ｎ３０４　Ｓ
　Ｆ−ＨＣＩ・１／２Ｈ，Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４８，５２，Ｈ，３，，８３，Ｎ
、９．９８分析値（％）　　Ｃ，４８，６９；Ｈ，３，
７５；Ｎ、１０．０４実施例３ 製造〕　： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸（参考例８に従って合成した）０．５ｇおよび
２−メチルピペラジン０．８１ｇをジメチルスルホキシ
ド１０ｍ１に加え８０〜８５℃で３５分間攪拌した。反
応混合物を減圧下に？ａＥａ乾固し、希塩酸５０ｍ１を
加え不溶物を濾過して除去した。ろ液に１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整し、析出した結晶
をろ取、水洗し、エタノール−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合溶媒より再結晶し、淡黄色結晶として標記
化合物０．３３ｇを得た。

融点＝２４０℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｄ２０処理）δ：１．０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）　、２．７〜３．４　（７）
１．ｍ）　、５．５　（２Ｈ，ｓ）　、７．５　（１！
（。

ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）　、７．６　（ｌＨ，ｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　ｖｍ、Ｘｃｍ−’　：　３２５０，２
８４０．１７００，１６２１゜１４７０゜ 元素分析値（Ｃ＋ａｌ（＋ａＮ、０４Ｓ　Ｆ−１／４　
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５４，８８，）１，４．２２；Ｎ
、１０．６７分析値（％）　　Ｃ，５４，７７：Ｈ，４
，１７；Ｎ、ｌＯ，４６実話例４ ？、８．９−トリフルオロー１−ヒドロキシメチル−５
−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４
−カルボン酸く参考例１４に従って合成した）０．５ｇ
、１−ヒドロキシピペラジン・２塩酸塩（参考例２６に
従って合成した）０．４１ｇおよびトリエチルアミン１
．２３ｇをジメチルスルホキシド２０ｍ１に加え、７５
〜８５℃で４５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、希塩酸５００ｍ１を加え５０℃に加温し不溶
物を濾過して除去した。ろ液に飽和炭酸ナトリウム水溶
液を加えてｐＨ７に調整した。析出した結晶をろ取、水
洗し含水ジメチルスルホキシドから再結晶して淡黄色結
晶として標記化合物０．２４ｇを得た。

融点＝２４８℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：２．８〜２．７（
２Ｈ，ｍ）、３．１〜３．２　（２１１，ｍ）　、３．
３〜３．４　（２Ｈ，ｍ）　、３．４〜３．５　（２）
１．ｍ）　、５．６　（２Ｈ，ｓ）　、７．６　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１２）１２）　、７．６（ＩＨ，ｓ）　、８
．２　（ＩＬｓ）　、１５．５　（１）１．ｂｓ）　。

ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ□Ｘｃｍ−’　：　２８５２，１
６８１，１８１９，１４８２゜元素分析値（Ｃ１７Ｈ１
３Ｎ２　Ｏ８Ｓ　Ｆ−１／４Ｈ２０として）： 計算値（％）　　Ｃ，５１，５８，Ｈ，３，６９；Ｎ、
１０．６１分析値（％）　　Ｃ，５１，６６、）１，３
．５７．Ｎ、１０．５６実施例５ ７．８．９−）リフルオロ−１−ヒドロキシメチル−５
−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸（参考例１４に従って合成した）０．５ｇ
およびピロリジン０．７ｇをジメチルスルホキシド２０
ｍ１に加え、７５℃で２時間１５分攪拌した。析出した
結晶をろ取、水洗しジメチルスルホキシドから再結晶し
て黄色結晶として標記化合物０．３９ｇを得た。

融点；３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ：１．８〜２．０（
４）１．ｍ）、３．６〜３．８　（４１（、ｍ）　、５
．５　（２Ｈ，ｓ）　、７．’ｌ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
４Ｈｚ）　。

