JPH10506378A - 分子の組合せライブラリーとその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は化学化合物の組合せライブラリーの合成方法と、本発明の方法によって形成される化学化合物の組合せライブラリーとを特に扱う。詳しくは、ディールス−アルダー化学を利用して、種々な化学部分によって容易に種々に官能化され、１態様では加水分解不能なペプチド模倣体として作用するように形成される多様な分子のライブラリーを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】 分子の組合せライブラリーとその製造方法 発明の背景 本発明は組合せライブラリーとそれらの製造方法とに関する。 化学化合物の多様な集団又はライブラリーの迅速な製造は、多数の新規な化合 物又はダイバーソマー(diversomer)を薬理学的活性に関してスクリーニングする (screen)ことを望む人々にとって重要な目的である。分子のライブラリーを形成 するために組合せ合成法が用いられている。これらのライブラリーはしばしば、 モノマーサブユニットの逐次付加から形成されるオリゴマー又はポリマー分子か ら成る。しかし、用いられるモノマーサブユニットは典型的にはアミノ酸、核酸 塩基又は炭水化物であった。サブユニットを連結するために用いられる反応は例 えば脱水合成反応のような標準反応である。 Ｇｅｙｓｅｎと共同研究者による迅速な同時固相合成についての初期報告［Ｇ ｅｙｓｅｎ，Ｈ．Ｍ．，Ｍｅｌｅｏｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｂａｒｔｅｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１巻，３９９８頁（１ ９８４）］は、マルチ−アミノ酸ペプチドライブラリーの構成を述べた。Ｈｏｕ ｇｈｔｅｎ等，３５４Ｎａｔｕｒｅ ８４，１９９１とＷＯ９２／０９３００（ ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８６９４）とは、基礎研究と薬物開発とのための合成ペプ チド組合せライブラリーの形成と使用とを述べている。これらのライブラリーは 、不均一ライブラリーを形成する遊離ペプチドの混合物から構成される。最適な ペプチドリガンドの系統的同定(systematic identification)は、ライブラリー のスクリーニングと、その後の反復的な選択と合成プロセスとによって達成され る。例えば、１つのライブラリーは、特異的に規定された最初の２つの位置と１ ８種のＬ−アミノ酸のランダム混合物から成る最後の４つの位置とを有する６残 基ペプチドの組から成る。このライブラリーをスクリーニングして、規定された ペプチド対のどれが分析において最適な活性を有するのかが判定された。次に、 ペプチドの最適対を含み、各ペプチドの第３位置は個別に合成され、最後の３つ のペ プチドが１８種のＬ−アミノ酸のランダム混合物から成るようにした第２ライブ ラリーが合成された。このライブラリーは前記と同様にスクリーニングされ、最 適な６残基ペプチドが同定されるまでプロセスが繰り返された。Ｈｏｕｇｈｔｅ ｎ等は次のように述べている： “例えばＤ−アミノ酸から完全に成るライブラリーのような、幾つかの他のラ イブラリーが製造されており、これらは全体的に数億のペプチドの系統的スクリ ーニングを可能にする。ＳＰＣＬＳ［合成ペプチド組合せライブラリー］（synt hetic peptid combinatorial libraries)の基本的な特徴は、遊離ペプチドを合 成し、実質的に全ての既存分析系において分析に最適な各ペプチドの濃度の溶液 として、用いることができるということである。このアプローチはラジオ−レセ プター分析（オピオイドペプチド）とプラーク阻害分析（ヒト免疫不全ウイルス （ＨＩＶ−１）と単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ））とに上首尾に用いられてい る。上述したＳＰＣＬＳはペプチドが関与するあらゆる分野の薬物発見と研究を 非常に助成する。” Ｌａｍ等，３５４Ｎａｔｕｒｅ，８２，１９９１及びＷＯ９２／０００９１（ ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４６６６）と、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ等，３５４Ｎａｔｕｒｅ ，８４，１９９１及びＷＯ９２／０９３００（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８６９４） とは、これに関して、定義された構造のペプチドと他のライブラリーの系統的合 成とスクリーニングとを述べる。用いられる方法は数百万ビーズ(bead)から成る 大きなペプチドライブラリーをスクリーニングする一ビーズ一ペプチド(one bea d one peptide)アプローチに基づくものである。各ビーズは単一ペプチドを含有 する。著者は次のように述べている： “異なるアミノ酸のカップリング反応速度の大幅な相違が等しくない提示を生 じ、各ビーズが種々なペプチドの混合物を含有するので、ペプチド合成プロトコ ールに活性化アミノ酸のランダム混合物を用いることは明らかに充分ではない。 我々の解決法は、“スプリット合成”アプローチを用いることであった。第１サ イクルは樹脂ビーズのプールを各々単一アミノ酸を含む別々の反応器に分配して 、カップリング反応を完成させ、次にこれらのビーズを再プールすることから成 っ た。このサイクルを数回繰り返して、ペプチド鎖を伸長させた。この形式では、 各ビーズは単一ペプチド種のみを含有する筈である。”ビーズのライブラリーを 染色方法によってスクリーニングして、染色されたビーズを顕微鏡を用いて目視 検査して、除去した。単一ビーズ上のこの物質を化学分析することによってペプ チド構造が得られる。Ｌａｍ等は次のように実証している： “さらに、我々のアプローチはＤ−アミノ酸又は非天然アミノ酸や、環状ペプ チドを包含する特定の二次構造とが組み込まれたライブラリーを合成するために 豊富な、充分に確立されたペプチド化学を適用するための非常に大きな能力を有 する。この全ては、我々の関心がアクセプターとの強い相互作用シグナルを与え るようなペプチドにのみ集中しているので、合成生成物の記録を維持する必要な く達成される。” Ｄｏｗｅｒ等のＷＯ９１／１９８１８（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４３８４）は、 バクテリオファージコートタンパク質の融合タンパク質として表現されるペプチ ドライブラリーを述べる。 Ｄｏｗｅｒ等のＷＯ９３／０６１２１（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７８１５）は、 ランダムオリゴマーの合成方法と、所望の性質を有するオリゴマーを同定するた めの同定タグ(identification tag)の利用とを述べる。 Ｅｌｌｍａｎの米国特許第５，２８８，５１４号は、固体サポート上のベンゾ ジアゼピン化合物の固相組合せ合成を述べる。 Ｈｕｅｂｎｅｒの米国特許第５，１８２，３６６号は混合樹脂を用いるペプチ ド混合物の制御合成を述べる。 幾つかのグループが、薬物候補をランダムにスクリーニングするためにペプチ ドライブラリーを構成する組合せアプローチを重要視している。しかし、薬化学 者にとって可能な新規な化合物を同定するための実行可能な方法であるとしても 、ペプチドに基づく薬物に関連した標準的な範囲の問題、即ち不良な生体適合性 (bioavailability)等はまだ対処されなければならない。核酸と、炭水化物と、 ベンゾジアゼピンライブラリーをも組み立てるために組合せ合成法が最近適用さ れている。 ライブラリー内の物質を標識する及び／又はタグを付ける方法の絶え間無い開 発がダイバーソマー群内の有効成分の同定を非常に促進し、簡単化している。可 能に有用な化合物がペプチドライブラリーからひと度特徴づけられたならば、薬 化学者はこれらの可能に有望なペプチド化合物を小有機分子に転化するためにペ プチド模倣体合成(peptidomimetic synthesis)に方針を変えなければならない。 このために、ペプチド模倣体(peptidomimetics)を組み込む組合せ方法を考案す ることは、小有機分子のより有用なライブラリーを形成することによって薬物発 見プロセスを非常に簡単化することができ、ペプチドライブラリー内の実現不可 能に思われた達成である薬物をそれ自体で直接製造することができる。 発明の概要 本発明は化学化合物の組合せライブラリーの合成方法と、本発明の方法によっ て形成される化学化合物の組合せライブラリーとを特徴とする。有効な組合せラ イブラリー方法を案出するために、一般性と、少なくとも幾つかの容易に入手可 能な物質と、良好な収率の反応とを含む合成ルートのデザインと、簡単な方法の 利用と、反応の進行を容易にモニターし、最終化合物を分析するための戦略の組 込みと、簡単な精製の必要性と、又は殆ど若しくは全く精製を必要としないこと とを包含する幾つかの基準を考慮しなければならない。これらの必要条件は、必 要に応じて以下で述べるような、本発明によって満たされる。さらに、本発明は ペプチドの生物学的活性を模倣することができる分子の種々な集団を形成する可 能性を提供する、例えば、このような集団はペプチド模倣性であり、有利にはペ プチドと同様に胃の中で消化されず、それ故、経口投与されることができる。ペ プチド様バックボーンを含有するがそれらの分子環状構造による剛性構造を維持 する、容易に多様化可能な化合物をも提供される、例えば、これらの化合物のコ ンホメーションは制約されており(conformationally constrained)、トリペプチ ド模倣体として作用することができる。“組合せライブラリー”は化合物の集団 であり、この集団を構成する化合物は１種類以上のサブユニットから構成される 。これらのサブユニットは、ジエン、ジエノフィル、アミノ酸、ヌクレオチド、 糖、脂質及び炭水化物を包含する、天然部分(natural moiety)又は非天然部分か ら選 択されることができる。組合せライブラリーの化合物は、化合物を構成する１種 類以上のサブユニットの数、順序、種類（単数又は複数）又はこれらのサブユニ ットに加えられる変更に関する１つ以上の面で異なる。或いは、組合せライブラ リーは、それらが含有するＲ若しくは官能基の数、種類又は位置及び／又はコア 分子を構成する分子の種類例えば反応してコア分子を形成するジエン及び／又は ジエノフィルに関して変化する“コア分子”の集団を意味することができる。系 統的な方法(systematic way)で分子集団が形成される。上記の１つ以上の面で相 互に異なるサブユニットの集団を系統的に形成する方法が組合せライブラリーで ある。 “ペプチド模倣体”は、少なくとも部分的に、ペプチドに共通した１つ以上の 特徴を有する化合物である。このような特徴はペプチドの特徴に類似した分子コ ンホーメーション；例えば、分子バックボーン構造又は、特定の細胞レセプター に結合し、これを活性化させる能力のような、ペプチドの官能性に類似した官能 性を包含することができる。しかし、本発明の化合物は、ペプチドとは異なり、 例えば経口投与されるペプチドとは異なって、加水分解による分解に耐性である 。さらに、本発明の化合物のコンホメーションは制約される可能性がある。 “コンホメーションが制約された分子”とは分子上の少なくとも２個の官能基 の間の立体的関係を維持する分子である。このコンホメーション制約は環状又は 多環状分子の官能的立体的性質(functional steric properties)によると考えら れる。特に、この用語はコア分子上の少なくとも２個の化学基が相互に対してあ まり回転運動しないことを意味する。このコンホメーション制約を利用して、ペ プチドバックボーンに類似した、但しペプチドのサブユニット間の回転のない対 称的バックボーンを得ることができる。この制約された対称性は分子レセプター の非常に効果的なダイマー化を可能にすると考えられる。レセプターのダイマー 化は分子レセプターによる細胞シグナリングの開始において重要なイベントであ ると考えられるので、このことは生物学的に重要である。 “化学基”は非限定的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア リール、アルキルアリール、アミド、チオアミド、エステル、アミン、エーテル 、 チオエーテルを包含する。 “アルキル”基は直鎖、分枝鎖及び環状アルキル鎖を包含する飽和脂肪族炭化 水素を意味する。好ましくは、アルキル基は炭素数１〜１２である。さらに好ま しくは、アルキル基は炭素数１〜７、特に好ましくは炭素数１〜４の低級アルキ ル基である。アルキル基は置換アルキル基でも非置換アルキル基でもよい。置換 アルキル基の場合に、置換基（単数又は複数）はヒドロキシル、シアノ、アルコ キシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ又はＳＨでありうる。 “アルケニル”基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭 化水素基を意味し、直鎖基、分枝鎖基及び環状基を包含する。好ましくは、アル ケニル基は炭素数１〜１２である。さらに好ましくは、アルケニル基は炭素数１ 〜７、特に好ましくは炭素数１〜４の低級アルケニル基である。アルケニル基は 置換アルケニル基でも非置換アルケニル基でもよい。置換アルケニル基の場合に 、置換基（単数又は複数）はヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、 ＮＯ₂、ハロゲン、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ又はＳＨでありうる。 “アルキニル”基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する不飽和炭 化水素基を意味し、直鎖、分枝鎖及び環状基を包含する。好ましくは、アルキニ ル基は炭素数１〜１２である。さらに好ましくは、アルキニル基は炭素数１〜７ 、特に好ましくは炭素数１〜４の低級アルキニル基である。アルキニル基は置換 アルキニル基でも非置換アルキニル基でもよい。置換アルキニル基の場合に、置 換基（単数又は複数）はヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂ 、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アミノ又はＳＨでありうる。 “アルコキシ”基は、“アルキル”が上記で定義した通りである“Ｏ−アルキ ル”基を意味する。 “アリール”基は共役π電子系を有する少なくとも１環を有する芳香族基を意 味し、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール(biaryl)基を包含す る、これらの基の全ては場合によって置換されることができる。アリール基の好 ましい置換基（単数又は複数）はハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、Ｓ Ｈ、ＯＨ、ＮＯ₂、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル及び アミノ基である。 “アルキルアリール基”はアリール基（上記で定義した通り）に共有結合した アルキルを意味する。 “炭素環式アリール基”は、芳香環上の環原子が全て炭素である基である。炭 素原子は場合によって置換される。 “複素環式アリール基”は芳香環内の環原子として１〜３個のヘテロ原子を有 する基であり、環原子の残りは炭素原子である。適当なヘテロ原子は酸素、硫黄 及び窒素を包含し、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキ ルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を包含し、これらの全ては 場合によって置換される。 “アミド”は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリール、アルキ ルアリール又は水素である］を意味する。 “チオアミド”は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリール、ア ルキルアリール又は水素である］を意味する。 “エステル”は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’［式中、Ｒ’はアルキル、アリール又はア ルキルアリールである］を意味する。 “アミン”は−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’’’［式中、Ｒ”とＲ’’’とは独立的に水素 、アルキル、アリール又はアルキルアリールである、但しＲ”とＲ’’’の両方 が水素であることはない］を意味する。 “エーテルはＲ−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリール又はアルキルアリー ルである］を意味する。 “チオエーテルはＲ−Ｓ−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリール又はアルキルア リールである］を意味する。 本発明において、本発明の組合せライブラリーを含む分子を形成する反応は、 ディールス−アルダー反応を用いて、ジエンとジエノフィルとの間で行われる。 “ジエン”は、少なくとも２個の多重結合(multiple bond)を含有する化合物 であり、ジエノフィルと反応して、ディールス−アルダー反応生成物を形成する 。このジエンは線状でも環状でもよい。ディールス−アルダー反応に参加するこ と ができる最も簡単なジエンは１，３−ブタジエンである。ジエンとジエノフィル との間のディールス−アルダー反応がまだ生ずる限り、ジエンは１種以上の任意 の異なる数の化学基を含有することができる。