JPH10506111A - タモキシフェンおよびタモキシフェン類縁体の向子宮効果を削減する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は乳癌の処置または予防のために非ステロイド性トリフェニルエチレン抗エストロゲン化合物を投与する時にその向子宮効果を、ある種の抗エストロゲン性ナフチル化合物と共投与することによって、削減する方法を提供する。また、医薬的組成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 タモキシフェンおよびタモキシフェン類縁体の向子宮効果を削減する方法 発明の背景 タモキシフェン（１−ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル−トランス− １，２−ジフェニルブタン−１−エン）は構造式： によって表され、よく知られている抗エストロゲン性化合物であって、哺乳類乳 癌の処置および予防に有用である。Ｍｅｒｃｋ・Ｉｎｄｅｘ、１１版、１４３０ 頁（１９８９年）参照。タモキシフェンはこの病気の治療／予防に全く有効であ るけれども、タモキシフェン患者にとって有害なある種の向子宮性効果を誘発す ることが知られている。それ故、もしもタモキシフェンが提供する抗新生物効果 に影響しない一方で、その有害な向子宮効果を削減または除去する医薬的薬剤が 入手できれば有益であると思われる。 そこで、本発明はある種のナフチル薬剤の同時的または逐次的投与によってタ モキシフェンおよびある種のタモキシフェン類縁体の向子宮効果を削減する方法 を提供する。また、医薬的組成物も提供する。 発明の要約 本発明は式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに結合して隣接する窒素原子と共にヘテロ環残基を形成 するかのどちらかである。 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基である。 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成する。 Ｒ⁸はＨまたはＯＨである。および ｎは２である］ で示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物またはその医薬的に許容される 塩の向子宮効果を削減する方法であって、ここに、この式ＩＩで示される化合物 は乳癌の処置または予防のために女性に投与されるものであるが、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）である。 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）である。 ｎは２または３である。 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を同時的または逐次的にその 女性に投与することを包含する方法を提供する。 また、式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示される化合物を、医薬的に許容 される担体、添加剤または希釈剤と共に含む医薬的組成物も提供する。 発明の詳細な記載 本発明は医薬的に活性なナフチル化合物（式Ｉで示される化合物）の選択され た一群が式ＩＩで示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物の向子宮効果を 削減するために有用であるとの発見に関する。式Ｉおよび式ＩＩを次に示す。 ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）である。 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）である。 ｎは２または３である。 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである。 またはその医薬的に許容される塩］および ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であってＲ⁵が低級アルキル残基であるか、ま たはＲ⁴とＲ⁵とが互いに結合して隣接する窒素原子と共にヘテロ環残基を形成す るかのどちらかである。 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基である。 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成する。 Ｒ⁸はＨまたはＯＨである。および ｎは２である。 またはその医薬的に許容される塩］ 式Ｉおよび式ＩＩについて使用する化学的用語の記載はそれらの通常の意味を 持つ。例えば、用語「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを包含 する。用語「低級アルキル」または「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は炭素原子１個〜４ 個を持つ直線状および分枝状の脂肪族残基を示し、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、および３級ブチルを包含 する。これに加えて用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ」は、たとえばメトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２級−ブト キシおよび３級ブトキシのような炭素原子１個〜４個を持つ直線状または分枝状 の脂肪族エーテル残基を包含する。 式Ｉで示される化合物、殊にＲ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、Ｒ³が１−ピ ペリジニルである化合物、は核調節分子である。これらの化合物はエストロゲン 受容体に結合し、閉経後症候群、子宮筋腫疾患、子宮内膜炎、および大動脈平滑 筋細胞増殖に関連のある種々の医学的適応症の処置用に有用である。事実、式Ｉ で示される化合物はある細胞ではエストロゲンの作用を遮断するが、他の細胞型 では式Ｉで示される化合物はエストロゲンが活性化するものと同じ遺伝子を活性 化して同じ薬理学（たとえばエストロゲン欠乏症が誘導する骨喪失および血清コ レステロール低下の防止）を示す。本質において、式Ｉで示される化合物は作動 薬性と拮抗薬性とを混合して持っている組織選択的抗エストロゲン剤であると言 うことができる。 式Ｉで示される化合物とエストロゲンとは同じ受容体を利用し、競合するが、 これら薬剤２群の投与による薬理学的結果の予測は容易ではなく、相互に別個の ものである。 式Ｉで示される化合物は次に提供する操作法に従って製造される。 本発明の式Ｉで示される化合物を製造する経路の一つのための出発物質である 下記式ＶＩＩで示される化合物は本質的にはここに参考のため引用する１９８０ 年１０月２８日発行の米国特許第４２３０８６２号に記載された通りに製造され る。 ［式中、 Ｒ^1bは−Ｈ、または−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である。 ＹはメトキシまたはＲ³−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−であるが、ここにＲ³およびｎは前 記定義の通りである。好ましくはＲ^1bはメトキシであり、ＹはＲ³−（ＣＨ₂）_n −Ｏ−であり、Ｒ³は１−ピペリジニルであり、ｎ−は２である］ 一般に、式： ［式中、Ｒ^1aは前記定義の通りである］ で示される容易に入手可能なテトラロンまたはその塩を、たとえば式： ［式中、Ｙは前記定義の通りである］ で示される安息香酸フェニルのようなアシル化剤と反応させる。この反応は一般 に、たとえばナトリウムアミドのような適度に強力な塩基の存在下に実施して、 常温またはそれ以下で進行する。 次の工程のための選択肢の一つは選択した式ＶＩＩで示される化合物を反応液 中でエノールホスフェート誘導体に変換した後に、グリニヤー反応条件下に式： Ｒ^2b−ＭｇＢｒ ［式中、Ｒ^2bは−Ｈまたは−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である］ で示されるグリニヤー試薬と反応させて、これも当技術分野で知られている下記 式ＩＩＩａ： ［式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、およびＹは前記定義の通りである］ で示される化合物（たとえば前記米国特許第４２３０８６２号参照）またはその 医薬的に許容される塩を提供する。 式ＩＩＩａで示される化合物のＹがＲ³−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−である時は、後記 の通り、その化合物を還元するか、脱保護する。式ＩＩＩａで示される化合物の Ｙがメトキシである時は、下記反応式Ｉに示す合成経路の一つをまず使用する。 反応式Ｉでは、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ³、およびｎは前記定義の通りである。 反応式Ｉの経路Ａおよび経路Ｂの各工程は当業界の通常の熟練者によく知られ ている操作法によって実施する。 例えば式ＩＩＩｃで示される化合物は式ＩＩＩｂで示される化合物を還流下に ピリジン塩酸塩で処理することによって製造する。これらの条件下にはＲ^1bおよ び／またはＲ^2bがアルコキシならば、これらの基は脱アルキル化されてヒドロキ シ基となろう。この操作法を使用すると所望により後の段階でのアルコキシ基の 脱保護段階が省略される。 これとは別に、式ＩＩＩｂのＹがメトキシ基である化合物を当量のナトリウム チオエトキシドと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶 媒中、約８０℃から約１００℃までの適度に温めた温度で処理することによって 選択的に脱メチル化できる。この工程の経過はたとえば薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）のような標準的クロマトグラフィー技術によって監視できる。 一旦、式ＩＩＩｃで示される化合物が製造されると、これと式： Ｒ³−（ＣＨ₂）_n−Ｑ ［式中、Ｒ³は前記定義の通りである。 Ｑはブロモまたは、好ましくはクロロ基である］ で示される化合物とを反応させれば式ＩＩＩｄで示される化合物を提供できる。 この反応を反応式Ｉの経路Ａの最終工程として示す。 通常のアルキル化条件下には、この反応は式ＩＩＩｃに示される分子中に存在 しうるヒドロキシ基の各々について行うこともある。しかしながら、４−ヒドロ キシベンゾイル基における選択的アルキル化は過剰量の微粉化した炭酸カリウム の存在下に当量から僅か過剰量のＱ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ³反応剤を使用する反応を 実施することによって達成できる。 式ＩＩＩｅで示される化合物を製造するためには、反応式Ｉの経路Ｂに示すよ うに、式ＩＩＩｃで示される化合物を式： Ｚ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ’ ［式中、ＺおよびＺ’は各々同一または相異なる脱離基である］ で示されるアルキル化剤の過剰量とアルカリ溶液中で反応させる。 適当な脱離基には、例えばメタンスルホネート、４−ブロモスルホネート、ト ルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４−メ トキシベンゼンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベ ンゼンスルホネート、その他などのスルホネート、たとえばブロモ、クロロ、ヨ ード、その他のようなハロゲン、およびその他の関連する基を含む。好適なアル キル化剤は１，２−ジブロモエタンであり、少なくとも２当量、好ましくは２当 量以上の１，２−ジブロモエタンを基質１当量毎に使用する。 このアルキル化反応のための好適なアルカリ溶液は、例えばメチルエチルケト ン（ＭＥＫ）またはＤＭＦのような、不活性溶媒中に炭酸カリウムを含有する。 この溶液中では、式ＩＩＩｄで示される化合物のベンゾイル基にある４−ヒドロ キシ基はフェノキシドイオンとして存在し、これがアルキル化剤の脱離基の一つ に置換する。 この反応は反応剤と試薬とを含有するアルカリ溶液を還流させ、完了まで進行 させる時に最高に進行する。好適な溶媒としてＭＥＫを使用する時は、反応時間 は約６時間から約２０時間までである。 この工程からの反応生成物である式ＩＩＩｅで示される化合物を次に１−ピペ リジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン 、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、または１−ヘキサメチレ ンイミンと標準的技術で反応させて式ＩＩＩｄで示される化合物を形成させる。 好ましくはピペリジンの塩酸塩を式ＩＩＩｅで示される化合物と、たとえば無水 ＤＭＦのような、不活性溶媒中で反応させ、約６０℃から約１１０℃迄の範囲の 温度まで加熱する。混合物を好適な温度である約９０℃まで加熱した時には反応 には約３０分から約１時間のみを要する。しかしながら、反応条件の変化はこの 反応が完了するまで進行するのに必要な時間の長さに影響を与えるものである。 勿論、この反応工程の進行は標準的クロマトグラフィー技術で監視できる。 式ＩＩＩｄで示される化合物は下記反応式ＩＩに示す式Ｉａで示される医薬的 に活性な化合物を製造する方法の一つに用いる出発物質を代表する。 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは前記定義の通りである］ 反応式ＩＩにおいて、式ＩＩＩｄで示される化合物またはその塩を適当な溶媒 中に添加し、例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のような還元剤と反 応させる。式ＩＩＩｄで示される化合物の遊離塩基を反応に使用することもある けれども、酸付加塩、好ましくは塩酸塩、はより便利であることが多い。 この反応で使用する還元剤の量は式ＩＩＩｄで示される化合物のカルボニル基 を還元して式ＩＶで示されるカルビノール化合物を形成するに十分な量である。 一般に、当量の基質に対して適当に過剰な還元剤を使用する。 適当な溶媒には還元条件下に不活性に保たれる溶媒または溶媒混合物のいずれ をも包含する。適当な溶媒にはジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）を包含する。これら溶媒の無水型が好適であり、特に無水 ＴＨＦが好適である。 この工程で採用する温度は還元反応を完了させるに十分なものである。約１７ ℃から約２５℃までの範囲の常温が一般に適当である。 この工程のための時間の長さは反応を起こすに必要なものである。典型的には この反応は約１時間から約２０時間までを要する。至適時間は反応の進行を通常 のクロマトグラフィー技術によって監視することによって決定できる。 この反応工程からのカルビノール生成物（式ＩＶで示される化合物）は本質的 に下記の実施例７に記載する方法により抽出するが、本明細書に記載する方法に ついて有用である。 一旦、式ＩＶで示されるカルビノールが製造されると、この化合物を、例えば 酢酸エチルのような不活性溶媒に添加し、続いて、たとえば塩酸のような強力な プロトン酸を添加して式Ｉａで示される化合物を得る。この反応は典型的には約 １７℃から約２５℃までの常温で進行し、反応完了には一般にほぼ数分から約１ 時間しか要しない。最終生成物の結晶化は本質的に下記実施例１に記載したよう な標準的操作法によって実施する。 最終的に保護されたヒドロキシ基の脱アルキル化／脱保護は、式ＩＶで示され る化合物の製造の前に、または式Ｉａで示される化合物の製造の前に、または式 Ｉａで示される保護された化合物の製造後において、当技術分野の通常の熟練者 に知られている操作法により実施できる。しかしながら、式Ｉａで示される保護 された化合物の形成後にこれを脱アルキル化するのは好適である。 反応式ＩＩに示す反応では式Ｉａで示される医薬的に活性な化合物であって、 Ｒ^1aおよびＲ^2aが各々水素、ヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるもの が提供される。好適な式Ｉａで示される化合物はＲ^1aおよびＲ^2aが各々メトキシ であるかまたはＲ^1aおよびＲ^2aが各々ヒドロキシであって、Ｒ³がピペリジニル であり、ｎが２であるものである。この中で後者は特に好適であるが、これらの 好適な化合物ならびに式Ｉａで示される他の化合物は医薬的薬剤として使用でき るか、または本発明方法を実施するために有用な式Ｉで示される別の化合物を提 供するためにさらに誘導化できる。 反応式ＩＩに示す反応の別法として、本発明の式Ｉａで示される化合物を製造 するために下記の式Ｖで示されるケトンを還元することによる単一段階工法を用 いることもある。さらに特定的にはＲ^1aおよび／またはＲ^2aが−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）である時には、これらのヒドロキシ保護基は本新規製法を使用する前 に除去するか、または所望ならばこの単一段階還元製法に続けて反応液内で除去 してもよい。これに加えて、非保護または保護されたヒドロキシ基を１個または ２個持っているこの製法の生成物は、所望ならば、知られている操作法によって またはこの明細書に記載したようにして塩とすることもある。 