７．８（ＩＨ，ｓ）　、１５．８（ＩＨ，ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　υｍａｘ　Ｃｍ−’　：　２８８
０，１６９３，１６１９，１６０１゜１４７７．１４６
５，１３９０゜ 元素分析値（ＣＩ７Ｈ１３Ｎ　２０４Ｓ　Ｆとして）二
計算値（％）　　Ｃ，５６，６６；Ｈ，３，８４，Ｎ、
７．７７分析値（％）　　Ｃ，５６，５９，Ｈ，３，［
ｉ５．Ｎ、７．５７実施例６ 法による製造〕　ニ ア、８．９−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−５
−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸（参考例１４に従って合成した）０．５ｇ
、３−ヒドロキシピロリジン０．１６ｇおよびトリエチ
ルアミン０．９３ｇをジメチルスルホキシド２０ｍ１に
加え、７５℃で１時間４５分間攪拌した。析出した結晶
をろ取水洗しジメチルスルホキシドから再結晶して黄色
結晶として標記化合物０．３５ｇを得た。

融点；３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：１．８〜２．０（
２Ｈ，ｍ）、３．４〜３．５　（１Ｂ、＋ｎ）、３．６
〜３．７（ＩＨ，ｕ＋）、３．９〜４．１（２Ｈ，ｍ）
　、４．３〜４．４　（ＩＨ，ｍ）　、５．０　（ＩＮ
、ｄ、Ｊ−３）１２＞　、５．４　（１）１．ｄ、Ｊ−
１４）１ｚ）　、５．５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ）
　、７．５　（１）１．ｄ、Ｊ＝１４）１ｚ）　、？、
６　（１）１．ｓ）　、１５．８（ＩＨ，ｓ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ□。ｃｍ−Ｉ：　１６７０，１６
１８，１４７１，１３９１゜元素分析値（Ｃ１７Ｈ１３
Ｎ２０Ｓ　ＳＦとして）：計算値（％）　　Ｃ，５４，
２５；Ｈ，３，４８：Ｎ、７．４４分析値（％）　　Ｃ
，５４，２６；Ｈ，３，５４，Ｎ、７．２６実施例７ 艷産工： ９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（３−ア
セチルアミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−３Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸（
参考例２５の化合物）１．５ｇに１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液４００ｍ１を加え、還流下１５時間攪拌した。

反応液を３Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、析出した結晶をろ
取、水洗し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
して緑黄色結晶として標記化合物０．８２ｇを得た。

融点：３００℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：１．６〜１．８（
１８，ｍ）、１．９〜２．１（ＩＨ，ｍ）、２．９　〜
４．１（ｍ）、５．４（２）１．Ｓ）、７．５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−１４Ｈ２）、７．６　（１）１．Ｓ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ□、ｃｒｎ−’　　：　　１
６００，１５５８，１４６４，１３９０゜１３６８゜ 実施例８ 遣工： ７．８．９−１−リフルオロ−１−ヒドロキシメチル−
５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸（参考例１４に従って合成した）２．７
ｇ、１−メチルビペラジン３．３ｇをジメチルスルホキ
シド５０ｍ１に加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、これに水１３０ｍ１および
酢酸６ｍｌを加え不溶物を濾過して除去した。ろ液に１
０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７に調整し、ク
ロロホルム−メタノール（ｔｏ：１）の混合溶媒で抽出
した。抽出液を水洗し、溶媒を減圧留去した。残漬をク
ロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶し、淡黄
色結晶として標記化合物２゜１ｇを得た。ここで得られ
た化合物の物性分析値は実施例１−　（ａ）で得られた
９、１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれに一
致した。

実施例９ Ｌコ （１）９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ルエステル： ９．１−エポキシメタノ−７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル（参考例７に従って合成した）
０．３４ｇおよび１−メチルビペラジン０．３１ｇをジ
メチルスルホキシド３０ｍ１に加え、１０５℃で５２時
間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、不溶物を濾取し
水洗した。これをクロロホルム−エタノールの混合溶媒
から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．２９ｇ
を得た。

