JPH10508026A

JPH10508026A - アザシクロヘキサペプチド化合物

Info

Publication number: JPH10508026A
Application number: JP8514806A
Authority: JP
Inventors: バルコベツク，ジエイムズ・エム; ブーフアード，フランシス・エイ; ドロピンスキー，ジエイムズ・エフ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1995-10-27
Publication date: 1998-08-04
Also published as: AU4016495A; CA2202920A1; EP0789579A4; WO1996013272A1; US5516756A; EP0789579A1; AU691998B2

Abstract

(57)【要約】この発明は、抗真菌剤として、及びニューモシスチス・カリニ感染の治療に有用な、式（Ｉ）（式中、全ての置換基は明細書に定義されている）を有するアザシクロヘキサペプチド化合物に関する。この発明の化合物を含む組成物をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】アザシクロヘキサペプチド化合物発明の背景本発明は、抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤として有用である或る特定のアザシクロヘキサペプチド化合物に関する。通常の薬剤に耐性の単離株の数が増加しているために抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤が現在必要である。更に、通常の薬剤はそれらの有用性に制限を加えるやや高いレベルの毒性がある。最後に、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocys tis carinii )肺炎の発生が増加している。ＡＩＤＳに罹患している患者のような、感染の感受性を有する免疫低下患者の高発生をかんがみると特にそうである。発明の概要本発明の化合物である化合物Ｉ（配列番号１−６）は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素（以後“Ｃ−５−ｏｒｎ”）でシクロヘキサペプチド環に結合しているアミン又はアミン誘導体を有することで特徴付けられる。上記化合物は、式［式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又はここで、Ｒ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^c（Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になって但し、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジル）；ｐは、１又は２；ｑは、２、３又は４；Ｒ^IIは、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ］又は医薬的に許容可能なその酸付加塩によって表わし得る。更に、式（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ^I、Ｒ^IV及びＸは上記に定義されている通りである）を有する４級アンモニウム塩を開示する。式［式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ^IIは、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^V1；Ｒ^IIIは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ］を有する化合物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩も開示する。それらは、本発明の化合物Ｉ及びIIの製造に有用である。本発明の好適な実施態様は、以下の特徴を有する化合物Ｉである。即ち、Ｒ₁はＯＨ、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ₅はＨ、Ｒ^Iはジメチルトリデシル、及びＮＲ^IIＲ^IIIは；又はＲ₁はＯＨ、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ₅はＨ、Ｒ^Iは６−オクチルオキシ−２−ナフチル、及びＮＲ^IIＲ^IIIは；又はＲ₁はＯＨ、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ₅はＨ、Ｒ^Iはジメチルトリデシル、及びＮＲ^IIＲ^IIＩはＨＮ（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂；又はＲ₁はＯＨ、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ₅はＨ、Ｒ^Iは及びＮＲ^IIＲ^IIIはＨＮ（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-；あるいは以下の特徴を有する化合物11である：Ｒ₁はＯＨ、Ｒ₂はＨ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ₅はＨ、Ｒ^Iはジメチルトリデシル、及びＮ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-はＮ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-である。本発明の化合物を、式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体からなる医薬組成物に処方できる。本発明の化合物は、真菌感染の治療及びニューモシスチス・カリニが原因の感染の治療と予防に有用である。これらの感染はしばしば、ＡＩＤＳ患者などの免疫不全患者で起こる。本明細書及び請求の範囲において、化学式又は化学名は、全ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合物を包含するものとする（このような異性体及び混合物が存在する場合）。アルキルという用語は、直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどを指す。シクロアルキルという用語は、炭素原子間に交互又は共鳴二重結合を有しない３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの一種を指す。アルケニルという用語は、例えばビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イルなどの基を指す。アルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、ドデシルオキシなどの直鎖又は分岐鎖のオキシアルキル基を指す。本発明の化合物は、一般的に立体異性体形態の混合物として得られるが、通常一つの形態が優勢である。所望の異性体を優勢に得るために、条件を当業者に公知の方法で調整しうる。本明細書で“ノーマル”形という好適な立体異性体形態を有する化合物は、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置の基が該位置で平面の下にあるものである。“エピ”という用語を、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置の基が平面の土にある化合物のために使用する。酸付加塩として適切な医薬的に許容可能な塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸などの酸からのものであるが、Journal of Pharmaceutical Science，66:2(1977)に列挙された医薬的に許容可能な塩に関連する他の酸がある。４−ヒドロキシオルニチン窒素の２−位置にあるアシル置換基が芳香族鎖を含む場合には、天然の産物及び公知の化合物とは異なる。開示する芳香族鎖は、パラ位置での置換基によって更に拡張した少なくとも二つのフェニル基の一つである。本発明のアザ誘導体（化合物Ｉ及びII）の代表的な核及びこれらの化合物の配列番号を以下の表に示すことができる。ペプチド核は、置換基Ｒ^I、Ｒ^II、Ｒ^III とは無関係に同一であり、配列番号は核の変種用に与えられているので、アミンと塩は同一の配列番号を持つ。上記化合物は、低級アルコール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒に可溶である。上記化合物は、ジエチルエーテル及びアセトニトリルなどの溶媒に不溶である。本発明の化合物は、抗生物質として、特に抗真菌剤又は抗原生動物剤として有用である。抗真菌剤として、上記化合物は糸状菌及び酵母の両方の抑制に有用である。上記化合物は、特に哺乳動物での真菌感染、特にC.albicans，C.tropical is ，C.pseudotropicalisなどのCandidaの種、C.neoformansなどのCryptococcus の種、及びA.fumigatus，A.flavus，A.nigerなどのAspergillusの種が原因の感染の治療での使用のために適切である。上記化合物はまた、下記のように、免疫低下患者が特に感受的であるニューモシスチス・カリニ肺炎の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物を区別する構造的特徴は、４−ヒドロキシオルニチン残基の５ −炭素でシクロヘキサペプチド環にアミン又はアミン誘導体が結合していることである。性質の組合わせを望ましいものにするために、核のアミノ酸類に変更はない。本発明の化合物は、式を有するシクロペプチドから、“Ｃ−５−ｏｒｎ”（ヘミアミナール(hemiamina l)位置ともいうことができる）位置の酸素原子が最終的に窒素に置換される一連の反応により製造できる。出発物質は、次に述べるように天然産物又は改変天然物質でありうる。Ｒ₁が、ヒドロキシルの代りに水素である場合、産物のアザ化合物を、別のシリーズの反応によって製造できる。出発物質の配列番号を以下の表に示す。Ｒ₁がＯＨ、Ｒ₂がＨ，Ｒ^Iがジメチルトリデシルである化合物は、文献でニューモキャンジンＢ₀、Ｒ₁がＯＨ、Ｒ₂がＣＨ₃、Ｒ₃がＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、Ｒ^Iがジメチルトリデシルである化合物は、ニューモキャンジンＡ₀と同定された（J．