この製法では式Ｖ： ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ³、およびｎは前記定義の通りである］ で示される化合物またはその塩を、たとえば水素化アルミニウムリチウムまたは Ｒｅｄ−Ａｌ（商標）［水素化ビス−（２−メトキシエトキシアルミニウム）ナ トリウム）］のような、還元剤と約１５０℃から約２００℃までの範囲の沸点を 持つ溶媒の存在下に反応させる。 式Ｖで示される化合物は、式ＩＩＩｂで示される化合物（前記の通り）を約２ 当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ） と、例えばジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、またはベ ンゼンのような、不活性溶媒またはその混合物の存在下に反応させることによっ て製造する。反応混合物を一般には約１時間から２時間加熱還流し、次に常温で 約３６時間から約７２時間までの長さ撹拌する。得られる式ＶＩ： ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aは前記定義の通りである］ で示される化合物を次に前記の通りに脱メチル化し、式： Ｒ³−（ＣＨ₂）_n−Ｑ ［式中、Ｒ³は前記定義の通りである］ で示される化合物で前記操作法によりアルキル化する。 本還元反応のためには、この反応で使用する還元剤の量は式Ｖで示される化合 物のカルボニル基を還元して式Ｉａで示される化合物を形成するために十分な量 である。一般に適当に過剰な還元剤を基質の当量に対して使用する。 この製法で使用する溶媒は、例えばｎ−プロピルベンゼン、ジグライム（１， １’−オキシビス［２−メトキシエタン］）、およびアニソールのような溶媒に 代表されるような約１５０℃から約２００℃までの範囲内の比較的に高い沸点を 持つ必要がある。式Ｖで示される化合物のＲ^1aおよび／またはＲ^2aが−ＯＣＨ₃ および−Ｃ₆Ｈ₄−４’−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である時には、これらの中で ｎ−プロピルベンゼンは好適な溶媒である。溶媒および還元剤の両方として使用 されるＲｅｄ−ＡｌはＲ^1aが−ＯＨであって、および／またはＲ^2aが−Ｃ₆Ｈ₄− ４’−ＯＨである時には好適である。 この反応で使用する温度はこの還元反応を完結するために十分なものである。 好ましくは反応混合物を約１５分間から約６時間加熱還流し、常温まで冷却し、 標準的操作法［たとえばＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒ、「有機合成用試薬（Ｒｅ ａｇｅｎｔｓ・ｆｏｒ・Ｏｒｇａｎｉｃ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１巻：５８ ４頁（１９６８年）参照］および本明細書の実施例中にさらに記載したようなも の、によって後処理する。この反応を進行させるための最適な時間の長さは典型 的には約１０分間から約１時間であるが、反応の進行を標準的技術で監視するこ とによって決定できる。 式Ｉａで示される単一段階反応の生成物は本質的に下記実施例２に記載したよ うにして抽出する。この反応からの好適な式Ｉａで示される化合物は前記の好適 な式Ｉａで示される化合物と同一であって、医薬的に活性な薬剤として本明細書 に記載する方法において使用できるか、または本発明方法を実施するために有用 な式Ｉで示される別の化合物を提供するためにさらに誘導化できる。 例えば、式Ｉａで示される化合物のＲ^1aおよび／またはＲ^2aがＣ₁〜Ｃ₄−アル キルであるヒドロキシ保護基の時（すなわち、反応式Ｉに記載する選択肢の一つ として脱アルキル化をしなかった時）には、この基を下記の実施例２に記載する ような標準的脱アルキル化技術によって除去して、式Ｉａで示される特に好適な 化合物を製造できる。 式Ｉで示されるその他の好適な化合物は、新たに製造された式Ｒ^1aおよび／ま たはＲ^2aで示されるヒドロキシ基を持つ式Ｉａで示される化合物を式−Ｏ−ＣＯ −（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）または−Ｏ−ＳＯ₂−（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）で示さ れる基でよく知られている操作法により置換することによって製造される。たと えば米国特許第４３５８５９３号参照。 例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）基を所望する時には、式Ｉａで 示されるジヒドロキシ化合物をたとえば塩化アシル、臭化アシル、シアン化アシ ルまたはアジ化アシルのような試薬または適当な無水物または混合無水物と反応 させる。この反応は、たとえばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリ ンのような塩基性溶媒中、または、たとえばトリエチルアミン、トリブチルアミ ン、メチルピペリジン、その他のような３級アミン溶媒中で容易に実施される。 この反応は、たとえば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチル ケトン、その他のような不活性溶媒中で、これに少なくとも１当量の、たとえば ３級アミンのような、酸捕捉剤（下記の場合を除き）を加えて実施することもあ る。所望の場合には、たとえば４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジ ノピリジンのようなアシル化触媒を使用することもある。たとえばＨａｓｌａｍ など、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３６巻：２４０９〜２４３３頁（１９８０年） 参照。 アシル化反応で式Ｉで示される化合物の前記末端Ｒ^1aおよび／またはＲ^2a基を 提供するには約−２５℃から約１００℃までの範囲の適当な温度で、しばしば、 たとえば窒素ガスのような不活性雰囲気の下に実施する。しかしながら、常温は 通常この反応の進行のためには適切である。 また、これらヒドロキシ基のアシル化を適当なカルボン酸の酸触媒反応によっ て、不活性有機溶媒中または加熱下に実行することもある。たとえば硫酸、ポリ 燐酸、メタンスルホン酸、その他のような酸性触媒を使用する。 式Ｉで示される化合物の前記末端Ｒ^1aおよび／またはＲ^2a基はまた、たとえば ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペ ンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、および１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾールのような知られている試薬によって形成したエステルのよう な適当な酸の活性エステルを形成することによって提供される。たとえばＢｕｌ ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、３８巻：１９７９頁（１９６５年）および Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、７８８および２０２４頁（１９７０年）参照。 基−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）を与える前記技術の各々は前記のよう な溶媒中で実施される。反応の過程で酸性生成物を与えないこれらの技術では、 もちろん反応混合物中で酸捕捉剤を使用する必要がない。 式Ｉａで示される化合物のＲ^1aおよび／またはＲ^2a基が式−Ｏ−ＳＯ₂−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）で示される基に変換されたものを所望する時は、 ＫｉｎｇとＭｏｎｏｉｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９７巻：２５６６〜 ２５６７頁（１９７５年）が教示したように式Ｉａで示されるジヒドロキシ化合 物を、例えばスルホン酸無水物または、たとえば塩化スルホニル、臭化スルホニ ル、またはスルホニルアンモニウム塩のような、適当なスルホン酸誘導体などと 反応させる。このジヒドロキシ化合物はまた適当なスルホン酸無水物または混合 スルホン酸無水物とも反応できる。これらの反応は酸ハロゲン化物、その他との 反応についての議論で前に説明したような条件下に実施する。 まとめて見ると、種々の定義内置換基を持つ式Ｉａで示される化合物とそれら の前記した誘導体は式Ｉで示される化合物として表される。 式Ｉで示される化合物の遊離塩基型が本発明の方法においては使用できるけれ ども、医薬的に許容される塩型を製造し、使用することは好適である。そこで、 この発明の方法に使用される化合物は一次的に広範な種類の有機および無機酸と 医薬的に許容される酸付加塩を形成し、これには医薬品化学でしばしば使用され る生理学的に許容される塩を包含する。このような塩はこの発明の一部である。 このような塩を形成するために使用する典型的な無機酸には塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、その他を包含する。たとえば脂肪族 モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒ ドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機 酸から誘導される塩を使用することもある。そこでこのような医薬的に許容され る塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ 安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸 塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ｂ− ヒドロシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプロ ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、 グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩 、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン 酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩 、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオー ル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバカン酸 塩、 コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫 酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩 、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンス ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン −２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石 酸塩、その他を包含する。好適な塩は塩酸塩である。 医薬的に許容される酸付加塩は典型的には式Ｉで示される化合物を当量または 過剰量の酸で反応させることによって形成する。反応剤は一般に、たとえばジエ チルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混合する。塩は通常溶液 から約１時間から１０日間以内に析出し、濾過により分離できるか、または通常 の手段で溶媒を留去できる。 医薬的に許容できる塩は一般に誘導された元の化合物と比較して溶解性が強化 されているため、液剤または乳化剤としてはより製剤化しやすいことか多い。 本発明の方法および医薬的組成物の中で使用する式ＩＩで示される化合物は、 たとえばここに参考のために引用する米国特許第４６２３６００号に記載されて いるような、確立された操作法によって製造される。式ＩＩで示される化合物の 医薬的に許容される酸付加塩は前記製法により製造される。 式ＩＩで示される好適な化合物であって、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、Ｒ⁷およびＲ⁸が各々Ｈであり、およびｎが２であるものは 当技術分野でタモキシフェンとして知られている。タモキシフェンおよびその式 ＩＩで示される類縁体は抗エストロゲン化合物であって、タモキシフェンは乳癌 の処置のために婦人に一次的に使用される。このよく知られている活性に加え、 当技術分野ではタモキシフェンが、殊に子宮内膜癌では潜在的に生命を危険を及 ぼす危険性もある副作用を起こすことがあることがよく認識されている［たとえ ばＦｉｓｈｅｒ，Ｂ．など、ＪＮＣＩ、８６巻（７）：５２７〜５３７頁（１９ ９４年）参照］。 本発明の側面の一つは乳癌の処置または予防のために式ＩＩで示される化合物 を投与されている婦人に式Ｉで示される化合物、殊にＲ¹およびＲ²が各々−ＯＨ であり、Ｒ³が１−ピペリジニルである化合物を投与することによって式ＩＩで 示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物、殊にタモキシフェン、の向子宮 効果を削減する方法を提供する。この関連で、「向子宮効果」は婦人へのタモキ シフェン投与の副作用であることが多い子宮上皮細胞の増殖を意味する。この向 子宮効果が子宮内膜癌に直接的に関与しているかのように思われる。 式Ｉで示される化合物、殊にＲ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、Ｒ³が１−ピ ペリジニルである化合物の投与は同時的にまたは逐次的に投与される式ＩＩで示 される化合物、殊にタモキシフェン、の向子宮効果を削減するが、乳癌に対する 式ＩＩで示される化合物の効果に影響を与えることはない。用語「削減」または その変形は子宮上皮細胞に及ぼすタモキシフェン誘導向子宮効果の部分的または 完全な阻害を包含する。 ヒトの乳癌の処置に対して、タモキシフェンその他の式ＩＩで示される化合物 は外科手術の補助手段として単独にまたは他の化学療法剤および／または放射線 療法との組合わせで投与できるが、または場合によっては化学的抑制剤／化学的 予防剤として使用することについて考慮することもある。これら投与計画の各々 が種々の度合の向子宮効果副作用の危険を与えうるが、式Ｉで示される化合物の 投与を式ＩＩで示される化合物の投与と同時的にすべきかあるいは逐次的にすべ きかを決定するのは担当医師がもっとも適任である。 逐次的に投与する時には式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示される化合物 の医薬的製剤は本明細書に記載する方法によって製造する。 同時的に投与する時には式Ｉで示される化合物および式ＩＩで示される化合物 は前記の既知方法によって独立の医薬的製剤として製造することもある。それと は別に有効量の式Ｉで示される化合物および有効量の式ＩＩで示される化合物、 好ましくはＲ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、Ｒ³が１−ピペリジニルである式 Ｉで示される化合物およびタモキシフェン、とを各々医薬的に許容される担体、 添加剤、または希釈剤とともに包含するように混合して本発明の医薬的組成物を 成形することもある。 前記およびこの明細書を通じて使用する用語「有効量」は特定の治療的徴候の 医薬的処置を提供するに足りる活性化合物の用量を意味する。 この明細書を通じて使用する用語「活性化合物」は式Ｉで示される化合物また はその医薬的に許容される塩または溶媒和物、および／または式ＩＩで示される 化合物またはその医薬的に許容される塩を示す。 特定徴候の治療的処置のためには、式Ｉで示される化合物を、式ＩＩで示され る化合物と共にまたはこれなしに、それ自体として投与することもあるが、また は混合して製剤化して非経口的、経皮的、経直腸的、鼻内的、静脈内的な投与、 または好ましくは経口投与のために単位用量型の医薬的組成物にできる。そのよ うな医薬的組成物は当技術分野でよく知られている方式で製造され、所望ならば 式ＩＩで示される化合物を含有する式Ｉで示される化合物を包含する。本発明の 組成物を製造するに当たり、活性成分を通常は担体と混合するか、または担体で 希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形でありうる 担体中に封入する。担体が希釈剤の役目を果たす時には、それは活性成分のため に基剤、添加剤または基剤として作用する固体、半固体または液体の物質であり うる。こうして、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、 エリキシール剤、乳剤、液剤、シラップ剤、懸濁剤、軟および硬ゼラチンカプセ ル剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉剤の形を取ることができる。 これに加えて、本発明組成物の中の化合物、殊に式Ｉで示される化合物は持続 放出製剤その他のような製剤化によく適合している。これらの製剤は活性成分を 生理学的局所のみにまたは好ましくはそこに一定時間にわたって放出可能にする ものと解釈できる。例えばポリマー物質またはワックスから被覆、封入および保 護マトリックスを作製することもある。 