JPH10507207A - エストロゲン欠乏を正すための新規なホルモン医薬及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療化学の領域に関する。より具体的には、本発明の目的は三連の、エストロゲン−プロゲストーゲンホルモン組合せであり、エストロゲンのみを含む単位投与量と、エストロゲンとプロゲストーゲンの組合せを含む単位投与量と、そして担体のみを含む単位投与量とからなることによって特徴づけられる。この三連の投与モードは、閉経期又は閉経期前の低エストロゲン症によって引き起こされる機能的障害を補償することを目的とする。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン欠乏を正すための新規なホルモン医薬及びその使用 本発明は、化学療法の領域に関する。 より正しくは、本発明は、自然な又は人為的な閉経に際してエストロゲンの欠 乏を正すためのエストロゲン−プロゲストーゲン組合せより構成された新たな薬 剤組成物に関する。 本発明は、特に、三連のエストロゲン−プロゲストーゲン組合せであり、エス トロゲンのみからなる投与単位、エストロゲンとプロゲストーゲンとの組合せか らなる投与単位、及び賦形剤のみからなる投与単位から構成されることを特徴と する。 この組合せは、経口での投与を意図しており、特定の処方を用いることにより 、エストラジオールすなわち天然のエストロゲンをこの経路で用いることが可能 となった。 用いられるプロゲストーゲンは、酢酸ノメゲストロール等のような純粋なプロ ゲステロンである。その結果、そのような組合せにおいては、酢酸ノメゲストロ ールがエストラジオールの自然な作用を除去することなしに、同時に、閉経期婦 人において非常に良好な質の人為的な周期が得られることを可能にすることが見 出された。 本発明は、特に、エストロゲン欠乏を正すための新しいエストロゲン−プロゲ ストーゲン医薬に関し、一連の順序で用いられるよう意図された３つの異なった タイプの投与単位、すなわち１７β−エストラジオール錠、１７β−エストラジ オールと酢酸ノメゲストロールの双方からなる錠剤、及び賦形剤のみを含んだプ ラセボ錠から 構成されることを特徴とする。 これらの投与単位は、次の順序に従って投与されるよう意図されている。 ・１７β−エストラジオール単位 連続１０日間 ・１７β−エストラジオールと酢酸ノメゲストロールの組合せよりなる単位 連続１４日間 ・プラセボ単位 ６日間 従って、１７β−エストラジオール錠は、第１日目から第10日目まで、１７β −エストラジオールと酢酸ノメゲストロールの組合せよりなる単位は第11日目か ら第24日目まで、そしてプラセボ錠は第25日目から第30日目まで投与される。 特定の一具体例によれば、エストラジオールの投与単位は、活性成分の１乃至 ３ｍｇ量を含み、１７β−エストラジオールと酢酸ノメゲストロールの組合せよ りなる単位は１乃至３ｍｇ量の１７β−エストラジオールと1.5 乃至６ｍｇの範 囲の酢酸ノメゲストロールとを含む。より好ましくは、エストラジオールの投与 量単位は、１乃至２ｍｇの１７β−エストラジオールを含み、そしてエストロゲ ン−プロゲストーゲン組合せの単位は１乃至２ｍｇの１７β−エストラジオール と2.5 乃至５ｍｇの酢酸ノメゲストロールとを含む。特に、最適な処方は、1.5 ｍｇの１７β−エストラジオール又は1.5 ｍｇの１７β−エストラジオールと3. 75ｍｇの酢酸ノメゲストロールとを含む。 この連続的な投与方法は、閉経期に関連して又は閉経期前に関連して低エスト ロゲン症によって引き起こされる機能的障害を補償することを意図したものであ る。特に、本発明は、閉経期婦人、特に １又は２ｍｇの１７β−エストラジオールで治療を受けている婦人における、子 宮内膜周期を再構築することを目指している。 第１臨床試験： 子宮内膜の黄体含浸を伴う良好な質の月経周期を得るためにエストラジオール と連携させるための酢酸ノメゲストロール（Ｎ）の最適投与量を特定するために 、35名の閉経期患者を試験した。 