JPH10508526A - 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置及びこのような装置の一部分を形成する廃棄可能なアセンブリ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本装置は、イオン化した有効成分を含むリザーバ（３）と、このリザーバ（３）の一方の面及び患者の皮膚（６）にそれぞれ接触する第１及び第２の電極（１）及び（２）とを包含し、リザーバ（３）の他方の面が患者の皮膚（６）に当てがわれるようにされており、かつ患者の皮膚（６）下への有効成分の流れの通過を助力するために第１と第２の電極（１）、（２）間に電流を選択的に循環せしめる手段（５）を包含する。本装置は、更に、ａ）リザーバ（３）の前記他方の面に配設されて患者の皮膚（６）に当てがわれる制御グリッド（１１）と、ｂ）所定の時間間隔の間中、助力電流を遮断すると共に、制御グリッド（１１）と第１の電極（１）との間に逆電流を循環せしめ、消失しなければ患者の皮膚下に通ってしまう有効成分のイオンの受動流れを実質的に消失せしめる制御手段(10)、（９）、（１３）とを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン 浸透療法装置及びこのような装置の一 部分を形成する廃棄可能なアセンブリ 本発明は、医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置、特に、イオン 化した有効成分のための、２つの実質的に平行な面を有するリザーバと、このリ ザーバの一方の面及び患者の皮膚にそれぞれ電気的に接触する第１及び第２の電 極とを包含し、前記リザーバの他方の面が、第２の電極が当接している患者の皮 膚の部位から離れて位置する患者の皮膚の部位に当てがわれるようにされており 、かつ患者の皮膚下への有効成分の流れの通過を助力するために第１と第２の電 極間に電流を選択的に通す手段を包含しているこの種の装置に関する。本発明は 、また、このような装置の一部分を形成する廃棄可能なアセンブリにも関する。 添付図面の図１は、医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置を略図 的に示す。この装置は、公知の方法に基づいて、第１及び第２の電極１、２を包 含し、これら電極の少なくとも一方（図１では第１の電極）はイオン化した有効 成分を含んでいる溶液のためのリザーバ３に取付けられている。一例として、こ のリザーバ３は有効成分の溶液を含浸したヒドロゲル の層により構成することができる。 また、２つの電極及びリザーバは、電子モジュール５に取外し可能に結合でき るように設計した廃棄可能なアセンブリ４の中に組み込むことができる。この廃 棄可能なアセンブリと電子モジュールとから成る装置は、患者の肢に固定できる ように設計され、これによりリザーバ３は当該患者の皮膚６に当てがわれ、また 電極２も同様にリザーバを受けている部位に隣接する皮膚６の部位に当てがわれ るようになっている。更に、図示するように、患者の皮膚を保護する製品、例え ば導電性ヒドロゲルの層７を、電極２と患者の皮膚６との間に配置するようにす るために電極２に形成することができる。 電子モジュール５には、バッテリ、好適には廃棄可能なアセンブリ４の内部に 配置した複数のバッテリ８により電気エネルギが供給される。すなわち、これら のバッテリは“治療用”電流発生器９及びこの電流発生器９を制御するようにプ ログラム化したマイクロプロセッサ１０に給電する。 この装置の使用中、アセンブリ４のリザーバ３は投与しようとする有効成分の 溶液で満たされていると共に、アセンブリ４は電子モジュール５に取付けられ、 かつこれらのアセンブリ及び電子モジュールは患者の肢に例えばストラップによ って固定され、これによりリザーバ３及びヒドロゲルの層７は患者の皮膚６に当 てがわれている。それから、バッテリ８により治療用電流発生器９及びマイクロ プロセッサ１０への給電が行われて、これらが作動し、これによりマイクロプロ セッサ１０が電極１、２間に患者の皮膚６下を通して電流を生じさせ、この電流 の極性は有効成分のイオンが電流の流れにより発生した電界を下へ流れることに よりリザーバ３から患者の皮膚６下に通るように選択されている。 