適当な担体、添加剤、および希釈剤の例には乳糖、デキストロース、ショ糖、 ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウムアルギネー ト、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース 、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピ ル ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、および鉱油 を包含する。これらの組成物はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保 存剤、甘味剤および矯味剤を含有できる。これらの組成物は当技術分野でよく知 られている操作法を採用することによって患者への投与後に活性成分の迅速、持 続または遅延した放出を提供するように製剤化できる。経口投与のためには要す れば第二成分化合物を含む化合物を担体および希釈剤と混合し、錠剤に成形する かまたはゼラチンカプセルに封入できる。これとは別にこの混合物を、たとえば １０％グルコース水溶液、等張食塩水、無菌水、その他のような液体中に溶解し て静脈内に投与するか、注射できる。 これらの組成物は好ましくは単位用量剤型に製剤化されるが、各用量は約１か ら約５００ｍｇまで、さらに多くは約５から約３００ｍｇまでの活性成分を含有 する。用語「単位用量剤型」はヒト対象に対する単位用量のために適当な物理的 に区別される単位を示し、各単位は所望の治療効果を発揮するように計算された 予め決められた量の活性物質を、必要な医薬的に許容される担体とともに含む。 用語「医薬的に許容される」は担体、希釈剤または添加剤が製剤中のその他の成 分に許容され、被投与者にとっても危険でないことを意味する。 式Ｉで示される化合物は、単独または本発明の医薬的薬剤との組合せにおいて 好都合な製剤中で投与するためのものである。下記の製剤例は例示のためだけの ものであって本発明の範囲を限定することは意図していない。 製剤例 製剤例１：ゼラチンカプセル 下記を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物 ０．１〜１０００ 澱粉、ＮＦ ０〜 ６５０ 澱粉、流動性粉末 ０〜 ６５０ 流動シリコン３５０センチストローク ０〜 １５ 製剤例２：ゼラチンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ １ 澱粉、ＮＦ １１２ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例３：ゼラチンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ ５ 澱粉、ＮＦ １０８ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例４：ゼラチンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ １０ 澱粉、ＮＦ １０３ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例５：ゼラチンカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ ５０ 澱粉、ＮＦ １５０ 澱粉、流動性粉末 ３９７ 流動シリコン３５０センチストローク ３．０ 前記の特定製剤は提供される合理的な変動に従って変更することもある。 下記の成分を使用して錠剤を製造する。 製剤例６：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 式Ｉで示される化合物 ２．５〜１０００ 微結晶セルロース ２００〜 ６５０ コロイド二酸化ケイ素 １０〜 ６５０ ステアリン酸 ５〜 １５ 各成分を混合し、打錠して錠剤とする。 これとは別に、次のように式Ｉで示される化合物２５〜１０００ｍｇを含む錠 剤を製造する。 製剤例７：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 式Ｉで示される化合物 ２５〜１０００ 澱粉 ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 式Ｉで示される化合物、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を 通し、よく混合する。得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、 これを次に米国局方１４メッシュの篩を通す。製造された顆粒を５０〜６０℃で 乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュの 篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム およびタルクを顆粒に添加し、混合した後、打錠機で打錠して錠剤を得る。 次のように５ｍＬ用量当り薬剤２５〜１０００ｍｇを含む懸濁剤を製造する。 製剤例８：懸濁剤 成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 式Ｉで示される化合物 ２５〜１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸水溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色料 適量 精製水を加えて ５．０ｍＬ 薬剤を米国局方４５メッシュの篩を通し、次にカルボキシメチルセルロースナ トリウムとシロップと混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤 および着色料を適量の水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次に充分な量の水を添 加して必要な容量とする。 製剤例９：式Ｉで示される化合物およびタモキシフェンのカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ ２００ タモキシフェン ２０ アビセルｐＨ１０１ ５０ 澱粉１５００ １１７．５０ シリコン油 ２ トゥイーン８０ ０．５０ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ０．２５ 製剤例１０：式Ｉで示される化合物およびタモキシフェンのカプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ ２００ タモキシフェン ２０ アビセルｐＨ１０１ ８２．５０ 澱粉１５００ ９０ シリコン油 ２ トゥイーン８０ ０．５０ 製剤例１１：式Ｉで示される化合物およびタモキシフェンの錠剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 式Ｉで示される化合物ＨＣｌ ２００ タモキシフェン ２０ コーンスターチＮＦ ５０ ポビドンＫ２９−３２ ６ アビセルｐＨ１０１ ４１．５０ アビセルｐＨ１０２ １３６．５０ クロスポビドンＸＬ１０ ２．５０ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ ０．５０ この発明に従って、式ＩＩで示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物の 向子宮効果を削減するために必要な式Ｉで示される化合物の特定の用量は、症状 の重篤度、投与経路および関連する因子に依存して医師が決定するものである。 一般には式Ｉで示される化合物の許容される有効用量は約０．１から約１０００ ｍｇ／日、さらに典型的には約５０ｍｇから約６００ｍｇ／日である。これらの 用量を治療を要する対象に毎日１回から約３回、または本題の徴候を有効に処置 するために必要なら、さらに多数回を投与する。一般にピペリジノ環のような塩 基性基を持つ医薬の投与では慣例的であるように、酸付加塩の型の式Ｉで示され る化合物を投与することは好適である。また、経口経路による製剤品として投与 するのは有利である。 式ＩＩで示される化合物、殊にタモキシフェン、は当技術分野でよく知られて いる用量と時点に合致させて、乳癌の処置のために投与される。しかしながら、 式ＩＩで示される化合物に比較して式Ｉで示される化合物を実質的に過剰に投与 することは好適である。 下記実施例を本発明の化合物の製造をさらに例示するために提供する。これら 実施例のいずれかを理由に本発明の範囲を限定する意図はない。 下記実施例中のＮＭＲデータはＧＥ社の３００ＭＨｚＮＭＲ装置で得たもので あって、特段の指摘がない限り溶媒としてはｄ６−ＤＭＳＯを使用した。 製造例１ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ− ナフタレン−１−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン 水素化ナトリウム（ヘキサンで予洗した６０％油分散剤１２．７５ｇ、０．３ ２モル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６５０ｍＬ）懸濁液を撹拌しつつ、 これに０℃で（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフチ レニル）（４−メトキシフェニル）メタノン（９０．０ｇ、０．２９モル、たと えば米国特許第４２３０８６２号参照）とジフェニルクロロホスフェート（７７ ．８ｇ、０．２９モル）とのＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液を添加した。添加速度は 反応温度が８℃以下に維持されるようにした。３時間０℃で撹拌した後、４−Ｍ ｅＯＣ₆Ｈ₄ＭｇＢｒ（０．０６４ｇ／ｍＬＴＨＦ溶液１．５当量）を滴加し、得 られた混合物を徐々に室温まで温めた。１２時間後、冷塩化アンモニウム水を加 えて溶液をクェンチした。有機部分を混合物から分離し、水性部分を酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、および濃 縮 した。得られた油にアセトニトリル（１Ｌ）を添加すると沈殿が生成した。固体 を濾取し、濾液を濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、塩化メチレン）によって精製した。続いてメタノールからの結晶化によ って所望の生成物を精製し、黄色結晶性固体として標記化合物９６．７ｇ（８３ ％）を得た。ｍｐ＝１７２〜１７３℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．７ ５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６ ．６０〜６．９０（ｃｏｍｐｌｅｘ，７Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１ （ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４００（Ｍ⁺）。 製造例２ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ− ナフタレン−１−イル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン リチウムエタンチオール［エタンチオール（１２．１ｍＬ、１６４ミリモル） のエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、これに０℃でｎ−ＢｕＬｉ （１．６Ｍ−ヘキサン溶液８７．８ｍＬ、１４０ミリモル）を添加後、短時間撹 拌し、濃縮して製造］のジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）溶液を撹拌しつつ これに製造例１の生成物（４６．７ｇ、１１７ミリモル）を添加した。混合物を 次に１００℃に加熱した。１時間後に反応物を濃縮して、得られた褐色油状物を クロロホルムに溶解した。この溶液を塩化アンモニウム水で抽出した。水性部分 を１Ｎ−塩酸でｐＨ５になるまで処理し、続いてクロロホルムで抽出した。有機 抽出物を集め、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。 得られた褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル ／ヘキサン勾配）により精製し、黄色油状物として標記化合物３０．０ｇ（６６ ％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７４（ｍ，２Ｈ） 、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，５Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３ Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２０１．１、１６２．４、１５９． ７、１５９．６、１３７．５、１３７．２、１３４．６、１３４．２、１３３． ３、１３０．６、１２９．６、１２７．６、１２７．２、１１６．５、１１４． ７、１１４．５、１１２．３、５６．２、５６．０、３０．７、２９．６。元素 分析：計算値Ｃ７７．７０、Ｈ５．７４。実験値Ｃ７７．４６、Ｈ５．９１。Ｍ Ｓ（ＦＤ）ｍ／ｅ３８６（Ｍ⁺）。ＩＲ（クロロホルム）：３４００．９４、１ ６４１．６３、１６０１．１２ｃｍ^-1。 製造例３ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例２の生成物（３６ｇ、９３ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ 、１Ｌ）溶液を撹拌しつつ、これにヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．１８ミリモ ル）と、続いて炭酸カリウム（６４．２ｇ、４６５ミリモル）および１−（２− クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（１８．９ｇ、１０２ミリモル）とを添加し た。反応混合物を常温で一夜撹拌し、次に濃縮し、得られた油状物をクロロホル ムに溶解した。この溶液を水および食塩水で十分に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ ム）し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、メタノール／クロロホルム勾配）で精製して黄色泡状物として標記 生成物を４３ｇ（９３％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ７． ７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ）、６ ．８７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６． ６２（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，４ Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１９７．２、１６８．２２、１６８．１８、１６２．５ 、１６２．３、１５８．４、１５８．３、１３６．４、１３４．９、１３３．０ 、１３３．０、１３１．３、１２９．６、１２８．６、１２５．９、１２５．４ 、１１４．４、１１３．７、１１３．６、１１３．４、１１１．５、６５．７、 ６２．５、５７．０、５５．０、５５．０、５４．９、５４．１、２９．１、２ ８．０、２５．４、２３．７。元素分析：計算値Ｃ７７．２４、Ｈ７．０９、Ｎ ２．８１。実験値Ｃ７７．４４、Ｈ７．１３、Ｎ２．７５。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ⁺）。ＩＲ（クロロホルム）：１６７２．５ｃｍ^-1。 実施例１ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 ０℃で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（３．８０ｇ、９４．８ミリ モル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に製造例３の生成物（２３．６ｇ、４ ７．４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を４５分間に徐々に添加した。反応 混合物を常温で１４時間撹拌し、０℃に冷却し、水（５ｍＬ）で注意深くクェン チした。この溶液に水酸化ナトリウム（１５％ｗ／ｗ水溶液１５ｍＬ）、続いて 水（５ｍＬ）を滴加した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチ ルでよく洗浄した。次に濾液を濃縮して白色泡状物として中間体生成物（カルビ ノール）を２１ｇ（８９％）を得て、さらに精製することなくこれを使用した。 この中間体生成物（２３．６ｇ、４７．２ミリモル）に常温で酢酸エチル（１０ ０ｍＬ）中撹拌しながら、塩酸［飽和酢酸エチル溶液１００ｍＬ］を添加した。 直ちに沈殿が生成し、ここで混合物を濃縮した。得られた固体をメタノールから 再結晶して白色結晶性固体として標記生成物を１９．４ｇ（７９％）得た。¹Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７ ２〜７．８０（複雑，２Ｈ）、７．３４〜７．３８（複雑，２Ｈ）、７．２３（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ， １Ｈ）、６．８０〜６．