Anti biotics 45:1855-60，1992年12月）。Ｒ₁とＲ₂がＯＨ、Ｒ^Iがジメチルトリデシルである化合物はニューモキャンジンＤ₀と同定された（J．Antibiotics 47:755 -764，1994年７月）。出発化合物において、Ｒ₁とＲ₂が任意の可変基によって表され、Ｒ₃がＨ、ＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であるときには、それらは示される第１の方法で直接使用することができる。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV ）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VIIであるときには、第１の方法で反応するように、アミドは最初にＣＨ₂ＣＮ又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂に変換され、それから修飾されなければならない。あるいは、Ｒ₃がＣＨ₂ＣＯＮＨ₂ である化合物を使用して、ヘミアミナール位置にＮを有する化合物を製造でき、得られた産物のＣＨ₂ＣＯＮＨ₂をＣＨ₂ＣＮ又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂に変換できる。第１に、出発物質のＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃が産物のものと同一であるときには、以下の反応工程を使用できる。工程Ａにおいて、出発物質である化合物Ａ（配列番号７−１２）、アルキルチオール又はアリールチオール、及び酸を、無水条件下非プロトン性溶媒中で、以下の表に示される化合物Ｂ（配列番号１３−１８）の生成反応が起こる十分な時間反応させる。アミノエタンチオールがこの工程で有用であることが知見された。工程Ａで適切な酸には強有機酸及び無機酸などがある。強有機酸の例はショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸である。無機酸には塩酸、臭化水素酸などがある。ショウノウスルホン酸が好適である。適切な溶媒にはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などがある。ＤＭＦ又はＤＭＳＯが好ましい。反応を一般的には外界温度〜６０℃で約３時間〜約１０日行う。反応を行うには、シクロヘキサペプチド化合物、チオール化合物、酸を一緒に、反応が実質的に終わるまで適切な溶媒中で撹拌する。それから反応混合液を水で希釈し、溶離液として１０〜４０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を使用する逆相樹脂でのフラッシュクロマトグラフィーにかける。トリフルオロ酢酸を以後“ＴＦＡ”という。所望産物を含む分画を濃縮し、凍結乾燥し、凍結乾燥物質を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製することができる。ＨＰＬＣの適切なカラムには“ＺＯＲＢＡＸ”（ＤｕＰｏｎｔ）、“ＤｅｌｔａＰａｋ”（Ｗａｔｅｒｓ）、“ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ”ＲＰ１８（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）などの商標名又は商品名で販売されている市販のカラムがある。特定のカラムを実施例で挙げている。工程Ｂで、化合物Ｃ（配列番号１３−１８）、即ちスルホンは化合物Ｂの酸化によって得られる。適切な酸化薬剤即ち酸化剤には“ＯＸＯＮＥ”(ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄ ２：１：１、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ)、メタクロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸などがある。ヘミアミナール炭素に結合している原子が依然として硫黄なので、化合物Ｃの配列番号は化合物Ｂのものと同じである。即ち上記スルホンの配列番号は以下の通りである。チオエーテル（化合物Ｂ）のスルホン（化合物Ｃ）への酸化を約２モル量の酸化剤により行う。１モル量の酸化剤を使用すると、産物はスルホキシドであり、スルホキシドはその後スルホンに変換されることができる。スルホキシドを、アザ化合物の生成での中間体として使用できるか、スルホンが好ましい。２モル量をわずかに超える酸化薬剤を使用する。反応を水性媒質、好ましくはアセトニトリルと水の混合液で行う。ほぼ等量が好ましいが、１：９〜９：１の範囲を使用できる。反応を行う場合、酸化剤を、１：１アセトニトリル／水中の化合物Ｂ（配列番号１３−１８）の溶液に加え、混合液を、化合物Ｃを得る反応が終わる十分な時間、一般的には約３０分〜１時間、外界温度に放置する。反応が終わった後、化合物を、水での希釈及びクロマトグラフィーにより反応混合液から回収する。逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーがこの精製工程に好適である。好ましい溶出剤は、５％ステップグラジエントの３０ −４５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）である。適切な分画を凍結乾燥し、所望のスルホン中間体即ち化合物Ｃ（配列番号１３−１８）を回収する。この中間体は不安定の傾向があり、従って単離をできるだけ速く行うべきである。あるいは、反応混合液を凍結乾燥し、次の工程で粗スルホンとして使用できる。化合物Ｃを、“Ｃ−５−ｏｒｎ”に直接結合した窒素を有する化合物に変換できる。フローダイアグラムに示すように、化合物Ｃとアルカリ金属アジドとの反応により、その位置にアジドを生成させる（化合物Ｄ）が、一方アミン化合物との反応により、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置にアミノ基を生成させる。化合物Ｄは、本発明の大部分の化合物にとって重要な中間体である。化合物Ｄは“Ｃ−５−ｏｒｎ”に窒素を有するが、生成物ではないので、化合物Ｄに別の配列番号を与える。化合物Ｄの配列番号を以下の表に示す。アジドは、ＨＰＬＣ分析により測定されるアジド生成の反応を完成させるのに十分な時間非プロトン性溶媒中、外界温度で撹拌しながら、スルホンの溶液にアルカリ金属アジドを加えて得ることができる。その後反応混合物を水で希釈し、それから反応混合液から所望のアジド（化合物Ｄ）を分離するためにクロマトグラフィーにかけることができる。１０％ステップグラジエントの２０−６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を使用する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーが、上記方法のために好適である。アジド（化合物Ｄ）はそれから、遊離アミノ基を有する化合物（化合物Ｅ）に還元されることができる。氷酢酸などの溶媒中でアジド化合物（化合物Ｄ）をＰｄ／Ｃと混合し、バルーン圧で１０〜２０時間水素化することにより、還元を行うことができる。それから生成物を、濾過により触媒を最初に除去して回収し、濾液を凍結乾燥し、アミン化合物（化合物Ｅ）を得る。該アミン化合物中でアミンは第１級アミンである。Ｒ₃がまたアミンを含むとき（即ちＲ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）にＣ５−ｏｒｎアミンの誘導体を選択的に製造するために、アジドの還元の前にＲ₃のアミノを最初にＣＢＺ誘導体として保護できる。それから、ＤＭＦなどの溶媒中トリフェニルホスフィン、次にＨ₂Ｏによる処理により、アジドを還元する。０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用する逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーによりモノ−ＣＢＺビスアミンを単離する。このようにして得られたアミンを、ＣＢＺ保護アミノ酸を使用する通常の方法によりアシル化アミンに変換し、脱保護後、化合物Ｉ（Ｒ^IIがＣＯＣＨ（ＮＨ₂）（ＣＨ₂）_1-4ＮＨ₂、Ｒ^IIIがＨである）を得ることができる。Ｒ^IIがアシルでない化合物Ｉを、適切なアミンをスルホンと反応させる方法により、スルホンから直接製造できる。上記のものなどの非プロトン性溶媒中外界温度で、反応を行う。アミン化合物の約１０倍モル過剰を使用する。反応を、１〜数時間かけて行うことができる。この反応を行う場合、適切なアミンを、無水非プロトン性溶媒中スルホンの溶液に加え、反応混合液を外界温度で撹拌し、“Ｃ−５−ｏｒｎ”での置換基が− ＮＨＲ^IIである化合物Ｉを得る。その後所望化合物を、酢酸水溶液による希釈とその後のクロマトグラフィーにより回収できる。５％ステップグラジエントの１０−２５％アセトニトリル／水（０．１％酢酸）で溶出する逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーが好適である。適切な分画を凍結乾燥し、酢酸塩として生成物を回収できる。該（トリフルオロ）酢酸塩（化合物Ｉ）を水に溶解させ、Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ^-）ｐｏｌｙｐｒｅｐカラムに通し、塩酸塩として生成物を回収することにより、該（トリフルオロ）酢酸塩を変換できる。式（Ｉ）のＲ₁が水素であるとき、反応によりヘミアミナール位置に直接窒素を導入でき、アジドを生成できる。それからアジドをアミンに還元するが、そのアミンは必要によりアルキル化又はアシル化され、最終生成物を得ることができる。反応を以下のフローダイアグラムにより示す。幾つかの天然産物であるシクロヘキサペプチドのＲ₁は水素であるけれども、Ｒ₁はより普通にはヒドロキシルである。従って、幾つかの化合物の場合、フローダイアグラムの化合物Ａ′を、Ｒ₁がＯＨである対応する化合物から第１工程として製造する。室温でＬｉＣｌＯ₄−ジエチルエーテル中適切なヒドロキシ化合物を攪拌し、トリフルオロ酢酸、次にトリエチルシランを加え、混合液を４〜１０時間又は出発ヒドロキシ化合物がもはやＨＰＬＣ分析で検出できなくなるまで、混合液を急速に攪拌して、還元化合物の製造を行うことができる。それから反応混合液を蒸留水に注ぎ、還元生成物を沈殿として得て、その後通常の方法で回収する。このように得られた還元生成物を、精製して又は精製せずにアジドの製造に使用できる。Ｒ₁がＨである生成物を、予め生成させたＨＮ₃溶液に改変シクロヘキサペプチドを加えて得ることができる。