また、マイクロプロセッサ１０が電極１、２間の電流の発生及びこの電流の強 さを選択的に制御するように、マイクロプロセッサ１０をプログラム化できるこ とを理解されよう。したがって、公知の方法に基づき、電流を、例えば、６時間 又はそれ以上にわたるタイムプログラムにしたがい、初めに１時間の間流れるよ うに生じさせ、この電流をそれから次の２時間の間遮断し、その後電流を再び加 えるようにすることなどができる。電流の遮断は、特に、患者の皮膚の生理的休 養に加えて“復極”を保証し、これにより皮膚の変性（皮膚の変性は有効成分に 対しての皮膚の浸透性の特性に有害の影響を生じさせる）を制限するために行わ れる。 ところで、“治療用”電流が遮断されている期間中であっても、有効成分の“ 受動（passive）”流れを制御しない場合には、有効成分が患者の皮膚下へ通る ことを続けることが観察されている。この“受動”流 れはリザーバと患者の皮膚との間の境界面に存在する有効成分の濃度勾配による 浸透流れであり、この濃度勾配はイオン浸透療法によらずに通常の経皮吸収投与 装置におけるように有効成分が患者の皮膚下に通ることを生じせしめる。したが って、治療用電流が遮断されている期間中に有効成分の通過に関しての制御がな いということは、例えば有効成分がフェンタニール又はその誘導体のような強力 な鎮痛剤であるような場合であって（このような鎮痛剤は所定の投与量を越える と危険なものである）、特に投与しようとする有効成分の量を非常に注意深く制 御しなければならないときには、問題があるものである。 そこで、ＰＣＴ特許出願ＷＯ90/03825は、医薬品の経皮吸収投与のためのイオ ン浸透療法装置に組み込まれるように設計された膜を開示している。この膜は、 治療用電流が遮断されている期間中患者の皮膚下へ通る有効成分の流れを実質的 に減少するものである。しかしながら、医薬品の経皮吸収投与期間が長年にわた ると、患者の皮膚が少しずつ変性していくことが観察されており、このような皮 膚の変性は有効成分に対する皮膚の浸透性を少しずつ増大させるものである。し たがって、上述のＰＣＴ特許出願に記載されている膜を用いてこの膜の浸透性を 作用させることにより、受動流れのこの増大オーバタイムを矯正せしめる手段を 設けてなくてもよい。 本発明の目的は、患者の皮膚を復極する期間中及び進行性変性による皮膚の浸 透性のドリフトを矯正する期間中に、有効成分の受動流れを減少又は遮断するよ うに設計された、医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置を提供する ことにある。 本発明のこの目的及び以下に述べる説明から明らかになるであろう他の目的は 、本明細書の説明の序文に記載した型式の、医薬品の経皮吸収投与のためのイオ ン浸透療法装置が、更に、ａ）導電性材料で作られてリザーバの一面に配設され 、患者の皮膚に当てがわれる制御グリッドと、ｂ）所定の時間間隔の間中、助力 電流を遮断すると共に、制御グリッドと第１の電極との間に逆方向の電流を通し 、消失しなければ患者の皮膚下に通ってしまう有効成分のイオンの受動流れを前 記逆電流で減少又は実質的に停止させるようにする制御手段とを包含することで 、達成される。 本発明による装置の制御グリッドによれば、以下の説明から明らかとなるよう に、治療用電流が遮断されているときにおいて有効成分の受動流れを制御するこ とが可能であるのみならず、治療中患者の皮膚の起り得る変性の度合いを制御す ることも可能である。 本発明による装置の好適な実施例によれば、制御装置は所定の時間間隔の始め から開始してこの時間間隔の一部分の間、制御グリッドと第１の電極との間に逆 電流を生じさせる。したがって、これによれば、以下 の説明から明らかとなるように、有効成分の流れの通過が禁止されている時間間 隔の終りで、該有効成分の流れの通過を再び開始することが容易となる。 便宜的には、本発明による装置は、廃棄及び取外し可能なアセンブリを包含し 、このアセンブリは、第１及び第２の電極と、これら電極の一方に取付けられて 有効成分の溶液を保持することができる少なくともひとつのリザーバと、このリ ザーバに取付けられた少なくともひとつの制御グリッドと、助力電流、逆電流及 びこれらの電流を制御する手段への電流を供給する電源とを包含する。 