９６（複雑，６Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ，４Ｈ）、３． ８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．４５（複雑，４Ｈ） 、２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．８２（複雑，５Ｈ）、１． ３２〜１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８１（Ｍ⁺−塩酸）。元素 分析：計算値Ｃ７４．１９、Ｈ７．００、Ｎ２．７０。実験値Ｃ７４．２８、Ｈ ７．１０、Ｎ２．６６。 実施例２ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例１からの生成物（５．０ｇ、９．６ミリモル）の１，２−ジクロロエタ ン（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら三塩化ホウ素（２０ｍＬ、２３４ミリ モル）を添加した。得られた暗紫色の反応物を常温で一夜撹拌し、次に０℃に冷 却した。次に２時間にわたってメタノール（５０ｍＬ）を注意深く（注意：ガス 発生）滴加すると沈殿が形成した。固体を濾過し、冷メタノール、次にジエチル エーテルで洗浄した。メタノールからの再結晶で白色粉末として標記生成物を得 た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．３８（ｂｒｓ，０． ５Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ 複雑，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ 複雑，３Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７ ５〜６．９１（複雑，６Ｈ）、４．２８〜４．３１（複雑，４Ｈ）、３．３４〜 ３．４５（複雑，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．７５（複雑， ５Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ⁺−塩酸）。元 素分析：計算値Ｃ７３．５３、Ｈ６．５８、Ｎ２．８６。実験値Ｃ７３．４８、 Ｈ６．５７、Ｎ３．０１。 実施例３ ［２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−６−ベンゾイルオキシナフタレン− １−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例２からの生成物（４．１ｇ、８．４ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ） 懸濁液を撹拌しつつ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒量）を 添加した。この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８．５ｇ、８３．７ ミリモル）を添加した。１０分後、塩化ベンゾイル（４．７ｇ、３３．５ミリモ ル）を滴加し、溶液を６０時間撹拌しておいた。次に沈殿を濾去し、濾液を濃縮 した。この物質の分取ＨＰＬＣ（クロロホルムからクロロホルム中２５％酢酸エ チルまでの勾配）による精製とそれに続くメタノールからの再結晶で標記化合物 を白色粉末として３．７８ｇ得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ８．１８（約ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ）、７．９１〜８．０５（複雑，３ Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６９（ｍ複雑，１Ｈ）、７．５８ （ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５０（複雑，３Ｈ）、７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝３． ５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（複雑，４ Ｈ）、１．３１〜１．５２（複雑，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ６６１（Ｍ⁺） 。分析：計算値Ｃ７９．８６、Ｈ５．９４、Ｎ２．１２。実験値Ｃ７９．５９、 Ｈ６．０５、Ｎ１．９６。 実施例４ ［２−（４−ピバロイルオキシフェニル）−６−ピバロイルオキシナフタレン− １−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例２の生成物（０．２５０ｇ、０．５１０ミリモル）のテトラヒドロフラ ン（２５ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、これにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン （２ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ミリモル）および トリメチル酢酸塩化物（０．２５ｍＬ、２．０ミリモル）を添加した。得られた 混合物を常温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル／水（１００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ ）中に注入した。有機層を分離し、水性部分を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し た。有機抽出物を集め、飽和塩化アンモニウム水（１×２５ｍＬ）、飽和炭酸水 素ナトリウム水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。放 射クロマトグラフィー（シリカゲル、２ｍｍ、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチ ルアミン：メタノール＝１０：８：１：１）によって精製して粘性油状物として 標記化合物を０．２６８ｇ（８５％）得た。ＩＲ（クロロホルム）：２９７７、 ２９３９、１７４６、１５１０、１１６７、１１４６、１１２２ｃｍ^-1。¹Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８７〜７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７ ．５ ７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９ ．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜 ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、４ ．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８３（ ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．６８（ｍ，４Ｈ ）、１．４５〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ６２１（Ｍ⁺）。 実施例５ ［２−（４−ｎ−ブチルスルホニルオキシフェニル）−６−ｎ−ブチル− スルホニルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル） エトキシ］フェニル］メタン 実施例２の生成物（０．２５０ｇ、０．５１０ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ ）懸濁液を撹拌しながら、これにＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）、 トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ミリモル）、およびブタンスルホニル クロリド（０．２６ｍＬ、２．０４ミリモル）を順次添加した。反応混合物を常 温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル／水（１００ｍＬ、１：１）中に注入し、続 けて有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層 を飽和塩化アンモニウム水（１×２５ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水 （２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。放射クロマトグラ フィー（シリカゲル、２ｍｍ、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン：メタ ノール＝１０：８：１：１）によって精製して粘性のシロップとして標記化合物 を０．２８９ｇ（８２％）得た。ＩＲ（クロロホルム）：３０３２、２９６６、 ２９４ ０、２８７９、１６０９、１５１０、１３７５、１２４５、１１７１、１１４９ 、１１２９、８７０、８３９ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ７．９２〜７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８４（ｄ ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ） 、７．４６〜７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ ，５Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４〜６． ７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．０ ９（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．８１（ｍ， ２Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、 １．４４〜１．６１（ｍ，１０Ｈ）、０．９６〜１．０１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ ＦＤ）ｍ／ｅ６９４（Ｍ⁺）。 実施例６ ［２−（４−ｎ−ヘキシルスルホニルオキシフェニル）−６−ｎ−ヘキシル スルホニルオキシナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル） エトキシ］フェニル］メタン 実施例２の生成物（０．４９ｇ、１．００ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ） 溶液を常温で撹拌しつつ、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）、 トリエチルアミン（０．５０ｇ、５ミリモル）、および塩化ヘキシルスルホニル （０．４６ｇ、２．５ミリモル）を順次添加した。１８時間後、反応混合物を濃 縮し、得られた暗色油状物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水との間に分 配した。有機抽出物を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗製物質 を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸（飽和溶液１０ｍＬ）を添加した。得ら れた沈殿をＥｔ₂Ｏ中でかきまぜ、乾燥して、粘性のゴム状固体として所望の生 成物１．２ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ₃）は構造と合致し た。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ９３８（Ｍ⁺−塩酸）。 製造例４ ［３，４−ジヒドロ−２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ （４−ヒドロキシフェニル）メタノン リチウムエタンチオール［ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ−ヘキサン溶液６３．７ｍ Ｌ、１０１．４ミリモル）を０℃で撹拌下にエタンチオール（１０１．４ミリモ ル）のＥｔ₂Ｏ（４００ｍＬ）溶液に添加後、撹拌し、濃縮することによって製 造］のジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、これに前記Ｊｏ ｎｅｓなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５３巻：９３１〜９３８頁（１９９２年 ）に記載のようにして製造した（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニ ル−１−ナフタレニル）（４−メトキシフェニル）メタノン（３０．０ｇ、７８ ．０ミリモル）を添加した。混合物を次に８５℃に加熱した。０．５時間後に混 合物を濃縮して、得られた褐色油状物をクロロホルムに溶解した。この溶液を飽 和塩化アンモニウム水で抽出した。水性部分を１Ｎ−塩酸でｐＨ５になるまで処 理し、続けてクロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾 燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた褐色油状物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製し て、黄色泡状物として所期生成物２４．７ｇ（８７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１ ５〜７，１８（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０〜 ６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２ ．９ ５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）。元素分析：計算 値Ｃ８０．８７、Ｈ５．６６。：実験値Ｃ８０．６６、Ｈ５．４８。ＭＳ（ＦＤ ）ｍ／ｅ３５４（Ｍ⁺）。 製造例５ ［３，４−ジヒドロ−２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例４の生成物（２０．４ｇ、５７．０ミリモル）のジメチルホルムアミド （４００ｍＬ）溶液を常温で撹拌しながら、これにヨウ化カリウム（３０ｍｇ、 ０．１８ミリモル）、続いて炭酸カリウム（３９．３ｇ、２８５ミリモル）およ び１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（１１．６ｇ、６２．７ミリモ ル）を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、得られた油状物をクロロホ ルムに溶解した。この溶液を水、食塩水でよく洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム） し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、メタノール／クロロホルム勾配）によって精製して褐色油状物として所 期の生成物２５．１ｇ（９４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０〜７．３３（ｍ，２ Ｈ）、７．０４〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ ）、６．７０〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ ）、１．５５〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ −ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１９８．３３、１６２．８４、１５８． ９７、１４１．２１、１３６．７１、１３５．９７、１３７．７８、１３１．７ ９、１ ３０．４４、１２８．０８、１２７．４８、１２７．２４、１２６．５９、１２ ６．４９、１１４．１７、１１３．８０、１１１．３７、６６．１５、５７．６ ８、５５．２３、５５．０５、２９．７３、２８．８０、２５．８９、２４．１ ２。元素分析：計算値Ｃ７９．６３、Ｈ７．１１、Ｎ２．９９。実験値Ｃ７９． ９２、Ｈ７．１５、Ｎ３．０７。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ⁺）。 製造例６ ［３，４−ジヒドロ−２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例５の操作法によって製造例４の生成物（１．９ｇ、５．３ミリモル）、 １−（２−クロロエチル）ピロリジン一塩酸塩（０．９９ｇ、５．８ミリモル） および炭酸カリウム（３．６５ｇ、２９．１ミリモル）をジメチルホルムアミド （５０ｍＬ）中で反応させて、粘性の油状物として標記化合物を８１％収率で得 た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ ，２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．