アジ化ナトリウムとトリフルオロ酢酸からＨＮ₃ を製造できる。反応を室温で起こさせ、アジド生成物を得る。そのアジド生成物を、通常の方法により回収し、ＨＰＬＣで精製できる。精製したアジド化合物を、上記と同様の方法でパラジウム／炭素で水素化してアミン化合物に還元できる。本発明はまた、Ｒ^IIＲ^IIIがアシル置換基を含まない化合物Ｅ及び化合物Ｉの４級アンモニウム塩を含む。プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、アミンをハロゲン化アルキルと塩基で処理して、上記のものを製造できる。典型的な方法は、室温で、ＤＭＦ中アミンと重炭酸ナトリウムの溶液に過剰のヨウ化メチルを添加することであろう。生成物をＨ₂Ｏで希釈し、Ｃ１８ＨＰＬＣで単離できる。本発明はまた、酸付加塩を含む。通常の単離過程で化合物は、酸付加塩として得られる。一般的に、トリフルオロ酢酸塩又は酢酸塩である。このように得た塩を水に溶解し、所望のアニオンを有するアニオン交換カラムに通す。所望の塩を含む溶出液を濃縮し、塩を固体の産物として回収することができる。本発明の化合物は多くの真菌、特にCandida の種に対し活性を有する。抗真菌の特徴は、１％デキストロースを含むＹｅａｓｔＮｉｔｒｏｇｅｎＢａｓｅ (DIFCO)培地で行うミクロブロス希釈アッセイで特定のCandida 生物に対する最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定で表すことができる。代表的アッセイでは、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初濃度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解した後、薬剤保存液を、最終ＤＭＳＯ濃度が約１０％であるように水で希釈して濃度５１２μｇ／ｍｌにした。それからその溶液を、９６穴プレート（各穴はＹＮＤＢ０．０７５ｍｌ含有）の第１列にマルチチャンネルピペッターで分配し、薬剤濃度を２５６μｇ／ｍｌにした。第１列の化合物を列毎に２倍希釈し、最終薬剤濃度を２５６〜０．１２μｇ／ｍｌにした。試験する生物の４時間培養液を分光光度計で６００ｎｍを使用して調整し、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄＳｔａｎｄａｒｄに等しくした。この懸濁液をＹＮＢＤ中に１：１００に希釈し、細胞濃度を１−５×１０⁴コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌにした。懸濁液のアリコート（０．０７５ｍｌ）をミクロタイタープレートの各穴に植菌し、最終細胞植菌５−２５×１０³ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８〜０．０６μｇ／ｍｌにした。各アッセイでは薬剤を含まない対照穴の１行と細胞を含まない対照穴の１行があった。インキュベーションの２４時間後、ミクロタイタープレートをシェーカー上で穏やかに振蕩し、細胞を再懸濁した。ＭＩＣ−２０００イノキュレーターを使用して、９６穴ミクロタイタープレートの各穴からのサンプル１．５μｌをSabour aud dextrose寒天（ＳＤＡ）を含むsingle reservoir inoculumプレートに移した。植菌されたＳＤＡプレートを２４時間３５℃でインキュベートし、それから最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。ＭＦＣは生育しないかスポット当り４コロニー末満の最小薬剤濃度と定義される。酸付加塩としての化合物Ｉ（Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄＝ＣＨ₃、Ｒ^I＝ジメチルトリデシル、Ｒ^IIＲ^III＝ＣＯ−（Ｓ）−ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ₂）は次のＭＦＣを有した： Candida albicans(MY1055) １μｇ／ｍｌ Candida parapsilosis(MY1010) ０．５μｇ／ｍｌ Candida tropicalis(MY1012) １μｇ／ｍｌ。真菌に対して化合物のｉｎｖｉｖｏ効果は、以下のアッセイで知ることができる。 Candida albicans ＭＹ1055の一晩ＳＤＡ培養物からの生育物を減菌生理的食塩水に懸濁し、細胞濃度を血球計数器計測で測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０⁵細胞／ｍｌに調整した。その後、この懸濁液の０．２ｍｌを、最終植菌量が７．５×１０⁴細胞／マウスになるようにマウスの尾の静脈にＩ．Ｖ．投与した。その後、種々の濃度の化合物Ｉの水溶液を、腹腔内（Ｉ．Ｐ．）に、１日に２度（ｂ．ｉ．ｄ．）、４日連続で、上述した方法でCandida albica ns (MY1055)に前もって感染させた１８〜２０ｇの雌のＤＢＡ／２マウスに投与することでアッセイを行った。蒸留水を対照としてC.albicans をチャレンジしたマウスにＩ．Ｐ．投与した。７日後、マウスを二酸化炭素ガスで殺し、対の腎臓を無菌的に取出し、滅菌生理的食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れた。腎臓をバッグの中でホモゲナイズし、滅菌生理的食塩水で連続的に希釈し、アリコートをＳＤＡプレートの表面に広げた。このプレートを３５℃で４８時間インキュベートし、酵母のコロニーを計測し、腎臓１ｇ当りのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。上記のＲ基を有する化合物Ｉは、１日に二度、４日連続で０．０７ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．投与されたとき、回収できるCandida ＣＦＵが９９％を超える減少を示した。ある特定の抗生物質として活性なエチノキャンジン（echinocandin）化合物を含む幾つかの薬剤の有害で致死の可能性のある副作用は赤血球溶解である。この副作用は、本発明の化合物の別の利点である核を有する化合物には見られない。更に、本発明の化合物は、ある特定のアルキル側鎖ヘキサペプチドアナログより毒性が少ない。本発明の化合物はまた、免疫低下患者のPneumocystis carinii 感染を阻害又は軽減するのに有用でありうる。本発明の化合物の治療目的又は抗感染目的としての効力は、免疫抑制ラットでの研究で実証されうる。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約２５０ｇ）を、数週間、飲料水中のデキサメタゾン（２．０ｍｇ／Ｌ）で免疫抑制し、低タンパク質食餌で維持し、潜伏感染からのニューモシスチス肺炎の進行を誘導する。薬剤投与前に、二匹のラットを殺し、Pneumocystis carinii 肺炎（ＰＣＰ）の存在を確認する。５匹のラット（体重約１５０ｇ）に、１日に２回、４日間、ビヒクル（蒸留水）０．２５ｍｌ中の化合物を皮下（ｓｃ）注射する。ビヒクル対照も行う。治療期間中、全ての動物は飲料水中のデキサメタゾンと低タンパク質食餌を受け続ける。治療が終わった後、全ての動物を殺し、肺を取出し、処理し、病気の程度を染色スライドの顕微鏡分析で決定する。未治療対照又は溶媒対照の肺の嚢胞の数と比較したとき、嚢胞の防止又は減少が治療ラットの肺のスライドで見られる。通常の製剤混合技術に基づき、化合物を医薬上許容可能な担体と新規医薬組成物に処方するとき、顕著な特徴が最も有効に利用される。新規組成物は、少なくとも治療上の抗真菌量又は抗ニューモシスチス量の活性化合物を含む。一般的に組成物は化合物Ｉ又はIIを少なくとも１重量％含む。使用前の希釈に適切な濃縮組成物は９０重量％以上含みうる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与（腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈投与を含む）、経鼻投与、座薬投与、又は通気法に適切な組成物がある。化合物Ｉ又はII を所望の媒質のために適切な成分とよく混合して組成物を予めパックできる。経口投与用に処方される組成物は、液体組成物又は固体組成物でありうる。液体製剤の場合、治療薬剤は、水、グリコール、油、アルコールなどの液体担体と共に処方でき、カプセル及び錠剤などの固体製剤の場合、澱粉、糖、エチルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、カオリン、タルク、乳糖などの固体担体；一般的に、ステアリン酸カルシウムなどの湿潤剤；結合剤、崩壊剤などと共に処方できる。投与が容易なため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与形態の一例である。投与の簡便さと投与の画一さのために、組成物を単位投与形態（以下に定義）に処方することは特に有利である。単位投与形態の組成物は本発明の一態様を構成する。注射用の組成物が処方できるし、その組成物は懸濁液、溶液、油性又は水性ベヒクル中のエマルション、例えば水中の０．８５％塩化ナトリウムもしくは５％デキストロース、などの形態をとることができるし、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含むことができる。緩衝剤及び生理的食塩水又はグルコースなどの添加物を、溶液を等張にするために加えることができる。点滴静脈投与のために、化合物をアルコール／プロピレングリコール又はポリエチレングリコールに溶解することもできる。これらの組成物はまた、アンプル又は多数回投与容器(multidose container)として、好ましくは保存剤を加えて単位投与形態で提供できる。あるいは、活性成分は、投与の前に適切なベヒクルと再構成するための粉末形態でありうる。本明細書と請求の範囲で使用する“単位投与形態”という用語は、各単位が所望の治療効果を生ぜしめるように計算された予め決められた量の活性成分と医薬担体を含む、物理的に別個の単位を指す。このような単位投与形態の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末小包、オブラート、アンプル中又は多数回投与容器中で計測された単位などがある。本発明の単位投与は一般的に化合物の一つを１００〜２００ｍｇ含むであろう。化合物が抗真菌用である場合、如何なる投与法も使用できる。真菌感染の治療の場合、通常経口投与又は静脈投与を使用する。化合物をニューモシスチス感染の抑制に使用する場合、直接、肺及び気管支を治療することが望ましい。