ディールス−アルダー反応に対す る化学基のこのような適合性は当業者によって試験することができる。 “ジエノフィル”は、ジエンと反応する多重結合、例えば二重結合又は三重結 合を含有する化合物である。ジエノフィルはそれが反応するジエンと構造におい て同じであってもよい。このジエノフィルは線状でも環状でもよい。ディールス −アルダー反応に参加することができる最も簡単なジエノフィルはエチレンであ る。ジエノフィルは多重結合と共役される例えばカルボニル、シアノ又はニトロ 基のような電子吸引基を含有することができる。ジエンとジエノフィルとの間の ディールス−アルダー反応がまだ生ずる限り、ジエノフィルは１種以上の任意の 異なる数の化学基を含有することができる。ディールス−アルダー反応に対する 化学基のこのような適合性は当業者によって試験することができる。 最初のジエノフィル又はジエンを固体サポートに付加することによって、この 反応を固相合成に適合させ、このようにして精製を簡単化して、大抵の樹脂、ポ リマー及びビーズ結合方法と共に実施される、スプリット方法としても知られる 、一般的な結合及び分離合成方法を促進することができる。 “ディールス−アルダー反応”は１種の化学反応である。詳しくは、これは１ 対の共役多重結合の間での付加反応であって環を形成するものである。この反応 は電子と結合との再分配を含む。１例では、２個の二重結合が消失し、２個の新 しい単結合が形成され、以前は単結合を共有した２原子の間に二重結合が出現す る。ディールス−アルダー反応に参加する分子はジエン及びジエノフィルと呼ば れる。 “環状分子”は、環を形成する少なくとも１個の化学部分を有する分子である 。環は３原子以上を含有する。分子は１個より多い環状部分を含有することがで きる。環状部分は同じものでも異なるものでもよい。 “線状分子”は環状構造を含有しない。しかし、分子は直線状でも分枝状でも よい。 ジエンとジエノフィルとの反応によって製造される化合物は“ディールス−ア ルダー生成物”と呼ばれる。１個以上の化学基を加えることができる、さらなる 反応に適切な“ディールス−アルダー”生成物が“コア分子”である。相互に結 合した２個のコア分子は“ダイマーコア分子”と呼ばれ、結合した３個のコア分 子は“トリマーコア分子”と呼ばれ、結合したｎ個のコア分子（ｎは４以上であ る）は“マルチマーコア分子”と呼ばれる。コア分子はそれらが含有する官能基 の数、位置及び種類に関して各々異なることができる。コア分子はそれらを形成 する特定のジエン及び／又はジエノフィルに関して異なることもできる。本発明 のコア分子はジペプチドと立体的に類似するが、これらは二環状であり、そのた めにペプチドと異なり剛性である。それ故、通常の１，６−ジペプチド関係で実 際のペプチドのアミノ末端とカルボキシ末端とを維持するジペプチド様コア分子 によって基本的ディールス−アルダー反応を繰り返すことによって、ダイマー− テトラペプチド模倣体、トリマー−ヘキサペプチド模倣体等を含むペプチド模倣 体のアセンブリーを得ることができる。アミン−カルボキシ末端の保護も任意に 選択した他の基質；例えば、酸、アミン、アルコール及び他の化学部分へのさら に進んだカップリングを可能にする。 第１実施態様では、本発明は、少なくともコア分子の組合せライブラリーの形 成を生じる一連のジエンとジエノフィルとの反応を含むが、この方法を続けて、 マルチマーコア分子の組合せライブラリーを形成することができる。図１を参照 のこと。当業者に周知であるような組合せ合成方法を本発明に用いる。好ましい 実施態様では、組合せ合成のスプリット合成方法を用いることができる。Ｆｕｒ ｋａ等のＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，３７巻，４８７〜 ４９３号。ｎ個のジエノフィルを最初にディールス−アルダー反応に用いる場合 には、これらの生成物をプールして、ｎ個のグループに分配して、各グループを 個別にｎ個のジエンにカップリングさせ、このようにして、全ての有効な組合せ を製造することができる。或いは、ｎ個のジエンをディールス−アルダー反応に 最初に用いる場合には、これらの生成物をプールして、ｎ個のグループに分配し て、各グループを個別にｎ個のジエノフィルにカップリングさせ、このようにし て、全ての有効な組合せを製造することができる。次に、引き続いてディールス −アルダー反応を行うことができ、このプロセスを繰り返して、ダイマーコア分 子等を形成することができる。ジエノフィルとジエンとは、ディールス−アルダ ー反応に参加しうるあらゆるジエノフィルとジエンとを含む群Ｘから選択するこ とができる。当該技術分野においてルーチンであるような簡単なスクリーニング を用いて、このようなジエンとジエノフィルとを同定することができる。 好ましい実施態様では、ジエノフィル、特にＣ₆Ｆ₅ＯＨにカップリングした活 性化エステルの使用は、溶液中のフェノールの遊離をモニターすることによる、 反応の進行とカップリング効率との容易な分析を可能にする。これらのジエノフ ィルは実際に任意のアルデヒド又はケトンとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ、Ｗ ｉｔｔｉｇ又はＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応によって容易にアクセス可能である 。 本発明の他の実施態様では、本発明の方法は“官能化可能な(functionalizabl e)コア分子”と呼ばれる化合物の合成を可能にする。“官能化可能なコア分子” は、ジエンとジエノフィルとの生成物であって、加える官能基の全ての数に等し い保護又は脱保護工程を必要とせずに化学基を加えることができる分子である。 図４ａと４ｂは官能化可能なコア分子の例を説明する。一般に、化学部分への少 なくとも２個の官能基の付加を可能にする、化学部分を含有する任意のジエンと ジエノフィルとが使用可能である。官能化可能なコア分子の化学的修飾は“多官 能性コア分子”の形成を生じる。官能化可能なコア分子は３工程において同じ又 は異なる官能基と反応して、保護工程及び脱保護工程を必要とせずに、例えばト リペプチドのような３サブユニット化合物に官能性的に等しい(functionally eq uivalent)多官能性コア分子の形成を生じる。このことは、３サブユニットを含 有するトリマーの合成が、保護工程及び脱保護工程を必要とするために、６工程 〜９工程を必要とするペプチドの典型的な合成方法とは対照的である。 “多官能性コア分子”は、相互に同じ又は異なるものでありうる１個以上の官 能基と反応した官能化可能なコア分子から構成される。１個の官能基が加えられ た多官能性コア分子は“第１修飾多官能性コア分子”と呼ばれる。２個の官能基 が加えられた多官能性コア分子は“第２修飾多官能性コア分子”と呼ばれる。３ 個の官能基が加えられた多官能性コア分子は“第３修飾多官能性コア分子”と呼 ばれる。例は図４ａと４ｂに例示する。多官能性コア分子の重要な面は図４ａの 下部に見ることができる。剛性バックボーン構造はＤ−アミノ酸又はＬ−アミノ 酸から成るペプチドの形態を模倣することができる。Ｌ−アミノ酸は生活する生 物によって用いられるアミノ酸であるが、本発明のＬ，Ｄ−アミノ酸は対応Ｌ− アミノ酸が有さない薬理学的活性に関してスクリーニングすることができるので 、大きな有用性を有すると考えられる。 本発明の他の実施態様では、多官能性コア分子を形成する１個以上の化学基及 び／又はジエン及び／又はジエノフィルの種類が変化する多官能性コア分子の組 合せライブラリーを提供する。 本発明の実際的な有用性は下記の通りである：本発明は特に新規な薬物の開発 に有用である。本発明はまた、化学的構造又は組成において非常に異なることが できる又は化学的構造又は組成の重要でない面において異なることができる多数 の分子を系統的に合成するために有用である。本発明はまた、多数の薬物候補を ランダムに製造し、後に、最も薬効的有望性を示すような候補を最適化するため にも有用である。 本発明の方法によって得られる組合せライブラリーは、ペプチド類似体を包含 する薬理学的に活性な化合物に関してスクリーニングすることができる。薬理学 的活性とは、化合物が例えば細胞レセプターによるシグナル変換(transduction) 、免疫応答の開始、停止若しくは調節、心臓機能、神経系機能又は任意の他の器 官若しくは器官系の調節のような、生理学的プロセスの機能化を果たすことがで きることを意味する。薬理学的に活性な化合物は細菌、ウイルス、真菌類又は他 の伝染性因子(infectious agent)の活性を刺激する又は阻害することもできる。 薬理学的活性化合物は疾患の影響を調節することができる、即ち、例えば癌、糖 尿病、アテローム硬化症、高血圧、パーキンソン病及び他の疾患状態のような疾 患を予防する又はこのような疾患の重症度を軽減する又は治癒することができる 。 薬理学的活性のスクリーニングは当該技術分野で周知であるように行うことが できる。 薬理学的活性な化合物であると判明した化合物は、以下に詳述するように治療 的投与のために処方することができる。 本発明の方法によって得られる組合せライブラリーは、診断的に有用な化合物 に関してもスクリーニングすることができる。診断的に有用な化合物とは、その 化合物がヒト又は動物の特定の疾患の存在を実証するために用いられることがで きることを意味する。 他の、これ以上の目的、特徴及び利益は本発明の現在好ましい実施態様の以下 の記載から明らかになるであろう。図面の簡単な説明 ： 図１は、組合せライブラリーを含むマルチマーコア分子を構成するためのディ ールス−アルダー反応を用いたジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図２は代表的なマルチマーコア分子を説明する。 図３は幾つかの代表的なマルチマーコア分子を説明する。 図４ａは官能化可能なコア分子の構成と多官能性コア分子の形成とを説明する 。 図４ｂは幾つかの代表的な官能化可能なコア分子を示す。 図５はジエンの構成を示す。 図６はジエノフィル基質の組み立てを説明する。 図７は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図８は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図９は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１０は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１１は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１２は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１３は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１４は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１５は特定のジエンとジエノフィルとの反応を説明する。 図１６はマルチマーコア分子の合成を説明する。 図１７ａは化合物Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン を示す。 図１７ｂは化合物Ｎ−アリル−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロ ピニルアミンを示す。 図１７ｃは化合物３，４−ジメチレン−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニ ル］ピロリジンンを示す。 図１７ｄは化合物（Ｅ）−メチル ３−（３−フラニル）プロペノエートを示 す。 図１７ｅは化合物（Ｅ）−メチル ３−（２−ピリジニル）プロペノエートを 示す。 図１７ｆは化合物（Ｅ）−メチル ３−（４−キノリニル）プロペノエートを 示す。 図１７ｇは化合物（Ｅ）−メチル ３−（２−ピラジニル）ブト−２−エノエ ートを示す。 図１７ｈは化合物３−（３−フラニル）プロピオネートを示す。 図１８ａは化合物メチル ３−（２−ピリジニル）プロピオネートを示す。 図１８ｂは化合物メチル ３−（４−キノリニル）プロピオネートを示す。 図１８ｃは化合物メチル ３−（４−メトキシフェニル）プロピオネートを示 す。 図１８ｄは化合物メチル ３−（２−ピラジニル）ブチロエートを示す。 図１８ｅは化合物３−（３−フラニル）プロピオンアルデヒドを示す。 図１８ｆは化合物３−（２−ピリジニル）プロピオンアルデヒドを示す。 図１８ｇは化合物３−（４−キノリニル）プロピオンアルデヒドを示す。 図１８ｈは化合物３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒドを示す 。 図１９ａは化合物３−（２−ピラジニル）ブチルアルデヒドを示す。 図１９ｂは化合物（Ｅ）−メチル ５−（４−メトキシフェニル）ペント−２ −エノエートを示す。 図１９ｃは化合物（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル ）ペント−２−エノエートを示す。 図１９ｄは化合物（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（２−ピラジニル）ペン ト−２−エノエートを示す。 図１９ｅは化合物メチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２， ３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキシレート を示す。 図１９ｆは化合物（５Ｒ*，６Ｒ*）−ｎ−ブチル ２−Ｈ−（２，３，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロ）−６−メチル−イソベンベンザゾール ５−カルボキ サ、イドを示す。 図１９ｇは化合物ジエチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２ ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンベンザゾール ５−カルボキサ ミドを示す。 図１９ｈは化合物（Ｅ）−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸 ((E)-5-(4-methoxyphenyl)pent-2-enoic acid)を示す。 図２０ａは化合物（Ｅ）−ピロリジン ５−（４−メトキシフェニル）ペント −２−エンアミドを示す。 図２０ｂは化合物メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２（±）−（２ −ピラジニル）プロピル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレートを示す。 図２０ｃは化合物メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２−（４−メト キシフェニル）エチル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレートを示す。 図２０ｄは化合物（Ｅ）−２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）ペント −２−エン酸を示す。 図２０ｅは化合物ジエチル ２−（１−オキソ−２−プロペニル）−（２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボサミドを示す 。 図２０ｆは化合物ジエチル ２−［２’−［（ジメチルエトキシ）カルボニル ］−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザ ゾ ール ５−カルボキサミドを示す。 図２０ｇは化合物ジエチル ２−［２’−（１−オキソ−２−プロペニル）− （２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５ ’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾー ル ５−カルボキサミドを示す。 図２１は化合物ジエチル ２−［２’−［２”−（ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−（２”，３”，４”，５”，６”，７”−ヘキサヒドロ）イソベンザゾ ール ５”−カルボキシ］−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒ ドロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘ キサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミドを示す。 図２２は生ずるディールス−アルダー反応を示す。発明の詳細な説明 組合せライブラリーを形成するために用いられる方法、例えばスプリット合成 方法は本発明の組合せライブラリーにも適合する。スプリット合成は次のように 実施される：１０種類の異なるジエノフィル又はジエンＡ、Ｂ、Ｃ・・・Ｊを１ ０個の別々の容器又はカラムにおいて固体サポートに付加する第１工程。これら の容器の内容物を混合又はプールし、１０個の新しい異なるカラムに分割し、１ ０種類のさらなる平行合成を実施して、コア分子ＸＡ¹、ＸＢ¹、ＸＣ¹・・・Ｘ Ｊ¹［Ｘは最初のＡ〜Ｊのいずれかであり、Ａ¹、Ｂ¹、Ｃ¹・・・Ｊ¹は１０種類 の異なるジエン又はジエノフィルであり、Ａ〜Ｊとは同じでも異なるものでもよ い］を形成する。勿論、この第２工程では、１０種類より少ない又は多い合成を 用いることができる。第３工程では、容器の内容物を再び混合し、さらなる１０ 個のカラムに分割し、このようにして、所望のマルチマーコア分子の全長が合成 されるまで合成操作を繰り返すことができる。このようにして、追加されるジエ ン又はジエノフィルの存在によって前の工程のものとは異なる一連の容器が各工 程において形成される。 