これらの患者を、６つの異なった施設でモニターして受け入れた。最初に、オ ープン試験において、１７β−エストラジオールそのもの（１又は２ｍｇ／日、 婦人科医は、臨床応答の関数として投与量を調節しなければならない）を２か月 、その後、盲検条件下に、次の組み合わせのうちの１つを４か月（エストラジオ ールを10日、次の組合せを14日、休みを６日）。 ・Ａ群： Ｏ２ ２ｍｇ−Ｎ５ｍｇ （ｎ＝６） ・Ｂ群： Ｏ２ ２ｍｇ−Ｎ2.5 ｍｇ （ｎ＝８） ・Ｃ群： Ｏ２ １ｍｇ−Ｎ５ｍｇ （ｎ＝９） ・Ｄ群： Ｏ２ １ｍｇ−Ｎ2.5 ｍｇ （ｎ＝７） ・Ｅ群： Ｏ２ １ｍｇ−Ｎ1.25ｍｇ （ｎ＝５） （Ｏ２：１７β−エストラジオール，Ｎ：酢酸ノメゲストロール） ６例において、エストラジオール投与量は２つの治療相の間で調節され変更され た。 ２つの組織学的アプローチを行った。伝統的なアプローチは、エストロゲン化 のパラメータと子宮内膜黄体化のパラメータの半定量的判別よりなり、他方は、 コンピュータによる画像解析システムの助けを借りた同じパラメータの定量的評 価よりなった。 試験の時点で、種々の群の群の婦人には、如何なる重要なパラメ ータについても差がなかった（年齢、身長、体重、動脈血圧、及び閉経期間）。 １７β−エストラジオール／酢酸ノメゲストロールによる４か月の連続的治療 の後に得られた結果は、全体として群間で有意な差を示さなかった。 ・ 最も頻繁には、顔面潮紅の再発欠如 ・ 乳房痛の発現は、２ｍｇのエストラジオールの２群においては、１ｍｇの３ 群より頻繁であった（それぞれ13例中４例、及び18例中２例、この最後の２例は Ｅ群のもの）。 ・ 乳房触診時痛みなし、６か月のモニタリング中、しこりを認めなかった。 ・ Ａ群の１例及びＣ群の２例（これらは組成物中５ｍｇの酢酸ノメゲストロー ルを含む群である）を除き、全治療サイクルの終わりに剥奪出血が発生。治療後 の出血発生の遅延は停止され、その遅れ及びその重症度が記録された。 組織学的レベルにおいて、これら２つのエストロゲン−プロゲストーゲン組成 物間には有意差がなかったが、それらは共に、分泌性外観の子宮内膜が多数あっ た点においてプラセボとは差があったのに対し、プラセボでは増殖性子宮内膜が 主である。 高エストロゲン症の臨床症状（乳房痛、乳房触診時の疼痛及び張り、骨盤腹部 膨満）の発現に関しては、これら３つの群の間で差はなかった。 一般的耐容性は、これら３つの群の間で同等であった。３か月の治療後、体重 においても収縮期及び拡張期動脈血圧においても変化がなかった。プラセボ群に おいては５名の患者で、１ｍｇＯ２／2. 5 ｍｇＮＯＭの群の６名、及び1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭの群の３名で、１ つ以上の望ましくない作用が示された。 脂質パラメータに関して、２つのプロゲストーゲン組合せは総コレステロール ，ＬＤＬコレステロール及びＬｐａの有意な低下を生じた。1.5 ｍｇの２／3.75 ｍｇＮＯＭの群においては、アポリポタンパク質Ａ１の有意な上昇及びＨＤＬコ レステロールの有意に近い上昇が見られる。これら２つの組合せの間に有意差は ない。糖血症及びインスリン血症は有意に変化しない。 凝固因子に関しては、抗トロンビンIII 、フィブリノーゲン、フラグメント１ ＋２、プロトロンビン及び総及び遊離プロテインＳにおいて、有意差はなかった 。プロテインＣは、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭの群の１名において高かったが 、1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭの群においては有意な変化はなかった。２つの エストロゲン−プロゲストーゲン組合せによる治療を受けた患者において、プラ スミノーゲンが有意に上昇した。 従って、臨床的又は組織学的な、検討した何れのパラメータについても、種々 の組合せにおいて統計学的に有意な差は検出できなかったものの、得られた結果 は、Ｄ群が最もよい成績を与えるということを示唆している。 