JPS6345672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗菌活性を有し、かつ人間を含む動
物における菌の感染の処置において有用である、
１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。 本発明によれば、式 式中Ｒはハロフエニルであり、そしてR¹は

【式】または

【式】であり、ここで ＸはＯまたはＳであり、R²は水素またはC₁−C₄
アルキルであり、そしてR³は水素、C₁−C₄アル
キル、C₃−C₆シクロアルキル、ハロフエニル、
ハロもしくはCF₃で置換されたアラルキル、また
はハロゲンもしくはOHで置換されてよいピリジ
ル、ハロ置換ピリミジニルおよびピラジニルから
選択されるヘテロアリールであるか、あるいは
R²およびR³はそれらが結合するＮ原子と一緒に
１−ピロリジニルまたはピペリジノ基を表わす、 の化合物およびそれらの製薬学的に許容されうる
塩が提供される。 「ハロ」はＦ、Cl、BrまたはＩである。 適当ならば、アルキルおよびアルコキシ基は直
鎖または枝分れ鎖であることができる。 また、本発明は、式 式中Ｒは式（）について定義したとおりであ
る、 の新規な中間体を包含する。また、本発明は、以
後特定する新規な中間体（Ａ）および（Ｂ）
を包含する。 また、本発明は、式（）の化合物またはその
製薬的に許容されうる塩と、製薬学的に許容され
うる希釈剤または担体とからなる製薬学的組成物
を提供する。組成分は人間に使用し、錠剤、カプ
セル剤、注射可能な形態または軟膏の形態であ
る。 さらに、本発明は、人間を含む動物に、有効量
の式（）、またはその製薬学的に許容されうる
塩を投与することからなる、前記動物における菌
類の感染を処置する方法が提供される。 さらに、本発明は、人間における菌類の感染を
処置するとき使用するための、式（）の化合
物、またはその製薬学的に塩を提供する。 さらに、本発明は、式（）の化合物またはこ
の農学的に許容されうる塩と、農学的に許容され
うる希釈剤または担体とからなる植物または種子
の抗菌組成物を提供する。 さらに、本発明は、菌類で感染された動物（人
間を含む）または植物を、有効量の式（）の化
合物またはその製薬学的または農学的に許容され
うる塩で処理することからなる、前記動物または
植物を処置する方法を提供する。 式（）の化合物およびその塩、Ｏ−エステル
およびＯ−エーテルは、人間を含む動物における
菌の感染を防除するとき有用な、抗菌剤である。
たとえば、それらは、他の有機体のなかでも、カ
ンジダ属（Candida）、白癬菌属
（Trichophyton）、小胞子菌属（Microsporum）
または表皮菌属（Epidermophyton）の種により
引き起こされる人間における菌の感染、あるいは
鵞口瘡カンジダ（Candida albicans）により引
き起こされる粘膜の感染（たとえば、鵞口瘡およ
び腟のカンジダ症）の処置において有用である。
また、それらは、たとえば、カンジダ・アルビカ
ンス（Candida albicans）、酵母症の病原菌
（Cryptococcus neoformans）、畑色麹菌ケムカ
ビ（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス
（Coccidioides）、パラコクシジオイデス
（Paracoccidioides）、ヒストプラズマ属
（Histoplasma）または分芽菌属（Blastomyces）
により引き起こされる全身的な菌による感染の処
置に有用である。 化合物の抗菌活性のインヒドロ評価は、適当な
媒質中で特定の微生物が生育できない試験化合物
の最小阻止濃度（mic）を決定することによつ
て、実施できる。実際には、各々が試験化合物を
特定の濃度で含有する、一系列の寒天板に、たと
えば、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準の培養物を接種し、次いで各板
を37℃で48時間培養する。次いで板を菌の生育の
存在または不存在について検査し、適当なmicを
記録する。このような試験において使用する他の
微生物の例は、酵母菌の病原菌（Cryptococcus