上記例における最終的な１０個のカラム（各々がそれらの末端における既知サ ブユニットと共に多様な異なるポリサブユニットを有する）を任意の標準分析フ ォ ーマットを用いて分析することができる。即ち、１０種類の混合物の各々を分析 して、どの混合物が１種類以上の活性化合物を含有するかを判定することができ る。 本発明の方法を用いる典型的な反応シーケンスは下記のように実施することが できる。当該技術分野で周知であるような樹脂、ポリマー、ビーズ又は他の固体 サポートを用いることができる。ｎ個のジエノフィルの１つを固体サポートに化 学的に付着させる。ジエノフィルはリンカー（“Ｘ”）及び／又は化学基を含有 することができ、これらは選択した任意の化学部分、例えば上記で定義した化合 物の１種類であることができる。ジエノフィル上のリンカー末端の化学基位置に おける異なる置換基（図１においてＲと表示）の導入は、ディールス−アルダー 生成物の構造に殆ど無限の多様性を可能にする（図１）。好ましい実施態様では 、この位置における芳香族化合物及び芳香族複素環式化合物の配置は、多くの薬 剤(medicinal agent)がこれらの種類の系を有するので、考えられる薬物候補の 発見の可能性を強化する。例えばＦｍｏｃのような保護基を含有するジエンをジ エノフィルと反応させる。これによって、第１コア分子が形成される。当業者に 周知であるように、この反応は窒素上の任意の数の保護基、例えばＢＯＣ又はＦ ｍｏｃを許容する筈である。さらに一般的には、ディールス−アルダー反応に参 加するジエンの官能基を妨害しない任意の保護基が使用可能である。保護基を除 去して、他のジエノフィルを第１コア分子と反応させることができる。第２ジエ ノフィルは第１ジエノフィルと同じ又は異なるリンカー及び／又は化学基を有す ることができる。第２ジエンを上記のようにジエノフィルと反応させて、２コア 分子の連結とダイマーコア分子の生成を生じさせる。このプロセスをｎ回繰り返 すと、同じ又は異なる化学基を含有するマルチマーコア分子を形成することがで きる。図２と３を参照のこと。 多官能性コア分子を得るための典型的な反応シーケンスは下記のように実施さ れる。ジエノフィルを例えばＢＯＣのような保護基を含有するジエンと反応させ る。ディールス−アルダー反応に参加するジエンの官能基を妨害しない任意の保 護基が使用可能である。この生成するディールス−アルダー生成物は官能化可能 なコア分子と呼ばれる。ジエン及び／又はジエノフィルは１個以上の可変な化学 基を含有することができる。次に、この官能化可能なコア分子は任意のアルコー ル、アミン、チオール又は他の求核試薬(nucleophile)と反応することができる 。得られる多官能性コア分子は例えば塩基抽出によって精製することができる。 多官能性コア分子を次に任意のアミン、アルコール、チオール又はアルキル化剤 と反応させ、次に例えば酸抽出によって精製することができる。多官能性コア分 子を、カルボン酸、クロロホルメート、イソシアネート、スルホニルクロリド及 びホスホネートを包含するアシル化剤と反応させることができる。多官能性コア 分子を次に例えば酸抽出によって精製することができる。薬理学的化合物スクリーニング 本発明の組合せライブラリーを薬理学的活性化合物に関してスクリーニングす ることができる。個々の細胞レセプターに又は個々の細胞レセプターの官能性部 分に結合する（又はさらにレセプター機能を破壊することができる）組合せライ ブラリー化合物を同定することができる。 細胞レセプターシグナル変換経路に結合して、これを可能に調節する能力に関 して試験されるべき作用因子(agent)を同定するためのこのような方法の１つは 、下記の通りである。この方法は本発明の組合せライブラリーからの少なくとも １つの化合物を細胞レセプターの官能性部分に、該組合せライブラリー化合物を 細胞レセプターの該官能性部分に結合させるために充分な時間暴露させ；非結合 化合物を除去し；細胞レセプターの官能性部分に結合した化合物の存在を検出し ；それによって、細胞レセプターシグナル変換経路を調節する能力に関して試験 されるべき化合物を同定することを含む。 このようなレセプター結合分子の単離させることができるこのアプローチを用 いる１つの方法は、組合せライブラリー分子又はその一部を例えばアガロース若 しくはプラスチックビーズのような固体マトリックス、マイクロタイター孔、ペ トリ皿、又は例えばナイロン若しくはニトロセルロースから成る膜に付着させ； 次に、付着した組合せライブラリー分子を可能な組合せライブラリー分子結合化 合物（単数又は複数）の存在下でインキュベートすることを含む。前記固体サポ ートへの付着は直接であることも、固体サポートに直接結合した組合せライブラ リー化合物特異的抗体によってであることも可能である。インキュベーション後 に、非結合化合物を洗い流し、要素結合(component-bound)化合物を回収する。 この操作を用いることによって、多数の種類の分子をレセプター結合活性に関し て同時にスクリーニングすることができる。製薬的投与 本発明のライブラリーから単離した化合物は、治療薬として用いられる場合に は、生理的に許容されるキャリヤーと共に投与されることが好ましい。これらの 化合物は製薬的に受容される塩（即ち、化合物がその効果を発揮するのを妨害し ない非毒性塩）として製造することができる。 製薬的に受容される塩は例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミド酸塩 、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルス ルファミド酸塩及びキナ酸塩を含有するような酸付加塩であることができる（例 えば、上記ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３７３６を参照のこと）。このような塩は例え ば塩酸、硫酸、リン酸、スルファミド酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロ ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸及びキナ酸のような酸を用いて誘 導することができる。 製薬的に受容される塩は標準方法によって製造することができる。例えば、化 合物の遊離塩形を最初に、適当な酸を含有する、例えば水溶液又は水性アルコー ル溶液のような、適当な溶媒に溶解する。次に、この溶液を蒸発させることによ って塩を単離する。他の例では、遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させること によって、塩を製造する。 例えば、化合物の溶解度を高めるために、キャリヤー又は賦形剤を用いて化合 物の投与を促進することができる。キャリヤー及び賦形剤の例は炭酸カルシウム 、リン酸カルシウム、種々な糖又は種々な澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、 植物油、ポリエチレングリコール及び生理的に適合する溶媒を包含する。化合物 又 は薬剤組成物は静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所又は経粘膜を包含す る種々な経路によって投与することができる。 注射のためには、本発明の作用剤を水溶液中で、好ましくは、例えばハンクス 溶液、リンガー溶液又は生理的食塩水緩衝剤のような、生理的に適合する緩衝剤 中で処方することができる。このような経粘膜投与のためには、透過されるべき バリヤーに適当な浸透剤が製剤中に用いられる。このような浸透剤は当該技術分 野に一般に知られる。 本発明の実施のために本明細書中で開示する化合物を全身投与に適した投薬量 (dosage)に処方するために製薬的に受容されるキャリヤーの使用は、本発明の範 囲内である。キャリヤーの適当な選択と適切な製造実施とによって、本発明の組 成物、特に溶液として処方された組成物は例えば静脈内注射によるような、非経 口的に投与されることができる。該化合物は技術上周知の製薬的に受容されるキ ャリヤーを用いて、経口投与に適した投薬量に処方することができる。このよう なキャリヤーは本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取のために、錠 剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に処方するこ とを可能にする。 細胞内に投与される予定の作用剤は当業者に周知の方法を用いて投与されるこ とができる。例えば、このような作用剤をリポソームに封入して、上述のように 投与することができる。リポソームは水性内部を有する球状液体二重層である。 リポソームの形成時に水溶液中に存在する全ての分子は水性内部に組込まれる。 リポソームの内容物は両方とも外部のミクロ環境から保護され、リポソームは細 胞膜に融合するので、細胞質中に効果的に供給される。さらに、多くの小有機分 子はそれらの疎水性のために直接細胞内に投与される。 本発明に用いるために適した薬剤組成物は、有効成分がその予定の目的を達成 するために有効量で含有される組成物を包含する。有効量の決定は、本明細書に 記載される詳細な開示を特に考慮すると、当業者の能力の範囲内である。 本発明の薬剤組成物は、それ自体周知である方法で、例えば慣用的な混合、溶 解、顆粒化、糖衣錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル封入、エントラッ ピング(entrapping)又は凍結乾燥プロセスによって製造されることができる。 非経口投与用の薬剤組成物は水溶性形の活性化合物の水溶液を包含する。さら に、活性化合物の懸濁液は適当な油性注射用懸濁液(oily injection suspension )として製造することができる。適当な親油性溶媒又はビヒクルは例えばゴマ油 のような脂肪油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪酸エステル、又はトリ グリセリド、又はリポソームを包含する。水性注射用懸濁液は例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランのような、懸濁液 の粘度を高める物質を含有することができる。任意に、懸濁液は適当な安定剤又 は、化合物の溶解度を高めて、高度に濃縮された溶液の製造を可能にする作用剤 を含有することもできる。 経口用の薬剤組成物は、例えば活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られる混 合物を任意に磨砕し、必要に応じて適当な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を加 工して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって製造することができる。適当な賦 形剤は特に例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを 包含する糖のようなフィラー；例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジ ャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリ ビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース製剤である。必要な場合には、 例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくは例えばアル ギン酸ナトリウムのようなその塩のような、崩壊剤を加えることができる。 糖衣錠コアは適当な被膜を備える。この目的のためには、任意にアラビアゴム 、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール 及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含 有することができる濃縮糖溶液を用いることができる。錠剤又は糖衣錠被膜には 活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために、染料又は顔料を加えることがで きる。 経口的に用いることができる薬剤組成物はゼラチン製プッシュ−フィット(pus h-fit)カプセルと、ゼラチンと例えばグリセロール又はソルビトールのような可 塑剤とから製造される軟質密封カプセルとを包含する。プッシュ−フィットカプ セルは有効成分を例えばラクトースのようなフィラー、例えば澱粉のような結合 剤及び／又は例えばタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、 任意の安定剤との混合物として含有することができる。軟質カプセルでは、例え ば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような、適当な液 体中に活性化合物を溶解又は懸濁させることができる。さらに、安定剤を加える ことができる。 本発明の方法に用いる任意の化合物に関して、治療有効量は細胞培養と動物モ デルとから最初に算出することができる。例えば、細胞培養で判定されるような ＩＣ₅₀を包含する血中濃度範囲を得るために動物モデルにおいて投与量を処方す ることができる。このような情報を用いて、さらに正確にヒトにおける有効量を 算出することができる。 好ましい生理的キャリヤーはＤＢＴＥ：Ｄ５Ｗである。ＤＢＴＥは無水エタノ ール中の３％ｗ／ｖベンジルアルコールと、８％ｗ／ｖポリソルベート８０と、 ６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール（ＭＷ＝３００ダルトン）との溶液から成 る。ＤＢＴＥ：Ｄ５Ｗは水中５％デキストロースの溶液中で１：１希釈したＤＢ ＴＥから成る。 疎水性化合物の使用は、例えば化合物をキャリヤーと混合して化合物の溶解度 を高めること及び少数回の多量の一日量ではなく頻繁な少量の一日量を用いるこ とのような種々な方法によって促進されることができる。組成物を例えば上述し た方法によって短い時間間隔で又は時間間隔を制御する若しくは連続投与するた めにポンプを用いて投与することができる。適当なポンプは商業的に入手可能で ある（例えば、Ａｌｚａ社によって販売されるＡＬＺＥＴ（登録商標）ポンプと 、Ｂａｒｄ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓによって販売されるＢＡＲＤ移動性ＰＣＡポ ンプ）。 適当な投与量は例えば治療されるべき疾患の種類、用いる特定の組成物、患者 の大きさと生理的状態のような種々な要素に依存する。有効部分の血漿レベルが 治療効果を維持するために充分であるならば、薬物をあまり頻繁にでなく投与す ることができる。 薬物投与量に影響を与えることができる要素は体重である。薬物は０．０２〜 ２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２〜１５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましく は０．２〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で投与されるべきである。或いは 、薬物は０．５〜１２００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは０．５〜１５０ｍｇ／ｍ² ／日、最も好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍ²／日で投与することができる。平均 血漿レベルは５０〜５０００μｇ／ｍｌ、好ましくは５０〜１０００μｇ／ｍｌ 、最も好ましくは１００〜５００μｇ／ｍｌであるべきである。薬物の薬理学的 有効濃度が問題の部位において得られるならば、血漿レベルを減ずることができ る。 本発明の幾つかの他の特徴は以下で詳述する：（１）適当な保護基の選択を包 含して、外側環状ジエンの合成、安定性、貯蔵及びディールス−アルダー化学； （２）ジエノフィルとしてのトランス置換α，β−不飽和アミド、及び（３）マ ルチマーコア分子（ヘキサペプチド模倣体）の物理的性質。実施例１ ：ジエンの構成 シーケンスにおけるディールス−アルダー反応に用いられるジエン反応物は、 この反応物の歪んだ固定シス形(strained locked cisoid conformation)のため に非常に反応性であるように選択されることができる。Ｆｒｉｎｇｕｅｌｌｉ， Ｆ．，Ｔａｔｉｃｃｈｉ，Ａ．，ディールス−アルダー反応におけるジエン，Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ニューヨーク，１２５〜１４７頁 （１９９２）を参照のこと、これは本明細書に援用される。非常に反応性の１， ３−ビスエキソメチレンジエンは例えば、触媒パラジウム（ＩＩ）によるＴｒｏ ｓｔ １，６−エニン環化から得られる。Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，Ｓｈｉ，Ｙ． Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５巻，９４２１頁（１９９４）と、 Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３巻，６３６頁 （１９９１）とを参照のこと、これらは本明細書に援用される。 ジエンの構成は商業的に入手可能な出発物質から３工程方法によって達成され た。図５のスキーム２に示すように、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のジｔｅ ｒｔブチルジカルボネートによるプロパルギルアミン１の処理は、各場合に実際 に定量的収率でＮＢＯＣ物質２を生じた。水素化ナトリウムと臭化アリルとによ るこの物質のアルキル化はエニン環化先駆体３を優れた収率で生じた。この１， ６−エニンを次に還流ベンゼン又はＴＨＦ中で僅か５モル％のＰｄ（ＰＰｈ₃）₂ （ＯＡｃ）₂で処理して、通常は２０分間内に薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ ）によると殆ど定量的転化率でジエン７を得た。