JPH10508826A - シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体 - Google Patents

シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体

Info

Publication number
JPH10508826A
JPH10508826A JP8507194A JP50719496A JPH10508826A JP H10508826 A JPH10508826 A JP H10508826A JP 8507194 A JP8507194 A JP 8507194A JP 50719496 A JP50719496 A JP 50719496A JP H10508826 A JPH10508826 A JP H10508826A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
adamantyl
alkyl
ylmethyl
ethanol
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8507194A
Other languages
English (en)
Inventor
ジャン−フィリップ ロシェ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Publication of JPH10508826A publication Critical patent/JPH10508826A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体 技術分野 本発明は、新規アルキルアミノ誘導体、該化合物を含む医薬組成物、該化合物 を中枢神経系疾患やその他数種の疾患の治療に使用することに関する。本発明の 薬剤活性化合物はシグマ２リガンドに対する選択性と親和性が高い。 背景技術 近年特定された脳のシグマレセプター／結合部位が、現在使用されているドパ ミンＤ２抗精神病薬に付随する副作用がない抗精神病薬を開発するための有望な 研究対象になっている［Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｗ，Ｄ，Ｂｏｗｅｎ，Ｆ，Ｏ， Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｂ．ｄｅ Ｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｋ ．Ｃ．Ｒｉｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０ ，４２，３５５−４０２；Ｇ．Ｄｅｂｏｎｎｅｌ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎ ｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９３，１８，４，１５７−１７２］。本明細書で使用す る“レセプター”という用語は、膜結合レセプター及び他の結合部位を意味する 。シグマレセプターには少なくとも２つのサブタイプ（シグマ１及びシグマ２） があることが確認されており、シグマ結合部位の分類が提案されている［Ｒ．Ｑ ｕｉｒｉｏｎ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｙ．Ｉｔｚｈａｋ，Ｊ．Ｌ．Ｊｕｎｉｅｎ ，Ｊ．Ｍ．Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ，Ｒ．Ｂ．Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｔ．Ｐ．Ｓｕ，Ｗ． Ｔａｍａｎｄ Ｄ．Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ，ＴｉＰＳ，１９９２，１３，８５−８６ ］。 シグマ１結合部位は、ハロペリドール、ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ） 及び（＋）ペンタゾシンなどの（＋）ベンゾモルファンに対する親和性が高いと いう特徴を有する。シグマ２結合部位は、ハロペリドール及びＤＴＧに対する親 和性が高いが、（＋）ベンゾモルファンに対する親和性は低いという特徴を有す る。シグマ１リガンドは胃腸管に対する作用を示すことが確認されている。また 、シグマ１部位は、シグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリンレセプタ ーホスホイノシトール応答の抑制を媒介するようである。シグマ１結合部位は脳 内に存在するだけでなく脾臓細胞上にも存在する。これらのシグマリガンドは、 免疫系を抑制することがある［Ｈ．Ｈ．Ｇａｒｚａ，Ｓ．Ｍａｙｏ，Ｗ．Ｄ．Ｂ ｏｗｅｎ，Ｂ．Ｒ．ＤｅＣｏｓｔａ ａｎｄ ．Ｊ．Ｊ．Ｃａｒｒ，Ｊ．ｏｆ Ｉ ｍ ｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３，１５１，９，４６７２−４６８０］。シグマ２結 合部位は肝臓［Ａ．Ｅ．Ｂｒｕｃｅ，Ｓ．Ｂ．Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ ａｎｄ Ｗ． Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１９９０，１６， ３７０；Ａ．Ｓ．Ｂａｓｉｌｅ，Ｉ．Ａ．Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｂ．ＤｅＣｏｓｔａ ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｃｔ．，１９９ ２，２２７，９５−９８］、腎臓［Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｇ．Ｆｅｉｎｓｔｅｉ ｎａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｏｒｒｉｎｇｅｒ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ ．，１９９２，１８，４５６，ａｂｓｔｒａｃｔ １９５．８］、及び心臓［Ｍ ．Ｄｕｍｏｎｔ ａｎｄ Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．，１９９１，２０９，２４５−２４８］に多く存在する。 シグマ２結合部位は、脳内では視床下部、小脳及び脳橋に存在する。ラット脳 では、海馬、前頭皮質及び後頭皮質にシグマ１部位よりも多く存在する［Ｄ．Ｊ ．ＭｃＣａｎｎ，Ａ．Ｄ．Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｔ．Ｐ．Ｓｕ，Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ａｂｓｔｒ．１９９２，１８，２２，ａｂｓｔｒａｃｔ １６ ．５］。モルモットの海馬膜には、［3Ｈ］ＢＩＭＵで選択的にラベルされるシ グマ２結合部位も存在する［Ｄ．Ｗ．Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｎ．Ｌｏｕｒｙ，Ｌ ．Ｂ．Ｊａｋｅｍａｎ，Ｚ．Ｔｏ，Ａ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｒ．Ｍ．Ｅｇｌｅｎ ａｎｄ Ｅ．Ｈ．Ｆ．Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ，１９９３，２６７，２，９６１−９７０］。皮質及び辺縁系にシグマ２結合部 位が存在することから、これらの化合物を精神障害の治療に利用することに興味 が持たれた［Ｄ．Ｃ．Ｍａｓｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｚａｂｅｔｉａｎ，Ｓｙｎａｐ ｓｅ，１９９２，１２，１９５−２０５］。シグマ２結合部位は、運動作用（と くにジストニア）を媒介するものと考えられている［Ｒ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｍｏｔ ｏ，Ｍ．Ｋ．Ｈｅｍｓｔｒｅｅｔ，Ｎ．Ｌ．Ｌａｉ，Ａ．Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ｂ ．Ｄ．ＤｅＣｏｓｔａ，Ｋ．Ｃ．Ｒｉｃｅ，Ｓ．Ｂ．Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ，Ｗ． Ｄ．Ｂｏｗｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９９０，３６，１５１−１５５］。しかし、錐体外路 機能障害の霊長類モデルでこのような作用を確認したデータはない［Ｌ．Ｔ．Ｍ ｅｌｔｚｅｒ，Ｃ．Ｌ．Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ａ．Ｓｅｒｐａ， Ｔ．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ａ．Ｒａｚｍｐｏｕ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｈｅｆｆｎｅｒ ，Ｎｅｕ ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，３１，９，９６１−９６７］。臨床 で効果的があるドパミン作動性抗精神病薬ハロペリドールは、２つのシグマサブ タイプに対して高い親和性を示す。しかし、ＣＮＳに対するハロペリドールの還 元型代謝物は、ハロペリドールよりもシグマ２レセプターやドパミンＤ２レセプ ターに対する親和性や選択性が高い［Ｊ．Ｃ．Ｊｅａｎ，Ｂ．Ｗ．Ｃａｐｒａｔ ｈｅ，Ｔ．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．Ｗｉｓｅ ａｎｄ Ｈ．Ａｋｕｎｎｅ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，３９２９−３９３６］。事実、選択 的な薬剤が存在しないことが、シグマ２結合部位の薬理、分布、機能に関する研 究の進行の妨げになっている。 シグマ２結合部位へ高親和性で結合する試薬はほとんどない［Ｍ．ＡｂｏｕＧ ｈａｒｂｉａ，Ｓ．Ｙ．Ａｂｌｏｒｄｅｐｐｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏ ｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，１９９３，２８，１−１０］。イフェンプロジルはシグマ２部位に対して高い 選択性を示すが、ポリアミンやアルファ−１レセプターにも結合する［Ｋ．Ｈａ ｓｈｉｍｏｔｏ，Ｃ．Ｒ．Ｍａｎｔｉｏｎｅ，Ｍ．Ｒ．Ｓｐａｄａ，Ｊ．Ｌ．Ｎ ｅｕｍａｙｅｒ ａｎｄ Ｅ．Ｄ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｃｔ．，１９９４，２６６，６６−７７］。Ｋｉ ＝３２ｎＭの［3Ｈ］ＢＩＭＵが、選択的シグマ２リガンドとして提案されてい る［Ｄ．Ｗ．Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｎ．Ｌｏｕｒｙ，Ｌ．Ｂ．Ｊａｋｅｍａｎ， Ｚ．Ｔｏ，Ａ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｒ．Ｍ．Ｅｇｌｅｎ ａｎｄ Ｅ．Ｈ．Ｆ．Ｗｏ ｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６７，２， ９６１−９７０］。しかしながら、［3Ｈ］ＢＩＭＵはシグマ２に対して高い選 択性を示す一方で、高活性の５−ＨＴ３及び５−ＨＴ４リガンドでもある。ＷＯ ９３／００３１３には、シグマレセプターリガンドとそのリガンドのシグマ１／ シグマ２に対する選択性について記載されている。それによると、フェニルピペ ラジン類に属する３つの化合物は興味深いシグマ２選択性を示すが、これらの化 合物は高親和性５−ＨＴＩＡセロトニンリガンドでもある［Ｒ．Ａ．Ｇｌｅｎｎ ｏｎ，Ｎ．Ａ．Ｎａｉｍａｎ，Ｒ．Ａ．Ｌｙｏｎａｎｄ Ｍ．Ｔｉｔｅｌｅｒ， Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．，１９８８，３１，１９６８−１９７１］。シグマ２リ ガンドとして、サブナノモルの親和性シグマ結合部位リガンドがある［Ｊ．Ｐｅ ｒｒｅｇａａｒ ｄ，Ｅ．Ｋ．Ｍｏｌｔｚｅｎ，Ｅ．Ｍｅｉｅｒ，Ｃ．Ｓａｎｃｈｅｚ ａｎｄ Ｊ ．Ｈｙｔｔｅｌ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１９９３，１９， １８６８，ａｂｓｔｒａｃｔ ７６３，１６］。しかし、シグマ選択性に関する データはなく、これらの化合物は中から高程度の親和性でアルファ１レセプター にも結合する。５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−イミノシ クロヘプト［ｂ］インドールが、中から高程度の親和性を示す選択的シグマ２リ ガンドとして同定されている［Ｒ．Ｅ．Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．Ｇ．Ｓｈｅｒｒｉ ｌｌ，Ｒ．Ｍ．Ｍａｔｈｅｗ，Ｃ．Ｋａｉｓｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｂａｉｌｅｙ ａｎ ｄ Ｅ．Ｗ．Ｋａｒｂｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，３４３ −３５２］。最近になって、シグマ２リガンドに対する新しい試みが示された。 ポリアミノシグマリガンドは、シグマ２部位に対して中程度の効力と選択性を示 す［Ｂ．Ｒ．ＤｅＣｏｓｔａ，Ｘ．Ｓ．Ｈｅ，Ｃ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｊ．Ｃ ｕｔｔｓ，Ｗ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃ ｈｅｍ．，１９９４，３７，３１４−３２１］。 ヘテロアリールアルキルアミノ誘導体に関する文献は多数存在する。しかし、 ナフトスルタム環のようなヘテロアリール基に関するデータはほとんどない。欧 州特許公開第５４６３８８号公報には、クロマンのヘテロアリールメチルピペリ ジノ誘導体が開示されている。しかし、ナフトスルタム化合物の例はない。