この理由のため、吸入法が好ましい。吸入投与の場合には、本発明の化合物は、圧力がかかったパック又は噴霧器からエーロゾル噴霧の形態で便利に送達される。吸入のための好ましい送達システムは計量された投与吸入（ＭＤＩ）エーロゾルであり、これはフルオロカーボン又は炭化水素などの適切な薬品(propellant)中に化合物Ｉ又はIIの懸濁液又は溶液として処方されることができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、局所用組成物、通気用粉末、座薬などとして使用できるが、水中及び水性媒質中での本発明の化合物の溶解度により注射用組成物での使用に適しているし、またエーロゾル噴霧に適切な液体組成物での使用に適している。以下の実施例により本発明を説明するが、実施例が制限を加えるものと理解されるべきでない。実施例１工程Ａ：チオエーテル中間体の製造６０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＬ−731,373・ＨＣｌ２２．９ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）と２−アミノエタンチオール塩酸塩４７．９ｇ（４２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合液を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ４００ｍｌで希釈した。得られた溶液の濾過後、Waters Delta Pak Ｃ１８−１００Å radial c artridge（４７ｍｍ×３０ｃｍ）に流速５０ｍｌ／分で濾液のポンプ注入を行った。一度の５％ステップグラジエントの２５−３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）を用いる溶出後、適切な分画を凍結乾燥し、ビストリフルオロ酢酸塩としてノル（nor）−チオエーテル６．５ｇ及びエピ−チオエーテル６．８ｇを得た。分析用ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８、４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）ｕｖ２１０ｎｍ）によると、チオエーテルは、下記のスルホンへの変換のために十分純粋であった。個々の異性体の再クロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏで溶出するＢｉｏ−ＲａｄＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ^-）カラム上のイオン交換、次の凍結乾燥により、純粋のビス塩酸塩を無定形固体として得た。ノル−チオエーテル：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ− ＭＳ（Ｌｉ）ｍ／ｚ１１１７（ＭＨ＋Ｌｉ）⁺。エピ −チオエーテル：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２ＨＺ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ）ｍ／ｚ１１１７（ＭＨ＋Ｌｉ）⁺。工程Ｂ：エピ−スルホンの製造１：１アセトニトリル／水５５ｍｌ中の、工程Ａからのエピ−チオエーテル（６．５ｇ，約７０％純粋）の攪拌溶液に、ＬＣによる分析で、より極性の生成物への変換が完全であることが分かった。反応液を凍結乾燥し、粗スルホンを得、それを精製せずに次の段階で使用した。工程Ｃ：アジドの製造無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２．５ｍｌ中のエピ−スルホンビストリフルオロ酢酸塩（１．１８ｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアジ化リチウム（１．２５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、より極性の小さい生成物への変換が完全であることが分かった。反応混合液を酢酸水溶液（４０ｍｌＨ₂Ｏ，４０ｍｌＣＨ₃ＣＯＯＨ）で希釈し、クロマトグラフィーにかけた。２０％ステップグラジエントの２０−６０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する逆相（４０ｇ，Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、その後の適切な分画の凍結乾燥によって、粗物質８００ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ））により、アジド中間体をトリフルオロ酢酸塩として４００ｍｇを得た。収率＝３９％。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１０７６．３。工程Ｄ：ＣＢＺ保護無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中のアジドトリフルオロ酢酸塩（工程Ｃ，２００ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ，０．２５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にベンジル４−ニトロフェニルカーホネート（５５．１ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、出発物質が完全に消費されていることが分かった。それから、反応混合液を水２ｍｌで希釈し、クロマトグラフィーを行った。一つの３０％ステップグラジエントの５０−８０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する逆相（８ｇ，Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、その後の適切な分画の凍結乾燥によって、ＣＢＺ−保護アジド１７２ｍｇ（７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）での分析用ＨＰＬＣによると７５％純粋）を得た。収率＝６５％（純度で補正）。工程Ｅ：アジド還元テトラヒドロフラン中のＣＢＺ−保護アジド（工程Ｄ，１２２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ（７５％純度として補正））とトリフェニルホスフィン（７１．６ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＨＰＬＣ−グレードの水（５．５ｍｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、出発物質の９０％を超えるより極性の生成物への変換が分かった。精製前に、反応混合液を濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、上記のモノ −保護ビスアミントリフルオロ酢酸塩９３ｍｇを得た。収率＝７２％。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１８４．６。実施例２工程Ａジクロロメタン（ＣａＨ₂から新たに蒸留）中のＬ−α，β−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（１．０ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．９６ｍｌ，２８．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロトリメチルシラン（２．７１ｍｌ，２１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それから反応混合液を１．５時間還流し、０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（２．０３ｍｌ，１４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合液を１時間２５℃に温めた。混合液を２５℃で１８時間攪拌し、それからロータリーエバポレーターで濃縮し、抽出の処理を行った。酢酸エチル／水（各２００ｍｌ）で分配した。有機層を、１ＮＨＣｌ（２×２５０ｍｌ）、水（２×２５０ｍｌ）、ブライン（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺＬ−ジアミノプロピオン酸２．４ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．０８（ベンジル、４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７３．１。工程Ｂ：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中のモノ−保護ビスアミントリフルオロ酢酸塩（実施例１、工程Ｅ、１００．０ｍｇ，０．０７８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１μｌ，０．０８６３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．０ｍｇ，０．１７２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３．３ｍｇ，０．１７２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジ− ＣＢＺＬ−ジアミノプロピオン酸（工程Ａ、６４．６ｍｇ，０．１７２７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、実質的により小さい極性の生成物への完全な変換が分かった。反応混合液を水１ｍｌで希釈し、クロマトグラフィーを行った。一回の４０％ステップグラジエントでの５０−９０％ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する逆相（４ｇ，Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、その後の適切な分画の凍結乾燥により、結合生成物１０３ｍｇ（分析ＨＰＬＣによると７５％純粋，Ｃ１８，８０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ））を得た。