単離と精製とは、濃縮とクロマ トグラフィー時の得られるジエンのオリゴマー化のために若干の質量損失を生じ る。精製されたならば、透明無色の油状物をアルゴン雰囲気下で乾燥ベンゼン中 に直接、０．０５Ｍ濃度で溶解し、典型的に約−２０℃のフリーザー中に凍結マ トリックスとして貯蔵した。単離した反応収量は僅かに変動したが、種々な規模 、５０ｍｇ〜５ｇで６０〜７０％がルーチンに得られた。エニン環化は種々な窒 素保護基、特にベンジル５とベンゾイル６とを用いても実施し、反応は依然とし て良い結果を示し、図５に説明するように、それぞれ８と９を生じた。 使用前に、凍結ジエン溶液７をアルゴン雰囲気下で室温まで温度上昇させ、均 質になったならば、注射器によって移し、直ちにシールし、フリーザー中に入れ た。このアリコートは次に、さらなる反応のためにその完全性を維持しながら、 所望の反応器内で室温において迅速に真空濃縮することができた。実施例２ ：ジエノフィルの構成 図６のスキーム３に説明するように、ジエノフィル基質の組み立て(assembly) を殆ど如何なるアルデヒド１０ａ〜ｄ又はケトン１０ｅに（容易にエノール化可 能なものであっても適用可能な）簡単でかつ一般的な４工程プロセスによって実 施した。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応が１１を生じ、その後の水素化が１２ を生じ、ＤＩＢＡＬ還元が１３をもたらし、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ又はＫ ｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応が所望のジエノフィル、１４と１５をそれぞれ生じた 。本明細書に援用された、Ｐｏｐｐ，Ｆ．Ｄ．，Ｃａｔａｌａ，Ａ．Ｊ．，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ，２６巻，２７３８頁（１９６１）を参照のこと。場合によ っては、エステルをアルコールに還元し、再酸化して、対応アルデヒド１３にし た。 この合成法は４種類の商業的に入手可能なアルデヒド（ａ〜ｄ）と１種類のケト ン（ｅ）とに優れた総収率で適用された。１１ａ〜１２ａの水素化は反応条件の 細心のモニターリングを必要とした、この理由は過剰なＰｄ−Ｃ又は長時間がフ ランからテトラヒドロフラン生成物への完全な水素化を生じるからである。実施例３ ：ディールス−アルダーアダクツを得るための反応 図７、スキーム４に説明するように、ジエン７の反応性のレベルを確認するた めに、単純で高反応性のジエノフィルによる熱分解を最初に試みた。例えば、僅 か４０℃（浴）における４〜６時間のメチルアクリレート１６、０．３Ｍベンゼ ンによる丁度３当量のジエン７の処理は再現可能なほぼ定量的収量のディールス −アルダー生成物１７を生じた。系の脱酸素、反応混合物の迅速なクロマトグラ フィー及び生成物のアルゴン雰囲気下での貯蔵が反応に有用であった。時折、痕 跡量のピロール生成物１８がディールス−アルダー反応から直接見られたが、こ の物質はクロマトグラフィー中に、さらに貯蔵中にもより多い量で典型的に出現 した。取り扱いに適当な注意を厳守するならば、ピロール酸化生成物は如何なる 処置中にも検出されなかった。 図８、スキーム５に説明するように、アクリルアミドジエノフィルを用いた、 これは高反応性の一置換系を維持し、エステルからアミドへの転化は、本発明の 方法により好ましく用いられる種類のジエノフィルに類似するように思われた。 ７と１９をベンゼン中で単純に加熱すると、ジエノフィル、ジエン及びジエン 単位のオリゴマー化から誘導される生成物が僅かに回収されたに過ぎなかった。 しかし、溶媒を還流トルエンに交換すると、丁度３〜５当量のジエンによって優 れた収率のディールス−アルダー反応、典型的には８０〜９０％収率が生じた。 反応の収率はジエン溶液の貯蔵時間の長さによってやや変動する可能性があり、 典型的には長時間後に、オリゴマーの存在が検出可能である。また、上記メチル アクリレートの例で検出されるよりもはるかに軽度ではあるが、ピロール副生成 物が検出されることがあった、但し痕跡量より多くでは決してなかった。 ジエノフィルの反応性の強化を望むならば、幾つかのオプションが研究されて いる。図１２に示すように、付加的な電子吸引基（特に、ニトリル又はスルホキ シド）の立体選択的導入を実施した。ニトリルはジエノフィル反応性を非常に強 化するが、アルデヒド又はケトンとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応による立体選 択性導入に関して殆ど又は全く問題を有さない、この理由はニトリルは小さい基 であるからＥ縮合生成物が期待されるような小さい基であるからである。スルホ キシドは立体化学的導入を必ずしも必要としない（一方のジエノフィルレギオア イソマーの方が他方より迅速に反応することができ／反応する可能性はあるが） 、その理由は簡単な脱離後の酸化により立体化学的要素を有さない芳香環が形成 されるからである。 ニトリル含有ジエノフィルは、これらのディールス−アルダー生成物が最初に 設計されたジペプチド模倣体を維持し、バックボーンに沿ったハイブリッド形成 を回避するので、好ましく用いられる。これらの基質はメチルシアノアセテート と予め合成されたアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を介して得ら れる。研究された最初の化合物はピラジンであった、この理由はピラジンが最も 立体的に要求の厳しいジエノフィルであるからであり、４−メトキシホモシンナ メート誘導体は、簡単なＥアミドジエノフィルであるために、最も精力的に研究 された例であった。 ピラジン置換された系１５ｅのエステル／ニトリルジエノフィルと５当量の対 称ジエン７との間のディールス−アルダー反応は２種類のジアステレオマー３１ の分離不能な１：１混合物を８４％収率で生じた。図１３、スキーム８を参照の こと。付加的な電子吸引基の導入はこの系の反応性を強化した。４−メトキシホ モシンナメート誘導体のメチルエステルは多様な条件下での初期のディールス− アルダー研究において耐性でなかったので、この基質に対するニトリル基の導入 が研究された。 ジエノフィル１５ｄはまた、７とのディールス−アルダー反応に加熱によって ８２％収率で容易に参加した、図１４、スキーム９を参照のこと。高反応性エス テル／ニトリルジエノフィルをアミド／ニトリルに転化させることが、本発明の 最終の目的内に留まって、残された。このために２対策が追及された、（１）単 純なエステル加水分解と得られる酸のアミンへのカップリングと、（２）スズ触 媒，Ｓｎ［Ｎ（ＴＭＳ）₂］₂を用いてエステルをアミドへ直接転化させるために Ｒｏｓｋａｍｐによって開発された最近の方法、本明細書に援用される、Ｗａｎ ｇ，Ｗ．Ｂ．，Ｒｏｓｋａｍｐ，Ｅ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７巻，６ １０１（１９９２）。図１５、スキーム１０を参照のこと。実施例４ ：マルチマーコア分子合成 トリマー合成の実用性の研究と、これらの物質の物理的性質の研究とを単純な アクリルアミドジエノフィル１９を用いて実施した、図１６、スキーム１１を参 照のこと。ＮＢＯＣジエン７とジエチルアクリルアミド１９との初期ディールス −アルダー反応は、前に詳述したように、反応（８８％収率）を開始するために 、還流トルエン中での熱分解(thermolysis)を必要とした。その後のＮＢＯＣ脱 保護は約３．５Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、０〜２０℃によって９７％収率で実施 し、その後にＥＤＣＩとＨＯＢｔによるアクリル酸へのカップリングが次のジエ ノフィル３７を８７％で生成した。対称ジエン７（５当量）とのディールス−ア ルダー反応はディールス−アルダーアダクツ３８を８６％収率で、少量の酸化生 成物、ピロール４２と共に生成した。クロマトグラフィー後に、定量的ＮＢＯＣ 脱保護と、アクリル酸へのカップリングとは、ダイマーのジエノフィル４０を８ ２％収率で生じた。５当量のジエン７の存在下での３６時間の還流トルエン中の ４０の熱分解は所望のトリマー生成物４１を８８％で生成した。この生成物は、 例えば酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等のような標準有機溶媒中で溶 解性を保持しており、溶離剤として酢酸エチルを用いる慣用的シリカゲルによっ てクロマトグラフィーしたところ、酢酸エチル中で低ｔｌｃ Ｒ_fを有した。実施例５ ：Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン（２）の 形成 ２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のプロパルギルアミン１（４．４ｇ，７９．９ミリ モル）の溶液をジｔｅｒｔブチルジカーボネート（１７．５ｇ，７９．９ミリモ ル，１８．４ｍｌ，１当量）の０℃における滴加（１時間）によって処理し、室 温に温度上昇させた（８時間）。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサンから再 結晶して、２（１２．２ｇ，１２．４ｇ理論値，９８％）を得た。２に関して： 図１７ａ参照。実施例６ ：Ｎ−アリル−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルア ミン（３）の形成 ２５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１）中の２（１０．２ｇ，６５．７ミ リモル）の溶液を臭化アリル（１２．０５ｇ，９８．５８ミリモル ８．６ｍｌ ，１．５当量）とＮａＨ（６０％油分散液，３．９５ｇ，９８．５８ミリモル， １．５当量）によって０℃（１時間）において処理し、室温に温度上昇させた（ ６時間）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し 、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（３ｘ １５０ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１ ０ｃｍｘ６０ｃｍ，０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３（１１．９ｇ，１２ ．８３ｇ理論値，９３％）を生成した。３に関して： 図１７ｂ参照。実施例７ ：３，４−ジメチレン−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピロ リジン（７）の形成 ５０ｍｌの乾燥ベンゼン中の３（０．４００ｇ，２．０５ミリモル）の溶液を Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（ＰＰｈ₃）₂（０．０７７ｇ，０．１０２４ミリモル，５モル ％）によって６０℃（４０分間）において処理し、次に真空濃縮した。ＳＧＣク ロマトトロン(chromatotron)（ＳｉＯ₂，２ｍｍ，０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）は７（０．３０４ｇ，０．４００ｇ理論値，７６％）を生成した。７に関 して： 図１７ｃ参照。実施例８ ：（Ｅ）−メチル ３−（３−フラニル）プロペノエート（１１ａ）の 形成 １２５ｍｌの乾燥ベンゼン中のトリメチルホスホノアセテート（５．４８ｇ， ３０．０ミリモル，５．０ｍｌ，１．２当量）とＮａＨ（６０％油分散液，１． １５ｇ，２８．７５ミリモル，１．１５当量）との予め混合した乳白色不均質溶 液を０℃（３０分間）において撹拌し、次に３−フランカルボキシアルデヒド１ ０ａ（２．４ｇ，２５．０ミリモル）を加えた、反応混合物は徐々に均質になっ た（１時間）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）で希釈 し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（３ｘ １００ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０ 〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１１ａ（３．６１ｇ，３．８０ｇ理論値，９ ５％）を生成した。１１ａに関して： 図１７ｄ参照。実施例９ ：（Ｅ）−メチル ３−（２−ピリジニル）プロペノエート（１１ｂ） の形成 １２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のトリメチルホスホノアセテート（５．４８ｇ，３ ０．０ミリモル，５．０ｍｌ，１．２当量）とＮａＨ（６０％油分散液，１．１ ５ｇ，２８．７５ミリモル，１．１５当量）との予め混合した乳白色不均質溶液 を０℃（３０分間）において撹拌し、次に２−ピリジンカルボキシアルデヒド１ ０ｂ（２．６８ｇ，２５．０ミリモル）を加えた、反応混合物は徐々に均質にな った（１時間）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を７５ｍｌのＨ₂Ｏ（７５ ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽 出物を（３ｘ１００ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂ ，４ｍｍ，０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１１ｂ（３．９７ｇ，４．０８ ｇ理論値，９７％）を生成した。１１ｂに関して： 図１７ｅ参照。実施例１０ ：（Ｅ）−メチル ３−（４−キノリニル）プロペノエート（１１ｃ ）の形成 １２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のトリメチルホスホノアセテート（５．４８ｇ，３ ０．０ミリモル，５．０ｍｌ，１．２当量）とＮａＨ（６０％油分散液，１．１ ５ｇ，２８．７５ミリモル，１．１５当量）との予め混合した乳白色不均質溶液 を０℃（３０分間）において撹拌し、次に４−キノリンカルボキシアルデヒド１ ０ｃ（２．６８ｇ，２５．０ミリモル）を加えた、反応混合物は徐々に均質にな った（２時間）。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）で希 釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（３ ｘ１００ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ， ０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１１ｃ（５．１８ｇ，５．３３ｇ理論値， ９７％）を生成した。１１ｃに関して： 図１７ｆ参照。実施例１１ ：（Ｅ）−メチル ３−（２−ピラジニル）ブト−２−エノエート（ １１ｅ）の形成 １１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のトリメチルホスホノアセテート（４．２ｇ，２２ ．６ミリモル，３．７ｍｌ，１．２当量）とＮａＨ（６０％油分散液，０．８５ ９ｇ，２１．４７ミリモル，１．１５当量）との予め混合した乳白色不均質溶液 を０℃（３０分間）において撹拌し、次に２−アセチルピラジン１０ｅ（２．３ ｇ，１８．８ミリモル）を加えた、反応混合物は徐々に均質になった（２時間） 。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡ ｃ（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（３ｘ１００ｍｌ各 々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、真 空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）は１１ｅ（２．９６ｇ，３．３６ｇ理論値，８８％）を生成した。１１ ｅに関して： 図１７ｇ参照。実施例１２ ：メチル ３−（３−フラニル）プロピオネート（１２ａ）の形成 ４５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１１ａ（２．０ｇ，１３．１５ミリモル）の溶液を １０％Ｐｄ−Ｃ（３０．０ｍｇ，１．５重量％）によって水素雰囲気（バルーン ）下、室温において処理した（４４時間）。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅプ ラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮した 。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）は１２ａ（１．８９ｇ，２．０３ｇ理論値，９３％）を生成した。１２ａに 関して： 図１７ｈ参照。実施例１３ ：メチル ３−（２−ピリジニル）プロピオネート（１２ｂ）の形成 ４１ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＯＨ中の１１ｂ（２．０ｇ，１２．３ミリモル）の溶液 を１０％Ｐｄ−Ｃ（１００．０ｍｇ，５重量％）によって水素雰囲気（バルーン ）下、室温において処理した（１０時間）。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅプ ラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮した 。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）は１２ｂ（１．９７ｇ，２．０３ｇ理論値，９７％）を生成した。１２ｂに 関して： 図１８ａ参照。