本発明の他の特徴及び利点は、下記の説明を読解すると共に添付図面を精査す ることにより明らかになるであろう。 図１は、本発明による装置のダイアグラムで、その一部分は本明細書の説明の 序文においてすでに述べられている。 図２は、本発明による装置に組み込まれる制御グリッドの平面図である。 図３は、図２の断面線III−IIIに沿って、この図２のグリッドの一実施例の一 部分を拡大して略図的に示す断面図である。 図４は、本発明による装置の効率を測定するために生体外実験において観察さ れた有効成分の流量のタイムダイアグラムである。 添付図面の図１に戻るに、この図１は本発明による装置を示し、本発明による 装置はリザーバ３の、患者の皮膚６に当てがわれる面に配設された制御グリッド １１を包含する。このグリッド１１は、導電性材料で作られている。患者の皮膚 ６は、選択的に、例えば第２の電極２にめっきされた層７を構成するヒドロゲル の薄い層により、グリッド１１と直接接触することから保護される。 グリッド１１はライン１２によりグリッド電流発生器１３に接続され、このグ リッド電流発生器１３はまた第２のライン１４により第１の電極１に接続されて いる。マイクロプロセッサ１０は、２つの電流発生器９、１３を選択的に制御す る手段を構成する。したがって、このマイクロプロセッサ１０は、ライン１５か らライン１６への電流の通過を制御し、それから第１及び第２の電極１及び２を それぞれこれら電極間に含まれている患者の体の皮下部分を通して治療用電流発 生器９の２つの出力に接続し、それから特に所定の時間間隔の間中電流発生器９ を不作動とすることによりリザーバ３に含まれている医薬品の投与を中断するよ うに、リザーバ３に含まれている医薬品を投与するためのプログラムを実行する よう適当にプログラム化されている。 本発明によれば、マイクロプロセッサ１０は、治療用電流発生器９を不作動と する上記の所定時間間隔の 開始時にグリッド電流発生器１３を作動せしめる。これにより、方向が治療用電 流の方向と逆であるように予め設定されている電流が、制御グリッド１１と第１ の電極１との間に流れる。 電流発生器９がマイクロプロセッサ１０によって作動させられているとき、グ リッド１１には電流が供給されていないことを理解されよう。したがって、これ により、有効成分の通過は、適当なオープンワーク（open−work）構造により最 小とされている機械的なフィルタ効果によってのみ妨害させられる。それ故、イ オン浸透療法による医薬品の経皮吸収投与は、普通に行われる。 反対に、マイクロプロセッサ１０がグリッド電流発生器１３を作動せしめると 共に治療用電流発生器９を遮断せしめたときには、グリッド１１は陽極になると 共に電極１は陰極になる。そして、リザーバ３に含まれている有効成分が陽イオ ン剤である場合には、陽イオン剤を構成する陽イオンが陰極となっている第１の 電極１に向けて流れる。このようにして生じた陽イオンの流れは、したがって、 イオン浸透療法によらずに通常の経皮吸収投与において観察される有効成分の陽 イオンの“受動”流れと対向する。有効成分の流れを停止することが望まれてい る投与プログラムの時間間隔の間中、有効成分の流れをこのように有効に停止す ることにより、一方においては患者の皮膚のより良好 な“復極”がまた他方においてはこの患者に実際に投与される有効成分の量のよ り精確な制御が保証される。 図２は、有効成分のリザーバ３に取付けられる制御グリッド１１の幾何学的形 状の一具体例を示す。このグリッド１１には、電流発生器９が２つの電極１及び ２間に電流を供給するときにイオン浸透療法による有効成分の流れの通過を確実 にするように規則正しく分配されている複数の開口１８が穿設されている。前述 したように、グリッドは例えば銀、銅、亜鉛又は金のような導電性金属の薄いフ ィルム（例えば、２５μｍの厚さを有する）から作ることができる。 有効成分は、しばしば、例えばナトリウム又は塩化カリウムの溶液に注入され 、リザーバ３にしみ込む溶液とされている。