JPH10508008A - ３−フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少量の水の存在下で、パラジウムを含む触媒を用いてシンナムアルデヒドが水素添加される３−フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法。工業的に魅力的な工程で、高い転化率と選択率が得られる。得られた反応混合物は中間の処理をすることなく酸化されることができ、そこでシンナムアルデヒドは高い転化率と選択率で３−フェニルプロピオン酸へと酸化される。該２つの製造工程の結合は、シンナムアルデヒドを出発物質として用いる３−フェニルプロピオン酸の単純で工業的に魅力のある製造方法を構成する。３−フェニルプロピオン酸は特にＨＩＶプロテアーゼ阻害薬などの医薬品の製造に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法 本発明は、シンナムアルデヒドがパラジウムを含む触媒を用いて水素添加され る、３−フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法に関する。 そのような方法はドイツ国特許出願DE-A-2030031（それは（置換）シンナムア ルデヒドが実質的に水の無い条件下でＰｄ／Ａｌ₂Ｏ₃触媒を用いて水素添加され る方法を記載している）において知られている。ｐ−ｔ−ブチル−α−メチルシ ンナムアルデヒドの水素添加について良好な結果が得られる。置換されていない シンナムアルデヒドの水素添加の結果については報告されていない。一般に、例 えばオランダ国特許出願NL-A-6613916号から明らかであるように、置換されてい ないシンナムアルデヒドの水素添加について得られる収率および選択率は、置換 されているシンナムアルデヒドについて得られるそれらよりかなり低い。 アルカリ化合物の塩基性水溶液の存在下で、すわなち２相系で、Ｐｄ／Ｃ触媒 を用いた（置換）シンナムアルデヒドの水素添加が、例えばオランダ国特許出願 NL-A-7703007号およびNL-A-6613916号より知られている。そのような２相系では 、このタイプの水素添加において、副生成物、例えばシンナミルアルコール等、 の生成が抑えられ収率が増加するという利点が得られる。しかし、２相系の欠点 は、 水溶液が存在するために、生産能力がずっと低く、さらに追加の分離工程が必要 であることである。従ってそのような方法は工業的に魅力がより少ない。 本発明は３−フェニルプロピオンアルデヒドが工業的に魅力ある工程で、高い 収率と選択率で得られる、シンナムアルデヒドの３−フェニルプロピオンアルデ ヒドへの水素添加方法を提供する。 これは、本発明に従い、シンナムアルデヒドの量に対して１〜５重量％の水の 存在下で水素添加を遂行することによって達成される。 本発明に従う方法を用いることによって、シンナムアルデヒドの３−フェニル プロピオンアルデヒドへの水素添加において、高い生産能力と高い収率および高 い選択率との双方が実現される。 本発明に従う方法が遂行される温度は重要でなく、通常、室温付近または高め られた温度、例えば２０から１８０℃の間である。好ましくは５５から９０℃の 間の温度が、そこで最高の選択率が得られるようであるので、採用される。本発 明に従う方法が遂行される圧力もまた重要でない。通常大気圧または高められた 圧、例えば0.1 から１５ＭＰａの間の圧力が採用される。好ましくは、水素添加 は0.5 から８ＭＰａの間、より詳細には４から８ＭＰａの間の圧力で行われる。 好ましくは、担体上のパラジウム（Ｐｄ）、例えばＰｄ／ＣまたはＰｄ／Ａｌ₂ Ｏ₃触媒が、パラジウムを含む触 媒として用いられる。使用されるべき触媒の量は重要ではない。大抵、シンナム アルデヒドの量に対して0.01から2 重量％のＰｄ、好ましくは0.01から0.5 重量 ％のＰｄが使用される。 水素添加の選択率は、弱酸のアルカリ塩を反応混合物に添加することによって 、より増加させることができる。特にカリウム塩が選択率を相当増加することが 見出された。弱酸としては解離定数（ｐＫａ）が４以上の酸、例えば炭酸又はカ ルボン酸、特に酢酸、プロピオン酸、及び酪酸、が使用に適している。酢酸カリ ウムを添加することによって最良の結果が得られた。 水素添加後の反応混合物（それは主として３−フェニルプロピオンアルデヒド を含む）は触媒を除いた後そのままで、直接、酸化されることができ、３−フェ ニルプロピオン酸が得られる。随意に溶媒または触媒を使用することなく、分子 状の酸素を含む媒体、例えば空気、を用いて、単純な酸化を通じて、３−フェニ ルプロピオンアルデヒドを３−フェニルプロピオン酸へと転化できることが見出 された。