neoformans）、白癬菌種（Trichophyton spp）；
小胞子菌種（Microsporum spp）；有毛表皮糸状
菌（Epidermophyton floccosum）、コクシジオ
イデス・イミチス（Coccidioides immitis）およ
びトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis
glabrata）である。 化合物のインビボ評価は次のようにして行う。
即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビカン
ス（Candida albicans）Y0102株の菌をサブロ
ー・デキストロース・アガープレート
（Saboraud dextrose agarplate）上で１晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約10⁷個の菌を含有する接種液を得る試験
化合物の各投与量に対して５匹づつのタツクアル
ビノ種（Tuck albino）雌マウスのグループに、
尾静脈から接種液0.2mlを投与する。試験化合物
は、PH７のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤ととも
に溶解し、上記マウスに菌を接種した約１時間、
４時間および24時間目にマウスに経口投与する。
各化合物の投与量は、10、５、1.0、0.5および0.1
mg／Kgとするが、必要であれば増減させてよい。
この試験において、試験化合物を投与しない対照
群のマウスは48時間以内に死亡する。化合物の各
投与量について、接種した菌の感染による死亡か
ら半数のマウスを保護する化合物量（PD₅₀）を、
接種２日後の生存マウス数から統計的に計算す
る。PD₅₀値が小さいほど化合物の効果は大であ
る。 人間の使用に対して、式（）の抗菌化合物は
単独で投与できるが、一般に意図する用途および
標準の製薬学的実施に関して選択された製薬学的
担体と混合して投与される。たとえば、それら
は、賦形剤たとえばでん粉またはラクトースを含
有する錠剤の形で、あるいは単独でまたは賦形剤
と混合してカプセル剤またはオブル（ovule）の
形で、あるいは風味剤または着色剤を含有するエ
リキシルまたは懸濁液の形で、経口的に投与する
ことができる。それらは非経口的に、たとえば、
静脈内に、筋肉内にあるいは皮下に投与すること
ができる。非経口的投与のために、それらは、他
の物質、たとえば、溶液を血液と等張とするため
に十分な塩類やグルコースを含有する、無菌の水
溶液の形で最もよく使用される。 人間の患者への経口的および非経口的投与のた
めに、式（）の抗菌化合物の１日の投与レベル
は、経口的または非経口的に投与するとき、0.1
〜10mg／Kg（分割された投与）であろう。こうし
て、化合物の錠剤またはカプセル剤は、適当な時
間に単一にあるいは２回またはそれ以上の回数で
投与されるように、５mg〜0.5ｇの活性化合物を
含有できる。いずれにしても、医者は個々の患者
に最も適当である実際の投与量を決定するであろ
う、そしてそれは特定の患者の年令、体重および
応答に従つて変化するであろう。上の投与量は平
均の場合である。もちろん、より高い投与量ある
いはより低投与量が好ましい場合が存在し、この
ような投与量は本発明の範囲内に入る。 あるいは、式（）の抗菌化合物は坐薬または
ペツサリーの形で投与することができ、あるいは
ローシヨン、溶液、クリーム、軟膏またはダスチ
ング粉末の形で適用できる。たとえば、それらは
ポリエチレングリコールまたは液状パラフインの
水性乳濁液から成るクリーム中に混和することが
でき、あるいは、必要に応じて安定剤および防腐
剤と一緒に白ろうまた白色のやわらかいパラフイ
ンの基剤から成る軟膏中に混和することができ
る。 式（）の尿素およびチオ尿素は、次の一般的
方法により製造することができる。 この反応は典型的には適当な溶媒、たとえば、
ジクロロメタン中で０〜30℃において約25時間ま
での間実施する。一般に、わずかに過剰量の
（）を使用する。次いで溶液を蒸発させ、残留
物を常法により、たとえば、再結晶化またはクロ
マトグラフイーにより、精製できる。 〔Ｘ＝ＯまたはＳ、ｎ＝４または５〕 この反応は、典型的には、１，３−オキサゾリ
