JPH10507205A - 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉの化合物およびそれらの塩および溶媒和物は、種々の真菌感染症の治療に有効な抗真菌剤である。これら化合物を含む薬剤組成物およびそれらの調製法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド発明の分野 本発明は、有効な抗真菌活性を有する一般式Ｉの新規な一連のカルボンアミド に関する。本発明はまた、それらの調製法、それらを含む薬剤組成物および真菌 性疾患の治療のためのそれらの使用に関する。従来技術の記述 本発明の化合物は、アゾール類に属する抗真菌剤であって、その作用機序は真 菌膜に存在する主要ステロールであるエルゴステロールの生合成の阻害に基づく 。 この作用機序を有する他の抗真菌剤は文献中に報告されている。特許出願ＥＰ 332387およびＥＰ617031には、アリールカルボンアミド基を含むアゾール誘導体 が記述されている。本発明の化合物は、上記二つの特許に記載の化合物よりもよ り有効な抗真菌剤であるばかりではなく、それら記述の化合物と異なってアスペ リギルスを含む糸状真菌類に対しても有効なので、より広い抗真菌活性スペクト ルを有している。発明の記述 本発明は一般式Ｉ、すなわち ［式中、 Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、 Ａｒは、フェニルまたは１個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチ ル基で置換されたフェニルを表し、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキルであるか、 またはＲ₁とＲ₂は合一してＣ_2-4ポリメチレン鎖を形成し、 Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル− Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル 基は、同一または異なる１、２、３または４個のＲ₅基で任意に置換され得る） 、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＯＨ基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＯＢｎ基、−（ＣＨ₂）_n− ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＣＯＯＲ₆基または−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ ＣＯＯＢｎであり、この場合、Ｒ₄は水素であり、 またはＲ₃は、Ｒ₄および一般式Ｉの該化合物の残余部分と合一して一般式Ｉ’ 、すなわち のオキサゾリジン環を形成するか、 またはＲ₃は、Ｒ₄および一般式Ｉの該化合物の残余部分と合一して一般式Ｉ” 、すなわち （式中、ＤはＯであるか（その場合、点線は共有結合を表す）、またはＤはヒド ロキシまたは水素である（その場合、点線は存在しない）） のモルホリン環を形成し、 Ａは、フェニルまたは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１〜４個の異種原子を含 み、複素環の各環が５または６個の原子から形成される単環または二環式複素環 基を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＲ₈基を有するこ とができ、 Ｂは、１、２、３または４個のＲ₉基で任意に置換され得るフェニル基を表す か、ＢはＮ、ＯおよびＳから選択した１〜４個の異種原子を含み、複素環の各環 が５または６個の原子から形成される単環または二環式複素環基を表し、それは １、２、３または４個のＲ₉基で任意に置換することができ、 Ｒ₅は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキルまたはハロゲンを表し、 ｎは、０、１、２または３を表し、 Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₈基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、 Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_2-4ハロアルコキシで任意に置換される）、ニトロ、シア ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯ Ｒ₆基、−ＣＯＯＲ₆基、または−ＳＯ_zＲ₁₀基を表し、 Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、２−カ ルボキシ−２−プロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオ キシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂-ＯＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯＯ− Ｒ₆基、−ＳＯ_zＲ₁₀基、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−Ｃ（＝ＮＲ₆）Ｎ ＨＲ₁₁基、−Ｃ（＝ＮＲ₁₁）ＯＲ₆基を表し、さらにＲ₉基の一つはまた、１−ピ ロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル、５− テトラゾリル（任意にＣ_1-4アルキルで置換される）、１−ピロリジニル、４− モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、フェニルまたはフェノキシ（ ともに、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアル コキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで任意に置換される）、または一般式（ ｉ）〜（iv）の基を表し、 Ｒ₁₀は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 ｚは、０、１または２を表し、 Ｒ₁₁は、水素、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＳＯ₂ＮＨＲ₆、−ＳＯ₂ Ｒ₁₀、−ＯＲ₆または−ＯＣＯＲ₆を表し、 Ｒ₁₂は、水素またはメチルを表し、 Ｒ₁₃は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル 、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチルまたは２−ヒドロキシ−３−ペン チルを表し、 ｐは、０または１を表し、 Ｒ₁₄は、ハロゲン、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ニトロ、アミ ノ、シアノ、または一般式（ｉ）の基を表し、 Ｅは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、 Ｇは、ＮＨまたはＯを表し、 Ｙは、単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−またはＮＲ₆−を表し、 ｍおよびｑは独立して、０、１または２を表す］ のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての新カルボンア ミド、およびそれらの塩および溶媒和物に関する。 本発明はまた、有効量の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれら の塩または溶媒和物を一つ以上の薬剤学的に容認し得る賦形剤と混合して含んで なる薬剤組成物を提供する。 本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩ま たは溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防のための医薬物 を製造するための使用を提供する。 本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩ま たは溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防するための使用 を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防の方法を提供し 、その方法は、要処置患者に有効量の一般式Ｉの化合物または薬理学的に容認し 得るそれらの塩または溶媒和物を投与することからなる。 動物の真菌性感染の治療に有用であるのに加えて、本発明の化合物は植物の真 菌性感染の撃退または予防のために有用であり得る抗真菌的性質を有する。した がって本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩また は溶媒和物の、植物における真菌性感染の治療または予防のための使用を提供す る。 本発明はさらに、有効量の一般式Ｉの化合物またはそれらの塩または溶媒和物 を一つ以上の薬剤学的に容認し得る賦形剤と混合して含んでなる農薬組成物を提 供する。 本発明はまた、一般式Ｉの化合物の調製法を提供し、その方法は、 （ａ）一般式II、すなわち ［式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＡｒは上記に定義の通りである］ の化合物を、一般式III、すなわち ［式中、Ａ、Ｂ、Ｙ，ｍおよびｑは上記の定義の通りである］ の酸と、縮合剤の存在下で反応させるか、または酸塩化物、無水物または混合無 水物などの該酸IIIの反応性誘導体とプロトンスカベンジャー塩基の存在下で反 応させるか、または （ｂ）一つまたは複数のステップにおいて一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化 合物に変換させて、 （ｃ）必要であれば、ステップ（ａ）または（ｂ）の後に、一般式Ｉの化合物を 酸と反応させて対応する酸付加塩を得ることからなる調製法である。 上記の定義中、基または基の一部としてのＣ_1-4アルキルは、１〜４個の炭素 原子を含む直鎮または分枝アルキル鎖を意味する。したがって、これにはメチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびte rt-ブチルが含まれる。 Ｃ_1-4アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含み、加えて、１個以上の二重 結合を有する直鎖または分枝を有するアルキル鎖を意味する。例えば、エテニル 、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテ ニル、３−ブテニルおよび１、３−ブタジエニルがある。 Ｃ_2-4アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含み、加えて、１個以上の３重 結合を有する直鎖または側鎖を有するアルキル鎖を意味する。例えば、エチニル 、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブ チニルがある。 Ｃ_2-4ポリメチレン鎖は、エチレン、プロピレンまたはブチレンを意味する。 Ｃ_1-4ハロアルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の１個以上の水素原子を同一または 異なる１個以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素） で置換して得られる基を意味する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメ チル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオ ロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２、２−ジクロロエチル、２、 ２、２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２、２ −ジフルオロエチル、２、２、２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル 、３−クロロプロピル、３、３−ジクロロプロピル、３、３、３−トリクロロプ ロピル、２、２、３、３、３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、 ３、３−ジフルオロプロピル、３、３、３−トリフルオロプロピル、２、２、３ 、３−テトラフルオロプロピル、２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロピル 、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−ヨー ドブチルおよび４−ブロモブチルが含まれる。 Ｃ_3-6シクロアルキル基とは、基としてまたは基の一部として、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。 省略記号Ｂｎは、ベンジルを表す。 Ｃ_1-4アルコキシ基は、Ｃ_1-4アルキル基とエーテル官能基の酸素原子との結合 に由来する基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシなどがあ げられる。 Ｃ_1-4ハロアルコキシ基は、Ｃ_1-4アルコキシ基の一つ以上の水素原子を同一ま たは異なる一つ以上のハロゲン原子で置換して得られる基を意味する。例えば、 トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロ エトキシ、２−ヨードエトキシ、２、２−ジフルオロエトキシ、２、２、２−ト リフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３− クロロプロポキシ、２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ、２、２、３、 ３、３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロ ブトキシおよび４−クロロブトキシが含まれる。 本発明の化合物において、Ａｒはフェニル基または一つ以上のハロゲンおよび ／またはトリフルオロメチル基によって置換されたフェニル基を表す。ハロゲン 原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のいずれでもよいが、フッ素およ び塩素原子が好ましい。フェニル基に一つ以上の置換があってもよいが、一つを 超える場合の置換は相互に同一でも異なっていてもよい。フェニル基が置換され ている場合は、フェニル環のいずれの可能な位置上でもよいが、２および／また は４位が好ましい。置換されたフェニル基の例としては、４−（トリフルオロメ チル）フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ− ４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモフェニ ル、２−フルオロ−４−ヨードフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４− ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび２−フルオロ−４−（トリフル オロメチル）フェニルがあげられるが、なかでも２−フルオロフェニル、４−フ ルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニ ル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび ４−クロロフェニルが好ましく、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェ ニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよ び４−クロロフェニルがより好ましい。 本発明の化合物において、Ｒ₁はＣ_1-4アルキル基を表すかまたは、Ｒ₂と合一 してＣ_2-4ポリメチレン鎖を形成するが、好ましくはＲ₁はＣ_1-4アルキル、より 好ましくはＲ₁はメチルである。 Ｒ₂が水素またはＣ_1-4アルキルであるかまたはＲ₁と合一してＣ_2-4ポリメチレ ン鎖を形成するような化合物の場合、Ｒ₂が水素またはメチルである化合物が好 ましく、Ｒ₂が水素である化合物がより好ましい。 Ｒ₃およびＲ₄が連結されていないか結合してオキサゾリジンまたはモルホリン 環を形成できるような化合物の中では、Ｒ₃とＲ₄が連結されていない（すなわち Ｒ₄が水素である）ものが好ましく、Ｒ₃およびＲ₄がともに水素を表すものがよ り好ましい。 本発明の化合物において、ＡおよびＢは、フェニルまたは単環または２環式複 素環基を表し、複素環基の各環は５または６個の原子から形成され、該複素環基 を形成する１〜４個の環原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される異種原 子である。ＡおよびＢはともに、置換されないか、または１、２、３または４個 の置換基Ｒ₈またはＲ₉をそれぞれ有し、それらはいずれの環のいずれの位置にあ ってもよい。環ＡまたはＢ上に１個以上の置換基がある場合、それらは同一でも 異なっていてもよい。ただし、上記したように、ある意味のＲ₉についてはその ような基は、環Ｂ上に１個以上は存在し得ない。単環式複素環基ＡまたはＢの例 としては、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール 、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１、２、４ −トリアゾール、１、３、４−オキサジアゾール、１、３、４−チアジアゾール 、１、２、４−オキサジアゾール、１、２、４−チアジアゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラザン、ピロリン、イミダゾリンおよびピ ラゾリンがある。２環式複素環基ＡまたはＢの例としては、とくに、ベンズイミ ダゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾフラザン、インドール、イ ソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾ ール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キナゾリン、キノクサリン、シン ノリン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン、イミダゾ ピリダジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジンが ある。 Ａについての全ての可能な意味の中で、ＡがフェニルまたはＮ，ＯおよびＳか ら選択される１〜３個の異種原子を含む複素５または６員環を表すものが好まし い。ＡがＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含む複素５または ６員芳香環を表すものがより好ましい。Ａがチオフェン、フラン、ピロール、イ ミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオ キサゾール、１、２、４−トリアゾール、１、３、４−オキサジアゾール、１、 ３、４−チアジアゾール、１、２、４−オキサジアゾールまたは１、２、４−チ アジアゾール環を表すものがさらにより好ましく、Ａがチオフェン、チアゾール またはピラゾールを表すものがとくに好ましい。これらのＡ基はすべて、置換さ れないかまたは１、２、３または４個の、好ましくは１または２個の、Ｒ₈基を 有することができる。Ｒ₈の好ましい意味としては、我々は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲンおよびアミノをあげることが でき、中でもＣ_1-4アルキルおよびＣ_1-4ハロアルキルがより好ましい。 Ｂについては、Ｂが１、２、３または４個の置換基Ｒ₉で任意に置換されたフ ェニル基を表すものが好ましい。