２０（ｍ，３Ｈ） 、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、 ６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６ 〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８ ５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ⁺）。 実施例７ ［３，４−ジヒドロ−２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール 水素化アルミニウムリチウム（１．６０ｇ、４２．８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ （２００ｍＬ）懸濁液を０℃で撹拌しながらこれに製造例５の生成物（１０．０ ｇ、２１．４ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴加し た。反応混合物を常温まで温め、続けて１時間撹拌した。次に溶液を０℃に冷却 し、水（１．６ｍＬ）で注意深くクェンチした。この溶液に水酸化ナトリウム（ １５％ｗ／ｗ水溶液４．８ｍＬ）、続いて水（１．６ｍＬ）を滴加した。３０分 間撹拌後、混合物を濾過し、固体をＴＨＦでよく洗浄した。次に濾液を濃縮して 黄色油状物として所望の生成物を８．７ｇ（８７％）得、さらに精製することな くこれを使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２０〜７． ４５（ｍ，７Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１ Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝ ６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、 １．８０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４３ （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４６９（Ｍ⁺）。 実施例８ ［３，４−ジヒドロ−２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール 実施例７の生成物の製法に従って製造例４の生成物（１．８ｇ、４．０ミリモ ル）と水素化アルミニウムリチウム（０．３１ｇ、８．０ミリモル）とをＴＨＦ （６５ｍＬ）中で反応させて白色泡状物として標記化合物を８７％収率で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、 ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｍ ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２． ５５〜２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７ ０〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４５５ （Ｍ⁺）。ＨＲＭＳ：ＦＡＢ⁺Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₃として計算値４５６．２５３９。実 験値４５６．２５３１。 実施例９ ［２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例７の生成物（８．７ｇ、１８．５ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ ）溶液を撹拌しながら、これに塩酸ガス飽和酢酸エチル（２５０ｍＬ）溶液を添 加した。０．５分後、得られた溶液を濃縮し、白色泡状物として所望の生成物を ８．０ｇ（８９％）得たが、これをさらに精製することなく使用した。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７０〜７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．３０ 〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８０〜７．００（ｍ，２ Ｈ）、４．２５〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．００〜４．２０（ｂｒｓ，３Ｈ） 、３．３５〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７ ０〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。元素分析：計算 値Ｃ７６． ２９、Ｈ７．０２、Ｎ２．８７。実験値Ｃ７６．５６、Ｈ７．１８、Ｎ２．９１ 。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４５２（Ｍ⁺−塩酸）。 実施例１０ ［２−フェニル−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例９の操作に従ったこれ（１．５７ｇ、３．４ミリモル）と酢酸エチル／ 塩酸との反応で標記生成物を定量的収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４５（ｍ，７Ｈ ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｓ， ２Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜 ３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．０２ （ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ⁺−塩酸）。元素分析：計算値Ｃ ７６．０１、Ｈ６．８０、Ｎ２．９５。実験値Ｃ７５．７１、Ｈ６.８５、Ｎ２. ８２。 実施例１１ ［２−フェニル−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例９の生成物（４．０ｇ、８．０ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（ ５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、これに三塩化ホウ素（１０ｍＬ、１１７ ． ０ミリモル）を添加した。得られた暗紫色の反応物を封管中、室温で一夜撹拌し 、次に０℃に冷却した。次に３０分間にわたってメタノール（５０ｍＬ）を注意 深く（注意：ガス発生）滴加した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し た。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナト リウム）し、濾過し、濃縮した。得られた褐色の泡状物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、メタノール／クロロホルム勾配）によって精製し、白色 泡状物として所期の生成物を２．７ｇ（６３％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．８０（ｍ，２Ｈ ）、７．２２〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７． ００（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、 ４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．７５ （ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．５６（ｍ，６ Ｈ）。元素分析：計算値Ｃ８２．３５、Ｈ７．１４、Ｎ３．２０。実験値Ｃ８２ ．１７、Ｈ７．１１、Ｎ３．３５。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ⁺）。ＩＲ（ ＫＢｒ）：２９３５．０７、２８５５．０１、１６２１．３８、１５９７．２６ ｃｍ^-1。 実施例１２ ［２−フェニル−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール 実施例１０の生成物（１．２７ｇ、２．７ミリモル）と三塩化ホウ素（１０ｍ Ｌ、１１７ミリモル）とを１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で実施例１１ の操作に従って反応させて、白色固体として所望の生成物を３２％収率で得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３２．１７、２８７６．２３、２８１５．４７、１６２０ ．４１、１５９７．２６ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７ ． ７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．２０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２． ９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７ ７〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ⁺）。元素分析：計 算値Ｃ８２．２４、Ｈ６．９０、Ｎ３．３１。実験値Ｃ８２．０１、Ｈ６．８４ 、Ｎ３．３７。 実施例１３ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ［２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンのメシレート ［Ｊｏｎｅｓなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻：９３１頁（１９９２年） 前出］、（２．００ｇ、３．３５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を常 温で撹拌しながら、これに水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ、２６ミリモ ル）を２０分間にわたって徐々に添加した。１８時間後、溶液をほとんど乾固す るまで濃縮し、次に水（５０ｍＬ）で注意深くクェンチした。得られた混合物を 酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄し、乾 燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ社 Ｐｒｅｐ５００、シリカゲル、クロロホルムから２５％クロロホルム／メタノー ルまでの勾配）による精製で黄褐色無晶形粉末として所望の生成物を１．０ｇ得 た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）は構造と合致した。ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ４６９（Ｍ⁺）。 実施例１４ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で［２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒド ロナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニ ル］メタノンのメシレート［Ｊｏｎｅｓなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻 ：９３１頁（１９９２年）前出］、（０．８５ｇ、１．９ミリモル）と水素化ア ルミニウムリチウム（０．１６ｇ、４．０ミリモル）とを実験１３の実験操作に 従って反応させて黄褐色無晶形固体として所望の化合物を６７０ｍｇ得た。¹Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）は構造と合致した。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４５５（Ｍ⁺）。元素分析：計算値Ｃ７９．２０、Ｈ７．２６、Ｎ３．０８。実 験値Ｃ７９．１１、Ｈ７．４７、Ｎ２．９３。 実施例１５ ［２−（４−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例１３の生成物（１．９０ｇ、４．２１ミリモル）のメタノール（４０ｍ Ｌ）溶液を常温で撹拌しながら、これにメタノール性塩酸（飽和溶液１０ｍＬ） を添加した。４８時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥した。エーテルとかきまぜ て、続いて濾過し、乾燥すると白色粉末として所望の化合物５８０ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）は構造に合致した。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ ｅ４５１（Ｍ⁺−塩酸）。 実施例１６ ［２−（４−メトキシフェニル）−ナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例１４の生成物（２．０ｇ、４．５８ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ ）溶液を常温で撹拌しながら、これにメタノール性塩酸（飽和溶液１０ｍＬ）を 添加した。反応混合物を２０ｍＬまで濃縮し、数時間−２０℃に冷却した。濾過 して白色粉末として所望の生成物０．６２ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ₃）は構造に合致した。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ⁺−塩酸）。 元素分析：計算値Ｃ７６．０１、Ｈ６．８０、Ｎ２．９６。実験値Ｃ７５．９５ 、Ｈ６．７６、Ｎ２．９８。 製造例７ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル−６−メトキシナフタレン− １−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例２の生成物（２．０ｇ、５．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ ０ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、これに炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ミリモル）と １−（２−クロロエチル）ピロリジン一塩酸塩（０．８ｇ、５．７ミリモル）と を添加した。反応混合物を常温で一夜撹拌し、濃縮した。得られた油状物をクロ ロホルムに溶解し、得られた溶液を水と食塩水でよく洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ ウム）し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、メタノール／クロロホルム勾配）で精製して、褐色油状物として 所望の生成物を２．２５ｇ（９０％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ₃）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５〜６．８５（ ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、 ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．８５（ｍ， ２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８３（Ｍ⁺）。 実施例１７ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル−６−メトキシナフタレン− １−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノール 水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ、８．８０ミリモル）のＴＨＦ（４ ０ｍＬ）懸濁液を０℃で撹拌しつつ、これに製造例７の生成物（２．１４ｇ、４ ．４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を５分間にわたって徐々に添加した。 反応混合物を常温まで温めた。１時間後、混合物を０℃に冷却し、水（０．４ｍ Ｌ）で注意深くクェンチした。この溶液に水酸化ナトリウム（１５％ｗ／ｗ水溶 液１．２ｍＬ）、続いて水（０．４ｍＬ）を滴加した。３０分間撹拌後、混合物 を濾過 し、固体をＴＨＦでよく洗浄した。濾液を濃縮して、白色泡状物として所望の生 成物を１．６０ｇ（７５％）得たが、これはさらに精製することなく使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２ Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ） 、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ ｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．