ジン−２−オンまたは１，３−オキサゾリジン−
２−チオン誘導体（）を過剰量の適当なアミン
とともに、溶媒の不存在下にあるいは適当な有機
溶媒、たとえば、ジオキサン中で、約24時間まで
実施する。還流までの温度を使用できる。溶媒を
次いで蒸発し、残留物を標準法により精製する。 典型的な手順において、アミン（）を適当な
有機溶媒、たとえば、ピリジン中で、かきまぜな
がらかつ冷却しながら、溶解する。次いでカルバ
モイルまたはチオカルバモイルクロライド（）
を、一般に過剰量で、加え、この混合物を約18時
間までかきまぜる。次いで水を加え、この混合物
を適当な有機溶媒、たとえば、ジクロロメタンで
抽出する。生成物を有機溶媒から標準手順により
回収できる。 反応は好ましくは水性酸性条件下に約12時間ま
で還流下に実施し、生成物は再び標準手順により
回収される。 式（）のアシルアミノ誘導体は、次の道筋に
より製造できる。 遊離酸を使用するとき、反応は典型的には酸
（一般にわずかに過剰量）、アミン（）および
１，1′−カルボニルジイミダゾールを還流温度ま
で適当な溶媒、たとえば、乾燥テトラヒドロフラ
ン（THF）中で約６時間まで加熱することによ
つて、実施する。次いで溶媒を蒸発させ、生成物
は常法により残留物から回収し、精製できる。 酸の塩化物または無水物を使用するとき、加熱
は一般に不必要である。典型的には酸の塩化物ま
たは無水物およびアミン（）を適当な乾燥ピリ
ジン中で０〜５℃において数時間、典型的には１
〜２時間かきまぜる。次いで水を加え、この混合
物を適当な有機溶媒、たとえば、ジクロロメタン
で抽出する。次いで生成物は常法により有機相か
ら回収し、精製できる。 好ましいホルミル化剤エチルホルメートであ
る。 典型的には、アミン（）およびエチルホルメ
ート（一般に過剰量）を一緒に還流下に数時間加
熱する。次いで生成物を常法により回収し、精製
できる。 他の普通のホルミル化剤たとえばギ酸／酢酸無
水物およびジメチルホルミアミド／ナトリウムメ
トキシドを使用することもできる。 他のＯ−エーテルは常法により、たとえば式
（）のアルコールのアルカリ金属塩たとえばリ
チウム塩またはナトリウム塩を、適当なハロゲン
化物、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニ
ルまたはアラルキルハライドで処理することによ
つて製造できる。また、Ｏ−エステルは、常法に
より、たとえば化合物（）のアルカリ金属塩を
適当な酸塩化物または無水物で処理することによ
り製造できる。 本発明の化合物は、光学的に活性な中心を含有
し、そして本発明は分割された型および分割され
ない型を包含する。分割は標準の技術によつて実
施できる。 式（）の化合物の製薬学的に許容されうる酸
付加塩は、一般に、非毒性の酸付加塩を形成する
強酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シユ
ウ酸およびメタンスルホン酸から形成されたもの
である。これらの塩類は、遊離塩基を所望の酸と
適当な有機溶媒中で反応させることによつて、普
通に得ることができる。また、本発明はアルカリ
金属塩およびアンモニウム塩を包含し、これらの
塩も常法で形成することができる。 前の道筋のための出発物質は、既知であるかあ
るいは常法により製造することができる。典型的
な道筋は、製造例に詳述されており、反応式で次
のように表わすことができる。 次の実施例により本発明を説明する。すべての
温度は、℃である。 実施例 １ Ｎ−（４−クロロベンジル）−N′−〔２−（２，
４−ジクロロフエニル）−２−ヒドロキシ−３
−（1H−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
プロプ−１−イル）チオ尿素の製造 アミン(A)（0.4ｇ、1.39ミリモル）および４−
クロロベンジルイソチオシアネート（0.28ｇ、
1.53ミリモル）をジクロロメタン（20ml）中でか
きまぜ、この混合物を氷冷中で冷却した。１時間
後、氷浴を除去し、かきまぜをさらに18時間続け
た。溶媒を蒸発し、エタノールから再結晶化する
と、表題化合物が得られた、0.55ｇ（84％）、m.