第２臨床試験： 別の試験において、ランダマイズされた57名の患者が、３つの群に分けられた 。以下が１日当たり１錠の量で、19名の患者よりなる３つの群に平行して投与さ れた。 ・ １ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。これに2.5 ｍｇの酢酸 ノメゲストロールを最後の14日間組み合わせる。 ・ 1.5 ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。これに3.75ｍｇの酢 酸ノメゲストロールを最後の14日間組み合わせる。 ・ プラセボ 登録時には、年齢、閉経期間の長さ、顔面潮紅の時間の長さ、ＦＳＨ及びエス トラジオールの血漿濃度に関して、これら３つの群の間に記録上差はなかった。 これら３つの治療は、顔面潮紅に対して有効であるが、第１月目と第３月目の 双方においてそれらの強さに関して、２つの活性な治療は、プラセボと差がある 。他方、２つの組合せの間には差は検出されなかった。夜間に起こる顔面潮紅の 頻度に関しては、1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭの群と他の２つの群との間で第 １月目に有意な差がある。 更年期症状の全体的スコアは、１月目又は３月目の何れでも有意に減少した。 これら２つのエストロゲン−プロゲストーゲン組合せの各々とプラセボとの間に は、１月目及び３月目において有意差がある。 周期の質のレベルにおいては、剥奪出血、シミ又は子宮出血の発現頻度に関し ては、２つの治療群の間に差はない。同じことが、周期発現の遅れ、それらの長 さ及びそれらの重症度にも当てはまる。 組織学的レベルでは、２つの治療群は同等であるが、治療群において分泌性子 宮内膜が主要でありプラセボ群において増殖性子宮内膜が主要であることにおい て、プラセボとは差がある（ｐ＜0.001）。子宮内膜の肥厚は見られなかった。 乳房痛、腹部骨盤膨満、乳房触診時の痛み及び張りに関しては、 ３つの群の間に差はない。 全体的耐容性は、これら３つの群の間で同等である。３か月の治療後、体重、 収縮期及び拡張期動脈血圧において、変化はない。プラセボ群においては５名の 患者で、１ｍｇの２／2.5 ｍｇＮＯＭ群では６名の患者で、そして1.5 ｍｇＯ２ ／3.75ｍｇＮＯＭ群では３名の患者で、１つ以上の望ましくない作用が示された 。 脂質パラメータ（総コレステロール、Ｃ−ＨＤＬ，Ｃ−ＬＣＬ、アポリポタン パク質Ａ１及びＢ、Ｌｐａ、トリグリセリド）に関しては、Ｌｐａのみが、１ｍ ｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群において有意に低下した。1.5 ｍｇの２／3.75mｇＮ ＯＭ群においては、Ｌｐａの低下は有意に近く（ｐ＝0.055）、アポリポタンパ ク質Ａ１の有意な上昇（ｐ＝0.005）及びＣ−ＨＤＬの有意に近い上昇、総コレ ステロール（ｐ＜0.05）及びＣ−ＬＤＬ（ｐ＜0.01）並びにアテローム発生特性 比ＣＴ／Ｃ−ＨＤＬ及びＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１（それぞれｐ＜0.001 及びｐ＜0. 01）の有意な低下が見られる。２つの治療群の間では有意差はない。２つの治療 群は、アポリポタンパク質Ａ１の上昇においてのみプラセボとの間に差かある。 糖血症及びインスリン血漿は有意な変化がない。 凝固因子、抗トロンビンIII 及びフィブリノーゲンに関しては、各治療群とプ ラセボ群との間に差は見られなかった。 エストラジオールの血漿濃度に関しては、１ｍｇＯ２では（35.5±6.67ｐｇ／ ｍｌ）、1.5 ｍｇＯ２（72.5±6.74ｐｇ／ｍｌ）よりも低い。1.5 ｍｇＯ２／3. 75ｍｇＮＯＭ群においては、プラセボ群に対し及び１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ 群とに対し有意差がある（ｐ＜0.05）。