置換されたフェニル環の例として、我々はとく に、２−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−tert-ブチルフェニル、 ４−（２−カルボキシ−２−プロピル）フェニル、４−ビニルフェニル、４−フ ルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニ ル、２、４−ジフルオロフェニル、３、４−ジフルオロフェニル、２、６−ジフ ルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、５−ジクロロフェニル、２− クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４、６−トリフルオ ロフェニル、２、３、５、６−テトラフルオロフェニル、２−（トリフルオロメ チル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメ チル）フェニル、４−（トリクロロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（ト リフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェ ニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロ メトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２−フル オロエトキシ）フェニル、４−（２、２−ジフルオロエトキシ）フェニル、４− （２、２、２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４（２、２、３、３−テトラ フルオロプロポキシ）フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２ −フルオロ−４−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、 ４−シアノフェニル、４−（４−シアノフェニル）フェニル、４−（４−シアノ フェノキシ）フェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シ アノフェニル、２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メト キシカルボニル）フェニル、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニ ル、２−フルオロ−４−（エトキシカルボニル）フェニル、４−（メチルチオ） フェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フ ェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニルおよび４−カルバモ イルフェニルをあげることができる。Ｂのより好ましい意味は、Ｂが１または２ 個のＲ₉基で置換されたフェニルを表し、とくに、置換基Ｒ₉の一つがパラ位にあ るものがさらにより好ましい。Ｒ₉の好ましいものには、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4 アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、２−カルボキシ−２−プロピル、ハロゲ ン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂ −ＯＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯＯ−Ｒ₆基、−ＳＯ_zＲ₁₀基、−ＮＲ₆ Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−Ｃ（＝ＮＲ₆）ＮＨＲ₁₁基または−Ｃ（＝ＮＲ₁₁） ＯＲ₆基が含まれる。 Ｙが単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−または−ＮＲ₆−を表し、 ｍおよびｑが独立して０、１または２を表す化合物において、Ｙが単結合で、ｍ ＝ｑ＝０を表す化合物、すなわち、共有結合を介してＢ環がＡ環に直接に結合し ているものが好ましい。 本発明の好ましい化合物には、それぞれ独立して、または適合できる組み合わ せで以下に定義されるような化合物が含まれる。すなわち、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フ ルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４ −（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、 Ａは、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含 む複素５または６員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個 のＲ₈基を有することができ、 Ｂは、１、２、３または４個の置換基Ｒ₉で任意に置換され得るフェニル基を 表し、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である。 本発明のとくに好ましい化合物には、それぞれ独立して、または適合できる組 み合わせで以下に定義されるような化合物が含まれる。すなわち、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、メチルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₃は水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフル オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニル を表し、 Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含む複素５または ６員芳香環を表し、それは置換されないかまたは１または２個のＲ₈基を有する ことができ、 Ｂは、１または２個の置換基Ｒ₉で置換されたフェニル基を表し、 Ｙは単結合を表し、ｍ＝ｑ＝０であり、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である。 したがって、一般式Ｉの好ましい部類の化合物は、式中、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フ ルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４ −（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、 Ａは、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含 む複素５または６員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個 のＲ₈基を有することができ、 Ｂは、１、２、３または４個の置換基Ｒ₉で任意に置換され得るフェニル基を 表すものであり、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である。 一般式Ｉのより好ましい部類の化合物は、式中、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、メチルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₃は、水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフル オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニル を表し、 Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含む複素５または ６員芳香環を表し、それは置換されないかまたは１または２個のＲ₈基を有する ことができ、 Ｂは、１または２個の置換基Ｒ₉で置換されたフェニル基を表し、 Ｙは単結合を表し、ｍ＝ｑ＝０であるものであり、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である。 一般式Ｉのとくに好ましい部類の化合物は、式中、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、メチルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₃は、水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフル オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニル を表し、 Ａは、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１、２、４−チアゾー ル、１、３、４−オキサジアゾール、１、３、４−チアジアゾール、１、２、４ −オキサジアゾールまたは１、２、４−チアジアゾールを表し、Ａは１個または ２個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ハロアルキル基で任意に置換することができ、 Ｂは、１または２個のＲ₉基で置換されたフェニル基を表し、 Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、２−カ ルボキシ−２−プロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオ キシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＯＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯＯ −Ｒ₆基、−ＳＯ_zＲ₁₀基、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−Ｃ（＝ＮＲ₆） ＮＨＲ₁₁基または−Ｃ（＝ＮＲ₁₁）ＯＲ₆基を表し、 Ｙは単結合を表し、ｍ＝ｑ＝０であるものであり、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である。 一般式Ｉの化合物は１個以上の塩基性窒素原子を有し、したがってこれらは酸 と塩を形成することができ、これらもまた本発明に包含される。これら塩の性質 に関して制限はない。ただし、治療目的に使用される場合は、これらは薬剤学的 に容認できる、すなわち当業者には公知のように、それらは遊離化合物と比較し て低減された活性（すなわち容認され得ない低減された活性）または増加した毒 性（すなわち容認され得ない増加毒性）を有しないものでなければならない。こ れら塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸 または燐酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸、フマル 酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸との塩、および当業者に広く公知の他の 鉱酸およびカルボン酸との塩などがあげられる。塩は、遊離塩基を充分量の所望 の酸と反応させて従来の方法によって塩を生成させることによって調製される。 遊離塩基およびそれらの塩は、溶解性などいくつかの物理的性質が異なるが、本 発明の目的に関しては同等である。 本発明の化合物のいくつかは、水和物を含む溶媒和物のかたちで存在し得る。 一般に、水、エタノールなどの薬剤学的に容認し得る溶媒との溶媒和物は、本発 明の目的に関しては非溶媒和物と同等である。 一般式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素を含み、したがって、異なる立体異 性体として存在し得る。本発明はそれぞれの立体異性体およびそれらの混合物の 双方を包含する。Ｒ₁がＣ_1-4アルキルであって、Ｒ₂が水素である場合、Ａｒお よびＲ₁基が結合している炭素原子の絶対立体構造が（Ｒ、Ｒ）である一般式Ｉ の化合物、すなわち次の一般式の化合物が好ましい。 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来技術によ って分離できる。光学異性体は光学的分割の任意の従来技術を用いて分割でき、 光学的に純粋な異性体を得ることができる。そのような分割は、一般式Ｉの生成 物だけでなくいずれのキラル合成中間体においても行うことができる。光学的純 粋異性体はまた、対称特異性合成を用いても個々に得ることができる。我々は、 光学的に純粋（Ｒ、Ｒ）な異性体を、J．Org．Chem，60，3000-3012，1995に記 載の一般法に従って調製した光学的に純粋なアミンIIから出発して得た。上記し たように、本発明は、それぞれの異性体と、合成または物理的混合のいずれかに よって得られるそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を包含する。 一般式Ｉの化合物のあるものは、互変異性を示すことがある。例えば、本発明 の化合物が一般式−Ｃ（＝ＮＲ₆）ＮＨＲ₁₁のアミジノ基を含む場合、次のよう な互変体構造が平衡状態で存在することができるが、これらは全て本発明に包含 される。 一般式Ｉの化合物は、下記の方法手順によって調製することができる。それぞ れの化合物の調製に使用される正確な方法は、その化学構造によって異なる。 一般式Ｉの化合物は、一般式IIのアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミド などの適当な縮合剤を単独でまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合 わせて存在させて、置換されたアミド（例えばＮ−メチルピロリドンまたはジメ チルホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン） またはジグリムなどの極性溶媒中で、好ましくは０〜１００℃の温度で、一般式 IIIの酸と反応させることによって調製することができる。代わりに、一般式Ｉ の化合物は、アミンIIを酸塩化物、無水物または混合無水物などの酸IIIの反応 性誘導体と反応させて得ることができる。反応はトリエチルアミンまたはピリジ ンなどのプロトンスカベンジャー塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはクロロ ホルムなどの適当な溶媒中で行う。 代わりに、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ₆−を表し、ｍが０である一般式 Ｉの化合物は、Ａが、−Ｙ（ＣＨ₂）_q−Ｂ基の代わりに例えば臭素などのハロゲ ン元素と置換された対応する化合物から、一般式ＨＹ（ＣＨ₂）_q−Ｂの対応する アルコールまたはチオールのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩とともに処理 することによって、または一般式ＨＮＲ₆（ＣＨ₂）_q−ＢのアミンとともにＮ− メチルビロリドンなどの適当な非プロトン性溶媒中で、室温〜還流溶媒温度で反 応させて調製することができる。 さらに、一般式Ｉの化合物のあるものはまた、以下にあげるような有機化学に おいて公知の反応を用いて一または複数のステップで相互変換させることによっ て一般式Ｉの他の化合物から調製することができる。これらの反応は、本発明の 化合物の相互変換に用い得るいくつか方法の説明例としてここにあげるのであっ て、一般式Ｉの化合物の調製の範囲の限定を意図するものではない。 したがって、例えば、Ｒ₃がＲ₄と合一して一般式Ｉの化合物の残余部分と一般 式Ｉ”（式中、Ｄは水素で、点線は存在しない）のモルホリン環を形成する一般 式Ｉの化合物は、Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₂ＯＨである対応する一般式Ｉの化合物から 、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でジエチルアザジカルボキシラートお よびトリブチルホスフィンとともに処理することによって調製することができる 。Ｒ₃がＲ₄と合一して一般式Ｉの該化合物の残余部分と一般式Ｉ”（式中、Ｄは ヒドロキシで、点線は存在しない）のモルホリン環を形成する一般式Ｉの化合物 は、Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₂ＯＨである対応する一般式Ｉの化合物から、例えば、ジ クロロメタンまたはクロロホルムなどの適当な溶媒中で活性化ＤＭＳＯおよびト リエチルアミンなどの塩基とともに処理することによる酸化によって調製するこ とができる。Ｒ₃がＲ₄と合一して一般式Ｉの該化合物の残余部分と一般式Ｉ”（ 式中、ＤはＯで、点線が共有結合を表す）のモルホリン環を形成する一般式Ｉの 化合物は、Ｒ₃＝−ＣＨ₂ＣＯＯＨである対応する一般式Ｉの化合物から適当な脱 水剤を用いて調製することができ、あるいはＲ₃＝−（ＣＨ₂）₂ＯＨである対応 する化合物から、過酸化（overoxidation）によって調製することができる。 さらに、有機合成の標準法を用いて一般式Ｉの化合物においてＲ₃基を他のＲ₃ 基に変換することもまた可能である。例えば、ベンジルエーテルは、Ｐｄ／Ｃの ような適当な触媒の存在下で、アルコールなどの適当な溶媒中で１〜５気圧の水 素圧下で水素添加することによって対応するアルコールに変換することができる 。エステル基は、従来の方法を用いて対応する酸に加水分解することができる。 ベンジルエステルの場合は、この変換は上記と同様の実験条件で水素添加するこ とによって行うことができる。エステル基はまた、ホウ化水素ナトリウムなどの 適当な金属水素化物とともにエタノールなどの適当な溶媒中で処理することによ って対応するアルコールに還元することができる。 一般式ＩのＢ基を用いて、他のＢ基を生じさせて一般式Ｉの他の化合物を得る ことも可能である。例えば、ニトロ基はＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で、エタノ ールなどのアルコールなどの適当な溶媒中で、室温〜還流溶媒温度で、好ましく は大気圧〜１０気圧の圧力下で、水素添加することによってアミノ基に還元でき る。チオエーテル基は、適当な酸化剤によって処理することによってスルフィニ ルまたはスルホニル基に酸化することができる。例えば、チオエーテル基は、ｍ −クロロ過安息香酸と、ハロゲン化炭化水素などの適当な溶媒中で、好ましくは ０℃〜室温で反応させることによってスルホニル基に酸化することができる。さ らに、アミノ基は、フェニルクロロホルマートとの処理、得られるフェニルカル バマートのヒドラジンとの続いての反応、得られるセミカルバジドのホルムアミ ジンまたはアセトアミジンとの、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中での 、室温〜還流溶媒の温度での最後の環化によって一般式（ｉ）の基に変換するこ とができる。ニトリル基は、アジ化ナトリウムまたはアジ化アンモニウム（これ はその場でアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムから調製してもよい）など の適当なアジ化物とともに、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ リドンなどの適当な極性溶媒中で、好ましくは室温〜還流溶媒の温度で、処理す ることによってテトラゾール基に変換することができる。他の相互変換の例とし ては、対応するハロゲン化アルキルを用いて、炭酸カリウムまたはセシウムなど の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で処 理することによる一般式（ｉ）の基またはテトラゾールのＮ−アルキル化がある 。ニトリル基は、テトラヒドロフラン−水混合物などの適当な溶媒中、水酸化ア ンモニウムとともに還流下で処理することによってカルバモイル基に加水分解す ることができる。ニトリル基はまた、メタノールなどのアルコール中でＨＣｌガ スを気泡通気することによってアルキルイミダート基に変換することができる。 アルキルイミダート基はまた、対応するアルカノールを溶媒として用いてアミン と反応させることによってアミノ（イミノ）メチル基に変換することができる。 さらに、例えば臭素またはヨウ素などのハロゲン原子は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂また はＰｄ（ＰＰｈ₃）₄などのパラジウム触媒の存在下で、ジメトキシエタンなどの 適当な溶媒中で、好ましくは室温〜還流溶媒温度で、対応するハロゲン誘導体と ホウ素酸または一般式（ＲＯ）₂Ｂ−フェニル（Ｒは水素またはＣ_1-4アルキルを 表す）のエステルの間でカップリング反応させることよってフェニル基に変換す ることができる。例えば、フッ素原子などのハロゲン原子は、Ｎ−メチルピロリ ドンなどの適当な非プロトン性溶媒中で、室温〜還流溶媒温度で、対応するアル コール、チオール、トリアゾールまたはイミダゾールのナトリウム塩などのアル カリ金属塩と処理することによってＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、フ エノキシ、−ＳＲ₁₀、トリアゾールまたはイミダゾール基に変換できる。さらに 、これはまた、Ｎ−メチルピロリドンなどの適当な非プロトン性溶媒中で室温〜 還流溶媒温度で対応するアミンとともに処理することによってアミン（−ＮＲ₆ Ｒ₇、１−ピロリジン、モルホリン、一般式（ii）の基または一般式（iii）の基 ）に変換できる。 さらに、式中、Ｙが−ＳＯ−または−ＳＯ₂−を表す一般式Ｉの化合物は、Ｙ が−Ｓ−である一般式Ｉの対応する化合物からＢ基について上記したように酸化 によって調製できる。 当業者には明らかになるように、これら相互変換反応は、一般式Ｉの最終生成 物およびこれらの合成中間体のいずれについても行うことができる。 一般式IIのアミンは、J．Org．Chem.，60，3000-3012，1995、ＥＰ332387また はＥＰ617031に記載の方法によって調製できる。 