p.209−210゜。 分析％ 実測値； Ｃ、48.48；Ｈ、4.01；Ｎ、15.09 C₁₉H₁₈Cl₃N₅OSの計算値：
Ｃ、48.48；Ｈ、3.85；Ｎ、14.88 実施例 ２〜８ 実施例１と同様にして、同じアミンおよび適当
なイソシアネートまたはイソチオシアネートから
出発して、次の化合物を製造した。

【表】 実施例 ９ Ｎ−〔（２，４−ジクロロフエニル）−２−ヒド
ロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）プロプ−１−イル〕−Ｎ，N′−テト
ラメチレン尿素の製造 １，３−オキサゾリジン−２−オン(B)（0.35
ｇ、1.12ミリモル）およびピロリジン（0.59ｇ、
７ミリモル）を、ジオキサン（15ml）中で18時間
還流加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を
230〜400メツシユのシリカのクロマトグラフイー
に付し、ジクロロメタン：メタノール：0.88アン
モニア（98：２：１）の混合物で溶離すると、表
題化合物が得られた、0.18ｇ（42％）、m.p.174−
176゜。 分析％ 実測値： Ｃ、49.71；Ｈ、4.94；Ｎ、18.33 C₁₆H₁₉Cl₂N₅O₂の計算値：
Ｃ、50.01；Ｈ、4.98；Ｎ、18.23。 実施例 10 前の実施例と同様にし、対応するオキサゾリン
−２−チオンおよびピロリジンから出発して、Ｎ
−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−ヒド
ロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）プロプ−１−イル〕−N′，N′−を製造し
た。m.p.209−210℃（23％の収率）。 分析％ 実施値： Ｃ、48.09；Ｈ、4.75；Ｎ、17.87； C₁₆H₁₉Cl₂N₅OSの計算値：
Ｃ、48.01；Ｈ、4.78；Ｎ、17.50。 実施例 11 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロプ−１−イル〕−Ｎ，N′−
ジメチル尿素 アミン(A)（0.4ｇ、1.39ミリモル）をピリジン
（10ml）中に溶かし、この溶液をかきまぜ、氷冷
した。次いで塩化ジメチルカルバモイル（0.18
ｇ、1.67ミリモル）を加え、かきまぜを２時間続
けた。次いで水（20ml）を加え、この混合物をジ
クロロメタン（合計90ml）で３回抽出した。合わ
せた抽出液を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ、残
留物をシリカゲル（230−400メツシユ）のクロマ
トグラフイーに付し、ジクロロメタン：メタノー
ル：0.88アンモニア（93：７：１）の混合物で溶
離すると、エタノールから１回再結晶化した後、
表題化合物が得られた、0.29ｇ（58％）、m.p.189
〜190゜。 分析％ 実測値： Ｃ、47.07；Ｈ、4.83；Ｎ、19.87； C₁₄H₁₇Cl₂N₅O₂の計算値：
Ｃ、46.94；Ｈ、4.78；Ｎ、19.55。 実施例 12 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロプ−１−イル〕尿素の製造 アミン(A)（0.4ｇ、1.39ミリモル）をエーテル
中に溶かし、エーテル中の塩化水素の溶液を加え
た。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を尿素（0.32
ｇ、5.3ミリモル）、水（20ml）および24mlの水：
濃塩酸：酢酸（50：１：１）の混合物に加えた。
この溶液を11時間還流加熱し、冷却させ、次いで
固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性とした。
酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO₄）し、合わ