このような有効成分の溶液を用いる 場合において、グリッド電流発生器１３が作動させられたとき、もしグリッド（ 次に“陽極”となる）が単一金属から成る場合には、上記溶液のＣｌ^-イオンで グリッドがめっきされ、Ｃｌ^-イオンに関して溶液の消耗が生じる。 そこで、リザーバの導電性及び水の電解性の低下を除去するために（これらの 低下は溶液のｐＨを増大せしめ、患者の皮膚に刺激を生じさせる）、ＡｇＣｌで 電気化学的にめっきされた銀から作られ、グリッドが給電されたときの溶液のＣ ｌ^-イオンの消費を除去する制御グリッドを使用することが好ましい。添付図面 の図３は、図２の断面線III−IIIに沿う一部拡大断面図であって、塩化銀めっき ２０で被覆したオープンワーク構造の銀板１９を示している。また、第１と第２ の電極は同じように構成することができる。 更に、制御グリッド１１は炭素で被覆した、又はシルクスクリーン印刷を使用 して導電性インクで被覆したオープンワーク構造のポリマーフィルムで作ること もできる。 本発明による装置の効率は図４のタイムダイアグラムに示されており、これは 複数の“生体外”測定セルを使用して得られ、各セルは図１の装置のリザーバに 張り付けた皮膚試料を通過する有効成分、本例ではモルヒネ塩酸塩のイオンを保 持する媒体のための室を包含している。それから、この装置の電極２は皮膚を通 しての電流の流れを確実にするために保持媒体中に浸されている。そして、保持 媒体の有効成分濃度を周期的に決めることにより、治療用電流（電流発生器９： 作動）による治療期間又は休止期間（電流発生器９：不作動）中における所定時 間間隔の間中に皮膚を横切った有効成分の量Ｑ（単位：ｍｇ）を計算することが 可能である。 図４により示されている治療プログラムは、６時間を継続し、その中に、１時 間の、治療用電流による医薬品投与期間を２回包含すると共に、これらの各医薬 品投与期間の後にそれぞれ２時間の休止期間（電流発 生器９：不作動）が続いている。電流発生器９及び13により供給される直流は、 それぞれ１ｍＡ及び８ｍＡである。 有益的には、電流発生器１３はバッテリ８により供給される数ボルトの電圧を 例えば４０〜６０ボルトにして８ｍＡの電流を供給することができるカットオフ 給電手段を包含することができる。 本発明による装置の制御グリッド１１への給電期間の影響は、休止期間中に考 察される。したがって、図４のタイムダイアグラムは４つのグループのセルでも って得られた測定の平均値を示し、その制御グリッドは休止期間の始めからスタ ートして、休止期間中電流発生器１３によりそれぞれ２時間、１／２時間、１／ ４時間及び０時間の間給電された。この図４のグラフにより、本発明による装置 の制御グリッドの効率及び休止期間中におけるグリッドへの給電時間の影響を測 定することが可能である。 治療用電流を流しての最初の１時間中に皮膚試料を横切る有効成分の量の多少 のばらつきは、たとえ使用している４つのグループのセルが制御グリッドの作動 期間にまださらされていない皮膚試料を包含している場合でも、観察される。こ のばらつきは、セル内に置かれた皮膚試料の特性の避けられないばらつきである と説明される。制御グリッドの存在はその機械的なフィルタ効果によって有効成 分の流量を減少する傾向に あることは、簡単に観察される。 この１時間の最初の時間間隔の終りに続く２時間の間中、治療用電流は遮断さ れ、グリッド１１が給電される。この場合において、“受動”流れのみから生じ る量（グリッド１１は給電されていない）と比較して、皮膚試料を横切る有効成 分の量の多大な減少が観察される。これは、グリッドの効力がそのブロッキング の役割を果していること、すなわち“受動”流れを減少していることを立証して いる。したがって、本発明によれば、治療用電流を流すのを止めて皮膚を休める 必要期間中において“受動”流れを減少又は排除することにより、患者へ投与す る有効成分の量を一層正確に制御することが可能である。更に、本発明によれば 、この受動流れを、治療用電流発生器９の遮断期間中に例えばグリッド電流発生 器１３により供給される電流を変える制御方法で、減少させることが可能である 。したがって、本発明は、治療用電流を用いての及びこのような電流を用いない 場合の両方において、有効成分の流れの一定の制御を提供する。 