８ ５（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８５（Ｍ⁺）。 実施例１８ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例１７の生成物（１．６１ｇ、３．３０ミリモル）の酢酸エチル（５０ｍ Ｌ）溶液を常温で撹拌しつつ、これに塩酸ガスの酢酸エチル（５０ｍＬ）飽和溶 液を添加した。得られた混合物を濃縮して白色泡状物として所望の生成物を１． ６６ｇ（１００％）得たが、これはさらに精製することなしに使用した。¹Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７０〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３ ０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ， １Ｈ）、６．８０〜７．００（ｍ，６Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２０〜 ４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４ ２〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．００〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２． ００（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ⁺−塩酸）。 実施例１９ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例１８の生成物（１．６１ｇ、２．６０ミリモル）の１，２−ジクロロエ タン（３０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しつつ、これに三塩化ホウ素（１０ｍＬ、１ １７ミリモル）を添加した。得られた暗紫色溶液を封管中、常温で一夜撹拌した 。溶液を０℃に冷却後、メタノール（２５ｍＬ）を３０分間にわたって注意深く 添加した（注意：ガス発生）。続いて溶液を濃縮し、得られた物質を３０％イソ プロパノール／クロロホルム中に溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を放射 クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム勾配）により精製して白色泡状 物として所望の生成物を０．３４ｇ（２７％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７ ２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７ ．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６． ８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、５．４５（ｓ ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜４．０５ （ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，４ Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ２０３．３２、１９１．９７、１８８．１６、１８６．１４、１８５ ．９５、１７７．４３、１７３．４６、１６９．６０、１６７．７４、１６３． ４８、１６２．３０、１５９．８７、１５８．１４、１５４．９８、１５２．４ ３、６０．５０、５６．２５、５４．００、４５．０５、４１．００、３７．５ ０、３５． ００、３０．０５、２７．５０、２６．００、２２．５０、２０．００。元素分 析：計算値Ｃ７９．２４、Ｈ６．６５、Ｎ３．１９。実験値Ｃ７８．９９、Ｈ６ ．５１、Ｎ２．９２。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ３８２．６１、２９６４．００、１６１０．７７、１５０９．４９ｃｍ^-1。 製造例８ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ− ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）− エトキシ］フェニル］メタノン 製造例２の生成物（１．６ｇ、４．１ミリモル）、２−ジエチルアミノエチル クロリド塩酸塩（０．８ｇ、４．５ミリモル）および炭酸カリウム（２．３ｇ、 １６．４ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中での反応で製造例３ の操作法に従って、所望の生成物を９５％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５〜 ６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ＡＢｑ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，Δν＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８５（Ｍ⁺）。元素分析：計算値Ｃ７６．６７、 Ｈ７．２６、Ｎ２．８８。実験値Ｃ７６．９７、Ｈ７．４３、Ｎ２．９１。 製造例９ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ− ６−メトキシナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）− プロポキシ］フェニル］メタノン 製造例２の生成物（１．６ｇ、４．１ミリモル）、１−（３−クロロプロピル ）ピペリジン塩酸塩（０．９ｇ、４．５ミリモル）、および炭酸カリウム（２． ３ｇ、１６．４ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で製造例７の操作法に従って 反応させて所望の生成物を９５％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５． ０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３〜６．８０ （ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ） 、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ，６Ｈ ）、１．９０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１． ４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ⁺）。元素分析： 計算値Ｃ７７．４７、Ｈ７．２９、Ｎ２．７４。実験値Ｃ７７．４２、Ｈ７．３ ６、Ｎ２．７２。 実施例２０ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ− ナフタレン−１−イル］［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）− エトキシ］フェニル］メタノール 製造例８の生成物（１．７ｇ、３．４ミリモル）と水素化アルミニウムリチウ ム（０．３ｇ、６．８ミリモル）とをＴＨＦ（８０ｍＬ）中で実施例１７の操作 法に従って反応させて所望の生成物を定量的収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０〜７ ．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ） 、６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、 ２．８６（ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Δν＝１４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．６０〜 ２．７０（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８７（Ｍ⁺）。 実施例２１ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ− ナフタレン−１−イル］［４−［３−（１−ピペリジニル）− プロポキシ］フェニル］メタノール 製造例９の生成物（１．７７ｇ、３．５０ミリモル）と水素化アルミニウムリ チウム（０．２７ｇ、７．００ミリモル）とをＴＨＦ（５０ｍＬ）中で実施例１ ７の操作法に従って反応させて所望の生成物を９７％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７． ２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝ ６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．８５ 〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．５ ０（ｍ， ６Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、 １．４３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ⁺¹）。 実施例２２ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４− ［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例２０の生成物（１．６ｇ、３．３ミリモル）と塩酸（飽和酢酸エチル溶 液１００ｍＬ）とを酢酸エチル（１００ｍＬ）中で実施例１８の操作法に従って 反応させて所望の生成物を９０％収率で得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６．３７ 、２９３５．０７、２８３５．７２、２５７５．３０、２４３７．３７、１６２ ４．２７、１６０８．８４、１５１０．４５ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．３ ０（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６ ．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、４． ３５（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜 ３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４７０（Ｍ⁺−塩酸）。元素分析：計 算値Ｃ７３．５７、Ｈ７．１７、Ｎ２．７７。実験値Ｃ７３．８０、Ｈ７．３５ 、Ｎ２．７７。 実施例２３ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４− ［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例２１の生成物（１．５ｇ、２．９ミリモル）と塩酸（飽和酢酸エチル溶 液５０ｍＬ）とを酢酸エチル（５０ｍＬ）中で実施例１８の操作法に従って反応 させて所望の生成物を９７％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）δ７．７０〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６ ．９５（ｍ，４Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｓ， ２Ｈ）、３．９７〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ，２Ｈ ）、２．５７〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１． ８０〜２．００（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４９５（Ｍ⁺−塩酸）。元素 分析：計算値Ｃ７４．４９、Ｈ７．２０、Ｎ２．６３。実験値Ｃ７４．７４、Ｈ ７．３６、Ｎ２．７５。 実施例２４ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタン 実施例２２の生成物（１．３２ｇ、２．６０ミリモル）と三塩化ホウ素（１０ ． ０ｍＬ、１１７．０ミリモル）とを１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で実 施例１９の操作法に従って反応させて所望の生成物を白色粉末として７６％の収 率で得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６．５７、２９７３．６５、１７３４．２３ 、１７０４．３３、１６１０．７７、１５０９．４９ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ） 、７．５６〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．００〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ） 、４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、 ２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５６．５３、１５６．４５、１ ５４．８７、１３６．６５、１３４．４４、１３３．４９、１３２．６６、１３ ２．２８、１３０．１４、１２８．９０、１２８．７３、１２６．９３、１２６ ．５７、１２５．１８、１１８．７３、１１５．０１、１１４．３２、１０９． ４３、６６．２２、５１．４３、４７．００、３９．００、３３．８１、１１． ８７。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４４２（Ｍ⁺）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ+）：Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₃ として計算値４４２．２３８２。実験値４４２．２３８１。 製造例１０ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−ブロモ）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例２の生成物（４．００ｇ、１０．０ミリモル）の２−ブタノン（１００ ｍＬ）溶液を常温で撹拌しながら、これに炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ ミリモル）および１，２−ジブロモエタン（１７．２ｍＬ、１００ミリモル）を 添加した。この溶液を一夜還流し、次に濾過し、濃縮した。得られた褐色油状物 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン） によって精製して褐色油状物として所望の生成物４．４０ｇ（８９％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ） 、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ ｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ ，２Ｈ）。元素分析：計算値Ｃ６５．７３、Ｈ５．１１。実験値Ｃ６５．９６、 Ｈ５．２８。 製造例１１ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミニル）エトキシ］− フェニル］メタノン 製造例１０の生成物（２．１ｇ、４．３ミリモル）のジメチルホルムアミド（ ５０ｍＬ）溶液を常温で撹拌しつつ、これに炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリ モル）およびヘキサメチレンイミン（０．９ｍＬ、１３ミリモル）を添加した。 この溶液を次に１００℃に加熱した。一夜撹拌後に、混合物を濃縮し、得られた 褐色油状物をクロロホルムと水との間に分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し 、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物を放射ク ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール勾配）で精製して黄色油 状物として所望の生成物０．９５ｇ（４３％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈ ｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０〜６ ．８５（ｍ，７Ｈ）、４．００〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ） 、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．８ ５（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．８０（ｍ，８Ｈ）。元素分析：計算値Ｃ７７． ４７、Ｈ７．２９、Ｎ２．７４。実験値Ｃ７７．２５、Ｈ７．１６、Ｎ２．７１ 。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ⁺）。 実施例２５ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミン）エトキシ］− フェニル］メタノール 水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ、７．２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍ Ｌ）懸濁液を０℃で撹拌しつつ、これに製造例１１の生成物（１．８ｇ、３．６ ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を５分間にわたって徐々に添加した。反応 混合物を常温まで温めた。１時間後、混合物を０℃に冷却し、注意して水（０． ４ｍＬ）でクェンチした。この溶液に水酸化ナトリウム（１５％ｗ／ｗ水溶液１ ．２ｍＬ）続いて水（０．４ｍＬ）を徐々に添加した。３０分撹拌後、混合物を 濾過し、固体をＴＨＦでよく洗浄した。濾液を濃縮して白色泡状物として所望の 生成物１．７１ｇ（９３％）を得たが、これはさらに精製することなく使用した 。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、 ６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．０ ６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ ）、２． ８５〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜２ ．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，８Ｈ） 。元素分析：計算値Ｃ７７．１６、Ｈ７．６５、Ｎ２．７３。実験値Ｃ７７．３ ３、Ｈ７．７９、Ｎ２．７１。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１３（Ｍ⁺）。 実施例２６ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］［４− ［２−（１−ヘキサメチレンイミニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例２５の生成物（１．７ｇ、３．３ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ ）溶液を常温で撹拌しつつ、これに塩酸（酢酸エチル中の飽和溶液１００ｍＬ） を添加した。得られた混合物を濃縮して、所望の生成物を１．６６ｇ（９４％） 得たが、これは精製することなしに使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）δ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８． ６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６ ．８５〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４． ４５〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、 ３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５０ （ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，２ Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１５５．６、１３７．１５、１３４．２ ９、１３４．１９、１３４．０８、１３２．２９、１３０．１５、１２９．０１ 、１２８．７９、１２７．２８、１２６．９１、１２５．９５、１２４．９４、 １１８．６３、１１４．６１、１１３．７０、１０６．７９、６２．４２、５５ ．２０、５５．１３、５５．１０、５４．８５、５４．１０、３３．７７、３０ ． ４４、２６．０５、２２．７２。元素分析：計算値Ｃ７４．４９、Ｈ７．２０、 Ｎ２．６３。実験値Ｃ７４．７３、Ｈ７．１６、Ｎ２．６２。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ ｅ４９５（Ｍ⁺−塩酸）。ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４．１０、２８６２．７３、 ２８３５．７２、２４４８．９４、１６２４．２７、１６０８．８４、１５１１ ．４２ｃｍ^-1。 実施例２７ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例２６の生成物（１．３ｇ、２．４ミリモル）の１，２−ジクロロエタン （３０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しつつ、これに三塩化ホウ素（１０ｍＬ、１１７ ミリモル）を添加した。得られた暗紫色溶液を封管中、常温で一夜撹拌し、次に ０℃に冷却した。メタノール（２５ｍＬ）を３０分間にわたって徐々に（注意： ガス発生）添加し、得られた溶液を濃縮した。粗製物質を２０％メタノール／ク ロロホルムに溶解し、続けて飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。 有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた褐色泡状 物を放射クロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール／ヘ キサン勾配）によって精製して黄褐色の固体を得た。この物質を酢酸エチルに溶 解し、次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を濃縮して白色泡状 物として所望の生成物を０．６０ｇ（５４％）得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６４（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５ ５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００ 〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ，２Ｈ）、６．７０〜６．７８（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９ １（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５ 〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。元素分析：計算値 Ｃ７９．６３、Ｈ７．１１、Ｎ２．９９。実験値Ｃ７９．３５、Ｈ６．８７、Ｎ ２．７５。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４６８（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６２．３ ５、２９２６．３９、２８５５．９８、１７３４．２３、１７０４．３３、１６ １０．７７、１５０９．４９ｃｍ^-1。 製造例１２ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ− ６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］フェニル］メタノン 製造例１０の生成物（２．１ｇ、４．３ミリモル）、モルホリン（１．１３ｍ Ｌ、１２．９ミリモル）および炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ミリモル） をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で製造例１１の操作法に従って反応させ、粘性の油状物 として所望の生成物を８０％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７． ２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、 ６．６５〜６．８０（ｍ，５Ｈ）、４．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８０ （ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、２． ９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．５ ０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４９９（Ｍ⁺）。元素分析：計 算値Ｃ７４．５３、Ｈ６．６６、Ｎ２．８０。実験値Ｃ７４．７５、Ｈ６．５８ 、Ｎ２．８３。 製造例１３ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−（３，３−ジメチル）ピロリジニル）− エトキシ］フェニル］メタノン 製造例１０の生成物（２．１ｇ、４．３ミリモル）、３，３−ジメチルピロリ ジン（１．２ｇ、１２ミリモル）、および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリモ ル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で製造例１１の操作法に従って反応させ、粘性の 油状物として所望の生成物を６０％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８ ．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．８ ０（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２ ．８９〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜 ２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１１（Ｍ⁺）。 実施例２８ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］− フェニル］メタノール 製造例１２の生成物（１．６ｇ、３．２ミリモル）と水素化アルミニウムリチ ウム（０．３ｇ、７．２ミリモル）とをＴＨＦ（６５ｍＬ）中で実施例２５の操 作法に従って反応させて、白色泡状物として所望の生成物を９８％収率で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８０〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６ ．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ， １Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３． ７０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ ，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５ 〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．０５〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ ｅ５０１（Ｍ⁺）。元素分析：計算値Ｃ７４．２３、Ｈ７．０３、Ｎ２．７９。 実験値Ｃ７４．５１、Ｈ７．１８、Ｎ２．７９。 実施例２９ ［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン −１−イル］［４−［２−（１−（３，３−ジメチル）ピロリジニル）− エトキシ］フェニル］メタノール 製造例１３の生成物（１．３ｇ、２．５ミリモル）と水素化アルミニウムリチ ウム（０．２ｇ、５．０ミリモル）とをＴＨＦ（６５ｍＬ）中で実施例２５の操 作法に従って反応させて、白色泡状物として所望の生成物を９８％収率で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２ Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、６ ．７０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．０４ （ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ） 、２． ８０〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５１３（Ｍ⁺）。元素分析：計 算値Ｃ７７．１６、Ｈ７．６５、Ｎ２．７３。実験値Ｃ７７．３３、Ｈ７．５１ 、Ｎ２．６９。 実施例３０ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 実施例２８の生成物（１．５８ｇ、３．１ミリモル）と塩酸（酢酸エチル中の 飽和溶液１００ｍＬ）とを酢酸エチル（１００ｍＬ）中で実施例２６の操作法に 従って反応させて、白色泡状物として所望の生成物を９４％収率で得た。¹Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．７０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７． ４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．８ ６〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．７０〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４． ６５（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．８３〜４．１０（ｍ ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．７０ （ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．２０（ｍ，２ Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４８３（Ｍ⁺−塩酸）。 実施例３１ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−（３，３−ジメチル）ピロリジニル）エトキシ］− フェニル］メタン塩酸塩 実施例２９の生成物（１．２ｇ、２．４ミリモル）と塩酸（酢酸エチル中の飽 和溶液１００ｍＬ）とを酢酸エチル（１００ｍＬ）中で実施例２６の操作法に従 って反応させて白色泡状物として所望の生成物を９２％収率で得た。¹Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７ ．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７． １９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７ ３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２ Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、 ３．１５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１ ．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４９５（Ｍ⁺ −塩酸）。元素分析：計算値Ｃ７４．４９、Ｈ７．２０、Ｎ２．６３。実験値Ｃ ７４．７０、Ｈ７．１８、Ｎ２．４７。 実施例３２ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］フェニル］メタン 実施例３０の生成物（１．２８ｇ、２．４０ミリモル）と三塩化ホウ素（１０ ｍＬ、１１７ミリモル）とを１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で実施例２ ７の操作法に従って反応させて、白色固体として所望の生成物を２８％収率で得 た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７．９９、２９２７．３５、２８６８．５１、１６ １０．７７、１５０９．４９ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜７ ．０５（ｍ，８Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４． ００〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２ ．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４ ５６（Ｍ⁺）。元素分析：計算値Ｃ７６．４６、Ｈ６．４２、Ｎ３．０７。実験 値Ｃ７６．７５、Ｈ６．４４、Ｎ３．