欧州 特許公開第３５２６１３号公報には、アルキルアミノナフトスルタム誘導体が具 体例とともに開示されており、これらの化合物は５−ＨＴＩＡリガンドとしてク レームされている。欧州特許公開第３５０４０３号公報、欧州特許公開第４２９ ３４１号公報及びＷＯ９１／１６３２３には、５−ＨＴ２アンタゴニスト及び５ −ＨＴ再取り込み阻害剤として一連のナフトスルタム誘導体が記載されている。 本発明は、置換（好ましくはアダマンチル、シクロアルキル）ヒドロキシル− アミノ及びジアミノ誘導体に関する。多くのフェニルエタノールアミノ誘導体は 重要な薬剤活性を示す［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖ ｏｌ．１：ｄｒｕｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｈ．Ｊ．Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｋｌｅｅｍ ａｎｎ ａｎｄ Ｔ．Ｂｅｉｓｓｗｅｎｇｅｒ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ ｌｉ ｍｉｔｅｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｅｎｇｌａｎｄ，３７−６９］。たとえば 、イフェンプロジル及びその誘導体などのベンジル−ピペリジノ誘導体がこれに 属し、 シグマ、アドレナリン及びグルタミン酸レセプターと相互作用することが知られ ている［Ｂ．Ｌ．Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｉ．Ａ．Ｓｈａｌａｂｙ，Ｂ．Ｋ．Ｋｏｅ， Ｒ．Ｔ．Ｒｏｎａｕ，Ｔ．Ｗ．Ｂｕｔｌｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｐｒｏｃｈｎｉａｋ，Ａ ．Ｗ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｃ．Ｂ．Ｆｏｘ，Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．１９９ １，３４，３０８５−３０９０］。驚くべきことに、本発明のシクロアルキル及 びアダマンチルエタノールアミノ誘導体は、従来化合物とはまったく異なり選択 的な結合性を示す。 欧州特許公開第５１８２１６号公報には、ＣＮＳ疾患用Ｎ−［アリールエチル ］−Ｎ−アルキル−２−（１−ピロリジニル）エチルアミン化合物が開示されて いる。ＷＯ９３／２２２７９には、シグマレセプターに対して選択的な親和性を 有する３−フェニル−１，２−プロパンジアミン誘導体が開示されている。これ らの化合物は、有効な選択性シグマ１リガンドである。しかし、ヘテロ芳香族誘 導体は開示されていないし、この位置がシクロアルキルで置換されてもいない。 ＷＯ９３／１００７３には、サブスタンスＰレセプターアンタゴニストとしてエ チレンジアミン誘導体が開示されているが、記載されている一般式は２級アミノ 化合物である。米国特許第５，０３９，７０６号明細書には、ホスホリパーゼＡ ２阻害作用を有するベンジルアミン誘導体が記載されており、フェニルプロパン ジアミノ化合物が例示されている。 上記化合物は、本発明の化合物が有しているようなシグマ２レセプターに対す る選択性と親和性を示さない。 本発明は、選択性と親和性が高いシグマ２結合部位リガンドを発見したことに 基づくものである。これらの新しいリガンドのシグマ２結合部位阻害定数Ｋｉは ５０ｎＭ以下であり、また、これらのリガンドは、シグマ１結合部位、及びドパ ミン（Ｄ１，Ｄ２）、セロトニン（５−ＨＴ１Ａ，５−ＨＴ２，５−ＨＴ３）、 アドレナリン（アルファ及びベータ）及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）レセプタ ーに対する親和性よりも、シグマ２に対する親和性が５倍以上高い。このような 結合特性を有するために、本発明の化合物は従来の化合物よりも有用である。 発明の開示 本発明の新規アルキルアミノ誘導体は、以下の式で表される。 Ｘがシクロアルキルアルキル又はアダマンチルであるとき、Ｙは水素原子、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アダマンチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー ルアルキルであり、前記各アリールと各ヘテロアリールは１以上の置換基で置換 されていてもよく、前記置換基は各々独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、ア ルケニル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ 、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ 、アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアルキル、シア ノ及びアルキニルから選択され、 Ｘがシクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、アルキル、アルケニル又はシ クロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カ ルボキシアルキル又はカルボキシアリールであり、 又はＡは であり、 Ｒ10及びＲ11は独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアル コキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ ールアルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは１以上の置換基で置換 されていてもよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アル ケニル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、 １−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、 アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアル キル、シアノ及びアルキニルから選択され、 Ｒ10及びＲ11は一緒になって式： −（ＣＨ2）ｍ−Ｄ−（ＣＨ2）ｍ− （Ｄ は単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール又 はアリールアルキルで置換されている）になり環状構造を形成し、 ｍは１−３から選択される数であり、 Ｒ10及びＲ11は窒素原子と一緒になって、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子か ら選択される１から４個のヘテロ原子をさらに有していてもよい３−１０原子の 不飽和複素環を形成してもよく、この複素環は１以上の置換基で置換されていて もよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、１ −３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、１−３個の フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アルキルア ミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シア ノ又はアルキニルであり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル、シクロア ルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり、 Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり 、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−８から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は独立に水素原子又はアルキルである）で表される置換ピペリジン 環を形成し、 又は、Ｒ5及びＲ6は介在する原子とともに５−７員複素環を形成し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニ ル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、１− ３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アル キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアルキル、シアノ又は アルキニルであり、 Ｒ12は水素原子又はアルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はアルキルである。 上記定義中、「アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルなどのＣ1−Ｃ6アルキルが 含まれる。 「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシルなどのＣ3−Ｃ6シクロアルキルが含まれる。 「シクロアルキルアルキル」には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエ チル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクブチルエチル、シク ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどのＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ3アルキルが含まれる。 「アルケニル」には、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニ ル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ ンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどのＣ3−Ｃ6アルケニルが含まれ る。 「アルキニル」には、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５− ヘキシニルなどのＣ3−Ｃ6アルキニルが含まれる。 「アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ などのＣ1−Ｃ6アルコキシが含まれる。 「ハロ」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの原子が含 まれる。 「アルキルアミノ」には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブ チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチル アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのＣ1−Ｃ6アルキルアミノが含 まれる。 「カルボキシアルキル」には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３ −カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６− カルボキシヘキシルなどのカルボキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルが含まれる。 「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ ル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル などのヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキルが含まれる。 「ハロアルキル」には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１− クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロ エチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフル オロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−ト リフルオロエチル、２−ブロモエチル、３−クロロプロピル、３−フルオロプロ ピル、３−ブロモプロピルなどのハロゲン化−Ｃ1−Ｃ3アルキルが含まれる。 「ハロアルコキシアルキル」には、クロロメトキシメチル、クロロメトキシエ チル、クロロメトキシプロピル、フルオロメトキシメチル、フルオロメトキシエ チル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオ ロメトキシプロピル、ブロモメトキシメチル、ブロモメトキシエチル、ブロモメ トキシプロピル、１−クロロエトキシメチル、２−クロロエトキシメチル、２− クロロエトキシエチル、２−クロロエトキシプロピル、２−フルオロエトキシメ チル、２−フルオロエトキシエチル、２−フルオロエトキシプロピル、２，２， ２−トリフルオロエトキシメチル、３−クロロプロポキシメチル、３−フルオロ プロポキシメチルなどのハロゲン化−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルが 含まれる。 「アリール」には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6−Ｃ10 アリールが含まれる。 「アリールアルキル」には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエ チル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、 １−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどのＣ6−Ｃ10アリール−Ｃ1−Ｃ3 アルキルが含まれる。 