工程Ｃ：メタノール５ｍｌと酢酸１ｍｌ中の結合生成物（工程Ｂ，１０３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ（７５％純度として補正））の攪拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合液を、１気圧の水素ガス下攪拌した。２時間後、ＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，８０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、より極性の生成物への完全な変換が分かった。触媒を濾過で除去し、ＣＨ₃ＯＨで濯ぎ、濾液を濃縮し、ロータリーエバポレーターで乾固させ、それから精製した。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、トリストリフルオロ酢酸塩としてアミド（上図）５４ｍｇを得た。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１３６．９。実施例３工程Ａ：Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺＤ−ジアミノプロピオン酸を、実施例２工程Ａと同様な方法で製造した。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．０８（ベンジル、４Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７３．１工程Ｂ：結合方法は実施例２工程Ｂと同様であった。工程Ｃ：脱保護は実施例２工程Ｃと同様であった。Ｄ−ジアミノプロピオンアミド（最終生成物）を上図に示す。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１３６．７。実施例４無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍｌ中の（１００．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（９９．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨウ化メチル（７５．０ｍｌ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、より極性の小さい生成物への９０％を超える変換が分かった。反応混合液をＨ₂Ｏ４ｍｌで希釈し、クロマトグラフィーを行った。一回の２５％ステップグラジエントを用いる１５−４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する逆相（４ｇ，Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、次の適切な分画の凍結乾燥によって、粗生成物３４ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、ヨウ化ビストリメチルアンモニウム（上記）１７ｍｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｓ，９Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）²⁺＝５９６．７。実施例５メタノール２．５ｍｌ中の実施例４の出発物質（１００．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）とホルムアミジンスルホン酸（Tet Lett.，29(26)，p.3183，1988の通り製造）（５８．４ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１Ｍ重炭酸ナトリウム（０．２６ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））で、より極性の小さい生成物への完全な変換が分かった。反応混合液をＨ₂Ｏ６ｍｌで希釈し、クロマトグラフィーを行った。一回のステップグラジエントを用いる１５−４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する逆相（４ｇ，Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、次の適切な分画の凍結乾燥によって、粗生成物８０ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、ビスグアニジン３８ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た（上図に示す）。 ¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ（ｂｒ），２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，７．３，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１７７．７。実施例６工程Ａ：１：１アセトニトリル／水５５ｍｌ中のノル−チオエーテル（実施例１工程Ａ、３．３５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶５．２６ｍｍｏｌに相当）を加えた。９０分後、更にＯＸＯＮ性のより小さい生成物への変換が完全であることが分かった後、反応混合液を凍結乾燥した。０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含む３５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する凍結乾燥物の分取Ｃ１８−ＨＰＬＣ、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、スルホン中間体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１４２．０。工程Ｂ：水中の塩化（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウム塩酸塩（１．３ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５ＮＮａＯＨ（１．５６ｍｌ，７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、溶液を凍結乾燥し、アミンを得た。工程Ｃ：６０℃の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のアミン（工程Ｂ、１．３ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ノル−スルホンビストリフルオロ酢酸塩（工程Ａ、３４５ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ ＣＯＯＨ））により、極性のより小さい生成物への完全な変換が分かった。反応混合液を酢酸水溶液（１２ｍｌＨ₂Ｏ，６ｍｌＣＨ₃ＣＯＯＨ）で希釈し、クロマトグラフィーを行った。一ステップグラジエントを用いる５−３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、次に適切な分画の凍結乾燥により、粗生成物８０ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）により、４級アンモニウム化合物（上記）３８ｍｇを得た。収率＝１２％。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，９Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１３６．０。実施例７純粋のジエチレントリアミン（２ｍｌ，１８．５０ｍｍｏｌ）にノル−スルホンビストリフルオロ酢酸塩（実施例６工程Ａ、２７６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、より極性の生成物への完全な変換が分かった。反応混合液を０℃の酢酸水溶液（１２ｍｌＨ₂Ｏ，６ｍｌＣＨ₃ＣＯＯＨ）で希釈し、クロマトグラフィーを行った。一回の２５％ステップグラジエントを用いる５−３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、次に適切な分画の凍結乾燥により、粗主要生成物９２ｍｇを得た。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）により、上記化合物４７ｍｇを得た。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，１０Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１３６．９。実施例８トリエチレンテトラアミンを使用して、実施例７に類似の方法で置換反応を行い、ノル−スルホンを置換した。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８，３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）により、上記化合物５５ｍｇを得た。¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．３６（ｍ，１０Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５Ｈｚ（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１７９．７。実施例９工程Ａ：脱アシル化酵素の調製 Luria-Bertani培地寒天スラント上のP.acidovorans ＡＴＣＣ53942を使用して脱アシル化酵素を生産させた。２５０ｍｌフラスコ中のLuria-Bertani培地の５０ｍｌに、一白金耳の該細菌を植菌してシード培養液を調製し、培養液を一定に振蕩しながら２７℃で約２４時間インキュベートした。攪拌発酵槽の１５ＬのLuria-Bertani培地にシード培養液３０ｍｌを植菌し、攪拌４００ｒｐｍ、通気７．５Ｌ／分でインキュベートして脱アシル化用細胞を生育させた。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．５で細胞を洗浄し、約４１の同緩衝液に再懸濁させた。懸濁液を３７℃に平衡化させ、脱アシル化酵素を得た。工程Ｂ：脱アシル化構造を有する化合物（３．５ｇ）を蒸留水９００ｍｌに溶解させ、工程ＡからのP.ac idovorans 細胞の２Ｌの懸濁液に１時間かけてゆっくりと加える。