せた抽出液を蒸発させると、白色のガラス様固体
が得られ、これをシリカ（230〜400メツシユ）の
クロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン：メ
タノール：0.88アンモニア（93：７：１）の混合
物で溶離すると、表題化合物が得られた、0.19ｇ
（41％）、m.p.168−169゜。 分析％ 実測値： Ｃ、43.90；Ｈ、4.01；Ｎ、21.16； C₁₂H₁₃Cl₂N₅O₂の計算値：
Ｃ、43.65；Ｈ、3.97；Ｎ、21.21。 実施例 13 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−（1H−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）−プロプ−１−イル〕−３−ピリジン
カルボキシアミドの製造 ３−ピリジンカルボン酸（0.235ｇ、1.9ミリモ
ル）および１，1′−カルボニルジイミダゾール
（“CDA”）（0.310ｇ、19ミリモル）を、乾燥THF
（10ml）中に溶解した。次いでTHF（20ml）中の
アミン(A)（0.5ｇ、1.74ミリモル）の溶液を加え、
この混合物を２時間還流加熱した。次いでTHF
を蒸発し、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させると、白色のガラス様固
体が得られ、これをエーテルですりつぶすと、白
色固体の表題化合物、0.54ｇ（81％）、m.p.175゜が
得られた。 分析％ 実測値： Ｃ、51.94；Ｈ、3.79；Ｎ、18.08； C₁₇H₁₅Cl₂N₅O₂の計算値：
Ｃ、52.05；Ｈ、3.85；Ｎ、17.85。 実施例 14〜19 前の実施例と同様にして、同じアミン、適当な
酸および“CDA”から出発して、次の化合物を
製造した。

【表】

【表】 実施例 20 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（1H−１，２，４−リアゾル
−１−イル）プロプ−１−イル〕−２，４−ジ
クロロベンズアミドの製造 ピリジン（10ml）中のアミン(A)（0.4ｇ、1.39
ミリモル）のかきまぜ、氷冷した懸濁液へ塩化
２，４−ジクロロベンゾイルを加え、かきまぜを
１時間続けた。次いで水（20ml）を加え、この混
合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた
抽出液を乾燥（MgSO₄）し、蒸発すると黄色油
が得られ、これをシリカ（230〜400メツシユ）の
クロマトグラフイーに付し、まず酢酸エチルで、
次いでエーテル：エタノール：0.88アンモニア
（97：３：１）の混合物で抽出すると、白色固体
が得られ、これを酢酸エチル／60〜80゜ペトロー
ルから再結晶化すると、表題化合物が得られた、
0.413ｇ（72％）、m.p.153−4゜。 分析％ 実測値： Ｃ、46.88；Ｈ、3.05：Ｎ、12.55； C₁₈H₁₄Cl₄N₄O₂の計算値：
Ｃ、46.98；Ｈ、3.07；Ｎ、12.18。 実施例 21 前の実施例と同様にして、同じアミンおよび塩
化４−クロロベンゾイルから出発して、対応する
４−クロロベンズアミドを製造した。この生成物
はm.p.199−200゜（75％の収率を有した。 分析％ 実測値： Ｃ、50.96；Ｈ、3.61；Ｎ、13.10； C₁₈H₁₅Cl₃N₄O₂の計算値：
Ｃ、50.79；Ｈ、3.55；Ｈ、13.16。 実施例 22 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−（1H−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）プロプ−１−イル〕アセタミドの製
造 ピリジン（10ml）中のアミン(A)（0.4ｇ、1.39
ミリモル）のかきまぜ、氷冷した懸濁液へ無水酢
酸を加え、かきまぜを２時間続けた。水（20ml）