性ホルモン結合性タンパク質に関しては 、投与量の高 い群ほど上昇が大きい。 結論として これら２つの処方は、１月目から、更年期障害に対して有効であり、それらの 有効性にはプラセボの有効性とは差がある。しかしながら、夜間の顔面潮紅の頻 度に関しては、「高投与量」群と他の２つの群との間で１月目に有意な差がある 。婦人科学的耐容性（乳房痛、周期の質及び期間）及び全般的耐容性（体重及び 動脈血圧）に関しては、これら３つの群の間の記録に差はなかった。 シリーズの第３の試験： 臨床試験の第３のシリーズにおいて、閉経期婦人の顔面潮紅の治療における、 異なった投与量の１７β−エストラジオール及び酢酸ノメゲストロールを含んだ ２つのエストロゲン−プロゲストーゲン組合せとプラセボとの治療的有効性の比 較試験が行われた。 これは、３つの平行な群においてランダマイズされた、複数施設における二重 盲検試験である。 この試験には83名の患者が登録され、うち24名はプラセボ群へ、29名は１ｍｇ Ｏ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群へ、そして30名は1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群へと 、ランダマイズされ、試験は、顔面潮紅を伴う３か月より長期間無月経の婦人を 対象とした。 試験された製品は： ・ １ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。最後の14日は2.5 ｍｇ の酢酸ノメゲストロールを伴う。 ・ 1.5 ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。最後の14日は3.75ｍ ｇの酢酸ノメゲストロールを伴う。 比較として、プラセボ錠が同じ期間投与される。 登録時には患者の年齢、閉経の期間の長さ及びＦＳＨ及びエストラジオールの レベルに関して、これら３つの群の間に差がないことを統計が示した。 この試験の結果は、先の試験中に観察された臨床データを確認するものであり 、更年期障害に対する及び毎日の、特に夜間の顔面潮紅に対する、２つのエスト ロゲン−プロゲストーゲン組合せの効果を明らかにしている。それらの間に差は ないが、それらは、試験された大半の臨床基準においてプラセボより優れること を証明している。ホルモン治療下にあるこれら２つの群において、剥奪出血の発 現頻度、その量、その期間及びその重症度においても、また挿間性の出血（子宮 出血及びシミ）の発生頻度にもさは見られない。試験したこれら３つの群の間で 、耐容性は同等であった。 第４の臨床試験： プラセボと、異なった投与量の１７β−エストラジオール及び酢酸ノメゲスト ロールよりなる２つのエストロゲン−プロゲストーゲン組合せとの、閉経期婦人 における骨再形成を生物学的マーカーとした治療的有効性の比較試験。 この方法論は、３つの平行な群にわたってランダマイズされた、多数施設の二 重盲検試験である。 被験者の数は117 名（プラセボ群は38名、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群は39 名、そして1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群は40名）である。被験者は６か月よ り長期間無月経の閉経期婦人である。 製品、投与量及び投与方式： ・ １ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。最後の114錠は2.5 ｍ ｇの酢酸ノメゲストロールを伴う。 ・ 1.5 ｍｇの１７β−エストラジオールの錠剤を24日間。最後の14錠剤は3.75 ｍｇの酢酸ノメゲストロールを伴う。 ・ プラセボ錠 結果： この試験で得られた臨床データは、先の試験の結果を確認するものであり、こ れら２つの組合せが顔面潮紅の発現頻度を低下させ且つ人為的な周期の再構築を 可能にすることを実証している。 臨床的及び生物学的耐容性に関して、これら３つの群間に有意な差は見られな かった。 