融点：２６５℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：１．５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ）　、２．４（３Ｌｓ）　、２．５〜２．６　（
４Ｈ，ｍ）　、３．３〜３．４　（４８，ｍ）　、４．
５（２）１．ｑ、Ｊ−７Ｈ２）、５．３（２）１．ｄ、
Ｊ−ＩＨｚ）、６．８　（ＩＨ。

ｔ、Ｊ−０１２）　、７．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２）
１２）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ、、、、Ｘｃｍ−’　：　３０６
６．１６５２，１６０５，１５７０゜１４７８．１４６
２゜ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２ＯＮ　３０４５　Ｆとして）；
計算値（％）　　Ｃ，５７，５４；Ｈ，４，８３：Ｎ、
１０．０７分析値（％）　　Ｃ，５７，４７，Ｈ，４，
７０，Ｎ、９．８１（２）９．１−エポキシメタノ−７
−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸： 上記の９，１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチ
ルエステル０．２４ｇおよびＩＮ水酸化ナトリウム１．
２ｍｌをエタノール１００ｍ１に加え、２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、これに水５０
ｍ１および酢酸０．５ｍｌを加え、不溶物を濾過して除
去した。ろ液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐ
Ｈ７に調整しクロロホルム−メタノール（１０：１）の
混合溶媒で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、残
渣を水洗乾燥の後、クロロホルム−エタノールの混合溶
媒から再結晶し、淡黄色結晶として標記化合物０．１１
ｇを得た。ここで得られた化合物の物性分析値は、実施
例１−　（ａ）で得られた９、１−エポキシメタノ−７
−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸のそれに一致した。

実施例１０ １−メチルピペラジンのかわりに１−エチルピペラジン
を使用し、実施例１に記載された方法に従って下記の化
合物を得た。

物り一： 色調：ン炎黄色 融点：２４９℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｄ２０処理）δ：１．１
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
−７Ｈ２）、２．４〜２．５　（４）１．ｎ＋）。

３．３　〜３．４（４Ｈ，ｍ）、５．５（２Ｈ，ｓ）、
７．５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｘ）　、７．６　（
ＩＨ，ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖｌｌｌ、、　　ｃｍ−’　　：
　１７０３，１６２０，１４７９゜元素分析値（Ｃ１９
Ｈ１６Ｎ３０４３　Ｆ　　１／２）１２０として）： 計算値（％）　　Ｃ，５５，３３，Ｈ，４，６４，Ｎ、
１０．１９分析値（％）　　Ｃ，５５，４２：Ｈ，４，
５６；Ｎ、１０．０８色調：淡黄色 融点：２８９℃（分解　） Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０）δ：１．４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７
Ｈｚ）　、３．４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）　、３．２〜３．５　（２Ｈ，ｍ）　、３
．５〜３．８　（６Ｈ，ｍ）　。

５．４　（２１（、ｓ）　、６．９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１２Ｈｚ）　、７．４　（ＩＬｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　ｕｍａｗ　Ｃｍ−’　：　１６９２．
１６２２．１４７５゜元素分析値（ＣＩ＜１Ｈ１５１Ｎ
３０４　Ｓ　Ｆ−ＨＣｌ・１／２＋１２０として）： 計算値（％）　　Ｃ，５０，８４；Ｈ，４，４９，Ｎ、
９．３６分析値（％）　　Ｃ，５０，９９：Ｈ，４，４
２，Ｎ、９．３２実施例１１　錠剤の製造 以下の通り、１錠中に９，１−エポキシメタノ−７−フ
ルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−
オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸（実施例１−（ａ）の化合物）１００ｍｇを
含有する錠剤を得た。