を次いで加え、この混合物をジクロロメタンで３
回抽出した。合わせた抽出液を乾燥（MgSO₄）
し、蒸発すると、白色固体が得られ、これを酢酸
エチルから１回再結晶化すると、表題化合物が得
られた、0.27ｇ（59％）、m.p.178−179゜。 分析％ 実測値： Ｃ、47.31；Ｈ、4.23；Ｎ、17.20； C₁₃H₁₄Cl₂N₄O₂の計算値：
Ｃ、47.43；Ｈ、4.29；Ｎ、17.02。 実施例 23 Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロプ−１−イル〕ホルムアミ
ドの製造 アミン(A)（250mg）を過剰のエチルホルメート
（10ml）とともに３時間還流加熱した。次いでこ
の混合物を冷却し、減圧蒸発乾固した。残留物を
エーテルですりつぶすと、白色固体として、表題
化合物が得られた、253mg（92％）、m.p.157゜。 分析％ 実測値： Ｃ、45.73；Ｈ、3.83；Ｎ、17.78； C₁₂H₁₂Cl₂N₄O₂の計算値：
Ｃ、45.55；Ｈ、3.79；Ｎ、18.09。 前の実施例に出発物質として使用したあるもの
についての製造法を、次の製造例により説明す
る。 製造例 １ ５−（２，４−ジクロロフエニル）−５−（1H−
１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造 THF（５ml）中のアミン(A)（0.1ｇ、0.35ミリモ
ル）および１，1′−カルボニルジイミダゾール
（0.056ｇ、0.35ミリモル）の溶液を、室温におい
て５時間かきまぜた。次いで溶媒を蒸発し、残留
物を酢酸エチル（20ml）中に溶かした。この溶液
を水（合計300ml）で３回洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させ、残留物を60−80゜ペト
ロール：エーテルの混合物ですりつぶすと、白色
固体として、表題化合物が得られた、0.074ｇ
（68％）、m.p.223゜。 分析％ 実測値： Ｃ、45.91；Ｈ、3.27；Ｎ、18.09； C₁₂H₁₀Cl₂N₄O₂の計算値：
Ｃ、46.02；Ｈ、3.22；Ｎ、17.89。 製造例 ２ ５−（２，４−ジクロロフエニル）−５−（1H−
１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−チオンの製造 THF（20ml）中のアミン(A)（１ｇ、3.48ミリモ
ル）および１，1′−チオカルボニルジイミダゾー
ル（0.62ｇ、3.48ミリモル）の溶液を、室温にお
いて１時間かきまぜた。次いで溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカ（230〜400メツシユ）のクロマト
グラフイーに付し、酢酸エチルで溶離すると、エ
タノールから１回再結晶化後、表題化合物が得ら
れた、0.65ｇ（57％）、白色固体、m.p.232−235゜。 分析％ 実測値： Ｃ、43.95；Ｈ、3.04；Ｎ、17.37； C₁₂H₁₀Cl₂N₄OSの計算値：
Ｃ、43.79；Ｈ、3.06；Ｎ、17.02。 製造例 ３ １−〔３−アジド−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル〕−
1H−１，２，４−トリアゾール(D)の製造 ジメチルホルムアミド（100ml）中のエポキシ
ドメタンスルホネート塩(C)（10ｇ、27.32ミリモ
ル）およびリチウムアジド（７ｇ、143ミリモル）
の溶液を、70℃で1.5時間かきまぜた。次いでこ
の混合物を冷却し、ジクロロメタン（500ml）と
水（50ml）との混合物に加えた。有機相を分離
し、水相をジクロロメタン（合計200ml）でさら
に５回洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥
（MgSO₄）し、蒸発すると、無色のガムが得ら
れ、これをエーテルですりつぶすと、白色固体と
して、表題化合物が得られた、8.2ｇ（96％）、m.