治療用電流を再び流し始めると（治療プログラムの４時間目の時点）、皮膚を 横切る有効成分の量が最初の１時間中に観察されたそれと比較して大きく増大す ることが観察される。これは、電流及びすぐ前の３時間の間作動された電極の吸 蔵効果による皮膚の変性のためであり、皮膚の変性は、有効成分に対しての皮膚 の浸透性の増大が２時間の復極期間中に緩和されるにもかかわらず、皮膚の浸透 性の増大をもたらす。 有効成分の通過の再開は、前の休止期間中におけるグリッド１１へのブロッキ ング電流の印加時間が短くなるにつれて比例して大きくなる。この観察は、薬理 学的考察の関数として患者のために必要な有効成分の総量を増加又は減少するた めに利用することができる。電流発生器９による電極１及び２への治療用電流の 第２回目の印加に続く２時間の休止期間の間、制御グリッド１１に再び給電する ことにより、皮膚を通しての有効成分の受動流れが制御グリッドに給電しないと きに観察されるそれと比較して更に大きく減少する。 上述した実験が、皮膚の復極を改善するために５０％のデューティレシオでも って５００Ｈｚの周波数でパルス化した電流を用いた直流に代えて、繰り返され た。この場合において、有効成分の受動流れの制御に関して観察された結果は、 同じ程度であり、直流電流でもって得られた結果を確証する。 したがって、本発明によれば、確実に、所望した目的、すなわち治療用電流が 遮断されたときに観察される“受動”流れの大きな減少を達成することが可能で ある。有益的には、マイクロプロセッサ１０は、前述した説明から明らかなよう に、有効成分の流れの次の“再開”の作用を許すために、電流発生器１３により 供給されるグリッド電流を制御グリッド１１に印加す る時間を変えるための手段を備えることができる。 また、マイクロプロセッサ１０は、有効成分に対しての患者の皮膚の浸透性の ドリフトオーバタイムを有益的に矯正するために、制御グリッドへの供給電流の 強さを変えることができる手段を備えることもできる。 更に、有益的には、本発明による装置は、本出願人により１９９４年５月６日 に出願されて“リザーバに含まれている有効成分の量を測定する方法及び装置” と題する仏国特許出願に記載されている方法にしたがい、第１の電極１と制御グ リッド１１との間に生じた電圧及びそれらの間に流れる電流の強さに感応し、そ れらからリザーバ３に残っている有効成分の量を推測する手段を備えることがで きる。 明らかに、本発明は単に一例として挙げられている上述の実施例に限定される ものではない。したがって、本発明による装置は、第２の電極２に結合される、 有効成分の第２のリザーバ及び第２の制御グリッドを包含し、患者の皮膚下に、 第２のリザーバからの有効成分の流れを選択的に確立し、また第２の電極から第 １の電極へ通過する助力電流を遮断する期間の間中逆方向の受動流れを選択的に ブロッキングするようにすることもできる。 上述の説明から、制御グリッドは電極１及び２の金属と同一の金属から構成で きることを理解されよう。しかし、変形例として、他の金属を制御グリッドと電 極１との間の電気化学的結合を確立するように制御グリッドを構成するために選 択し、これにより、有効成分の投与期間中において治療用電流の強さの実質的な 減少なしに、休止期間中における有効成分のイオンのブロッキングを増強できる ようにすることもできる。 同様に、本発明は、また、治療用電流を供給する手段を有していない通常の経 皮吸収投与装置にも適用できるものである。しかしながら、本発明の適用は、本 発明にしたがい逆電流のために加えて治療用電流の通過のために必要である電極 の存在によって、特にイオン浸透療法による経皮吸収投与装置に適当なものであ る。 