このようにして、シンナムアルデヒドを出発物質として用いて、３−フ ェニルプロピオン酸の製造のための非常に単純で工業的に魅力ある方法が得られ る。該方法において純粋な最終製品を得るためには、最終生成物を例えば、蒸留 または結晶化によって精製するだけで十分である；水素添加混合物の中間の処理 は不要である。 従って、本発明はシンナムアルデヒドを３−フェニルプ ロピオンアルデヒドへと水素添加し、次いで３−フェニルプロピオンアルデヒド を３−フェニルプロピオン酸へと酸化する３−フェニルプロピオン酸の製造にも 関する。 水素添加を通じてケイ皮酸を３−フェニルプロピオン酸へと転化する経路は、 既知の方法において、３−フェニルプロピオン酸の製造のために、しばしば採ら れる。この経路は、ケイ皮酸を固体物質として単離しなければならないので、技 術的に魅力がより少ない；この経路は、より高いケイ皮酸の原価のために、工業 的にも魅力が少ない。 酸化は好ましくは高められた温度で行われる。温度は40から80℃の間が好まし い。温度は、できる限り速い反応速度が得られるように、可能な限り高く選ばれ る；しかし、より高い温度では、酸化反応の選択率が減少することが見出された 。従って好ましくは、50から70℃の間の温度、より詳細には５５から６５℃の間 の温度が選ばれる。酸化が行われる圧力は重要ではなく、大抵、約大気圧から５ ＭＰａの間である。好ましくは高められた圧、より詳細には0.2 から２ＭＰａの 間、で酸化が行われる。実際上は、高められた圧において反応混合物中の高い酸 素濃度を維持するのが、大抵、より単純である。酸化で良い結果を得るためには 、確実に反応混合物が酸素を十分含んでいるようにすることが勿論重要である。 従って該反応の最適条件は、例えば、供給される酸素量と、酸素の反応混合物へ の混入度と、反応が起きている圧力との適切な組み合わせである。当業者であれ ば、その者の状況にとって最適な条件を容易 に定めることができるであろう。 該酸化は任意的に、反応条件において不活性な溶媒の存在下で行うことができ る。好適な溶媒の例としては、水、脂肪族または芳香族炭化水素、特にヘキサン 、トルエン又は石油エーテル、又はエーテル類、特にメチル−ｔ−ブチルエーテ ル（ＭＴＢＥ）などがある。好ましくは、該酸化は溶媒を使用せずに行われる。 というのは、そのようなときが生産能力が最も大きく、後工程が最も単純である からである。 酸化触媒も随意に添加されても良い。しかしながら、好ましくは、酸化は触媒 無しで行われる。というのはそうすることで、触媒の除去工程が無い、より単純 な工程が得られるからである。 得られた３−フェニルプロピオン酸は多くの最終製品、例えば医薬品、特に対 応する酸塩化物に転化した後に、ＨＩＶ蛋白分解酵素（プロテアーゼ）阻害薬、 例えばL-735,524 として知られているが、の製造における中間体として用いるこ とができ、これはTetrahedron Letters Vol.33、No.3、673〜676、J.Med.Chem.19 92、35、1685〜1701及び Chemistry & Engineering News、May 16、1994、6〜7に記 載されている。 本発明は以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、それらに限定され るものではない。実施例 Ｉ タービン攪拌機および水素導入パイプが取り付けられた、容積160 mlの、不活 性ガス置換された反応容器中に、79.5g のシンナムアルデヒド（ＣＡＬＤ）、0. 19g の酢酸カリウム（ＰＡＣ）、0.8gの水、および1.86g の5%Ｐｄ／Ｃ(ジョン ソンマッセイ タイプ487; 57.2％H₂O w/w)を投入した。次いで該反応容器を撹 拌しつつ、（水素を用いて）圧力５８ｂａｒにし、その後温度を６０℃に上げた 。反応の間、水素ガスを定常的に供給することによって圧力を５０bar に維持し た。約5.5 時間の反応時間（ｔ）の後、実質的にもはや水素が吸収されなくなっ た。反応器内容物を室温まで冷却し、その後反応容器を無加圧状態にし、Ｎ₂で パージした。触媒を濾過して除去した後、反応混合物をガスクロマトグラフィー で分析した。結果を表１に示す。実施例ＩＩ〜Ｖ 実施例Ｉと同様の方法で実施例ＩＩ〜Ｖを行った。反応条件および結果を表１ に示す。実施例ＶＩ 60kgのシンナムアルデヒド、0.144 kgの酢酸カリウムおよび0.6 kgの水を順に 不活性ガス置換された容積５０l のバスループ(Buss-loop)反応容器中に投入し た。次いで循環ポンプを起動し、1.01kgの 5.2% Ｐｄ／Ｃ(ジョンソンマッセイ タイプ487; 54.0%H₂O W/W)を投入し、その後温度を６５℃まで上げ、同時に 水素を用いて圧力を５０ bar まで上昇した。反応の間、水素ガスを定常的に供給することによって圧力を ５０bar に維持した。