０２。 実施例３３ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−（３，３−ジメチル）ピロリジニル）エトキシ］− フェニル］メタン 実施例３１の生成物（１．２ｇ、２．３ミリモル）と三塩化ホウ素（１０ｍＬ 、１１７ミリモル）とを１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で実施例２７の 操作法に従って反応させて、白色固体として所望の生成物を５８％収率で得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７０．０７、２９５５．３２、２８６９．４８、１７１１ ．０８、１６１０．７７、１５１０．４６ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７． １５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８５（ｍ，４Ｈ）、 ６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ ，Ｊ ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６ ６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ４６８（Ｍ⁺）。元素分析：計算値Ｃ７９．６３、Ｈ７．１１、Ｎ３．００。実 験値Ｃ７９．６５、Ｈ７．２４、Ｎ２．７２。 製造例１４ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ （４−メトキシフェニル）メタノン ジオキサン５０ｍＬに［３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）− ６−メトキシナフタレン−１−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン６．０ ｇ（１５ミリモル）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン ゾキノン７．３ｇ（３２ミリモル）を添加した。この混合物を還流まで２時間加 熱し、次に常温で６０時間撹拌した。混合物を次に濃縮乾固し、残渣を塩化メチ レン５００ｍＬに取り、２Ｎ−水酸化ナトリウム４００ｍＬで３回洗浄し、続い て脱イオン水５００ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を分離し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、真空下に溶媒を除去した。得られた物質を次にフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、 白色泡状物として標記化合物を４．７５ｇ（８０％）得た。ＮＭＲ：ＱＥ３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃：３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、６．７５ （ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２ Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３９８（Ｍ⁺）。元素 分析：計算値Ｃ７８．３７、Ｈ５．５７。実験値Ｃ７８．５５、Ｈ５．７８。 実施例３４ ［２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン塩酸塩 プロピルベンゼン２０ｍＬに９５％水素化アルミニウムリチウム２４０ｍｇ（ ６．０１ミリモル）および製造例１４からの化合物２４０ｍｇ（０．４８４ミリ モル）を添加した。混合物を３５分間加熱還流し、常温まで冷却した。この混合 物に脱イオン水１ｍＬ、続いて１５％水酸化ナトリウム／脱イオン水（ｗ／ｗ） ３ｍＬ、およびさらに脱イオン水１ｍＬを注意して添加した。混合物を常温で１ ５分間撹拌し、沈殿を真空フィルターによって除去した。母液を次に塩化メチレ ン（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 回転蒸発して乾固した。褐色ゴム状物を４ｍｍプレート上、１９：１塩化メチレ ン：メタノールを溶離液として放射クロマトグラフィーによって精製して、標記 化合物を得た。ＮＭＲ：ＱＥ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃：１．５５（ｍ、２Ｈ） 、１．７５（複雑、４Ｈ）、２．６０（複雑、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、 ３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、４．４ ５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．００（複雑、４Ｈ）、７．１５（ ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ 、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｅ４８１（Ｍ⁺）。 実施例３５ ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ ［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタン 本明細書記載の標準的操作法で脱保護した製造例１２の生成物の脱保護体（０ ．５１ｇ、１．００ミリモル）のｎ−プロピルベンゼン懸濁液を撹拌しながら、 これにＲｅｄ−Ａｌ（商標）（０．８７ｇ、６．００ミリモル）を添加し、混合 物を加熱還流した。３時間後、溶液を常温まで冷却し、過剰量の１．０Ｎ−塩酸 で注意してクェンチした。得られた二層混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出 物を集め、飽和炭酸水素塩水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾 過し、濃縮した。粗製物質を放射クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル ／ヘキサン／メタノール／トリエチルアミン＝２．５：２．５：０．７：０．３ ）で精製して標記物質を得た。 検査法 一般的な調製法 この方法を例示する実施例では、閉経後型モデルを使用して、様々な処置への 子宮の反応を測定した。 ７５日齢雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重範囲２００から２５ ０ｇまで）をＣｈａｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（ポー ティジ、ＭＩ）から入手した。Ｃｈａｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ社は動物を両側卵巣切除（ＯＶＸ）し、１週間後に出荷した。到着時に 金属のハンギングケージ内に飼育し、１週間食餌（カルシウム含量約０．５％） および水を自由に与えた。室温は２２．２℃±１．７℃、最低相対湿度４０％に 維持した。室内の光時間は１２時間照明、１２時間暗黒とした。実験群はラット ５匹から６匹までで構成した。投与実施での組織収集 馴化期間の１週間後（すなわちＯＶＸ後２週間）に被験化合物の連日投与を開 始した。被験化合物は２０％β−ヒドロキシサイクロデキストリン中の懸濁液と して皮下に投与した。動物には４日間経口投与した。投与実行に続いて、動物を 秤量し、ケタミン：キシラジン（２：１、ｖ／ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺に よって血液試料を採集した。次に動物をＣＯ₂窒息によって屠殺し、正中線切開 により子宮を取り、子宮の湿重量を測定した。ラット子宮のタモキシフェン刺激に対する式Ｉで示される化合物による拮抗 下記表１に提示するデータは卵巣切除ラット（２０％サイクロデキストリンの みで処理）、０．０１、０．１、１．０および１０．０ｍｇ／ｋｇのタモキシフ ェンで処置したラット、および同用量のタモキシフェンプラス０．１、１．０、 および１０．０ｍｇ／ｋｇの式Ｉで示される化合物であってＲ¹およびＲ²が−Ｏ Ｈであり、Ｒ³が１−ピペリジニルであるもの（表１での「式Ｉ化合物」）で処 置したラットの間で比較的した結果を示す。 これらのデータは式Ｉで示される化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量でタモキシフ ェンとともに投与すると、殊に高い治療用量のタモキシフェンとともに投与する 時は明らかに、タモキシフェンの子宮刺激効果に有意に拮抗することを証明して いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，Ａ Ｍ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．乳癌の治療または予防のために女性に投与される式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物またはその医薬的に許容される 塩、の向子宮効果を削減する方法であって、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を同時的または逐次的にその 女性に投与することを含む方法。 ２．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１の方法。 ３．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１の方法。 ４．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２の方法。 ５．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項４の方法。 ６．式Ｉで示される化合物を式ＩＩで示される化合物の投与と同時的に投与す る請求項１から５までのいずれかの方法。 ７．式Ｉで示される化合物を式ＩＩで示される化合物の投与と逐次的に投与す る請求項１から５までのいずれかの方法。 ８．乳癌の処置または予防のために女性に投与される有効量の式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である第一成分、および式Ｉ Ｉで示される化合物によって誘導される向子宮効果を削減するために投与される 有効量の式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である第二成分、を医薬的に 許容される担体、添加剤または希釈剤と共に含む医薬的組成物。 ９．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項８の医薬的組成物。 １０．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項９の医薬的組成物。 １１．式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩が塩酸塩である請求項８ から１０までのいずれかの医薬的組成物。 １２．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ またはその医薬的に許容される塩で示される化合物の薬剤の製造における使用 法であって、これと同時的にまたは逐次的に投与される式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ₅が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物またはその医薬的に許容される 塩の向子宮効果を削減するために有用な使用法（ただし、式ＩＩで示される化合 物は乳癌の処置または予防のために女性に投与されるものである。）。 １３．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１２の使用法。 １４．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１２または１３のいずれか の使用法。 １５．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項１２から１４までのい ずれかの使用法。 １６．乳癌の処置または予防のために女性に投与される式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物またはその医薬的に許容される 塩、の向子宮効果を削減する方法であって、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を同時的にまたは逐次的に患 者に投与することを含む方法。 １７．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１６の方法。 １８．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項１７の方法。 １９．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項１６から１８までのい ずれかの方法。 ２０．乳癌の処置または予防のために女性に投与される式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物またはその医薬的に許容される 塩の向子宮効果を削減するために逐次的にまたは同時的に投与するために用いら れる、式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２１．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２０の化合物。 ２２．式Ｉで示される化合物が Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２１の方法。 ２３．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項２０から２２までのい ずれかの化合物。 ２４．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を混合することを含む医薬的 組成物の製法であって、適切な不活性担体を用いて知られている方法で製造され 、その混合物を式ＩＩで示される非ステロイド性抗エストロゲン化合物の向子宮 効果を削減するために適するように仕上げられた医薬的組成物とすることを含む 医薬的組成物の製法（ただし、この式ＩＩで示される化合物は乳癌の処置または 予防のために女性に投与されるものである。）。 ２５．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２４の製法。 ２６．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２５の製法。 ２７．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項２４から２６までのい ずれかの製法。 ２８．乳癌の処置または予防のために女性に投与される式ＩＩ： ［式中、 Ｒ⁴がＨまたは低級アルキル残基であって、Ｒ⁵が低級アルキル残基であるか、 またはＲ⁴とＲ⁵とが互いに隣接する窒素原子と共に結合してヘテロ環残基を形成 するかのどちらかであり、 Ｒ⁶はＨまたは低級アルキル残基であり、 Ｒ⁷はＨ、ハロ、ＯＨ、低級アルキル残基であるか、またはブタン−１，３− ジエニル残基であって隣接するベンゼン環と共にナフチル残基を形成するもので あり、 Ｒ⁸はＨまたはＯＨであり、 ｎは２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、の向子宮効果を削減するた めの製剤であって、活性成分として式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＯＣ Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）、または−ＯＳＯ₂（Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキル）であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ³は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ メチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ 、または１−ヘキサメチレンイミノである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、この式Ｉで示される 化合物を式ＩＩで示される化合物と同時的にまたは逐次的に投与するための製剤 。 ２９．式ＩＩで示される化合物が式中 Ｒ⁴およびＲ⁵が各々メチルであり、 Ｒ⁶がエチルであり、 Ｒ⁷がＨであり、 Ｒ⁸がＨであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２８の製剤。 ３０．式Ｉで示される化合物が式中 Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＨであり、 Ｒ³が１−ピペリジニルであり、 ｎが２である 化合物またはその医薬的に許容される塩である請求項２９の方法。 ３１．式Ｉで示される化合物がその塩酸塩である請求項２８から３０までのい ずれかの製剤。