試験された２つのエストロゲン−プロゲストーゲン組合せは、血中アルカリ性 ホスファターゼ及びピリジノリン／クレアチニン並びに尿中デオキシピリジノリ ン／クレアチニン比を有意に低下させる能力においてプラセボと差があり、これ に対して、プラセボ群ではこれらのパラメータは上昇する。 短期間に得られたこれらの結果は、従って、試験されたホルモン組合せが、閉 経期後における骨再形成の増加を抑制できることを示している。閉経後骨粗鬆症 の予防における有益な効果が、これから予測できる。 骨再形成の血漿マーカーについての群間解析は、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ 群における、オステカルシン（osteocalcin）の有意な低下（ｐ＜0.02）及びア ルカリ性ホスファターゼの有意に近い低下を示す。 尿マーカーに関しては、カルシウム／クレアチニン比及びヒドロキシプロリン ／クレアチニン比のレベルにつき、これら３つの群の間に差はない。ピリジノリ ン／クレアチニン比については、登録時 の値に対する変動％を比較したとき、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群とプラセボ 群との間に有意な差がある。 更年期障害の全体スコアは、３つの群において有意に減少し、群間に差はない 。 剥奪出血、シミ及び子宮出血の発現頻度に関しては、２つの治療群の間には差 がない。しかしながら、1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群の２名の患者は、子宮 出血のための治療を中止したのに対し、他の２群ではそれはなかった。周期の長 さに関しては、２つの治療群の間に差はないが、発現の遅延は、高投与量群にお けるよりも、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群において短い（ｐ＜0.05）。 乳房痛、腹部骨盤膨満、乳房触診時の痛みと張りに関しては、それらの発現は 1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群において頻度がより高い傾向があったが、他の ２つの群との差は有意でない。 治療の中止の発生頻度と同様、これら３つの群の間で耐容性は同等である。１ つ以上の二次的作用が、プラセボ群の５名、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群の13 名及び1.5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群の12名に見られた。 どの治療においても収縮期及び拡張期動脈血圧は変化していない。試験中、1. 5 ｍｇＯ２／3.75ｍｇＮＯＭ群において有意な体重増加（ｐ＜0.01）がある。し かしながら、３つの群の間には、体重レベル又は動脈血圧の何れについての有意 差がない。 生物学的パラメータに関しては、１ｍｇＯ２／2.5 ｍｇＮＯＭ群において糖血 症の有意に近い上昇があり、プラセボ群においてコレステロールの有意に近い低 下がある。生物学的パラメータの比較は、これら３つの群の有意差を明らかにし なかった。 血漿中エストラジオール濃度は、１ｍｇＯ２群（49.6±8.09ｐｇ／ｍｌ）にお いて1.5 ｍｇＯ２群（60.8±10.24 ｐｇ／ｍｌ）より低い。 結論： 登録時の比に対するピリジノリン／クレアチニン比の変動％（プラセボ群と「 低投与量」群との間に差がある）を除き、骨再形成の大半のマーカーに関して、 ２つの治療群とプラセボ群との間に差はない。 