約３時間後、実質的にもはや水素が吸収されなくなった。 反応器内容物を室温まで冷却し、その後圧力を抜き、反応容器をＮ₂で置換した 。触媒を濾過して除去した後、反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析した 。結果を表１に示す。実施例ＶＩＩ〜Ｘ 実施例ＶＩと同様の方法で実施例ＶＩＩ〜Ｘを行った。 反応条件および結果を表１に示す。比較実験１〜４ 実施例Ｉと同様の方法で比較実験１〜４を行った。反応条件および結果を表１ に示す。実施例ＸＩ 攪拌機、ガス導入パイプおよび凝縮器が取り付けられた、容積200 l の反応容 器で、酸化を行った。143.44kgの「粗原料」フェニルプロピオンアルデヒド（そ れは実施例VIIIに従う方法で得た２バッチの水素添加物と実施例IXに従う方法で 得た１バッチの水素添加物とを混合することによって得られたものである）を反 応容器に投入した。この粗原料は以下の組成を有していた：93.0重量％の３−フ ェニルプロピオンアルデヒド、2.6 重量％の３−フェニルプロパノール、および 0.9 重量％の水。 攪拌しつつ、空気を流量73.2ｍ³／ｈ(１５℃／１ bar)で供給し始め、反応容 器中の圧力を５bar に設定した。次いで、反応混合物を６０℃まで加熱しこの温 度で維持した。排ガス中のＯ₂パーセントは最初１５〜１６％であり、４時間の 反応後、次第に増加した。７．４時間の反応後、実質的にもはや酸素が吸収され なくなり、ガスの供給を止め、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物は約 154.7kgの重さであった；それは、気液クラマトグラフィー分析により以下の組 成であった：3.2 重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、0.7 重量％の３ −フェニルプロパノール、0.5 重量％のシンナムアルデヒド；85.1重量％の３− フェニルプロピオン酸；0.74重量％のエチルベンゼン、および0.44重量％の水。 これは９６．３％の３−フェニルプロピオンアルデヒドの転化率および９１．６ ％の３−フェニルプロピオン酸への選択率に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファン ニスペン，シモン，ペトルス，ヨ ハネス，マリア オランダ国，6191 エスイェー ベーク, エレンフリードストラート ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シンナムアルデヒドが、パラジウムを含む触媒を用いて水素添加される３− フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法において、反応の間、反応混合物中に シンナムアルデヒドの量に対して１〜５重量％の水が存在することを特徴とする ３−フェニルプロピオンアルデヒドの製造方法。 ２．酢酸カリウムの存在下で水素添加が行われることを特徴とする請求項１に従 う方法。 ３．５５から９０℃の間の温度で水素添加が行われることを特徴とする請求項１ または２に従う方法。 ４．４から８ＭＰａの間の圧力で水素添加が行われることを特徴とする請求項１ 乃至３のいずれか１つに従う方法。 ５．３−フェニルプロピオン酸の製造方法において、シンナムアルデヒドが請求 項１乃至４のいずれか１つの方法に従い３−フェニルプロピオンアルデヒドに転 化され、次いで、得られた３−フェニルプロピオンアルデヒドが分子状の酸素を 含む媒体を用いて酸化されることを特徴とする３−フェニルプロピオン酸の製造 方法。 ６．０．２から２ＭＰａの間の圧力で酸化が行われることを特徴とする請求項５ に従う方法。 ７．５０から７０℃の間の温度で酸化が行われることを特徴とする請求項５乃至 ７のいずれか１つに従う方法。 ８．溶媒が存在しない状態で酸化が行われることを特徴とする請求項５乃至７の いずれか１つに従う方法。 ９．触媒が存在しない状態で酸化が行われることを特徴とする請求項５乃至８の いずれか１つに従う方法。 １０．ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の製造方法において、３−フェニルプロピオン 酸が請求項５乃至９のいずれか１つに従う方法を用いて製造された後に、ＨＩＶ プロテアーゼ阻害薬に転化されることを特徴とするＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の 製造方法。 １１．請求項５乃至９のいずれか１つに従う方法を用いて製造された３−フェニ ルプロピオン酸を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の製造または他の医薬品の製造に 使用する方法。