実施例１４ ：メチル ３−（４−キノリニル）プロピオネート（１２ｃ）の形成 ４１ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＯＨ中の１１ｃ（３．１４ｇ，１４．７３ミリモル）の 溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（１５７．０ｍｇ，５重量％）によって水素雰囲気（バル ーン）下、室温において処理した（８時間）。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ プラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮し た。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）は１２ｃ（１．９７ｇ，２．０３ｇ理論値，９７％）を生成した。１２ｃ に関して： 図１８ｂ参照。実施例１５ ：メチル ３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート（１２ｄ） の形成 ３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１１ｄ（１．８０ｇ，９．３６５ミリモル）の溶液 を１０％Ｐｄ−Ｃ（４５．０ｍｇ，２．５重量％）によって水素雰囲気（バルー ン）下、室温において処理した（４時間）。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅプ ラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮して 、１２ｄ（１．７８ｇ，１．８２ｇ理論値，９８％）を得た。１２ｄに関して： 図１８ｃ参照。実施例１６ ：メチル ３−（２−ピラジニル）ブチロエート（１２ｅ）の形成 ５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１１ｅ（２．５０ｇ，１４．０３ミリモル）の溶液 を１０％Ｐｄ−Ｃ（１２５．０ｍｇ，５重量％）によって水素雰囲気（バルーン ）下、室温において処理した（３０分間）。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅプ ラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮した 。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）は１２ｅ（２．４８ｇ，２．５３ｇ理論値，９８％）を生成した。１２ｅに 関して： 図１８ｄ参照。実施例１７ ：３−（３−フラニル）プロピオンアルデヒド（１３ａ）の形成 ５０ｍｌのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（３：２）中のエステル１２ａ（２．７２ｇ，１ ７．６４ミリモル）の溶液をＮａＢＨ₄（２．０４ｇ，５２．９３ミリモル，３ 当量）とＬｉＣｌ（２．２９ｇ，５２．９３ミリモル，３当量）とによって０℃ において処理し、室温まで温度上昇させた（８時間）。反応混合物をアセトン（ １０ｍｌ）の添加によって反応停止させ(quenched)、真空濃縮した。残渣をＨ₂ Ｏ（７５ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍｌ）によって抽出した。一緒 にした有機抽出物を（３ｘ１００ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によっ て洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトト ロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はアルコール（１ ．８７ｇ，２．２３ｇ理論値，８４％）を生成した。該アルコールに関して： ５０ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のアルコール（１．８０ｇ，１４．３ミリモル） の溶液をＰＣＣ（３．０８ｇ，１４．３ミリモル，１．０当量）とＣｅｌｉｔｅ （１３．７ｇ）とによって室温において処理した（６時間）。反応混合物を約５ ｍｌまでに真空濃縮し、残渣を７５ｍｌのＥｔ₂Ｏによって希釈し、Ｃｅｌｉｔ ｅプラグに通して濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）によって洗浄し、真空濃縮し た。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，２５％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン） は１３ａ（１．５６ｇ，１．７７５ｇ理論値，８８％）を生成した。１３ａに関 して： 図１８ｅ参照。実施例１８ ：３−（２−ピリジニル）プロピオンアルデヒド（１３ｂ）の形成 ２２ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のエステル１２ｂ（１．２１ｇ，６．７５２ミリ モル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ溶液 ，６．８ｍｌ，６．７５２ミリモル，１．０当量）によって処理し、次にさらに ３．２ｍｌのＤＩＢＡＬ（０．５当量）溶液を加え、ｔｌｃによる反応の完成時 に直ちに４．０ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＯＨによって反応を停止させた。反応混合物を ２５ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液によって希釈し、徐々に室温ま で温度上昇させ、分割させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。一 緒にした抽出物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｘ２５ｍｌ）によっ て洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトト ロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０〜１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）は１３ｂ（０．８ ８５ｇ，０．９１２６ｇ理論値，９７％）を生成した。１３ｂに関して： 図１８ｆ参照。実施例１９ ：３−（４−キノリニル）プロピオンアルデヒド（１３ｃ）の形成 １０ｍｌのＥｔＯＨ−ＴＨＦ（３：２）中のエステル１２ｃ（０．６７ｇ，３ ．１１ミリモル）の溶液をＮａＢＨ₄（０．４０４ｇ，９．３４ミリモル，３当 量） とＬｉＣｌ（０．３６ｇ，９．３４ミリモル，３当量）とによって０℃において 処理し、室温まで温度上昇させた（８時間）。反応混合物をアセトン（１０ｍｌ ）の添加によって反応停止させ、真空濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に溶 解し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を （３ｘ１００ｍｌ各々）Ｈ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍ ｍ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はアルコール（０．５２３ｇ，０．５８ ２ｇ理論値，９０％）を生成した。該アルコールに関して： ６．４ｍｌの乾燥DＭＳＯ中のアルコール（０．５００ｇ，２．６７ミリモル ）の溶液を７．０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中のＥｔ₃Ｎ（２．７ｇ，２６．７０ミリ モル，３．７ｍｌ，１．０当量）とピリジン・ＳＯ₃（１．３１ｇ，８．０１ミ リモル，３．０当量）とによって室温において処理した（１２時間）。反応混合 物を真空濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ ｍｌ）によって洗浄した。ｐＨ＞７になるまで、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え 、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層を（２ｘ３０ ｍｌ各々）のＨ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０〜１ ００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１３ｃ（０．４６９ｇ，０．４９５ｇ理論値， ９５％）を生成した。１３ｃに関して： 図１８ｇ参照。実施例２０ ：３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（１３ｄ）の 形成 １５ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のエステル１２ｄ（０．８３４６ｇ，４．３ミリ モル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ溶液 ，４．３ｍｌ，４．３ミリモル，１．０当量）によって処理し、ｔｌｃによる反 応の完成時に直ちに４．０ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＯＨによって反応を停止させた。反 応混合物を１５ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液によって希釈し、徐 々に室温まで温度上昇させ、分割させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２０ｍｌ）によって抽 出した。一緒にした抽出物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｘ２５ｍ ｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣ クロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１ ３ｄ（０．７０２ｇ，０．７０６ｇ理論値，９９％）を生成した。１３ｄに関し て： 図１８ｈ参照。実施例２１ ：３−（２−ピラジニル）ブチルアルデヒド（１３ｅ）の形成 ５．３ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中のエステル１２ｅ（０．２９ｇ，１．４９３ミ リモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ溶 液，１．５ｍｌ，１．４９３ミリモル，１．０当量）によって処理し、次に、さ らに０．７ｍｌのＤＩＢＡＬ（０．５当量）溶液を加え、ｔｌｃによる反応の完 成時に直ちに２．０ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＯＨによって反応を停止させた。反応混合 物を５ｍｌの飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液によって希釈し、徐々に室温 まで温度上昇させ、分割させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ５ｍｌ）によって抽出した。一 緒にした抽出物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｘ５ｍｌ）によって 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロ ン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０〜１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）は１３ｅ（０．２１ ３ｇ，０．２２４ｇ理論値，９５％）を生成した。１３ｅに関して： 図１９ａ参照。実施例２２ ：（Ｅ）−メチル ５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エノ エート（１４ｄ）の形成 １１ｍｌの乾燥ベンゼン中の１３ｄ（０．５２ｇ，３．１９ミリモル）の溶液 をＰｈ₃Ｐ＝ＣＨＣＯ₂ＣＨ₃（１．２８ｇ，３．８２３６ミリモル，１．２当量 ）によって６０℃において処理し（４０分間）、次に真空濃縮した。ＳＧＣクロ マトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は１４ｄ（ ０．６２５ｇ，０．７０２ｇ理論値，８９％）を生成した。１４ｄに関して： 図１９ｂ参照。実施例２３ ：（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）ペン ト−２−エノエート（１５ｄ）の形成 ０．５１ｍｌの氷酢酸中の１３ｄ（０．６１６ｇ，３．７５ミリモル）の溶液 をＮＣＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃（０．３３８ｇ，３．７５ミリモル，０．３ｍｌ，１． ０当量）によって、次に、ピペリジン（０．００１１ｇ，０．１２８ミリモル， １３ｍｌ，３．４モル％）と１２５ｍｌの酢酸との予め混合した溶液によって室 温において処理した（２４時間）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５ ｍｌ，ｐＨ＞７）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）に よって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮し た。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）は１５ｄ（０．６６５ｇ，０．９２０ｇ理論値，７２％）を生成した。１５ ｄに関して： 図１９ｃ参照。実施例２４ ：（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（２−ピラジニル）ペント−２ −エノエート（１５ｅ）の形成 ０．１７ｍｌの氷酢酸中の１３ｅ（０．１９１ｇ，１．２７ミリモル）の溶液 をＮＣＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃（０．１１５ｇ，１．２７ミリモル，０．１ｍｌ，１． ０当量）によって、次に、ピペリジン（０．００３８ｇ，０．０４３１８ミリモ ル，４．４ｍｌ，３．４モル％）と５０ｍｌの酢酸との予め混合した溶液によっ て室温において処理した（２４時間）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（ １５ｍｌ，ｐＨ＞７）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空濃 縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，２５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）は１５ｅ（０．０９８ｇ，０．２８２ｇ理論値，３５％）を生成した 。１５ｅに関して： 図１９ｄ参照。実施例２５ ：メチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキシレート（１７ ）の形成 ０．２ｍｌのトルエン中の７（０．０３９ｇ，０．２ミリモル，３．０当量） の溶液をメチルアクリレート１６（０．００５７ｇ，０．０６６７ミリモル，６ ．０ｍｌ）によって４５℃において処理した（１０時間）。反応混合物を真空濃 縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）は１７（０．０１８２ｇ，０．０１８８ｇ理論値，９６％）を生成した 。１７に関して： 図１９ｅ参照。実施例２６ ：（５Ｒ*,６Ｒ*）−ｎ−ブチル ２−Ｈ−（２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ）−６−メチル−イソベンザゾール ５−カルボキサミド（２ ６）の形成 ０．１ｍｌのトルエン中の７（０．１００ｇ，０．５００ミリモル，３．０当 量）の溶液をｎ−ブチルクロトンアミド２５（０．０２４ｇ，０．１６７ミリモ ル，６．０ｍｌ）によって還流において処理した（３６時間）。反応混合物を真 空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，２５〜５０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）は２６（０．０３０９ｇ，０．０３９５ｇ理論値，７８％）を生 成した。２６に関して： 図１９ｆ参照。実施例２７ ：ジエチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド（２０ ） の形成 ０．２ｍｌのトルエン中の７（０．３００ｇ，１．５４ミリモル，３．０当量 ）の溶液をジエチルアクリルアミド１９（０．０６５４ｇ，０．５１３ミリモル ）によって還流において処理した（３６時間）。反応混合物を真空濃縮した。Ｓ ＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） は２０（０．１４５ｇ，０．１６５ｇ理論値，８８％）を生成した。２０に関し て 図１９ｇ参照。実施例２８ ：（Ｅ）−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸（２８ ）の形成 １７ｍｌのＴＨＦ／ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：１：１）中の１４ｄ（１．１０ｇ ，４．９９４ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．