本発明による薬剤組成物例 Ａ／エストラジオール錠： エストラジオール 1.500 ｇ ポリビニルピロリドン 13.500 ｇ （BASFのKollidon 25） 乳糖 135.795 ｇ 微結晶セルロース 26.250 ｇ （Avicel PH 101） グリセリルパルミトステアレート 2.775 ｇ （Precirol） 無水コロイド性シリカ 1.000 ｇ （Aerosil 200） クロスポビドン（crospovidone） 4.000 ｇ （Polyplasdone XL） 着色剤 0.180 ｇ 1,000 錠の完成0.185 ｇ錠剤用 製造は２段階で行われる： ａ）プレミックスの製造 0.4644 半水和エストラジオール （平均含水量3.2 ％） 4.050 ｋｇ ポリビニルピロリドン 3.532 ｋｇ イソプロピルアルコール 2.025 ｋｇ 精製水 18.000 ｋｇ 乳糖 2.250 ｋｇ 微結晶セルロース ＃ 24.746 ｋｇ 顆粒製造及び乾燥後総量 ｂ）最終混合物の製造 ＃ 24.7460 ｋｇ 造粒乾燥プレミックス 0.8325 ｋｇ グリセリルパルミトステアレート 0.300 ｋｇ 無水コロイド性シリカ 1.200 ｋｇ 架橋ポリビニルピロリドン 5.6250 ｋｇ 微結晶セルロース 22.7385 ｋｇ 乳糖 0.0540 ｋｇ 着色剤 ＃ 55.50000 ｋｇ Ｂ／エストラジオール及び酢酸ノメゲストロール錠（１錠当たり1.5 ｍｇエスト ラジオール及び3.75ｍｇ酢酸ノメゲストロール） 酢酸ノメゲストロール 0.3750 ｋｇ Ａａ）のプレミックス 8.9285 ｋｇ 乳糖 6.400 ｋｇ Avicel PH 10I 1.8010 ｋｇ Precirol ATO 5 0.2775 ｋｇ Polyplasdone XL 0.6000 ｋｇ 着色剤 0.0180 ｋｇ Aerosil 200 0.1000 ｋｇ 平均重量0.185 ｇの錠剤100,000 錠用

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＵＳ ，ＶＮ (72)発明者 トーマス，ジャン・ルイ フランス国エフ94220シャレントン・ル・ ポン、リュ・ガブリエ・ペリ 16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 閉経期婦人におけるエストロゲン欠乏を治療するためのエストロゲン−プ ロゲストーゲン混合物の使用であって、月の全期間を通して、エストロゲン単独 の、エストロゲン／プロゲストーゲン組合せの、そして最後にプラセボの経口に よる投与を含む使用。 ２． 該エストロゲンが１７β−エストラジオールである、請求項１の混合物の 使用。 ３． 該プロゲストーゲンが酢酸ノメゲストロールである、請求項１の混合物の 使用。 ４． 該エストロゲン単独が１７β−エストラジオールの錠の形で10日間投与さ れるものである、請求項１又は２のエストロゲン−プロゲストーゲン混合物の使 用。 ５． エストロゲンとプロゲストーゲンの該組合せが14日間連続して投与される ものである、請求項１乃至３の何れかのエストロゲン−プロゲストーゲン混合物 の使用。 ６． 該プラセボ錠が６日間連続して投与されるものである、請求項１のエスト ロゲン−プロゲストーゲン混合物の使用。 ７． 該１７β−エストラジオールが単位投与量当たり１乃至３ｍｇの範囲の投 与量で存在するものである、請求項１のエストロゲン組成物。 ８． １７β−エストラジオールが１乃至３ｍｇの範囲の投与量で存在しそして 酢酸ノメゲストロール1.5 乃至６ｍｇの範囲の投与量で存在するものである、請 求項１のエストロゲン−プロゲストーゲン組成物。 ９． １７β−エストラジオールが１乃至２ｍｇの範囲の投与量、より好ましく は1.5 ｍｇの投与量で存在するものである、請求項７の組成物。 １０． １７β−エストラジオールが１乃至２ｍｇの範囲の投与量で存在しそし て酢酸ノメゲストロールが2.5 乃至５ｍｇの範囲の投与量で存在する、請求項７ 又は８の組成物。 １１． 請求項７のエストロゲン組成物の製造のための方法であって、エストラ ジオールを親水性結合剤中に分散させ次いで不活性な希釈剤及び圧縮のための結 合剤を加え、固まりを造粒し、顆粒を乾燥させ、そしてこれを粉砕することより なり、この混合物が酢酸ノメゲストロール及び、１７β−エストラジオール及び 酢酸ノメゲストロールを含有する錠剤を形成するために圧縮のための添加剤が加 えられてよいものである、方法。