得られた混合液を、通気せずに約３００ｒｐｍで攪拌をしながら３７℃に維持する。２４時間後、脱アシル化混合液から遠心でP.acidovorans を除去し、上清からＣ１８−高速液体クロマトグラフィーによって核（物質）を単離する。０．５％ステップグラジエントを用いる、０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含むＯ−２％％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏでの溶出、次に核含有分画の凍結乾燥によって、上記の脱アシル化産物をペンタキストリフルオロ酢酸塩として得た。Ｃ₄₈Ｈ₆₈Ｆ₁₅Ｎ₁₁Ｏ₂₄、式量＝１４６８．１。実施例１０工程Ａ：４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−ペンタフルオロフェノキシ− カルボニルビフェニルステップ１：４−（４−ｎ−ペントキシフェニル）ブロモベンゼンジメチルスルホキシド４００ｍｌ中の４−（４−ブロモフェニル）フェノール（２５．５ｇ，０．１０２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２．５ＮＮａＯＨ（４０．９ｍｌ，０．１０２ｍｏｌ）、次いで臭化ｎ −ペンチル（１２．７ｍｌ，０．１０２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、１８時間７０℃で加熱した。冷却後、黄色の溶液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空除去し、４−（４−ｎ−ペントキシフェニル）ブロモベンゼン（３０．９ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９３（ｔ，３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｍ，４），１．７９（ｍ，２），３．９７（ｔ，２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９４（ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄ，２，Ｊ＝８．６ＨＺ）。ステップ２：４−（４−ｎ−ペントキシフェニル）フェニルボロン酸窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−（４−ｎ−ペントキシフェニル）ブロモベンゼン（１．０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．３２ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリイソプロピルボレート（７６０μｌ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃での攪拌を１５分間続け、その後２５℃で４０分間攪拌を続けた。混合液を０．５ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性化し、それからエーテル（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の間で分配した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空除去し、４−（４− ｎ−ペントキシフェニル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８９（ｔ，３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（ｍ，４），１．７２（ｍ，２），３．９９（ｔ，２，Ｊ＝６．５ＨＺ），６．９９（ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，２，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。ステップ３：４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−カルボキシビフェニルエタノール（１１ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）中の４−（４−ｎ−ペントキシフェニル）フェニルボロン酸（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）と４−ヨード安息香酸（８７４ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，５．３ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０４ｍｇ、５モル％）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下１８時間１００ ℃に加熱した。冷却した混合液をｐＨ３に酸性化し（１ＮＨＣｌ）、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水（３回），ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、セライト床で濾過した。溶媒を真空除去し、粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−カルボキシビフェニル（４５０ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８９（ｔ，３），１．３７（ｍ，４），１．７２（ｍ，２），３．９８（ｔ，２），７．０１（ｄ，２）。ステップ４：４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフェニル０℃の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−カルボキシビフェニル（３．０４ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の混合液に、ペンタフルオロフェノール（４．０８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２５℃で１８時間攪拌し、それから酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空除去し、ペンタフルオロフェニルエステル３．９５ｇを得た。粗エステルをエーテルとヘキサンで摩砕し、フィルターケーキの吸引−乾燥後、きれいな４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフェニル０．５ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（ｔ，３），４．０１（ｔ，２），６．９８（ｄ，２），７．５６（ｄ，２），７．６７（ｄ，２），７．７０（ｄ，２），７．７９（ｄ，２），８．２６（ｄ，２）。工程Ｂ：核の保護と再アシル化無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の、実施例９の核（１１４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）とベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（６４ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（５４μｌ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１時間攪拌する。工程Ａで記載した通りに製造した４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′ −ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフェニル（４６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６０時間続ける。反応混合液を水（３．５ｍｌ）で希釈し、生成物を、最初はＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、次にＣＨ₃ＯＨで溶出するＣ１８固相抽出により単離する。分析ＨＰＬＣで測定した産物含有ＣＨ₃ＯＨ分画を濃縮し、上記生成物を得る。Ｃ₈₆Ｈ₁₀₃Ｎ₁₁Ｏ₂₂、分子量＝１６４２．８。実施例１１メタノール（１０ｍｌ）と氷酢酸（４ｍｌ）中、実施例１０のトリ−Ｚ生成物の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、１．７５時間バルーン圧下、水素化する。反応混合液をケイソウ土床で濾過して触媒を除去し、ＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空濃縮する。十分に可溶化するために十分なＣＨ₃ＯＨを含む移動相中にロードされ、０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含むＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する、残渣の分取Ｃ１８−ＨＰＬＣ、次の、分析ＨＰＬＣで測定した生成物含有分画の凍結乾燥により、上記産物をテトラキストリフルオロ酢酸塩として得る。Ｃ₇₀Ｈ₈₉Ｆ₁₂Ｎ₁₁Ｏ₂₄、式量＝１６９６．５。実施例１２工程Ａ：ペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート０℃の酢酸エチル（２５ｍｌ）中の６−オクチルオキシ−２−ナフトエ酸（３．１５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミドの懸濁液に、ペンタフルオロフェノール（２．１２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２５℃で１８時間攪拌した。沈殿物を濾過で除去した。濾液を水（２×１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルの真空除去により、ペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート５．４ｇを固体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８８（ｔ，３，Ｊ＝６．９ＨＺ），４．