６３ｇ，１４．９８ミ リモル，３．０当量）によって室温において処理し（６時間）、次に真空濃縮し た。得られた残渣を１０％ＨＣｌ水溶液（約ｐＨ＜３）によって処理し、白色沈 殿を濾過し、完全に乾燥させて、２８（０．９４７ｇ，１．０３ｇ理論値，９２ ％）を得た。２８に関して： 図１９ｈ参照。実施例２９ ：（Ｅ）−ピロリジン ５−（４−メトキシフェニル）ペント−２− エンアミド（２９） ５ｍｌの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２８（０．２９ｇ，１．４１ミリモル）の溶液を ピロリジン（０．５０２ｇ，７．０３３ミリモル，０．６ｍｌ，５．０当量）と ＢＯＰＣｌ（０．４０３ｇ，１．５５ミリモル，１．１当量）とによって０〜４ ℃において処理した（１２時間）。次に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ） によって希釈し、（１ｘ１０ｍｌ各々）の１０％ＨＣｌ水溶液と、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液と、Ｈ₂Ｏと、飽和ＮａＣｌ水溶液とによって洗浄し、真空濃縮した。 ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，４ｍｍ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は２ ９（０．２９９ｇ，０．３６５ｇ理論値，８２％）を生成した。２９に関して： 図２０ａ参照。実施例３０：メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］ −（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２（±）−（２−ピラ ジニル）プロピル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレート（３１）の形成 １４０ｍｌのトルエン中の７ジエン（０．０４０９ｇ，０．２０９ミリモル， ５当量）の溶液を１５ｅ（０．００９２ｇ，０．０４１８４ミリモル）によって ８０℃において処理した（２４時間）。反応混合物を真空濃縮した。ＳＧＣクロ マトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３１（ ０．０１４３ｇ，０．０１７５ｇ理論値，８２％）を生成した。３１（ジアステ レオマーの混合物）に関して： 図２０ｂ参照。実施例３１ ：メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］ −（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２−（４−メトキシフ ェニル）エチル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレート（３２）の形成 ７０ｍｌのトルエン中の７ジエン（０．０２０７ｇ，０．１０６ミリモル，５ 当量）の溶液を１５ｄ（０．００５２ｇ，０．０２１２ミリモル）によって６０ ℃において処理した（３６時間）。反応混合物を真空濃縮した。ＳＧＣクロマト トロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３２（０． ００７８ｇ，０．００９３ｇ理論値，８４％）を生成した。３２に関して： 図２０ｃ参照。実施例３２ ：（Ｅ）−２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２− エン酸（３４）の形成 １．５ｍｌのＴＨＦ／ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：１：１）中の１３ｅ（０．０５ ５４ｇ，０．２２５９ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０１４２ｇ， ０．３３８８ミリモル，１．５当量）によって室温において処理し（２．５時間 ）、次に真空濃縮した。残渣を１０％ＨＣｌ水溶液によって希釈し、ＥｔＯＡｃ （３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（３ｘ１０ｍｌ各々） のＨ₂Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させて（ＮａＳＯ₄）、濾過 し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，２５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン、次に０〜１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）は３３（０．０１３ｇ， ０．０４２ｇ理論値，３１％）、３４（０．０２３ｇ，０．０５４ｇ理論値，４ ３％）及び３５（０．００３ｇ，０．０５８ｇ理論値，５％）を生成した。３４ に関して： 図２０ｄ参照。実施例３３ ：ジエチル ２−（１−オキソ−２−プロペニル）−（２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド（３７）の 形成 ０．２ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の２０（０．０４２３ｇ，０．１３１２ミリモ ル）の溶液を３．５Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ）によって０℃におい て処理し、直ちに室温まで温度上昇させた（１時間）。反応混合物を真空濃縮し 、乾燥Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）によって磨砕し、３６（０．０３２９ｇ，０． ０３４ｇ理論値，９７％）を得た。７１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のアミン塩酸塩（０ ．００５５ｇ，０．０２１３ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（０．０１２４ｇ，０ ．０６３８ミリモル，３当量）と、ＨＯＢｔ（０．００８７ｇ，０．０６３８ミ リモル，３当量）と、ＮａＨＣＯ₃（０．０１４３ｇ，０．０１７ミリモル，３ 当 量）と、アクリル酸（０．００１６ｇ，０．０２１３ミリモル，２ｍｌ，２当量 ）とによって室温において処理した（１２時間）。反応混合物を１０％ＨＣｌ水 溶液（５ｍｌ）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５ｍｌ）によっ て抽出した。一緒にした抽出物を（３ｘ１０ｍｌ各々）の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液と、Ｈ₂Ｏと、飽和ＮａＣｌ水溶液とによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、真空濃縮した。ＳＧＣクロマトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，３５〜６ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３７（０．００５１ｇ，０．００５９ｇ理論値， ８７％）を生成した。３７に関して： 図２０ｃ参照。実施例３４ ：ジエチル ２−［２’−（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２ ’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’− カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド（３８）の形成 ０．１ｍｌの乾燥トルエン中の７ジエン（０．０２５８ｇ，０．１３２１ミリ モル，５当量）の溶液を３７（０．００７３ｇ，０．０２６４ミリモル）によっ て還流において処理した（３６時間）。反応混合物を真空濃縮した。ＳＧＣクロ マトトロン（ＳｉＯ₂，１ｍｍ，５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３８（ ０．０１０７ｇ，０．０１２４５ｇ理論値，８６％）を生成した。３８に関して ： ４２に関して：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）： 図２０ｆ参照のこと。実施例３５ ：ジエチル ２−［２’−（１−オキソ−２−プロペニル）−（２’ ，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’−カ ルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５ −カルボキサミド（４０）の形成 ０．１ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の３８（０．００１９ｇ，０．００４ミリモル ）の溶液を３．５Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（０．５ｍｌ）によって０℃において 処理し、直ちに室温まで温度上昇させた（１時間）。反応混合物を真空濃縮し、 乾燥Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）によって磨砕し、３９（０．００１６ｇ，０．０ ０１６ｇ理論値，定量的回収）を得た。１５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のアミン塩酸塩 （０．００１７ｇ，０．００４ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（０．００２４ｇ， ０．０１２１ミリモル，３当量）と、ＨＯＢｔ（０．００１７ｇ，０．０１２１ ミリモル，３当量）と、ＮａＨＣＯ₃（０．００２８ｇ，０．０３２２ミリモル ，８当量）と、アクリル酸（０．０００３２ｇ，０．００４４ミリモル，０．３ ｍｌ，１．１当量）とによって室温において処理した（２４時間）。反応混合物 を１０％ＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ）の添加によって反応停止させ、ＥｔＯＡｃ （４ｘ １．５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を（２ｘ１５ｍｌ各々）の飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液と、Ｈ₂Ｏと、飽和ＮａＣｌ水溶液とによって洗浄し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂，０．５ｃｍｘ７ｃｍ，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は４０ （０．００１４ｇ，０．００１７ｇ理論値，８２％）を生成した。４０に関して ： 図２０ｇ参照。実施例３６ ：ジエチル ２［２’−［２”−［（ジメチルエトキシ）カルボニル ］−（２”，３”，４”，５”，６”，７”−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５”−カルボキシ］−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ） イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ ドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド（４１）の形成 １０ｍｌのトルエン中の７ジエン（０．００２８ｇ，０．０１４１ミリモル， ５当量）の溶液を４０（０．００２８ｇ，０．０２８ミリモル）によって還流に おいて処理した（３６時間）。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂，０．５ｃｍｘ７．０ｃｍ，５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）は４１（０．０１０７ｇ，０．０１２４５ｇ理論値，８８％）を生成 した。４１に関して： 図２１参照。実施例３７ ： 化合物１は、幾つかの重要な特徴を含有する設計された剛性鋳型である。完全 に伸長したときに、１は対称軸を有する剛性二環状コアを含有し、これが１がＧ ｌｙ−Ｘ模倣体として機能することを可能にする（図２３）。位置１と３又は２ と３が伸長するときに、形態(conformation)は伸長したシートの形態を映す。位 置１と２の伸長はターンモチーフ(turn motif)を導入する。３位置の全てを用い る場合に、三次元空間を検査する(explore)興味あるコアペプチド模倣体が得ら れる。その対称構造は３位置を含有し、これらの３位置は多様な求核試薬（無水 物）とアシル化剤（第３級アミン）とによって制御可能に官能性化されることが でき、可変な３単位を有するライブラリーの合成を可能にする（スキーム１）。 出発鋳型は第１官能化のために活性化され（無水物）、これは反応時に第２の官 能化部位（−ＣＯ₂Ｈ）を遊離する。したがって、選択的鋳型官能化のために直 交する保護基(orthogonal protectingg roups)は必要なく、Ｎ³多様化(diversif ication)のために４化学工程のみが必要である。最も重要なことには、同じ放出 官能基(released functionality)（ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ）を、目的生成物を出発物質 、試薬及び反応副生成物から簡単な液体／液体又は固体／液体抽出によって精製 するために効果的に用いることができる。任意のアルコール、アミン、チオール 又は求核試薬を加えて、出発鋳型無水物を開放することができる。これは次にカ ルボン酸を放出し、これは酸／塩基溶解による精製の手段(handle)と、次の可変 な官能基を導入するための部位とを与えるという二重の目的を果たす。このよう にして、無水物は自己保護性であり、最初の誘導体化時にのみ、さらなる官能化 と精製とのための部位を解放する。放出された酸の官能化後に、窒素上の直交保 護基の除去が任意のアシル化剤の添加を可能にし、多様化を完成する。このシー ケンスの各工程において、全ての反応物、未反応出発物質、試薬及びそれらの副 生成物を簡単な抽出によって除去し、中間体と最終化合物とを高純度で得ること ができる。 鋳型合成（スキーム２）は、プロパルギルアミンのＮ−ＢＯＣ保護と、ＮａＨ （１．１当量，ＤＭＦ，２５℃，３０分間）と続いての臭化アリル（１．２当量 ，０℃，５時間）とによる処理によるその後のアルキル化とを必要とし、３を生 成する（＞９０％収率、２工程）。１，６−シクロ異性化を行うための触媒（Ｐ ｈ₃Ｐ）₂Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０５当量，８０℃，Ｃ₆Ｈ₆，１時間）による３ の処理はジエン４（６０％）を生じる。この反応性ジエンに直ちに無水マレイン 酸とのディールス−アルダー反応（１当量，Ｃ₆Ｈ₆，４０℃，１時間）を受けさ せて１ａを得る、１ａを慎重に加水分解（２０％Ｈ₂Ｏ−ＴＨＦ，５時間）する と、精製と取り扱いとが容易な二酸５を生じる。次に、この無水物１ａは、第１ 求核試薬の添加直前に、使用現場で(in situ)のＥＤＣＩ（１当量）による処理 によって再生される。 ６種類の異なるアミンと、３種類のカルボン酸と、鋳型５とを用いて、完全に 特徴づけられた２７要素ライブラリーを、個別の容器に３９種類の特有なコンポ ーネント(component)を生じる３ｘ３ｘ３マトリックスとして構成した（図２４ ）。ＥＤＣＩによる５の処理（１．１当量，ＤＭＦ，２５℃，２０分間）とその 後のＲ¹ＮＨ₂の添加（１当量，２５℃，１６時間）は粗半アミド(half-amid)を 生じ、これを簡単な酸／塩基溶解によって精製した（７０〜９９％）。重要なこ とは、モノアミド生成物のみが形成されたことであり、このことは最初に形成さ れた活性化カルボキシレートから無水物１ａへの使用現場での閉環(close)とそ の後の添加アミンとの反応とを実証する。このモノアミドを４つの等しいコンポ ーネントに分割して、１つは記録保管のために保有した。残りの３アリコートの 各々をＥＤＣＩ（３当量）とＲ²ＮＨ₂（３当量，ＤＭＦ，２５℃，１６時間）と によって処理して、９種類の粗ジアミドを得て、これを酸／塩基洗浄によって精 製して、過剰な、反応しなかった反応物、試薬及び試薬副生成物を除去した。こ のジアミドの１／４は保有し、残りの量にＮ−ＢＯＣ脱保護（４Ｍ ＨＣｌ／Ｅ ｔＯＡｃ，２５℃，３０分間）を行った。各々の１／３を２７種類の特有の生成 物が得られるようにＥＤＣＩ（２当量）とＲ³ＣＯＯＨ（２当量，ＤＭＦ，２５ ℃）とによって処理した。得られた完全官能化ペプチド模倣体を酸及び塩基の水 溶液 による洗浄によって精製して、精製済み最終化合物を得た（５〜８９％）。重要 なことは、個々の収率に関係なく、中間体と最終化合物とが９５％を越える純度 であったことである。観察された唯一の汚染は少量の酸化ピロールであったが、 これはＮ−ＢＯＣ脱保護中とその後のアシル化中に酸素を細心に排除することに よって最小になる。このプロトコールを用いて、所望の化合物が２〜４００ｍｇ の範囲内の量で得られた。このテクノロジーを用いて、さらに大きい目標ライブ ラリーを現在開発中である。 我々は液相平行合成(solution phase parallel synthesis)が組合せライブラ リーを形成するための魅力的なオプションであることを実証している。固相合成 とは異なって、液相平行合成は規模、反応レパートリー(reaction repetoire)、 適合するスペーサーリンカー及び適当な付着／脱着化学によって制約されない。 サンプル操作(manipulation)が便利であり、適当に選択した抽出プロトコールを 用いて、反応効率に関係なく、中間体と最終化合物とを高純度で得ることができ る。