一般式IIIの酸またはそれらの誘導体は、市販され、文献に広く記載されてい るか、当業者に公知の方法と同様にして調製することができる。例えば、５−置 換された１−アリールピラゾール−４−カルボン酸は、J．Heterocyclic Chem. ，24，1669，1987に記載のようにして、対応するアリールヒドラジンを、対応す るアシル酢酸エチルをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて得 た生成物と反応させて、次いでアルカリ加水分解（ＫＯＨ／ＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏ） することによって調製することができる。１−アリールピラゾール−４−カルボ ン酸は、Gazz．Chim．Ital.，76，56，1946に記載のようにして、対応するアリ ールヒドラジンをカルベトキシマロンアルデヒドと反応させて、次いでアルカリ 加水分解することによって調製することができる。１−アリール−５−アミノピ ラゾール−４−カルボン酸は、Helv．Chim．Acta，349，1959に記載のようにし て、エトキシメチレンシアノ酢酸エチルを対応するアリールヒドラジンと反応さ せて、次いでアルカリ条件下で加水分解することによって調製することができる 。２−アリール−４−アルキルチアゾール−５−カルボン酸は、Eur．J．Med．C hem.，11，567，1976に記載のようにして、対応するチオベンズアミドをアシル クロロ酢酸メチルとエタノール中で反応させて、次いでアルカリ加水分解するこ とによって調製することができる。２−アリールチアゾール−４−カルボン酸は 、対応するチオベンズアミドをブロモピルビン酸エチルとエタノール中で反応さ せて、次いでアルカリ加水分解することによって調製することができる。１−ア リールピロール−３−カルボン酸は、Org．Prep．Proced．Int.，27，236，1995 に記載のようにして、対応するアニリンを２、５−ジメトキシ−３−テトラヒド ロフランカルボクスアルデヒドと酢酸中で還流下で反応させて、次いで硝酸銀を 用いて酸化することによって調製することができる。５−アリールチオフェン− ２−カルボン酸は、Tetrahedron Lett.，1317，1968に記載のようにして、対応 するアセトフェノン、ジメチルホルムアミドおよびチオグリコール酸エチルをＰ ＯＣｌ₃の存在下で反応させて、次いでアルカリ加水分解することによって調製 することができる。５−アリール−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は、 Synthesis，275，1984に記載のようにして、対応するβ−クロロシンナモニトリ ルをチオグリコール酸エチルと、塩基の存在下で反応させて、次いでアルカリ加 水分解することによって調製することができる。５−アリール−１、３、４−オ キサジアゾール−２−カルボン酸は、J．Prakt．Chem.，327，109，1985に記載 の一般法によって調製することができる。３−アリール−１、２、４−オキサジ アゾール−５−カルボン酸は、J．Med．Chem.，38，1355，1995に記載の一般法 によって調製することができる。５−アリール−１、２、４−オキサジアゾール −３−カルボン酸は、Bull．Chem．Soc．Jpn.，58，2519，1985に記載の一般法 によって調製することができる。３−アリール−１、２、４−チアジアゾール− ５−カルボン酸および５−アリール−１、２、４−チアアジアゾール−３−カル ボン酸はJ．Org．Chem.，42，1813，1977に記載の一般法によって調製すること ができる。 本発明はさらに、本発明の化合物を、賦形剤および必要であれば任意に他の補 助剤をともに含んでなる組成物を提供する。本発明の化合物は、種々の薬剤調製 物にして投与することができ、周知のようにその詳細な性質は選択される投与経 路および治療対象疾患の病状によって異なる。 例えば、経口投与用の本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散粉末、顆 粒およびカプセルが含まれる。錠剤では、活性成分は、乳糖、デンプン、マンニ トール、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウムなどの不活性賦形剤、コーンス ターチ、ゼラチン、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドンなどの粒化お よび崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑 剤の少なくとも一つと混合される。錠剤は公知の方法によって被覆して、胃腸管 内における崩壊および吸収を遅延させることによって長期の薬効持続作用を提供 できる。胃溶性または腸溶性被膜錠剤は、蔗糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル セルロースまたはアクリル樹脂などを用いてつくることができる。持続性作用を 有する錠剤はまた、ガラクツロン酸ポリマーなどの逆行浸透性を付与する賦形剤 を用いて得ることができる。経口投与用調製物にはまた、ゼラチンなどの吸収性 材料のハードカプセルなどがあり、この場合、活性成分は不活性固形賦形剤およ び潤滑剤またはエトキシル化飽和グリセリドなどの糊質材料と混合される。ソフ トゼラチンカプセルもまた可能であり、この場合、活性成分は水またはピーナツ 油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒体と混合される。 水添加による懸濁物の調製に適する分散粉末および顆粒は、活性成分を分散ま たは湿潤剤、Ｎａ-カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、 トラガカントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤およびｐ−ヒド ロキシ安息香酸メチルまたはｎ−プロピルなどの一つ以上の保存剤を付加混合し て得られる。甘味剤、風味剤および着色剤などの追加の賦形剤剤が存在してもよ い。 経口投与用の液体組成物には、乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキ シルなどがあり、これには蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロールま たはプロピレングリコールなどの通常使用される不活性希釈剤が含まれる。水溶 液はまた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキ ストリンを用いて調製することもできる。そのような組成物はまた、湿潤剤、懸 濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含んでもよ い。 経口投与用の他の組成物にはスプレー組成物があり、これは公知の方法で調製 できる。スプレー組成物は、適当なプロペラントを含む。 非経口投与のための本発明による注射用調製物には、非毒性で非経口投与が容 認されている希釈剤または溶媒に溶かした滅菌水性または非水性溶液、懸濁液ま たは乳濁液などが含まれる。水性溶媒または懸濁媒体としては例えば、注射用蒸 留水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張溶液などがある。水溶液はまた、 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリンを 用いて調製することもできる。非水性溶媒または懸濁媒体の例としては、プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油またはエタ ノールなどのアルコールがある。これら組成物はまた、湿潤剤、保存剤、乳化剤 および分散剤などの補助剤を含むことができる。これらは任意の公知の方法で滅 菌するか使用直前に滅菌水または他の注射用滅菌媒体に溶解し得る滅菌固体組成 物のかたちに製造することができる。全成分が滅菌されている場合は、滅菌環境 下で製造することによって注射用剤の滅菌性は保持されることになる。 本発明の膣投与用の調製物には、錠剤、カプセル、ソフトゲル、成形膣座剤、 クリーム、発泡剤および膣潅注剤などがある。膣錠剤は、活性成分を典型的賦形 剤としての乳糖、微結晶セルロース、予めゼラチン化したデンプン、ポリビドン およびステアリン酸マグネシウムなどとの混合物として含む。ソフトゼラチンカ プセル（ソフトゲル）は、活性成分を、液体パラフィン、ジメチルポリシロキサ ン１０００または硬化大豆油などの油性媒体に分散させて調製することができる 。成形膣座剤は、活性成分を、適当な合成または半合成基剤（Suppocire^Rまたは Novata^R型など）との混合物として提供する。低粘性飽和Ｃ_8-12脂肪酸グリセリ ドおよびコロイド性siliceもまた、活性成分の混和促進および沈殿防止のために 添加される。膣クリームは、その性状保持および膣腔への付着に十分な粘性を有 するエマルジョンとして調製される。中性脂肪、脂肪酸、鑞、鉱油および脂肪酸 エステルを油相として用いることができる。水、グリセリン、ソルビトール溶液 およびポリエチレングリコールは、水相のための適切な賦形射である。ポリエチ レングリコールエーテルなどの非イオン性乳化剤を使用してもよく、そのような 組成物はまた、保存剤、緩衝剤および硬化剤を含んでもよい。発泡系は、溶液を 泡状にできるフォーマー（ディスペンサー）を用いて作ることができる。そのよ うな系には、水性媒体に、補助溶媒、緩衝剤、保存剤、泡安定剤および芳香剤を 含むことができる。膣潅注剤は、補助溶媒、保存剤、緩衝剤および芳香剤を界面 活性剤に富む水性溶液に含むことができる。 本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座剤のかたちで、または局所 使用のためのクリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫剤 、エアゾル剤、溶液、懸濁液または粉末として、投与してもよい。そのような組 成物は、当業者に公知の従来法によって調製する。 本発明の化合物はまた、毛髪または身体用シャンプーとして投与することもで きる。これら調製物は、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノール アミン、ココアミドプロピルベタインなどの適当なイオン性および／または両性 表面活性剤、コカミドＤＥＡ、カルボマー、塩化ナトリウムおよびポリエチレン グリコール６０００ジステアラートなどの濃化剤および任意に、皮膚軟化剤およ びスーパーファッティング剤、緩衝剤および保存および芳香剤を用いて調製でき る。 投与量および投与回数は、真菌性疾患の性質および軽重、症状、患者の年齢お よび体重ならびに投与ルートによって異なる。一般に、本発明の化合物は経口的 または非経口的に、０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で 、単一服用または分割服用のいずれかで投与できる。 次は、錠剤、カプセル、シロップ、エアゾル剤および注射用剤の代表的な調製 物である。これらは標準的方法によって調製され、真菌性疾患の治療に有用であ る。 錠剤 一般式Ｉの化合物 １００ｍｇ 二塩基性燐酸カルシウム １２５ｍｇ ナトリウム澱粉グリコレート １０ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ２５０．０ｍｇハードゼラチンカプセル 一般式Ｉの化合物 １００ｍｇ 乳糖 １９７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ３００ｍｇシロップ 一般式Ｉの化合物 ０．４ ｇ 蔗糖 ４５ ｇ 風味剤 ０．２ ｇ 甘味剤 ０．１ ｇ 水で全量を１００ｍＬにする。エアゾル剤 一般式Ｉの化合物 ４ ｇ 風味剤 ０．２ ｇ プロピレングリコールで１００ｍＬにする。 適当なプロペラントで１ユニットにする。注射用調製物１ 一般式Ｉの化合物 １００ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ｍＬ プロピレングリコール １ｍＬ 水で全量を５ｍＬにする。注射用調製物２ 一般式Ｉの化合物 １００ｍｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １ｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ 水で全量を１０ｍＬにする。 以下の実施例は、本発明の目的内容を説明するものであるが、本発明を限定す るものではない。 ［参考例１］ １−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （ａ）カルベトキシマロンアルデヒド（０．８ｇ、５．５５mmol、Panizzi，L ．Gazz．Chim．Ital.，76，56，1946の記載の方法によって得られる）のエタノ ール（２５ｍｌ）溶液を、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、５ ．５５mmol）とともに還流で５時間処理した。得られる帯赤色混合物を、油状に 濃縮して、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−（４−クロロ フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白色固体として得た（ ０．６８ｇ、４９％）。融点１２７〜１２８℃。 （ｂ）上記生成物（０．４４ｇ、１．７５mmol）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およ びＨ₂Ｏ（４ｍl）溶液を、ＫＯＨ（８５％、０．８１ｇ、１３mmol）とともに還 流で４時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮して、Ｈ₂ＯとＣＨＣｌ₃間で 分配して、有機相を捨てた。水相を６Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にして、形成された 沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た （０．３２ｇ、８２％）。融点２３４〜２３５℃。 ［参考例２］ １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 次の５−置換された１−アリール−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製 は、Menozzi，G．et al．J．Heterocyclic Chem.，24，1669，1987に記載の一般 法によって行った。次の例はその方法を説明するものである。 （ａ）アセチル酢酸エチル（６ｇ、４６mmol）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液 に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．２ｇ、６９mmol）のベンゼ ン（１００ｍｌ）溶液を２５℃で徐々に加えた。添加完了後、帯赤色混合物を還 流で１時間加熱して、次いで乾燥するまで蒸発処理して、２−ジメチルアミノメ チレン−３−オキソ酪酸（８．６６ｇ）を帯赤色油として得た。この生成物（３ ．２５ｇ、１７mmol）を４−（クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．１４ｇ、 １７mmol）とＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で還流で８時間反応させた。混合物を乾燥 するまで蒸発処理して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって単離し て、１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸エチルを白色固体として得た（２．０７ｇ、４６％）。融点５５〜５６℃。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（１．９１ｇ、７．２mmol）のＥｔＯＨ（ ５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）溶液を、ＫＯＨ（８５％、３．３５ｇ、５ ０mmol）とともに６０℃で２０時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮して、 Ｈ₂ＯとＣＨＣｌ₃間で分配した。有機相を捨てて、水相を３Ｎ塩酸でｐＨ１の酸 性にした。形成された沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥して、表題化合物 を白色固体として得た（１．４２ｇ、８３％）。融点１９５〜１９８℃。 ［参考例３］ １−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（４−クロロフェニ ル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白色固体 として得た。融点８６〜８７℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点２１１〜２１２℃。 ［参考例４］ ５−tertブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、５−tertブチル−１−（ ４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白色固体と して得た。融点１０４〜１０５℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。 ［参考例５］ １−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（４−クロロフェニ ル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白色固 体として得た。融点６４〜６５℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１８６〜１８７℃。 ［参考例６］ ５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、５−メチル−１−（４− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白 色固体として得た。融点６０〜６１℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１８６〜１８７℃。 ［参考例７］ １−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（４−ブロモフェニ ル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを濃厚油として得 た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点２１３〜２１４℃。 ［参考例８］ ５−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、５−トリフルオロメチル −１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン 酸エチルを白色固体として得た。融点４５〜４６℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１５７〜１５８℃。 ［参考例９］ １−（３、５−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（３、５−ジクロロ フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを淡黄色固 体として得た。融点８５〜８６℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点２２９〜２３０℃。 ［参考例１０］ １−（２、６−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（２、６−ジクロロ フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを無色油と して得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１８０〜１８２℃。 ［参考例１１］ １−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（２−クロロフェニ ル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを無色油として得 た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１５０〜１５１℃。 ［参考例１２］ １−（４−クロロフェニル）−３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、ただし、ジアセチル酢酸 エチルを４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させることによって、１− （４−クロロフェニル）−３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン 酸エチルを白色固体として直接に得た。