１０（ｔ，２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１），７．２１（ｄ，１），７．８０（ｄ，１），７．８７（ｄ，１），８．０８（ｄｄ，１），８．６９（ｄ，１）。工程Ｂ：核の保護と再アシル化保護された核を、実施例１０工程Ｂで記載した方法により製造し、ペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエートで再アシル化する。Ｃ₈₁ Ｈ₁₀₃Ｎ₁₁Ｏ₂₂、分子量＝１５８２．８。工程Ｃ：脱保護テトラキストリフルオロ酢酸塩として標的化合物を、実施例１１に記載した方法により、工程Ｂの化合物から製造する。Ｃ₆₅Ｈ₈₉Ｆ₁₂Ｎ₁₁Ｏ₂₄、式量＝１６３６．５。実施例１３工程Ａ：脱アシル化酵素の調製 Luria-Bertani培地寒天スラント上のP.acidovorans ＡＴＣＣ53942を使用して脱アシル化酵素を生産させた。２５０ｍｌフラスコ中のLuria-Bertani培地の５０ｍｌに、一白金耳の該細菌を植菌してシード培養液を調製し、培養液を一定に振蕩しながら２７℃で約２４時間インキュベートした。攪拌発酵槽の１５ＬのLuria-Bertani培地にシード培養液３０ｍｌを植菌し、攪拌４００ｒｐｍ、通気７．５Ｌ／分で２８℃、２０〜４０時間インキュベートして脱アシル化用細胞を生育させた。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．５で細胞を洗浄し、約４１の同緩衝液に再懸濁させた。葱濁液を３７℃に平衡化させ、脱アシル化酵素を得た。工程Ｂ：脱アシル化実施例２で製造した化合物（３．５ｇ）を蒸留水９００ｍｌに溶解させ、３７ ℃に維持されている工程ＡからのP.acidovorans 細胞の２Ｌの懸濁液に１時間かけてゆっくりと加え、通気なしに約３００ｒｐｍで攪拌する。２４時間後、脱アシル化混合液から遠心でP.acidovorans を除去し、上清からＣ１８−高圧液体クロマトグラフィーによって核を単離する。０．５％ステップグラジエントを用いる、０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含む０−２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏでの溶出、次に核含有分画の凍結乾燥によって、脱アシル化産物をテトラキストリフルオロ酢酸塩として得た。Ｃ₄₅Ｈ₆₃Ｆ₁₂Ｎ₁₁Ｏ₂₃、式量＝１３５４．０。実施例１４工程Ａ：保護及び再アシル化実施例１０工程Ｂに記載した方法により、実施例１３からの核を選択的に保護し、４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフェニルで再アシル化し、トリ−Ｚ中間体を得る。Ｃ₈₅Ｈ₉₉Ｎ₁₁Ｏ₂₃、分子量＝１６４２．８。工程Ｂ：脱保護実施例１１に記載の方法により、工程Ａからの産物を脱保護し、上記生成物をトリストリフルオロ酢酸塩として得る。Ｃ₆₇Ｈ₈₄Ｆ₉Ｎ₁₁Ｏ₂₃、式量＝１５８２．５。組成物の実施例Ａ各々が実施例２の化合物５００ｍｇを含有する圧縮された錠剤１０００個を以下の組成物から製造する。化合物グラム実施例２の化合物５００澱粉７５０二塩基性リン酸カルシウム、水和５０００ステアリン酸カルシウム２．５細かく粉末化した成分をよく混合し、１０％澱粉ペーストと共に顆粒にする。顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤にする。実施例Ｂ各々が上記化合物５００ｍｇを含有する硬ゼラチンカプセル１０００個を以下の組成物から製造する。化合物グラム実施例２の化合物５００澱粉２５０乳糖７５０タルク２５０ステアリン酸カルシウム１０成分の均質な混合物を混合して製造し、それを使用して２ピースの硬ゼラチンカプセルに入れる。実施例Ｃ以下の組成を有するエーロゾル組成物を製造することができる。容器当り実施例２の化合物２４ｍｇレシチンＮＦ濃縮液体１．２ｍｇトリクロロフルオロメタン，ＮＦ４．０２６ｇジクロロジフルオロメタン，ＮＦ１２．１５ｇ実施例Ｄ以下の組成を有する注射用溶液２５０ｍｌを通常の方法により製造できる。デキストロース１２．５ｇ水２５０ｍｌ実施例２の化合物４００ｍｇ成分を混合し、その後使用のために滅菌する。出発物質の製造Ｒ^Iがジメチルトリデシル、Ｒ₁がＯＨ，Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、Ｒ₄ がＣＨ₃である化合物を、1991年６月４日発行の米国特許第5,021,341号に記載の通り主要炭素源としてマンニトールを有する栄養培地でZalerion arboricola ＡＴＣＣ20868を培養して生産させることができる。Ｒ3がＨ、Ｒ^Iが１１−メチルトリデシルである化合物を、J.Antibiotics XL(N o.3)p.28(1987)に記載のように、栄養培地でAspergillus sydowi を培養して生産できる。Ｒ₃がＣＨ₃，Ｒ^Iがリノーレイルである化合物を、1981年９月８日発行の米国特許第4,288,549号に記載の通り、栄養培地でAspergillusnidulans ＮＲＲＬ114 40を培養して生産できる。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＮである化合物を、対応する位置にカルボキサミド基を有する化合物と、非プロトン性溶媒中で、過剰の塩化シアヌルを反応させて生産できる。分子篩をこの反応で使用できる。1992年９月３日出願の共に係属中の米国特許出願第936,434号に、より十分に記載の通り、反応が終わった後、もし使用したならば、該篩を除去し、濾液を濃縮し、ニトリル化合物を得る。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂である化合物を、ニトリルの化学還元又は接触還元で生産できる。1992年９月３日出願の共に係属中の米国特許出願第936,558号に、より十分に記載の通り、モル大過剰の水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト（II ）とを使用して行うのが便利である。Ｒ₅がＯＨ又はＯＳＯ₃Ｈである化合物は、藤沢薬品（株）の欧州特許出願第0, 431,350号、第0,462,531号に記載されている。Ｒ^Iが天然産物とは異なる基である出発物質は、栄養培地の中の天然産物に脱アシル化酵素を実質的な脱アシル化が起こるまで作用させて、天然産物の親油基を脱アシル化し（脱アシル化酵素は最初は、Experentia 34，1670(1978)又は米国特許第4,293,482号に記載の通り、Pseudomondaceae 科又はActinoplanaceae 科の微生物を培養して得られた）、脱アシル化シクロペプチドを回収し、その後適切な活性エステルＲ^IＣＯＸと混合して脱アシル化シクロペプチドをアシル化して得られ、所望のアシル基を有する化合物Ａを得ることができる。活性エステルＲ^IＣＯＸを、以下の実施例で説明するように、当業者公知の方法により製造できる。任意の活性エステルが適切であるけれど、該化合物をペンタフルオロフェニルエステルとして説明する。アルコキシビフェニル側鎖の製造ビフェニルカルボン酸エステルを、以下に説明する次の反応の順番で得ることができる。Ａ．オクチルオキシビフェニルカルボン酸の製造臭化ｎ−オクチル（０．１０２ｍｏｌ）を、４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（０．１０２ｍｏｌ）と２．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０２ｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を、７０℃で１８時間攪拌する。反応混合液を冷却し、それからｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を水、ブラインで洗浄し、それから溶媒を除去し、４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸、Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｏ₃、分子量３２６．４を得る。Ｂ．ペンタフルオロフェニルエステルの製造酢酸エチル中の４′−ｎ−オタチルオキシ［１，１−ビフェニル］−４−イルカルボン酸１０．５ｍｍｏｌとジシクロヘキシルカルボジイミド１０．５ｍｍｏｌの混合液に、ペンタフルオロフェノール（１１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を２５℃で１８時間攪拌すると、沈殿物が生成する。反応混合液を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、溶媒を真空除去し、４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｆ₅Ｏ₃、分子量４９２．５を得る。アミノエチルオキシビフェニル側鎖の製造４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）− ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造工程Ａ：４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造４−ベンジルピペリジンを、ＰｔＯ₂を含む氷酢酸（約５０重量％）中に溶解する。Ｐａａｒ水素入り容器を使用し、反応容器にＨ₂を流入させ、３気圧にする。３モル当量のＨ₂の取り込みによって測定される十分に飽和した生成物へ芳香族環を還元する十分な時間、混合液を振蕩する。黒い固体を濾過し、減圧下酢酸を蒸発によって除去し、酢酸塩として生成物を得る。工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造工程Ａからの生成物（１．０当量）を、等モル量のジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタン中に溶解する。エチレンオキシド（１０当量）を加え、出発物質が消費されるまで、混合液を攪拌する。真空での溶媒除去、次にカラムクロマトグラフィーの精製によって、所望の生成物を得る。工程Ｃ：４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸の製造４′−ヒドロキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸メチルエステル（１．０当量）を、ジクロロメタンとトリフェニルホスフィン（１．