実験 Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン（２ａ） ：２５％Ｔ ＨＦ−Ｈ₂Ｏ（６００ｍｌ）中のプロパルギルアミン（１０．０ｇ，０．１８２ モル）の溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０．０ｍｌ）と、その後のジ−ｔｅ ｒｔ−ブチルジカーボネート（４６ｍｌ，０．２００モル，１．１当量）の２５ ℃における滴加とによって処理した（５時間）。この反応混合物を濃縮し、Ｅｔ ＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍｌ） によって洗浄した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。再 結晶（ヘキサン）は２ａ（２７．４ｇ，２８．２ｇ理論値，９７％）を乳白色結 晶として生成した：ｍｐ４１℃（プリズム，ヘキサン）； 分析：Ｃ₈Ｈ₁₃ＮＯ₂としての計算値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，８．４５；Ｎ，９ ．０３、実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，８．５９；Ｎ，９．０９。Ｎ−アリル−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン（３） ：ＤＭＦ（１６５ｍｌ）中の新たに洗浄したＮａＨ（２．９１ｇ，７０．９ミリ モル，１．１当量）の懸濁液に、２ａ（５０ｍｌのＤＭＦ中の１０．０ｇ，６４ ．４ミリモル，１．１当量）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、０℃ に冷却し、臭化アリル（６．７ｍｌ，７７．３ミリモル，１．２当量）を滴加し た。この溶液を０℃において１時間撹拌してから、２５℃に温度上昇させ、一晩 撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、水相をＥｔ₂Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）によっ て抽出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２００ｍｌ）によっ て洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂， ４ｘ２０ｃｍ，０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は３を透明液体として生成し た： ３，４−ジメチレン−Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピロリジン（４ ）：ＰｈＨ（３００ｍｌ）中の３（３．１５ｇ，１６．１ミリモル）の溶液を（ Ｐｈ₃Ｐ）₂Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（６０４ｍｇ，０．８１ミリモル，０．０５当量） によって処理し、１時間還流加熱した。この反応を２５℃に冷却し、濃縮した。 クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，４ｘ２０ｃｍ，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２ ％ＴＥＡ）は４（１．９１ｇ，３．１５ｇ理論値，６１％）を淡黄色油状物とし て生成した： ２−（ジメチルエトキシ）カルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ −イソベンザゾール−５，６−ジカルボン酸（５） ：ＰｈＨ（２２ｍｌ）中の４ （１．３ｇ，６．６５ミリモル）と無水マレイン酸（６７２ｍｇ，６．８６ミリ モル，１．０３当量）との溶液を４０℃に１時間加熱した。この反応を２５℃に 冷却し、濃縮した。粗無水物を直ちに２０％Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ中に溶解し、２５℃ において５時間撹拌した。反応を濃縮し、ＥｔＯＨと共に共沸蒸留して、ＣＨ₂ Ｃｌ₂によって沈殿させ、濾過して、５（１．８６ｇ，２．０７ｇ理論値，９０ ％，２段階）を得た。１ａに関して： カップリングの一般的な方法Ａ：ＤＭＦ（６．５ｍｌ）中の５（２００ｍｇ，０ ．６４２ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（１．１当量，１３５ｍｇ，０．７０７ミ リモル）によって処理し、２５℃において２０分間撹拌した。アミン（Ａ１〜３ ，１当量，ニート(neat)）を加え、反応を２５℃において１６時間撹拌した。Ｅ ｔＯＡｃ（６．５ｍｌ）を加え、有機層を５％ＨＣｌ水溶液（１ｘ６ｍｌ）によ って洗浄し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ｘ６ｍｌ）によって抽出した。一緒に した塩基性水層を５％ＨＣｌ水溶液によって再酸性化し（ｐＨ＝１まで）、Ｅｔ ＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水 溶液（１ｘ１０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、純 粋なモノアミドＡ１〜Ａ３を得た（７１〜９９％）。カップリングの一般的な方法Ｂ ：ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のモノアミドＡＸ（０ ．１ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（３当量，０．３ミリモル）とアミン（Ｂ１〜 ３，３当量，ニート）とによって処理し、反応混合物を２５℃において１６時間 撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）によって希釈し、有機層を５％ＨＣｌ水 溶液（２ｘ３ｍｌ）と、Ｈ₂Ｏ（１ｘ３ｍｌ）と、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ｘ ３ｍ ｌ）と、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ３ｍｌ）とによって洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、濃縮して、純粋なジアミドＡ１Ｂ１・・・Ａ３Ｂ３を得た（６５〜９ ９％）。カップリングの一般的な方法Ｃ ：ジアミドＡＸＢＸ（０．０２ミリモル）を４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．６ｍｌ）によって処理し、２５℃において２０分間撹 拌した。粗アミン塩をＮ₂流を介して濃縮した。ＥＤＣＩ（２当量，０．０４ミ リモル）と酸（Ｃ１〜３，２当量）とを加え、反応物をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中 にスラリー化し、２５℃において１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）を加 え、有機層をＨ₂Ｏ（１ｘ１ｍｌ）と、５％ＨＣｌ水溶液（１ｘ１ｍｌ）と、５ ％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ｘ１ｍｌ）と、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１ｍｌ）と によって洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄のプラグ（５ｍｍｘ１０ｍｍ）に通して 濾過することによって乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させ、純粋な化合物Ａ１ Ｂ１Ｃ１・・・Ａ３Ｂ３Ｃ３を得た（５〜８９％）。Ｎ−４−メチルベンジル ６−カルボキシ−２−（ジメチルエトキシ）カルボニ ル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５−カル ボキサミド（６） ： Ｎ−オクチル ６−カルボキシ−２−（ジメチルエトキシ）カルボニル−２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５−カルボキサミド （ ７）： Ｎ−ブチル ６−カルボキシ−２−（ジメチルエトキシ）カルボニル−２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５−カルボキサミド（ ８） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（ジメチルエトキシ）カルボニ ル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６− ジカルボキサミド（９） ： Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（ジメチルエト キシ）カルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾ ール−５，６−ジカルボキサミド（１０） ： Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（ジメチルエトキシ ）カルボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール −５，６−ジカルボキサミド（１１） ： Ｎ’−ベンジル Ｎ−オクチル ２−（ジメチルエトキシ）カルボニル−２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキ サミド（１２） ： Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−オクチル ２−（ジメチルエトキシ）カル ボニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５， ６−ジカルボキサミド（１３） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−オクチル ２−（ジメチルエトキシ）カルボニ ル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６− ジカルボキサミド（１４） ： Ｎ’−ベンジル Ｎ−ブチル ２−（ジメチルエトキシ）カルボニル−２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサ ミド（１５） ： Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−ブチル ２−（ジメチルエトキシ）カルボ ニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６ −ジカルボキサミド（１６） ： Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−ブチル ２−（ジメチルエトキシ）カルボニル −２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジ カルボキサミド（１７） ： Ｎ’−ベンジル Ｎ−４−メチルベンジル ２−ベンジルオキシ−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド （１８） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（３−ブロモプロパノキシ）− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカ ルボキサミド（１９） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（インドール−３−アセトキシ ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６− ジカルボキサミド（２０） ：Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−４−メチルベンジル ２−ベンジルオキシ −２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジ カルボキサミド（２１） ：Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（３−ブロモプ ロパノキシ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール −５，６−ジカルボキサミド（２２） ：Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（インドール− ３−アセトキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾー ル−５，６−ジカルボキサミド（２３） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−４−メチルベンジル ２−ベンジルオキシ−２ ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカル ボキサミド（２４） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（３−ブロモプロパ ノキシ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５ ，６−ジカルボキサミド（２５） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−４−メチルベンジル ２−（インドール−３− アセトキシ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール −５，６−ジカルボキサミド（２６） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−オクチル ２−ベンジルオキシ−２，３，４，５，６，７ −ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド（２７） ： Ｎ’−ベンジル Ｎ−オクチル ２−（３−ブロモプロパノキシ）−２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミ ド（２８） ： Ｎ’−ベンジル Ｎ−オクチル ２−（インドール−３−アセトキシ）−２，３ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキ サミド（２９） ：Ｎ−オクチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−ベンジルオキシ−２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサ ミド（３０） ：Ｎ−オクチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−（３−ブロモプロパノキシ ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６− ジカルボキサミド（３１） ：Ｎ−オクチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−（インドール−３−アセト キシ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５， ６−ジカルボキサミド（３２） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−オクチル ２−ベンジルオキシ−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド （３３） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−オクチル ２−（３−ブロモプロパノキシ）− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカ ルボキサミド（３４） ：Ｎ’−５−シアノペンチル Ｎ−オクチル ２−（インドール−３−アセトキシ ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６− ジカルボキサミド（３５） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−ブチル ２−ベンジルオキシ−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド（３６） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−ブチル ２−（３−ブロモプロパノキシ）−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド （３７） ：Ｎ’−ベンジル Ｎ−ブチル ２−（インドール−３−アセトキシ）−２，３， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサ ミド（３８） ：Ｎ−ブチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−ベンジルオキシ−２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミ ド（３９） ：Ｎ−ブチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−（３−ブロモプロパノキシ） −２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジ カルボキサミド（４０） ：Ｎ−ブチル Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレニル ２−（インドール−３−アセトキ シ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６ −ジカルボキサミド（４１） ：Ｎ−ブチル Ｎ’−５−シアノペンチル ２−ベンジルオキシ−２，３，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカルボキサミド（ ４２） ：Ｎ−ブチル Ｎ’−５−シアノペンチル ２−（３−ブロモプロパノキシ）−２ ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジカル ボ キサミド（４３） ：Ｎ−ブチル Ｎ’−５−シアノペンチル ２−（インドール−３−アセトキシ） −２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−イソベンザゾール−５，６−ジ カルボキサミド（４４） ： 本明細書に記載した全ての特許と刊行物とは、本発明が属する技術分野に熟練 したひとのレベルを示唆するものである。