p.119−120゜。 分析％ 実測値： Ｃ、42.31；Ｈ、3.23；Ｎ、27.07； C₁₁H₁₀Cl₂N₆Oの計算値：
Ｃ、42.18；Ｈ、3.22；Ｎ、26.83。 製造例 ４ Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（1H−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）−プロプ−１−イル〕トリフエ
ニルホスフイニミン(E)の製造 ジクロロメタン中のアジド(D)（１ｇ、3.2ミリ
モル）およびトリフエニルホスフイン（0.84ｇ、
3.2ミリモル）の溶液を、室温で18時間かきまぜ
た。溶媒を蒸発し、残留する無色のガムをエーテ
ルですりつぶすと、白色固体として、表題化合物
が得られた、1.72ｇ（98％）、m.p.183−184゜。 分析％ 実測値： Ｃ、63.41；Ｈ、4.59；Ｎ、10.37； C₂₉H₂₅Cl₂N₄OPの計算値：
Ｃ、63.6；Ｈ、4.57；Ｎ、10.24。 製造例 ５ １−〔３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−２−ヒドロキシプロプ−１−イル〕−
1H−１，２，４−トリアゾール(A)の製造 メタノール（15ml）と1N水酸化ナトリウム溶
液（５ml）との混合物中のホスフイニミン(E)の溶
液を、1.5時間還流加熱した。次いで溶液を冷却
し、メタノールを減圧蒸発により除去した。3N
塩酸（６ml）とトルエン（10ml）を次いで加え、
水層を分離し、トルエン（合計30ml）でさらに３
回洗浄し、次いで固体の重炭酸ナトリウムの添加
により中和した。この溶液をジクロロメタン（６
×10ml）で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、合わせ
た抽出液を蒸発させると、白色固体として、表題
化合物が得られた、254mg（97％）、m.p.−104−
105゜。 分析％ 実測値： Ｃ、45.97；Ｈ、4.31；Ｎ、19.26； C₁₁H₁₂Cl₂N₄Oの計算値：
Ｃ、45.99；Ｈ、4.18；Ｎ、19.5。 好ましい化合物は、実施例14〜16および20〜22
の生成物であり、これらは人間および植物の殺菌
剤としてことに活性である。最も好ましい個々の
化合物は、実施例14および21の生成物である。 これらの化合物についてのインビボのデータ
〔カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
を接触させたマウスにおいて得られた経口的
PD₅₀〕は、次のとおりである。生成物の実施例 PD₅₀（mg／Kg） 14 1.5 15 4.2 16 3.5 20 4.2 21 1.3 22 2.4 マウスを用いて実施例14の化合物を夫々20mgお
よび40mg／Kg静脈投与して急性毒性を調べたが、
40mg／Kgの投与でも急性毒性は認められなかつ
た。 したがつて、好ましい面において、Ｒは２，４
−ジクロロフエニルであり、そしてR¹は−COR³
であり、ここで、R³は６−クロロ−３−ピリジ
ル、イソプロピル、ｐ−クロロベンジル、２，４
−ジクロロフエニル、４−クロロフエニルまたは
メチルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で示されるトリアゾールおよびその薬学
   的に許容される塩： ［Ｒはハロフエニルであり； R¹は【式】又は【式】 （ＸはＯかＳであり； R²はＨかC_1〜4アルキルであり； R³はＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、
   ハロフエニル、ハロもしくはCF₃で置換されたア
   ラルキル、又はハロゲンもしくはOHで置換され
   てよいピリジル、ハロ置換ピリミジニルおよびピ
   ラジニルから選択されるヘテロアリールであり； 或は、R²とR³とはそれらが結合しているＮ原
   子と一体になり１−ピロリジニルかピペリジノを
   表す） である］。 ２ Ｒが２，４−ジクロロフエニル、R¹が−
   COR³であり、R³が６−クロロ−３−ピリジル、
   イソプロピル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジ
   クロロフエニル、４−クロロフエニル又はメチル
   である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 次式で示されるトリアゾール又はその薬学的
   に許容される塩からなる抗真菌剤： ［Ｒはハロフエニルであり； R¹は【式】 （R³はC_1〜4アルキル、ハロフエニル、ハロもし
   くはCF₃で置換されたアラルキル、又はハロゲン
   置換ピリジルである） である］。