［ＩＡ方］ 成−一一一一公　　　　　　　　　　　　　　　　配　
　合　　量主薬（実施例１−　（ａ）の化合物）１００
重量部コーンスターチ　　　　　　　　　　４６重量部
微結晶セルロース　　　　　　　　９８重量部ヒドロキ
シプロピルセルロース　　　２重量部ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　４重量部［操作］ 主薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースを混合し
、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセ
ルロースを加えて充分練合した。この練合物を篩に通し
て顆粒状に造粒して乾燥した後、得られた顆粒にステア
リン酸マグネシウムを混合し１１２５０ｍｇに打錠した
。

実施例１２　顆粒剤の製造 以下の通り、５００　ｍｇ中に９．１−エポキシメタノ
−７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例１−　（ｂ）の化
合物）２００ｍｇを含有する顆粒剤を得た。

［処方］ 成　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　配　
　合　　量主薬（実施例１−（ｂ）の化合物）２００重
量部乳ＩＩ！　　　　　　　　　　　　　　　１８５重
量部コーンスターチ　　　　　　　　１０９重量部ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　６重量部［ｔｆｆｉ作
］ 生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これに水１
２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを
加えて充分練合した。この練合物を２０メツシユの篩に
通して造粒し、乾燥して整粒を行ない顆粒剤を得た。

実施例１３　カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に９．１−エポキシメタノ−
７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピベラジニル）
−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸・塩酸塩〔実施例１−（ｂ）の化合物
）１００ｍｇを含有するカプセル剤を得た。

［１方］ 成−一一一一分　　　　　　　　　　　　　　　配　　
合　　量主薬（実施例１−　（ｂ）の化合物）１００重
量部乳！ｌ！　　　　　　　　　　　　　　　３５重量
部コーンスターチ　　　　　　　　　６０重量部ステア
リン酸マグネシウム　　　　　５重量部［操作］ 上記の各成分を充分混合し、この混合束の２０Ｃ１ｎｇ
宛を硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

実施例１４〜１６　錠剤の製造 実施例！−（ａ）の化合物のかわりに、夫々、９．１−
エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩（実施例１
−（ｂ）の化合物）９．９．１−エポキシメタノ−７−
フルオロニ８−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−３
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸
・塩酸塩（実施例２−　（ｂ）の化合物〕、あるいは９
゜１−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸（実施例３の
化合物）を用いる他は実施例１１の場合と同様にして、
１錠中に実施例１−（ｂ）の化合物、実施例２−　（ｂ
）の化合物あるし）は実施例３の化合物を１００ｍｇ含
有する錠剤を夫々製造した。

実施例１７〜１９　顆粒剤の製造 実施例１−　（ｂ）の化合物のかわりに、夫々、９．１
−エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１−　（
ａ）の化合物）、９．１−エポキシメタノ−７−フルオ
ロ−３−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チ
アゾロ［３゜２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸
塩【実施例２−　（ｂ）の化合物）、あるいは９．１−
エポキシメタノ−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ
−１−ピペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａｌキノリン−４−カルボン酸（実施例４の化
合物）を用いる他は実施例１２の場合と同様にして、実
施例１−　（ａ）の化合物、実施例２−　（ｂ）の化合
物あるいは実施例４の化合物を含有する顆粒剤を夫々製
造した。

実施例２０〜２１　カプセル剤の製造 実施例１−　（ｂ）の化合物のかわりに、９，１−エポ
キシメタノ−７−フルオロ−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−５−オキソ−３Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａｌキノリン−４−カルボン酸（実施例１−　（ａ）の
化合物）あるいは９．１−エポキシメタノ−７−フルオ
ロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキノリン−４−
カルボン酸（実施例６の化合物）を用いる他は実施例１
３の場合と同様にして、実施例１−　（ａ）の化合物あ
るいは実施例６の化合物を１００Ｂ含有するカプセル剤
を夫々製造した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−−（
   I ） （式中、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
   ＾２は水素原子、水酸基または低級アルキル基を、そし
   てＲ＾３は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示す。 ） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
   的に許容される塩。
2. （２）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−−（
   I ） （式中、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ
   ＾２は水素原子、水酸基または低級アルキル基を、そし
   てＲ＾３は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示す。 ） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
   的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。