全ての特許と刊行物とは、各個々の刊 行物が援用されることが特有にかつ個々に実証されるかのように、同じ程度に本 明細書に援用される。 本明細書に開示された発明に種々な置換と修飾とが、本発明の範囲と要旨とか ら逸脱せずに、なされうることは、当業者に容易に明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/23 Ｃ０７Ｃ 255/23 271/10 271/10 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 209/44 209/44 215/14 215/14 307/89 307/89 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｋ 1/06 Ｃ０７Ｋ 1/06 5/03 5/03 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｎが２〜５００であるときの第１ジエンから第ｎジエンまでの１種類と 第１ジエノフィルから第ｎジエノフィルまでの１種類とのディールス−アルダー 反応を用いた、１回からｎ回までの反応によって形成される化合物の集団を含む 組合せライブラリー。 ２．前記第１ジエンから第ｎジエンまでの少なくとも１種類が４原子間に分 配された２個の多重結合を、多重結合の間の少なくとも１個の単結合と共に含む 、請求項１記載の組合せライブラリー。 ３．前記第１ジエノフィルから第ｎジエノフィルまでの少なくとも１種類が ２原子間に分配された１個の多重結合を含む、請求項１記載の組合せライブラリ ー。 ４．前記第１ジエンから第ｎジエンまでの少なくとも１種類が環状である、 請求項１記載の組合せライブラリー。 ５．前記第１ジエンから第ｎジエンまでの少なくとも１種類が線状である、 請求項１記載の組合せライブラリー。 ６．前記第１ジエノフィルから第ｎジエノフィルまでの少なくとも１種類が 環状である、請求項１記載の組合せライブラリー。 ７．前記第１ジエノフィルから第ｎジエノフィルまでの少なくとも１種類が 線状である、請求項１記載の組合せライブラリー。 ８．前記第１ジエンから第ｎジエンまでの少なくとも１種類がＮ−［（ジメ チルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン、Ｎ−アリル−Ｎ−［（ジメチル エトキシ）カルボニル］プロピニルアミン及び３，４−ジメチレン−Ｎ−［（ジ メチルエトキシ）カルボニル］ピロリジンから成る群から選択される、請求項１ 記載の組合せライブラリー。 ９．前記第１ジエノフィルから第ｎジエノフィルまでの少なくとも１種類が （Ｅ）−メチル ３−（３−フラニル）プロペノエート、（Ｅ）−メチル ３− （２−ピリジニル）プロペノエート、（Ｅ）−メチル ３−（４−キノリニル） プロペノエート、（Ｅ）−メチル ３−（２−ピラジニル）ブト−２−エノエー ト、メチル ３−（３−フラニル）プロピオネート、メチル ３−（２−ピリジ ニル）プロピオネート、メチル ３−（４−キノリニル）プロピオネート、メチ ル ３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート、メチル ３−（２−ピラジ ニル）ブチロエート、３−（３−フラニル）プロピオンアルデヒド、３−（３− フラニル）プロパノール、３−（２−ピリジニル）プロピオンアルデヒド、３− （４−キノリニル）プロピオンアルデヒド、３−（４−キノリニル）プロパノー ル、３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド、３−（２−ピラジニ ル）ブチルアルデヒド、（Ｅ）−メチル ５−（４−メトキシフエニル）ペント −２−エノエート、（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル ）ペント−２−エノエート、（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（２−ピラジニ ル）ペント−２−エノエート、メチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボ キシレート、（５Ｒ*,６Ｒ*）−ｎ−ブチル ２−Ｈ−（２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ）−６−メチル−イソベンザゾール ５−カルボキサアミド、 ジエチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２，３，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、（Ｅ）−５−（４ −メトキシフェニル）ペント−２−エン酸、（Ｅ）−ピロリジン ５−（４−メ トキシフェニル）ペント−２−エンアミド、メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジ メチルエトキシ）カルボニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）− ６ａ−［２（±）−（２−ピラジニル）プロピル］イソベンザゾール ５ｂ−カ ルボキシレート、メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カルボニ ル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２−（４−メトキ シフェニル）エチル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレート、（Ｅ）−２ −シアノ−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸、ジエチル ２− （１−オキソ−２−プロペニル）−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ） イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２−［２’−［（ジメチル エトキシ）カルボニル］−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒド ロ）イ ソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド ロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２−［２’−（１−オ キソ−２−プロペニル）−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒド ロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２［２’−［２ ”−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２”，３”，４”，５”，６”， ７”−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５”−カルボキシ］−（２’，３’， ４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボ キサミドから成る群から選択される、請求項１記載の組合せライブラリー。 １０．（Ｅ）−メチル ３−（３−フラニル）プロペノエート、（Ｅ）−メ チル ３−（２−ピリジニル）プロペノエート、（Ｅ）−メチル ３−（４−キ ノリニル）プロペノエート、（Ｅ）−メチル ３−（２−ピラジニル）ブト−２ −エノエート、メチル ３−（３−フラニル）プロピオネート、メチル ３−（ ２−ピリジニル）プロピオネート、メチル ３−（４−キノリニル）プロピオネ ート、メチル ３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート、メチル ３−（ ２−ピラジニル）ブチロエート、３−（３−フラニル）プロピオンアルデヒド、 ３−（３−フラニル）プロパノール、３−（２−ピリジニル）プロピオンアルデ ヒド、３−（４−キノリニル）プロピオンアルデヒド、３−（４−キノリニル） プロパノール、３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド、３−（２ −ピラジニル）ブチルアルデヒド、（Ｅ）−メチル ５−（４−メトキシフェニ ル）ペント−２−エノエート、（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（４−メトキ シフェニル）ペント−２−エノエート、（Ｅ）−メチル ２−シアノ−５−（２ −ピラジニル）ペント−２−エノエート、メチル ２−［（ジメチルエトキシ） カルボニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキシレート、（５Ｒ*,６Ｒ*）−ｎ−ブチル ２−Ｈ−（２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６−メチル−イソベンザゾール ５−カルボキ サアミド、ジエチル ２−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２，３，４ ，５， ６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、（Ｅ）−５− （４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸、（Ｅ）−ピロリジン ５−（４ −メトキシフェニル）ペント−２−エンアミド、メチル ５ａ−シアノ−２−［ （ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ ）−６ａ−［２（±）−（２−ピラジニル）プロピル］イソベンザゾール ５ｂ −カルボキシレート、メチル ５ａ−シアノ−２−［（ジメチルエトキシ）カル ボニル］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）−６ａ−［２−（４−メ トキシフェニル）エチル］イソベンザゾール ５ｂ−カルボキシレート、（Ｅ） −２−シアノ−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸、ジエチル ２−（１−オキソ−２−プロペニル）−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド ロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２−［２’−［（ジメ チルエトキシ）カルボニル］−（２’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサ ヒドロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２−［２’ −（１−オキソ−２−プロペニル）−（２’，３’，４’，５’，６’，７’− ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’−カルボキシ］−（２，３，４，５，６ ，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミド、ジエチル ２［ ２’−［２”−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］−（２”，３”，４”，５ ”，６”，７”−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５”−カルボキシ］−（２ ’，３’，４’，５’，６’，７’−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５’− カルボキシ］−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ）イソベンザゾール ５−カルボキサミドから成る群から選択される任意のジエノフィルと反応した、 Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン、Ｎ−アリル−Ｎ− ［（ジメチルエトキシ）カルボニル］プロピニルアミン及び３，４−ジメチレン −Ｎ−［（ジメチルエトキシ）カルボニル］ピロリジンから成る群から選択され る任意のジエンの反応生成物を含む化合物。 １１．化合物の前記集団がスプリット合成によって得られる、請求項１記載 の組合せライブラリー。 １２．ジエンとジエノフィルとの反応から形成される多官能性コア分子であ って、第１化学基を前記第１化学基の添加前の保護及び脱保護工程を必要とせず に加えることができ、前記第１化学基の添加時に第２化学基の添加を前記第２化 学基の添加前の保護及び脱保護工程を必要とせずに可能にする前記多官能性コア 分子を含む組成物。 １３．前記コア分子に第３化学基を加えることができる、請求項１２記載の 組成物。 １４．前記コア分子が前記第１、第２又は第３化学基の少なくとも１つの種 類に関して相互から異なる、請求項１３記載の多官能性コア分子の集団を含む組 合せライブラリー。 １５．次の工程： （ａ）複数種類のジエンの１種類をｎ種類のジエノフィルと反応させて、ディ ールス−アルダー生成物の第１セットを製造する工程と； （ｂ）前記第１セットのディールス−アルダー生成物をプールする工程と； （ｃ）前記プールされた第１セットのディールス−アルダー生成物をｎ部分に 分割する工程と； （ｄ）前記複数種類のジエンの前記種類と同じ又は異なる１種類を第１セット のディールス−アルダー生成物のｎ部分の各々と反応させて、ｎセットのディー ルス−アルダー生成物を製造する工程と； （ｅ）ジエンの前記複数種類が全ての可能なジエンのセットを表す任意の数で ありうる場合に、工程（ｂ）〜（ｄ）をｎ回繰り返す（ｎは２〜１００である） 工程と を含む組合せライブラリーの分子の形成方法。 １６．次の工程： （ａ）ｎ種類のジエンを複数種類のジエノフィルの１種類をと反応させて、デ ィールス−アルダー生成物の第１セットを製造する工程と； （ｂ）前記第１セットのディールス−アルダー生成物をプールする工程と； （ｃ）前記プールされた第１セットのディールス−アルダー生成物をｎ部分に 分割する工程と； （ｄ）前記複数種類のジエノフィルの前記種類と同じ又は異なる１種類を第１ セットのディールス−アルダー生成物のｎ部分の各々と反応させて、ｎセットの ディールス−アルダー生成物を製造する工程と； （ｅ）ジエノフィルの前記複数種類が全ての可能なジエノフィルのセットを表 す任意の数でありうる場合に、工程（ｂ）〜（ｄ）をｎ回繰り返す（ｎは２〜１ ００である）工程と を含む組合せライブラリーの分子の形成方法。 １７．前記ｎ種類のジエノフィルを固体サポートに化学的に付着させる、請 求項１５記載の方法。 １８．ｘ種類のジエノフィルの前記１種類を固体サポートに化学的に付着さ せる、請求項１５記載の方法。 １９．ｘ種類のジエンの任意の前記１種類が化学的保護基を有する、請求項 １５記載の方法。 ２０．前記化学的保護基がＦｍｏｃである、請求項１９記載の方法。 ２１．前記ｎ種類のジエンの任意の種類が化学的保護基を有する、請求項１ ６記載の方法。 ２２．前記化学的保護基がＦｍｏｃである、請求項２１記載の方法。 ２３．次の工程： （ａ）ジエンをジエノフィルと反応させて、官能化可能なコア分子を形成する 工程と； （ｂ）前記官能化可能なコア分子を第１化学部分と反応させて、第１修飾多官 能性コア分子を形成する工程と； （ｃ）前記第１修飾多官能性コア分子を精製する工程と； （ｄ）前記第１修飾多官能性コア分子を第２化学基と反応させる（前記第２化 学基は前記第１化学基と同じ基でも、異なる基でもよい）工程と； （ｅ）前記第２修飾多官能性コア分子を精製する工程と； （ｆ）前記第２修飾多官能性コア分子を第３化学基と反応させる（前記第３化 学基は前記第１又は第２化学基と同じ基でも、異なる基でもよい）工程と； （ｇ）前記第３修飾多官能性コア分子を精製する工程と を含む多官能性コア分子の形成方法。 ２４．前記第１化学基がアルコール、アミン、チオール及び求核試薬から成 る群から選択される、請求項２３記載の方法。 ２５．前記第２化学基がアルコール、アミン、チオール及びアルキル化剤か ら成る群から選択される、請求項２３記載の方法。 ２６．前記第３化学基がアシル化剤である、請求項２３記載の方法。 ２７．前記第３化学基がカルボン酸、クロロホルメート、イソシアネート、 スルホニルクロリド及びホスホネートから成る群から選択される、請求項２３記 載の方法。 ２８．前記第１修飾コア分子を塩基抽出によって精製する、請求項２３記載 の方法。 ２９．前記第２修飾コア分子を酸抽出によって精製する、請求項２３記載の 方法。 ３０．前記第３修飾コア分子を酸−塩基抽出によって精製する、請求項２３ 記載の方法。 ３１．前記ジエンが化学保護基を包含する、請求項２３記載の方法。 ３２．前記化学保護基がＢＯＣである、請求項３１記載の方法。