３当量）に溶解し、工程Ｂからのヒドロキシエチル化合物（１．０当量）を加える。次に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）を加え、出発物質が消費されるまで、混合液を攪拌する。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。溶媒を真空除去し、残渣をエタノールに溶解する。過剰の３Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合液を数時間攪拌する。反応液を２ＮＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させる。カラムクロマトグラフィーによって実質的に純粋の形態で所望の生成物を得る。工程Ｄ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造カルボン酸（１．０当量）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０当量）を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却する。ペンタフルオロフエノール（１．０５当量）を加え、その後氷浴を除去し、反応液を外界温度で１８−２４時間攪拌する。等量のエーテルを加え、混合液を濾過し、溶媒を真空除去する。生成物（分子量５８７．６４）を十分に純粋な形で得、核アシル化に使用できる。４′−（２−［４−ウンデシルピペリジン−１−イル］−エトキシ）［１，１′ −ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造工程Ａ：４−ウンデシルピペラジンの製造過剰のピペラジン（５当量）と１−ブロモウンデカン（１．０当量）をジクロロメタンに溶解し、一晩反応させる。混合液を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水する。混合液を濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ウンデシルピペラジンの製造上記の置換されたピペラジン（１．０当量）をｎ−プロパノールに溶解し、ブロモエタノール（１．０当量）をジイソプロピル−エチルアミン（１．１当量）と共に加える。数時間後、溶媒を真空除去し、残渣をジタロロメタンに溶解する。有機層を水で洗浄し、それから重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過する。溶媒を真空除去し、次にカラムクロマトグラフィーで精製する。工程Ｃ：カルボン酸の製造ヒドロキシエチルピペリジンを上記からのヒドロキシエチルピペラジンに置き換えるということを除いて、方法は、上記工程Ｃに記載のものと本質的に同一である。工程Ｄ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造ピペラジニル−置換−ビフェニルカルボン酸を使用するということを除いて、方法は、上記工程Ｄと同一である。生成物（分子量６４６．７５）を十分に純粋な形で得ることができ、核アシル化に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ブーフアード，フランシス・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ドロピンスキー，ジエイムズ・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨであり；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VIIであり；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃であり；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又は（ここで、Ｒ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^cであり、但し、Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであるか、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になってであり、ここで、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジルであり；ｐは、１又は２であり；ｑは、２、３又は４である。）であり；Ｒ^IIは、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VIであり；Ｒ^IIIは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。］を有する化合物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩。２．式［式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨであり；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VIIであり；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃であり；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈであり；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又は（ここで、Ｒ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^cであり、但し、Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであるか、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になってであり、ここで、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジルであり；ｐは、１又は２であり；ｑは、２、３又は４である。）であり；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。］を有する化合物。３．Ｒ₁はＯＨであり；Ｒ₂はＨであり；Ｒ₃は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｒ₄はＣＨ₃であり；Ｒ₅はＨであり；Ｒ^Iは、ジメチルトリデシルであり；Ｒ^IIは、ＣＯＣＨ（ＮＨ₂）（ＣＨ₂）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂，又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｒ^IIIは、Ｈ又はＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。４．Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-がＮ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-である請求項２に記載の化合物。５．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。６．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。７．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。８．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。９．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１０．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１１．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１２．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１３．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１４．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１５．式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨであり；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VIIであり；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃であり；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈであり；Ｒ^IIは、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VIであり、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、又は（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VIであり；Ｒ^IIIは、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。）を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。１６．抗微生物量の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容可能な担体中に含む抗生物質組成物。１７．請求項１に記載の化合物が１０〜２００ｍｇの量で存在する、単位投与形態にある請求項１６に記載の組成物。１８．菌感染の治療方法であって、治療量の請求項１に記載の化合物を治療の必要のある非ヒト動物に投与することを含む上記方法。１９．ニューモシスチス・カリニ感染の治療方法であって、治療量の請求項１に記載の化合物を非ヒト動物に投与することを含む上記方法。２０．非ヒト動物におけるニューモシスチス・カリニ感染の予防方法であって、予防量の請求項１に記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。