本発明は、更に、塩酸塩、又はメトクロプラミド若しくはメラトニンの塩の経 皮吸収投与、より一般にはあらゆる有効成分の経皮吸収投与に広く適用できるも のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラモワーズ ミシェル フランス国ベッシー−レ−シトー エフ− 21110 リュ ダモン 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ イオン化した有効成分のための、２つの実質的に平行な面を有するリザーバ （３）と、このリザーバ（３）の一方の面及び患者の皮膚（６）にそれぞれ電気 的に接触する第１及び第２の電極（１）及び（２）とを包含し、前記リザーバ（ ３）の他方の面が、第２の電極（２）が当接している患者の皮膚（６）の部位か ら離れて位置する患者の皮膚（６）の部位に当てがわれるようにされており、か つ患者の皮膚（６）下への有効成分の流れの通過を助力するために第１と第２の 電極（１）、（２）間に電流を選択的に通す手段（５）を包含している型式の、 医薬品の経皮吸収投与のためのイオン浸透療法装置において、更に、ａ）導電性 材料で作られて前記リザーバ（３）の他方の面に配設され、患者の皮膚（６）に 当てがわれる制御グリッド（１１）と、ｂ）所定の時間間隔の間中、助力電流を 遮断すると共に、前記制御グリッド（１１）と第１の電極（１）との間に逆方向 の電流を通し、消失しなければ患者の皮膚下に通ってしまう有効成分のイオンの 受動流れを前記逆電流で減少又は実質的に停止させるようにする制御手段（１０ ，９，１３）とを包含することを特徴とするイオン浸透療法装置。 ２ 請求項１記載の装置において、前記制御手段（10,１３）が、前記所定の時 間間隔の始めから開始してこの時間間隔の一部分の間、制御グリッド（１１）と 第 １の電極（１）との間に逆電流を生じさせることを特徴とする装置。 ３ 請求項２記載の装置において、前記制御手段（10）が、前記所定の時間間隔 の前記一部分の時間長さを変える手段と、加えられる逆電流の強さを変える手段 とを包含することを特徴とする装置。 ４ 請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置において、前記第１の電極（１） と制御グリッド（１１）との間に生じせしめた電圧と、これらの間に流れる電流 の強さとに感応し、それらからリザーバに残っている有効成分の量を推測する手 段を包含することを特徴とする装置。 ５ 請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置において、有効成分の第２のリザ ーバと第２の制御グリッドとが前記第２の電極（２）と組み合せられ、患者の皮 膚下に、前記第２のリザーバからの有効成分の流れを選択的に確立すると共に、 前記第２の電極から第１の電極へ通過する助力電流の休止期間中に受動流れを選 択的に遮断することを特徴とする装置。 ６ 請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置において、前記制御グリッドが導 電性金属から成ることを特徴とする装置。 ７ 請求項６記載の装置において、前記導電性金属が第１の電極（１）を構成す る金属と電気化学的な結合を形成するものに選択されて、休止期間中の有効成分 のイオンの遮断を増強することを特徴とする装置。 ８ 請求項６記載の装置において、前記制御グリッドに配設されて、患者の皮膚 への金属イオンの移行を防止するイオン交換膜を包含することを特徴とする装置 。 ９ 請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置において、前記有効成分がＮａＣ ｌの溶液によってリザーバの中に注入されていると共に、前記制御グリッドがＣ ｌ^-イオンでめっきされた銀から成ることを特徴とする装置。 10 請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置において、前記制御グリッドが、 導電性材料で被覆された、ポリマー材料のオープンワーク構造のフィルムから成 ることを特徴とする装置。 11 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置の一部分を形成する廃棄及び取 外し可能なアセンブリであって、第１及び第２の電極（１）及び（２）と、これ ら電極の一方に取付けられて有効成分の溶液を保持することができる少なくとも ひとつのリザーバ（３）と、このリザーバに取付けられた少なくともひとつの制 御グリッド（１１）と、助力電流、逆電流及びこれらの電流を制御する手段（１ ０）への電流を供給する電源（８）とを包含することを特徴とするアセンブリ。