融点７９〜８０℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点２２０〜２２３℃。 ［参考例１３］ ５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （ａ）Schmidt，P．et al．Helv．Chim．Acta，349，1959に記載の方法によっ て、エトキシメチレンシアノ酢酸エチル（３ｇ、１７．７mmol）および４−クロ ロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．３３ｇ、１８．６mmol）のエタノール（６０ ｍｌ）溶液を２日間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却して、沈殿を 形成させた。冷ＣＨＣｌ₃を加えて、沈殿を濾過して、さらなるＣＨＣｌ₃で洗浄 した。濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、エーテルで沈殿させて、濾過して 、乾燥して、５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチルを白色固体として得た（２．２５ｇ、４８％）。融点１５０ 〜１５６℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１６９〜１７１℃。 ［参考例１４］ ５−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 （ａ）参考例１３に記載の方法と同様にして、５−アミノ−１−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを白色無定 形固体として得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体とし て得た。融点１６９〜１７１℃。 ［参考例１５］ ５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、５−メチル−１−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを無 色油として得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１２２〜１２３℃。 ［参考例１６］ ５−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、５−メチル−１−（４− トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを 無色油として得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点１７６〜１７８℃。 ［参考例１７］ １−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン 酸 （ａ）参考例２の（ａ）に記載の方法と同様にして、１−（４−メトキシフェ ニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを無色油として 得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の方法と同様にして、表題化合物を白色固体と して得た。融点２１２〜２１３℃。 ［参考例１８］ ２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸 （ａ）ホルミルクロロ酢酸エチル（１．４５ｇ、９．６mmol、Panizzi，L．Ga zz．Chim．Ital.，76，56，1946の記載の方法によって得られる）および４−ク ロロチオベンズアミド（１．７６ｇ、９．６mmol）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液 を、４８時間還流した。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却して、形成される 固体を濾過して、乾燥して、２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カル ボン酸エチルを白色固体として得た（０．５９ｇ、２３％）。融点１４４〜１４ ５℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を得た。 融点２３３〜２３４℃。 ［参考例１９］ ４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）２−クロロアセト酢酸メチル（１．８６ｇ、１２．４mmol）およびチオ ベンズアミド（１．７ｇ、１２．４mmol）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、１８ 時間還流した。混合物を乾燥するまで蒸発処理して、得られる油をフラッシュク ロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−２−フェニルチアゾール−５ −カルボン酸メチルを無色油として得た（１．２１ｇ、４２％）。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、ただし、溶媒として ＭｅＯＨを用いて、８０℃で４時間加熱して、表題化合物を白色固体として得た 。融点２１５〜２１８℃。 ［参考例２０］ ２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として得た。融点 １３２〜１３３℃。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点２５６〜２６３℃。 ［参考例２１］ ２−（４−ブロモフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、２−（４−ブロモフェニル ）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として得た。融点 １４４〜１４６℃。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点２２７℃（dec）。 ［参考例２２］ ４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール−５−カル ボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、４−メチル−２−（４−ト リフルオロメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体と して得た。融点７６〜７７℃。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１７９〜１８１℃。 ［参考例２３］ ４−メチル−２−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ ル］チアゾール−５−カルボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、４−メチル−２−［４−（ ２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾール−５−カル ボン酸メチルを白色固体として得た。融点１０２〜１０３℃。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１６７〜１６８℃。 ［参考例２４］ ２−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）２−クロロアセト酢酸メチル（３０ｇ、０．１９mmol）および４−シア ノチオベンズアミド（２１．５ｇ、０．１３mmol）のＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）懸 濁液を１５時間還流した。反応混合物を次いで０℃に冷却して、２０時間後に濾 過して、冷却（−２０℃）ＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄した。得られるオフホ ワイトの固体を乾燥して、２−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾール −５−カルボン酸メチルを白色固体として得た（１８．７ｇ、５５％）。必要で あれば、追加の生成物を洗浄液のフラッシュクロマトグラフィーによって回収し てもよい。融点１８６〜１８７℃。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（１８．７ｇ、７２．４mmol）をＭｅＯＨ （０．６Ｌ）およびＴＨＦ（０．３Ｌ）の混合物に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ ・Ｈ₂Ｏ（１５．２ｇ、０．３６mol）の６０ｍｌ水溶液を徐々に加えて、得られ る帯赤色混合物を３０℃で８時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発 処理して、残渣に水を加えて、次いでそれをセライトを通して濾過して、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．０〜１．２まで酸性にして、橙色泡状物を得た。この生成物は 、濾過が難しく、遠心分離して、冷水で洗浄し、再遠心分離して、次いで乾燥し て、表題化合物を帯黄色固体として得た（１８ｇ、１００％）。融点２３５〜２ ５０℃。 ［参考例２５］ ２−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−４− メチルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 （０．７８ｇ、３mmol、参考例２０で得られる）の塩化チオニル（１０ｍｌ）溶 液を４時間還流した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、得られる残渣（０ ．９３ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次いで徐々に４０％水酸化アンモニ ウム冷溶液（０℃）に加えた。揮発物を真空中で除去して、得られる水性残渣を 濾過して、乾燥して、２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５ −カルボンアミドを白色固体として得た（０．６３ｇ、７９％）。融点２３６〜 ２３７℃。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（０．８９ｇ、３．５２mmol）のトルエン （１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）混合溶液に、Lawessonの試薬（０．８５ ｇ、２．１１mmol）を加えて、得られる黄色溶液を２時間還流した。反応混合物 を乾燥するまで蒸発処理して、得られる生成物（２−（４−クロロフェニル）− ４−メチルチアゾール−５−カルボチオアミド、２．１９ｇ）を次いで参考例１ ９の（ａ）に記載の方法と同様にして２−クロロアセト酢酸メチルと反応させて た。フラッシュクロマトグラフィーによって、２−［２−（４−クロロフェニル ）−４−メチルチアゾール−５−イル］４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 メチルを黄色固体として単離した（０．５９ｇ、４６％）。融点１７４〜１７５ ℃。 （ｃ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を微帯黄 色固体として得た。融点２５６〜２６８℃。 ［参考例２６］ ２−（４−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボ ン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、ただし、２−クロロ−４、 ４、４−トリフルロオアセト酢酸エチルおよび４−クロロフェニルチオベンズア ミドを用いて、２−（４−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチルチアゾー ル−５−カルボン酸エチルを出発材料を少量含んだ未精製白色固体として得た。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点２３５〜２５０℃。 ［参考例２７］ ４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール −５−カルボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、ただし、２−クロロ−４、 ４、４−トリフルオロ酢酸エチルおよび４−トリフルオロメチルフェニルチオベ ンズアミドを用いて、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルを出発材料をまだ少量含んだ白色 固体として得た。 （ｂ）参考例１９の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１７７〜１７９℃。 ［参考例２８］ ２−（４−シアノフェニル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボ ン酸 （ａ）参考例２４の（ａ）に記載の方法に従って、ただし、２−クロロ−４、 ４、４−トリフルオロアセト酢酸エチルを用いて、２−（４−シアノフェニル） −４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを出発材料をまだ 少量含んだ白色固体として得た。 （ｂ）参考例２４の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１９５〜１９６℃。 ［参考例２９］ ２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチルチアゾール−５−カルボ ン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、２−［（４−クロロフェノ キシ）メチル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体とし て得た。融点８８〜８９℃。 （ｂ）参考例２４の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、ただし、反応を一 晩続けさせて、表題化合物を白色固体として得た。融点２３３〜２３４℃。 ［参考例３０］ ２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カル ボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、ただし、４−クロロフェニ ルチオ尿素を用いて、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］−４−メチル チアゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として得た。融点１７２〜１７３ ℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、ただし、反応を加熱 して一晩還流して、表題化合物を白色固体として得た。融点＞２５０℃。 ［参考例３１］ ２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸 （ａ）ブロモピルビン酸エチル（３５４ｍｇ、１．８mmol）および４−クロロ チオベンズアミド（２８３ｍｇ、１．６５mmol）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）溶液を ３時間還流した。混合物を乾燥するまで蒸発処理して、得られる油をフラッシュ クロマトグラフィーによって精製して、２−（４−クロロフェニル）チアゾール −４−カルボン酸エチルを無色油として得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、ただし、溶液を一晩 加熱して、表題化合物を白色固体として得た。融点１８９〜１９０℃。 ［参考例３２］ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸 （ａ）参考例３１の（ａ）に記載の方法に従って、２−（４−トリフルオロメ チルフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを白色固体として得た。融点 １０２〜１０３℃。 （ｂ）参考例３１の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１８８〜１８９℃。 ［参考例３３］ ２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸 （ａ）参考例３１の（ａ）に記載の方法に従って、２−フェニルチアゾール− ４−カルボン酸エチルを無色油として得た。 （ｂ）参考例３１の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 無定形固体として得た。 ［参考例３４］ ２−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾー ル−４−カルボン酸 （ａ）参考例３１の（ａ）に記載の方法に従って、２−［４−（２、２、３、 ３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボン酸エチル を無色油として得た。 （ｂ）参考例３１の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点１７０〜１７３℃。 ［参考例３５］ ５−（４−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボン酸 （ａ）Hauptmann et al，Tetrahedron Lett．1317，1968に記載の方法に従っ て、５−（４−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボン酸エチルを白色固体 として得た。融点１３３〜１３４℃。 （ｂ）参考例２４の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点＞３００℃。 ［参考例３６］ ５−（４−クロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸 （ａ）３−（４−クロロフェニル）−３−クロロアクロレイン（２．０ｇ、１ ０．４mmol、Hauptmann et al，Tetrahedron Lett．1317，1968に記載の方法に よって得られる）のドライＴＨＦ（３０ｍｌ）冷椿液（−７８℃）に、臭化メチ ルマグネシウムのＴＨＦ（３．４７ｍｌ，１０．４mmol）中の３Ｍ溶液を滴下し て加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、 ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を加えて、混合物を濃縮した。得られる水性残渣をＣＨＣ ｌ₃で抽出して、乾燥して、濾過して、濃縮して、短時間クロマトグラフィーに よって精製して、４−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−３−ブテン−２− オルを無色油として得た（１．５４ｇ、７１％）。 （ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６０ｍｌ）、ピリジン（１４ｍｌ、０．１７５mol）お よびＣｒＯ₃（８．７６ｇ、８７mmol）をフラスコに入れた。得られた帯赤色溶 液を０℃まで冷却して、０．５時間撹拌して、４−（４−クロロフェニル）−４ −クロロ−３−ブテン−２−オル（２．８ｇ、１４．６mmol、上記（ａ）で得ら れる）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合物を 室温で４時間撹拌して、セライトを通して濾過して、洗浄して、濃縮して、フラ ッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−クロロフェニル）−４ −クロロ−３−ブテン−２−オンを無色油として得た（１．３ｇ、４５％）。 （ｃ）文献に記載の方法（参考例３５を参照されたい）に従って、上記（ｂ） で得られた化合物をメルカプト酢酸エチルのナトリウム塩と反応させて、５−（ ４−クロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを無定形 固体として得た。 （ｄ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色固 体として得た。融点２４５〜２４６℃。 ［参考例３７］ ５−（４−シアノフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸 （ａ）参考例３６ａに記載の方法に従って、４−（４−シアノフェニル）−４ −クロロ−３−ブテン−２−オルを無色油として得た。 （ｂ）参考例３６ｂに記載の方法に従って、４−（４−シアノフェニル）−４ −クロロ−３−ブテン−２−オンを無色油として得た。 （ｃ）参考例３６ｃに記載の方法に従って、５−（４−シアノフェニル）−３ −メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルを白色固体として得た。融点１２９ 〜１３０℃。 （ｄ）参考例２４の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色 固体として得た。融点２４８〜２５３℃。 ［参考例３８］ ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン 酸 （ａ）２−オキシミノアセト酢酸エチル（６ｇ、３８mmol、Org．Synth．21， 67，1941に記載の方法で得られる）のＭｅＣＮ（７５ｍｌ）溶液を４−クロロベ ンジルアミン（５．６ｇ、４０mmol）とともに還流で１８時間処理した。次いで 、反応混合液を冷却して、形成される黄色固体を濾過によって集めて、２−（４ −クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル を白色固体として得た（４．１ｇ、４０％）。融点２３７〜２３８℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色固 体として得た。 ［参考例３９］ ２−（４−クロロフェニル）−３、５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カ ルボン酸と２−（４−クロロフェニル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾー ル−４−カルボン酸との混合物 ２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ ン酸エチル（２．７ｇ、１０mmol、参考例３８によって得られる）のＤＭＦ（５ ０ｍｌ）溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（１．４ｇ、１０mmol）およびＭｅＩ（０．９５ｍｌ 、１５．３mmol）とともに６０℃で２時間処理した。次いで、混合物を乾燥する まで蒸発処理して、得られる残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を 分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濃縮して、約１：１混合比のＮ −メチルイミダゾール誘導体を得た。次いで、この混合物を上記のように加水分 解して、イミダゾール環上でＮ−メチル化された酸の混合物を得た。この混合物 をそのままで次のステップに直接に使用した。 ［参考例４０］ ５−（４−クロロフェニル）−１、３、４−オキサジアゾール−２−カルボン酸 （ａ）この生成物は、Dost，J．et al.，J．Prakt．Chem．329，109，1985に 記載の一般法の修飾によって調製した。４−クロロベンズヒドラジド（５ｇ、２ ９mmol）およびトリエチルアミン（７．４ｍｌ、５１mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ ０ｍｌ）中の冷溶液（０℃）に、塩化オキサリルエチル（４ｇ、２９mmol）を滴 下して加えて、混合物を３時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ ｍｌ）およびＣＨＣｌ₃を加えた。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過 して、濃縮して、４−クロロベンゾイルヒドラジノ蓚酸エチルを無色油として得 て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇの収量で 白色固体を得た。この生成物を次いでＰＯＣｌ₃（３０ｍｌ）に溶解して、１０ ０℃で１５時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発処理して、１０％Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液とＣＨＣｌ₃の間で分配した。有機相を分離して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥して、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、５−（４−クロロフェニル）−１、３、４−オキサジアゾール− ２−カルボン酸エチルを白色固体として得た（４５０ｍｇ）。融点１１７〜１１ ８℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色固 体として得た。融点２７７〜２８４℃。 ［参考例４１］ ３−（４−クロロフェニル）−１、２、４−オキサジアゾール−５−カルボン酸 （ａ）この生成物は、Diana et al．J．Med．Chem．38，1355，1995に記載の 一般法の修飾によって調製した。４−クロロベンゾニトリル（５ｇ、３６．３４ mmol）、ＥｔＯＨ（９０ｍｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（２．５２ｇ、３６． ３４mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（２．５１ｇ、１８．１７mmol）の混合物を、２０時 間遠流した。反応混合物を濃縮して、冷水を加えて、それを濾過して、乾燥して 、４−クロロベンゾアミドキシムを白色固体として得た（３．５ｇ、５６％）。 次いで、この生成物（１．７ｇ、１０mmol）をピリジン（３４ｍｌ）に溶解して 、塩化オキサリルエチル（２．２２ｍｌ、２０mmol）とともに０℃で処理した。 反応混合物を１時間撹拌して、次いで、ｐＨ７の燐酸緩衝液に注ぎ、濃縮して、 ＣＨＣｌ₃と水との間で分配した。有機相を分離して、１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液 で洗浄して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュク ロマトグラフィーによって精製して、３−（４−クロロフェニル）−１、２、４ −オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルを無定形固体として得た（２．１４ ｇ、８５％）。 （ｂ）この生成物を参考例２４に記載の加水分解処理に１時間供して、表題化 合物を脱炭酸された生成物の少量を含む白色固体として得た。融点４３〜４４℃ 。 ［参考例４２］ ５−（４−クロロフェニル）−１、２、４−オキサジアゾール−３−カルボン酸 （ａ）この生成物は、Shimizu，T．et al．Bull．Chem．Soc．Jpn．58，2519 ，1985に記載の一般法の修飾によって調製した。４−クロロベンゾニトリル（１ ．７ｇ、１２．２mmol）およびニトロマロン酸ジエチル（２．５ｇ、１２．２mm ol）のドデカン（２０ｍｌ）中の混合物を、１５０℃で１５時間加熱した。反応 完了後、混合物を室温まで冷却して、次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製して、５−（４−クロロフェニル）−１、２ 、４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルを薄茶色固体として得た。融点 ８８〜８９℃。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を少量の 脱炭酸生成物の混じった白色固体として得た。 ［参考例４３］ ２−（４−tert-ブチルフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸 （ａ）参考例１９の（ａ）に記載の方法に従って、２−（４−tert-ブチルフ ェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを無色油として得た。 （ｂ）参考例２の（ｂ）に記載の加水分解処理によって、表題化合物を白色固 休として得た。融点１９０〜１９３℃。 ［実施例１］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボンアミド （２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（ １Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（３４０ｍｇ、 １．２６mmol、J．Org．Chem.，60，3000-3012，1995に記載のようにして得る） のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０７ｍｇ、 １．３２mmol）を加えた。次いで、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、１．２６mmol、参考例１で得られる）およ びＤＣＣ（２７２ｍｇ、１．３２mmol）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌 した。次いで、反応混合物を０℃に冷却して、形成されるジシクロヘキシル尿素 を濾過して、ＣＨＣｌ₃で洗浄して、残余溶液を乾燥するまで蒸発処理して、１ ０％ＮａＨＣＯ₃水溶液とＣＨＣｌ₃間で分配した。層を分離して、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１次いで１：３）によって精製して、ＥｔＯＡ ｃ：ヘキサン：エーテル混合物から再結晶させて、表題化合物を白色固体として 得た（５６０ｍｇ、９４％）。融点２１２〜２１３℃。 ［実施例２］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例２）を用いて、表題化 合物を白色固体として得た。融点１５４〜１５５℃。 ［実施例３］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化 合物を白色固体として得た。融点１３８〜１３９℃。 ［実施例４］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を無定 形固体として得た。 ［実施例５］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例３）を用いて、 表題化合物を無定形固体として得た。融点８５〜９２℃。 ［実施例６］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−tertブチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ ２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１ 、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−tertブチル−１−（４−ク ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例４）を用いて、表 題化合物を白色固体として得た。融点１９１〜１９２℃。 ［実施例７］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−［２ −（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ −１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例５）を用いて 、表題化合物を白色固体として得た。融点１８１〜１８２℃。 ［実施例８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−メチル−１−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例６）を用 いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８０〜１８１℃。 ［実施例９］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−ブロモフェニル）− ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例７）を用いて、表題化 合物を白色固体として得た。融点１５３〜１５４℃。 ［実施例１０］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−トリフルオロメチル−１− （４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参 考例８）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１４１〜１４３℃。 ［実施例１１］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −１−（２、４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（２、４−ジフルオロフェ ニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物 を白色固体として得た。融点２０８〜２０９℃。 ［実施例１２］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（３、５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジ フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４− トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（３、５−ジクロロフェニ ル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例９）を用いて、 表題化合物を白色固体として得た。融点２２０〜２２１℃。 ［実施例１３］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（２、６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジ フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４− トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（２、６−ジクロロフェニ ル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１０）を用いて 、表題化合物を得た。融点２２６〜２２７℃。 ［実施例１４］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（２−クロロフェニル）− ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１１）を用いて、表題 化合物を白色固体として得た。融点２３２〜２３３℃。 ［実施例１５］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）− ３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１２）を用いて 、表題化合物を得た。融点１４４〜１４５℃。 ［実施例１６］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、 ４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２ 、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−アミノ−１−（４−クロロ フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１３）を用いて、表題 化合物を白色固体として得た。融点１８１〜１８２℃。 ［実施例１７］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２ −ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル ）プロピル］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−アミノ−１−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１４）を 用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２０８〜２１０℃。 ［実施例１８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−メチル−１−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１５）を 用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１４６〜１４７℃。 ［実施例１９］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−メチル−１−（４−トリフ ルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１６） を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３４〜１３５℃。 ［実施例２０］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−メトキシフェニル） −５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（参考例１７）を用いて、表 題化合物を得た。融点１７６〜１７７℃。 ［実施例２１］ （１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］ピロール−３−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、１−（４−クロロフェニル）ピ ロール−３−カルボン酸（Fabis et al．Org．Prep．Proced．Int．27，236，19 95に記載の方法で調製した）を用いて、表題化合物を無定形固体として得た。 ［実施例２２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］チアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）チ アゾール−５−カルボン酸（参考例１８）を用いて、表題化合物を白色固体とし て得た。融点１９４〜１９５℃。 ［実施例２３］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−メチル−２−フェニルチア ゾール−５−カルボン酸（参考例１９）を用いて、表題化合物を無定形固体とし て得た。 ［実施例２４］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−メチル−２−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）チアゾール−５−カルボン酸を用いて、ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ から得られた生成物を再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た。融点７ ９〜８２℃。 ［実施例２５］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）− ４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２０）を用いて、表題化合物を 白色固体として得た。融点１５９〜１６０℃。 ［実施例２６］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−ブロモフェニル）− ４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２１）を用いて、表題化合物を 白色固体として得た。融点１６５〜１６６℃。 ［実施例２７］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール−５−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−メチル−２−（４−トリフ ルオロメトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（参考例２２）を用いて 、表題化合物を無定形固体として得た。 ［実施例２８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−メチル−２−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェ ニル］チアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−メチル−２−［４−（２、 ２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾール−５−カルボン 酸（参考例２３）を用いて、表題化合物を無定形固体として得た。 ［実施例２９］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−シアノフェニル）− ４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２４）を用いて、表題化合物を 白色固体として得た。融点１０９〜１１１℃。 ［実施例３０］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド、 蓚酸塩 （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフル オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリ アゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド （実施例２９で得られる）のＥｔＯＨ溶液に、２等量の蓚酸およびいくらかのジ エチルエーテルを加えた。溶液を−２０℃に冷却して、形成された沈殿を濾過し て集めて、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。融点１０４〜１０８℃ 。 ［実施例３１］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド、 メタンスルホン酸エステル （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフル オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリ アゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド （実施例２９で得られる）のＭｅＯＨ溶液に、ＭｅＯＨで稀釈した２等量のメタ ンスルホン酸を加えた。溶液を０℃に冷却して、形成された沈殿を濾過して集め て、乾燥して、表題化合物を白色針状体として得た。融点１２６〜１３８℃。 ［実施例３２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジ フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４− トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンア ミド ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ−ＴＨＦ混合溶液に、１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェ ニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メ チル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メ チルチアゾール−５−カルボンアミドメタンスルホナート（０．５ｇ、０．８４ mmol、実施例３１で得られる）を加えた。混合物を２日間還流して、次いで濃縮 して、水性残渣をＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥して、濾過して、濾液を固体に濃縮した（０．５３ｇ）。これをフラッシュク ロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。融点１３３〜 １３５℃。 ［実施例３３］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール− ５−イル］−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１ −メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４ −メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−［２−（４−クロロフェニ ル）−４−メチルチアゾール−５−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボ ン酸（参考例２５）を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。融点１１０〜 １１４℃。 ［実施例３４］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）− ４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２６）を用いて、 表題化合物を白色固体として得た。融点７８〜７９℃。 ［実施例３５］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾー ル−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−トリフルオロメチル−２− （４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（参考例２７ ）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点８３〜８６℃。 ［実施例３６］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−シアノフェニル）− ４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２８）を用いて、 表題化合物を白色固体として得た。融点１０１〜１０８℃。 ［実施例３７］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−トリフルオロ メチルチアゾール−５−カルボンアミド、塩酸塩 前実施例で得られた化合物（４００ｍｇ、０．７３mmol）をアジ化ナトリウム （１４３ｍｇ、２．１８mmol）および塩酸トリエチルアンモニウム（１５１ｍｇ 、１．０９mmol）とともにＮＭＰ（５ｍｌ）中で１５０℃で２時間処理した。混 合物を室温まで冷却して、水を加えて、それを６Ｎ塩酸で酸性にした。クリーム 様固体（３５０ｍｇ）を得て、これをイソプロパノールから再結晶させて、表題 化合物をクリーム様固体として得た。融点＞２５０℃。 ［実施例３８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４− トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボンアミド 前実施例で得られた化合物（１６２ｍｇ、０．２７mmol）をヨウ化メチル（４ ８ｍｇ、０．３４mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（３８ｍｇ、０．２８mmol）とともにＤ ＭＦ（２ｍｌ）中で２５℃で２時間処理した。次いで、反応混合物を乾燥するま で蒸発処理して、残渣をＨ₂ＯとＣＨＣｌ₃間で分配した。有機相を分離して、乾 燥して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物 を主とする白色固体を得た（３８ｍｇ）。 ［実施例３９］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−Ｎ−［２−（２、 ４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２ 、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−［（４−クロロフェノキシ ）メチル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２９）を用いて、 表題化合物を白色固体として得た。融点１３４〜１３５℃。 ［実施例４０］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［２−（２ 、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、 ２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−［Ｎ−（４−クロロフェニ ル）アミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例３０）を用いて 、表題化合物を白色無定形固体として得た。 ［実施例４１］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフル オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリ アゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド （ａ）実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−ブロモ−４−メチル チアゾール−５−カルボン酸（Singh，J.M．J．Med．Chem．12，1553，1969に記 載の方法で得られる）を用いて、（１Ｒ、２Ｒ）−２−ブロモ−Ｎ−［２−（２ 、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、 ２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カ ルボンアミドを白色固体として得た。融点１５５〜１６３℃。 （ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（３７５ｍｇ、０．７９mmol）のＮ−メチ ルピロリドン（５ｍｌ）溶液に、４−クロロフェノール（１１７ｍｇ、０．９１ mmol）および無水Ｋ₂ＣＯ₃（１０９ｍｇ、０．７９mmol）を加えた。混合物を１ ３０℃で１８時間撹拌して、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離 して、水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を 無定形固体として得た（１５９ｍｇ）。 ［実施例４２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−［２−（２、４ −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、 ４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボ ンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−クロロフェノールとＫ₂Ｃ Ｏ₃の混合物の代わりに４−クロロベンゼンスルフィン酸のナトリウム塩（Org． Synth．Coll．Vol．IV，674に記載の方法で塩化４−クロロベンゼンスルホニル および亜硫酸ナトリウムから得られる）を用いて、表題化合物を白色無定形固体 として得た。 ［実施例４３］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−２−メチルフラン−３−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− ２−メチルフラン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た 。融点１８９〜１９０℃。 ［実施例４４］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− ２−トリフルオロメチルフラン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色無 定形固体として得た。 ［実施例４５］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルオキサゾール−５−カルボンアミド Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン（１．４６ｇ、６．４１mmol） のベンゼン（３５ｍｌ）溶液を、塩化オキサリル（０．５５ｍｌ、６．４１mmol ）とともに４５℃で３時間処理した。次いで、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２ −（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール− １−イル）−２−ブタノール（１．７２ｇ、６．４１mmol）およびトリエチルア ミン（２．２ｍｌ）のＣＨＣｌ₂（２０ｍｌ）溶液を徐々に加えて、反応混合物 を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、粗精製物を冷水に注ぎ、ＣＨＣｌ₃で抽 出した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濾液を真空中で濃縮し て、いくつかの生成物の混合物（ＴＬＣ）を得て、これからフラッシュクロマト グラフィーによって表題化合物を白色固体として単離した（１４０ｍｇ）。融点 ８９〜９３℃。 ［実施例４６］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］チアゾール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）チ アゾール−４−カルボン酸（参考例３１）を用いて、表題化合物を白色固体とし て得た。融点２０１〜２０４℃。 ［実施例４７］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−トリフルオロメチル フェニル）チアゾール−４−カルボン酸（参考例３２）を用いて、表題化合物を 白色固体として得た。融点１６７〜１６８℃。 ［実施例４８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−フェニルチアゾール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−フェニルチアゾール−４− カルボン酸（参考例３３）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１ ７４〜１７５℃。 ［実施例４９］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾ ール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−［４−（２、２、３、３− テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボン酸（参考例３ ４）を用いて、表題化合物を無定形固体として得た。 ［実施例５０］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−（３−ピリジル）チアゾール−４−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（３−ピリジル）チアゾー ル−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８２〜 １８３℃。 ［実施例５１］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）チ オフェン−２−カルボン酸（Hauptmann et al．Tetrahedron Lett．1317，1968 に記載の方法で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１ ６９〜１７０℃。 ［実施例５２］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−シアノフェニル）チ オフェン−２−カルボン酸（参考例３５）を用いて、表題化合物を白色固体とし て得た。融点２１０〜２１１℃。 ［実施例５３］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（２−ピリジル）チオフェ ン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１２〜 ２１３℃。 ［実施例５４］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −５−［１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ チオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−［１−メチル−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］チオフェン−２−カルボン酸を用 いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０６〜１１０℃。 ［実施例５５］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− ３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（参考例３６）を用いて、表題化合物を 無定形固体として得た。 ［実施例５６］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −３−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−カル ボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−メチル−５−（４−トリフ ェニルメチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（参考例３６に記載の方法 と同様にして得られる）を用いて、表題化合物を無定形固体として得た。 ［実施例５７］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−シアノフェニル）− ３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（参考例３７）を用いて、表題化合物を 白色固体として得た。融点１７６〜１７７℃。 ［実施例５８］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、 ４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２ 、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−クロロ フェニル）チオフェン−２−カルボン酸（Hartmann，Synthesis，275，1984に記 載の方法で得られる）を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。融点１０７ 〜１１１℃。 ［実施例５９］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ −［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３− （１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−４−［（４−クロ ロフェニル）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を 吸湿性無定形固体として得た。 ［実施例６０］ （１Ｒ、２Ｒ）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［２−（２ 、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、 ２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カ ルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−［（４−クロロフェニル） スルホニル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を 白色無定形固体として得た。 ［実施例６１］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボ ンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）− ５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（参考例３８）を用いて、表 題化合物を白色固体として得た。融点１６５〜１６６℃。 ［実施例６２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−３、５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４− カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、参考例３９で得られた酸の混合 物（２−（４−クロロフェニル）−３、５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４ −カルボン酸および２−（４−クロロフェニル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−イ ミダゾール−４−カルボン酸）を用いて二つの生成物を得たが、これはフラッシ ュクロマトグラフィーによって容易に分離された。極性のより小さい生成物（Ｅ ｔＯＡｃ中のＴＬＣ）がＮＯＥによって表題化合物と同定され、白色無定形固体 として単離された。 ［実施例６３］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４− カルボンアミド 前実施例のフラッシュクロマトグラフィーにおいて、より極性の第二の生成物 も溶出し、これはＮＯＥで表題化合物と同定され、これもまた白色無定形固体と して得られた。 ［実施例６４］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、３、４−オキサジアゾール−２−カルボン アミド、クロロホルム溶媒和物 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− １、３、４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（参考例４０）を用いて、最終 生成物をＣＨＣｌ₃から再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た。融点 １８８〜１９０℃。 ［実施例６５］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、２、４−オキサジアゾール−５−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−（４−クロロフェニル）− １、２、４−オキサジアゾール−５−カルボン酸（参考例４１）を用いて、表題 化合物を白色固体として得た。融点１７０〜１７２℃。 ［実施例６６］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、２、４−オキサジアゾール−３−カルボン アミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− １、２、４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（参考例４２）を用いて、表題 化合物を白色固体として得た。融点７９〜８３℃。 ［実施例６７］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、２、４−チアジアゾール−５−カルボンア ミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−（４−クロロフェニル）− １、２、４−チアジアゾール−５−カルボン酸（Howe et al.，J．Org．Chem．4 2，1813，1977に記載の方法によって調製した）を用いて、表題化合物を白色固 体として得た。融点２１５〜２２０℃。 ［実施例６８］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−１、２、４−チアジアゾール−３−カルボンア ミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）− １、２、４−チアジアゾール−３−カルボン酸（Howe et al.，J．Org．Chem．4 2，1813，1977に記載の方法によって調製した）を用いて、表題化合物を白色固 体として得た。融点１８６〜１８７℃。 ［実施例６９］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（２ 、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、 ２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−メチルイソキサゾール−４ −カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−（２−クロロ−６−フルオ ロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合 物を無定形固体として得た。 ［実施例７０］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −４−（１、２、３−チアジアゾール−４−イル）ベンズアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−（１、２、３−チアジアゾ ール−４−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を黄色固体として得た。融点１ ９６〜１９８℃。 ［実施例７１］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］ニコチンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）ニ コチン酸を用いて、表題化合物を得た。融点９３〜１０１℃。 ［実施例７２］ （１Ｒ、２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−（４−クロロフェニル）安 息香酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点９０〜９１℃。 ［実施例７３］ （１Ｒ、２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−（４−クロロフェニル）安 息香酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１７３〜１７４℃。 ［実施例７４］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−７−メチルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン −６−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−クロロフェニル）− ７−メチルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を用いて、表題 化合物を白色固体として得た。融点２２７〜２２８℃。 ［実施例７５］ （１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］フラン−２−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−（４−クロロフェニル）フ ラン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１８ 〜２１９℃。 ［実施例７６］ （１Ｒ^*、２Ｒ^*）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１− メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−（４−トリ フルオロメチルフェニル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンア ミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ^*、３Ｒ^*）−３−アミ ノ−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−（４−トリフル オロメチルフェニル）−２−ブタノール（ＥＰ617031に記載の方法で得た）を用 いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０５〜１１１℃。 ［実施例７７］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−メチル−４−メチルチアゾール−５−カル ボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−（Ｎ− メチルアミノ）−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、 ４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ332、387に記載の方法で 得た）を用いて、表題化合物を白色無定形固体として得た。 ［実施例７８］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−４−メチ ルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−［［２ −（ベンジルオキシ）エチル］アミノ］−２−（２、４−ジフルオロフェニル） −１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ 617031に記載の方法で得た）を用いて、表題化合物を白色無定形固体として得た 。 ［実施例７９］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−４−メチ ルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−［（エ トキシカルボニルメチル）アミノ］−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１ −（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（ＥＰ6170 31に記載の方法で得た）を用いて、表題化合物を白色無定形固体として得た。 ［実施例８０］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−４ −メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−［（ベ ンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］−２−（２、４−ジフルオロフェニル ）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（Ｅ Ｐ617031に記載の方法で得た）を用いて、表題化合物を白色無定形固体として得 た。 ［実施例８１］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（カルボキシメチル）−４−メチルチアゾ ール−５−カルボンアミド、三水和物 前実施例で得られた生成物（６００ｍｇ、１mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で６時間水素添加（１気圧）し た。得られる粗精製物をセライトを通して濾過して、濾過物を乾燥するまで蒸発 処理して、表題化合物を白色無定形固体として得た（４５０ｍｇ、８８％）。融 点１５３〜１５９℃。 ［実施例８２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリア ゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ アゾール−５−カルボンアミド 実施例７９で得られた生成物（２．４６ｇ、４．２３mmol）のエタノール（２ ５ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ₄を３分して徐々に加えた（０．４８ｍｇ、１２．７m mol）。混合物を室温で２０時間撹拌して、次いで、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液 を添加して止めた。得られる混合物を濃縮して、残渣を水とＣＨＣｌ₃間で分配 した。有機相を分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濃縮して残渣を 得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白 色固体として得た。融点１１３〜１１９℃。 ［実施例８３］ （４Ｒ、５Ｒ）−４−［５−［５−（２、４−ジフルオロフェニル）−４−メチ ル−５−［（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリ ジン−３−カルボニル］−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンゾニトリル 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（４Ｒ、５Ｒ）−５−（２、 ４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−［（１Ｈ−１、２、４−トリアゾ ール−１−イル）メチル］オキサゾリジン（ＥＰ332、387に記載の方法で得た） を用いて、表題化合物を白色無定形固体として得た。融点２００〜２０１℃。 ［実施例８４］ （２Ｒ、３Ｒ）−４−［５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−３−メチ ル−２−［（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）メチル］モルホリン −４−カルボニル］−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンゾニトリル （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフル オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリ アゾール−１−イル）プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル チアゾール−５−カルボンアミド（０．４５ｇ、０．８３mmol、実施例８２で得 られる）のＴＨＦ（１０ｍｌ）冷溶液（０℃）を、ジエチルアザジカルボキシラ ート（０．２０ｍｌ、１．２５mmol）およびトリブチルホスフィン（０．３１ｍ ｌ、１．２５mmol）とともに室温で２０時間処理した。混合物を乾燥するまで蒸 発処理して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合 物を白色固体として得た。融点１５０〜１６０℃。 ［実施例８５］ （２Ｒ、３Ｒ）−４−［５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−６−ヒド ロキシ−３−メチル−２−［（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）メ チル］モルホリン−４−カルボニル］−４−メチルチアゾール−２−イル］ベン ゾニトリル ＤＭＳＯ（０．２９ｍｌ、４．１７mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）冷溶液（ −７８℃）に、無水トリフルオロ酢酸（０．３０ｍｌ、２．０９mmol）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（１ｍｌ）溶液を滴下して加えた。１０分後、（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４ −シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロ キシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピ ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボンア ミド（０．９ｇ、１．６７mmol、実施例８２で得られる）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ ）溶液を加えた。混合物を１時間撹拌して、次いでトリエチルアミン（１．１ｍ ｌ、８．３mmol）を加えた。反応混合物を−４０℃まで温めて、この温度で１． ５時間次いで−１０℃で３０分間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて 、有機相を分離して、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水 で洗浄して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して、濃縮して、粗精製物を得 た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体と して得た。融点２２５〜２２８℃。 ［実施例８６］ （２Ｒ、３Ｒ）−４−［５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−３−メチ ル−６−オキソ−２−［（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）メチル ］モルホリン−４−カルボニル］−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンゾニ トリル 上記クロマトグラフィーの最初の画分から、表記化合物を白色無定形固体とし て単離した。 ［実施例８７］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジクロロ フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾ ール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ −２−（２、４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール −１−イル）−２−ブタノール（J．Org．Chem.，60，3000-3012，1995に記載の 一般法によって得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０９ 〜１１３℃。 ［実施例８８］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−［４−［ヒドロキシアミノ（イミノ）メチル］フェニル］−４−メチルチ アゾール−５−カルボンアミド Ｎａ₂ＣＯ₃（０．７２ｇ、６．７７mmol）のＨ₂Ｏ（５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍ ｌ）の混合物溶液に、（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２ −（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ −１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール− ５−カルボンアミドメタンスルホナート（０．５ｇ、０．８４mmol、実施例３１ において得られる）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．２９ｇ，４．２３mmol ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで、濃縮して、水性残渣を ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機相を分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して 、濾液を濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して 、表題化合物を淡黄色固体として得た。融点１３５〜１４８℃。 ［実施例８９］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−［４−［アセトキシアミノ（イミノ）メチル］フェニル］ −Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル− ３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチ アゾール−５−カルボンアミド 実施例８８で得られた生成物（１５０ｍｇ、０．２８mmol）のＣＨＣｌ₃（１ ０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（３３μｌ、０．３３mmol）および塩化アセ チル（２５μｌ、０．３２mmol）とともに２５℃で１８時間処理した。次いで、 １０％ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えて、層を分離した。有機相を水で洗浄して、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、濾過して濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、表題化合物を白色固体として得た。融点１４６〜１４７℃。 ［実施例９０］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−tert-ブチルフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジ フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４− トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンア ミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−tert-ブチルフェニ ル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例４３）を用いて、表題化 合物を白色固体として得た。融点８５〜９１℃。 ［実施例９１］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−シアノフェニル）− ４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（参考例２４）および（２Ｒ、３Ｒ）− ３−アミノ−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）−２−ブタノール（７５ｍｇ、０．２８mmol、J．Org．Chem.，60 ，3000-3012，1995に記載の一般法によって得た）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で用い て、表題化合物を白色固体として得た。融点１２６〜１２８℃。 ［実施例９２］ （１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェ ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール −１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例２９に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ −２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１ −イル）−２−ブタノール（J．Org．Chem.，60，3000-3012，1995に記載の方法 によって得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０７〜１１ ４℃。 ［実施例９３］ （１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ −１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ −２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド 実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−（４−フルオロフェニル） −４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色無定形固 体として得た。 ［実施例９４］ インビトロ活性 インビトロ活性を寒天稀釈法を用いてC. albicans、C. kruseiおよびAspergil lus fumigatusに対して評価した。試験菌株は、臨床分離株またはＡＴＣＣから 得たものを用いた。８００μｇ／ｍｌを含むストック溶液は、試験生成物を５０ ％エタノールに溶解して調製した。培養培地は、０．５％グリセロールを加えた キミグの寒天(K.A.，E．Merck)を用いた。試験生成物の連続稀釈液（８０〜０． ０２５μｇ／ｍｌ）を含むプレートに１０⁵コロニー形成ユニット（ｃｆｕ）／ ｍｌを含む真菌接種原１０μｌを接種した。プレートをCandida菌種で４８時間 、Aspergillus fumigatusで５日間、２５℃でインキューベートした。インキュ ベーションの後、ＭＩＣ（最小阻止濃度）を決定した。結果を次表に示す。 インビトロ活性（ＭＩＣ、μｇ／ｍｌ） ［実施例９５］ インビボ活性（全身性カンジダ症） 雄マウス１０匹からなる各群のマウスに、（２〜８）×１０⁷ｃｆｕ／ｍｌのC andida albicansを含む懸濁液０．２ｍｌを静脈接種した。化合物を１ｍｇ／ｋ ｇの分量で、感染させてから１、４および２４時間後に経口投与した。このプロ トコールによって、実施例２、３、４、７、８、９、１０、１５、１６、１８、 １９、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３４、 ３６、４３、４４、５１、５２、５５、５６、５７、６２、６６、７３、７４、 ７７、８２、８３、８４、８５、８７および９２の生成物で処理した動物は当日 で１００％の防御率を示した。これに対して対照群の動物は全て死亡した（２〜 ４日目）。 ［実施例９６］ インビボ活性（全身性アスペルギルス症） マウス全身性アスペルギルス症の同様のインビボモデルにおいて、実施例３、 ２５、２６、２９、５１および５７の生成物で処理された動物（経口投与、２０ ｍｇ／ｋｇ／日、５日間）は、感染後２５日目において６０〜１００％の防御率 を示した。対照群の２５日目の死亡率は９０％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ 405/12 ２４９ 405/12 ２４９ 409/12 ２４９ 409/12 ２４９ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ ２３１ ２３１ 413/12 ２４９ 413/12 ２４９ 417/12 ２４９ 417/12 ２４９ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ ２４９ ２４９ ２５７ ２５７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンギータ、マニュエル スペイン国 エーエッセ−08026 バルセ ローナ ラムブラ ヴォラート 85

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ、すなわち ［式中、 Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、 Ａｒは、フェニルまたは１個以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチ ル基で置換されたフェニルを表し、 Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキルであるか、 またはＲ₁とＲ₂は合一してＣ_2-4ポリメチレン鎖を形成し、 Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル− Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル 基は、同一または異なる１、２、３または４個のＲ₅基で任意に置換され得る） 、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＯＨ基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＯＢｎ基、−（ＣＨ₂）_n− ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ＣＯＯＲ₆基または−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂ ＣＯＯＢｎであり、この場合、Ｒ₄は水素であり、 またはＲ₃は、Ｒ₄および一般式Ｉの該化合物の残余部分と合一して一般式Ｉ’ 、すなわち のオキサゾリジン環を形成するか、 またはＲ₃は、Ｒ₄および一般式Ｉの該化合物の残余部分と合一して一般式Ｉ” 、すなわち （式中、ＤはＯであるか（その場合、点線は共有結合を表す）、またはＤはヒド ロキシまたは水素である（その場合、点線は存在しない）） のモルホリン環を形成し、 Ａは、フェニルまたは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１〜４個の異種原子を含 み、複素環の各環が５または６個の原子から形成される単環または二環式複素環 基を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＲ₈基を有するこ とができ、 Ｂは、１、２、３または４個のＲ₉基で任意に置換され得るフェニル基を表す か、ＢはＮ、ＯおよびＳから選択した１〜４個の異種原子を含み、複素環の各環 が５または６個の原子から形成される単環または二環式複素環基を表し、それは １、２、３または４個のＲ₉基で任意に置換することができ、 Ｒ₅は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキルまたはハロゲンを表し、 ｎは、０、１、２または３を表し、 Ｒ₆およびＲ₇は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒ₈基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、 Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_2-4ハロアルコキシで任意に置換される）、ニトロ、シア ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯ Ｒ₆基、−ＣＯＯＲ₆基、または−ＳＯ₂Ｒ₁₀基を表し、 Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、２−カ ルボキシ−２−プロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオ キシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＯＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯＯ −Ｒ₆基、−ＳＯ_zＲ₁₀基、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−Ｃ（＝ＮＲ₆） ＮＨＲ₁₁基、−Ｃ（＝ＮＲ₁₁）ＯＲ₆基を表し、さらにＲ₉基の一つはまた、１− ピロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−Ｌ ２、４−トリアゾール−１−イル、５ −テトラゾリル（任意にＣ_1-4アルキルで置換される）、１−ピロリジニル、４ −モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、フェニルまたはフェノキシ （ともに、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロア ルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで任意に置換される）、または一般式 （ｉ）〜（iv）の基を表し、 Ｒ₁₀は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 ｚは、０、１または２を表し、 Ｒ₁₁は、水素、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＳＯ₂ＮＨＲ₆、−ＳＯ₂ Ｒ₁₀、−ＯＲ₆または−ＯＣＯＲ₆を表し、 Ｒ₁₂は、水素またはメチルを表し、 Ｒ₁₃は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル 、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチルまたは２−ヒドロキシ−３−ペン チルを表し、 ｐは、０または１を表し、 Ｒ₁₄は、ハロゲン、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ニトロ、アミ ノ、シアノ、または一般式（ｉ）の基を表し、 Ｅは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、 Ｇは、ＮＨまたはＯを表し、 Ｙは、単結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−または-ＮＲ₆−を表し 、 ｍおよびｑは独立して、０、１または２を表す］ のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての化合物ならび にそれらの塩および溶媒和物。 ２．ＸがＮを表す請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ₁がＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ₂が水素を表す、請求項１または２に記載 の化合物。 ４．Ｒ₁がメチルを表す請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ₁が水素を表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６．Ｒ₃が水素を表す請求項５に記載の化合物。 ７．Ａｒが２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４− フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、 ４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表す請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ａが、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原 子を含む複素５または６員環を表し、Ａが置換されないかまたは１、２、３また は４個のＲ₈基を有し得ることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載 の化合物。 ９．Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の異種原子を含む複素５ま たは６員芳香環を表し、置換されないかまたは１または２個のＲ₈基を有し得る ことを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０．Ｂが１、２、３または４個の置換基Ｒ₉で任意に置換され得るフェニル基 を表す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 １１．化合物の立体化学が（Ｒ、Ｒ）である請求項２〜１０のいずれか１項に記 載の化合物。 １２．請求項１に記載の化合物であって、 式中、 Ｘは、Ｎを表し、 Ｒ₁は、メチルを表し、 Ｒ₂は、水素を表し、 Ｒ₃は、水素を表し、 Ｒ₄は、水素を表し、 Ａｒは、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフル オロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニル を表し、 Ａは、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１、２、４−チアゾー ル、１、３、４−オキサジアゾール、１、３、４−チアジアゾール、１、２、４ −オキサジアゾールまたは１、２、４−チアジアゾールを表し、Ａは１個または ２個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ハロアルキル基で任意に置換することができ、 Ｂは、１または２個のＲ₉基で置換されたフェニル基を表し、 Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、２−カ ルボキシ−２−プロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオ キシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＯＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯ−Ｒ₆基、−ＣＯＯ −Ｒ₆基、−ＳＯ_zＲ₁₀基、−ＮＲ₆Ｒ₇基、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇基、−Ｃ（＝ＮＲ₆） ＮＨＲ₁₁基または−Ｃ（＝ＮＲ₁₁）ＯＲ₆基を表し、 Ｙは単結合を表し、ｍ＝ｑ＝０であり、 化合物の立体化学は（Ｒ、Ｒ）である 化合物。 １３．以下から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶 媒和物。 （ａ）（１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボンアミド、 （ｂ）（１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボンアミド、 （ｃ）（１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボンアミド、 （ｄ）（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プ ロピル］−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール− ５−カルボンアミド、 （ｅ）（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン アミド、 （ｆ）（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プ ロピル］−４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール −５−カルボンアミド、 （ｇ）（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン アミド、 （ｈ）（１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボンアミド、 （ｉ）（１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン アミド、 （ｊ）（１Ｒ、２Ｒ）−５−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２、４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２、４ −トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−メチルチオフェン−２−カルボン アミド、 （ｋ）（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［２−（２−フル オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリ アゾール−１−イル）プロピル］−４−メチルチアゾール−５−カルボンアミド （ｌ）（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プ ロピル］−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボ ンアミド。 １４．請求項１に定義の一般式Ｉの化合物の調製法であって、 （ａ）一般式II、すなわち ［式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＡｒは請求項１に定義の通りである］ の化合物を、一般式III、すなわち ［式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｍおよびｑは請求項１に定義の通りである］ の酸と、縮合剤の存在下で反応させるか、または酸塩化物、無水物または混合無 水物などの該酸IIIの反応性誘導体とプロトンスカベンジャー塩基の存在下で反 応させるか、または （ｂ）一つまたは複数のステップにおいて一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化 合物に変換させて、 （ｃ）必要であれば、ステップ（ａ）または（ｂ）の後に、一般式Ｉの化合物を 酸と反応させて対応する酸付加塩を得ることからなる調製法。 １５．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩ま たは溶媒和物の有効量を薬剤学的に容認し得る一つ以上の賦形剤との混合物とし て含んでなる薬剤組成物。 １６．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩ま たは溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療または予防のための医薬 物の製造のための使用。 １７．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物の有効量 を農芸化学的に容認し得る一つ以上の賦形剤との混合物として含んでなる農薬組 成物。 １８．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物の、植物 の真菌性感染症の治療または予防のための使用。