「カルボキシアリール」には、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェ ニル、４−カルボキシフェニル、２，６−ジカルボキシフェニル、２，４，６− トリカルボキシフェニル、２−カルボキシ−１−ナフチル、３−カルボキシ−１ −ナフチル、４−カルボキシ−１−ナフチル、１−カルボキシ−２−ナフチル、 ３−カルボキシ−２−ナフチル、４−カルボキシ−２−ナフチル、１，５−ジカ ルボキシ−２−ナフチルなどのカルボキシ−Ｃ6−Ｃ10アリールが含まれる。 「ヘテロアリール」には、フリル（フラン環）、ベンゾフラニル（ベンゾフラ ン環）、イソベンゾフラニル（イソベンゾフラン環）、チエニル（チオフェン環 ）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチオフェン環）、ピロリル（ピロール環）、イ ミダゾリル（イミダゾール環）、ピラゾリル（ピラゾール環）、チアゾリル（チ アゾール環）、イソチアゾリル（イソチアゾール環）、トリアゾリル(トリアゾ ール環)、テトラゾリル（テトラゾール環）、ピリジル（ピリジン環）、ピラジ ニル（ピラジン環）、ピリミジニル（ピリミジン環）、ピリダジニル（ピリダジ ン環）、インドリル（インドール環）、イソインドリル（イソインドール環）、 ベンゾイミダゾリル（ベンゾイミダゾール環）、プリニル（プリン環）、キノリ ル（キノリン環）、フタラジニル（フタラジン環）、ナフチリジニル（ナフチリ ジン環）、キノキサリニル（キノキサリン環）、シンノリニル（シンノリン環） 、プテリジン（プテリジン環）、オキサゾリル（オキサゾール環）、イソオキサ ゾリル（イソオキサゾール環）、ベンゾオキサゾリル（ベンゾオキサゾール環） 、フラザニル（フラザン環）などの、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択 される１−４個のヘテロ原子を含む５−１０員複素環が含まれる。 「ヘテロアリールアルキル」には、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ3アルキルが含ま れる。このヘテロアリールとして、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２− チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−イミダゾ リルメチル、２−チアゾリルメチル、１−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル 、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−キノリルメチル、２−キノリ ルメチルなどの上記定義の例示と同じものを例示する。 好ましい本発明の化合物は、以下の条件を満たす式（Ｉ）の化合物である。 ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又はアダマンチルであるとき 、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル 、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アダ マンチル、フェニル及びナフチルから選ばれるアリール、アリール−Ｃ1−Ｃ3ア ルキルであり、前記各アリールは１−３個の置換基で置換されていてもよく、前 記各置換基は独立にハロ、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニ ル、1−3個のフッ原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、 1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェニル、ア ミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ− Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ又はＣ3−Ｃ6アルキニルから選択され、 ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ3−Ｃ6アルケニル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル 、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル 、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキル、カルボキシ− Ｃ1−Ｃ3アルキル又はカルボキシフェニルであり、 又はＡは であり、 Ｒ10及びＲ11は独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3 −Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3ア ルキルであり、前記フェニルは、１−３個の置換基デ置換されていてもよく、前 記各置換基は独立にハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ ルボキシ又はシアノであり、 Ｒ10及びＲ11は一緒になって式： −（ＣＨ2）ｍ−Ｄ−（ＣＨ2）ｍ− （Ｄ は単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子ま たはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている）になり環状構造を形成し、 ｍは１−３から選択される数であり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル、 Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニ ルであり、 Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3ア ルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニルであり、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−６から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は独立に水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキルである）で表される置換ピ ペリジン環を形成し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｒ12は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである。 とくに好ましい本発明の化合物は、以下の条件を満たす式（Ｉ）の化合物であ る。 ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アダマンチル又はＣ3−Ｃ6 シクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケ ニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル又は ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4アルキルであるか；又は、Ａはアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル アミノ、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、Ｃ2 −Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ4−Ｃ5シクロアルキルアミノ、Ｃ4−Ｃ7アルキルア ルケニルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルピペラジノ又はモ ルホリノであり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキ ルであり、 Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキルであり、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−６から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は水素原子又はメチルである）で表される置換ピペリジン環を形成 し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｒ12は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（−Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである。 好ましいＢは、以下の式で表される。 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ （Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2 −ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（ Ｒ13）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ −又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである。 本発明の化合物の具体例を、表Ｉ−IVに記載する。 特に好ましい化合物は、以下に記載する化合物である。 １−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−ナフト［１ ，８−ｃｄ］イソチアゾールー２−イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ，Ｓ −ジオキシド ２−［［１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジ ニル］メチル］−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール １，１−ジオ キシド ２−［［１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキシイミノエチル］−４−ピ ペリジニル］メチル］−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール １，１ −ジオキシド １−（１−アダマンチル）−２−［４−（２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチ アゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオ キシド １−（１−アダマンチル）−２−［４−（９−カルバゾリル）メチルピペリジン ー１−イル］エタノール １−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２Ｈ−ナフト［１ ,８−ｃｄ］イソチアゾール−２−イル）ブチル］アミノ］エチルアミン Ｓ，Ｓ −ジオキシド １-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［ １,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エチルアミン Ｓ,Ｓ- ジオキシド ２-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２-イル）ブチル］−２-ピロリジン-１-イルエチルアミン Ｓ,Ｓ-ジ オキシド ２-［４-［Ｎ-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］-Ｎ-メチルアミ ノ］ブチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４−［５Ｈ-フェナントリジン- ６-オキソ-５-イル］ブチル］アミノ］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（６Ｈ-ジベンゾ［c，e］［ １,２］チアジン-６-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール -２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２-イルメチル）ピペリジン−１-イル］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキ シド ２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２−モルホリン-４-イルエチル］ピペリジ ン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキ シド ２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-ピロリジン-１-イルエチル］ピペリジン -４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシ ド ２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-（４-メチル）ピペラジン-１-イルエチ ル］ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ,Ｓ- ジオキシド １-（１-アダマンチル）-Ｎ−アリル−Ｎ-メチル-２-[４-(２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル)ピペリジン-１-イル]エチルアミン Ｓ， Ｓ-ジオキシド ２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］ピペリジン-４-イルメ チル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド ２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-エトキシエチル］ピペリジン-４-イルメ チル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-１-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシ ド １-シクロヘキシル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２- イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド １-（１-アダマンチル）-２-［４-（２-クロロフェノチアジン-１０-イルメチル ）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノチアジン-１０-イルメチル）ピペリ ジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノキサジン-１０-イルメチル）ピペリ ジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン-５-イル メチル）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ ］アゼピン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジン-６-オキソ-５-イル メチル）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１ ,４］オキサゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタ ノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］［１ ,４］ジアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノ ール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１ ,４］チアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノ ール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ ｂ,ｆ］アゾシン-６-オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ ｂ,ｆ］アゾシン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール １-（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］ チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオ キシド ６−［１−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］ピペリジン−４ −イルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５，５−ジオ キシド １−（１−アダマンチル）−２−［４−（７−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ, ｅ］[１,２]チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル]エタノール Ｓ ,Ｓ−ジオキシド １−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ， ｅ］[１,２]チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ,Ｓ−ジオキシド １−（１−アダマンチル）−２−[４−（９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ， ｅ］[１,２]チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル]エタノール Ｓ ,Ｓ−ジオキシド １-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１−ジヒドロジベ ンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１−オキソ−１０−イル）ブチル］ アミノ］エタノール １０−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］−Ｎ− メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ オキサゼピン−１１−オン １-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１−ジヒドロジベ ンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］チアゼピン−１１−オキソ−１０−イル）ブチル］ア ミノ］エタノール １０−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］−Ｎ− メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］ チアゼピン−１１−オン ５−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］−Ｎ−メ チルアミノ］ブチル］−５Ｈ−フェナントリジン−６−オン １−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ,Ｓ−ジオキシド １−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ， ｅ］[１,２]チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル]エタノール Ｓ ,Ｓ−ジオキシド 上記化合物には、ラセミ混合物と各光学異性体が含まれる。 本発明の化合物は、光学異性体として存在することができる。異性体のラセミ 混合物と各光学異性体は、ともに本発明の範囲に包含される。ラセミ混合物は、 当業者に周知の方法によって各光学異性体に分割することができる。 本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容される酸付加塩、また は、薬剤学的に許容される担体または希釈剤にも関する。 本発明は、ヒトを含む哺乳類の症状を、シグマ２リガンドの神経調節作用によ って治療又は予防する方法に関する。 本発明は、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、うつ病または気分変調、精神病、疼痛、 ジスキネシア、虚血性脳障害、痙攣、脳卒中、癲癇、痴呆、パーキンソン症候群 、神経障害及び記憶障害、高血圧、不整脈及び狭心症からなる群より選択される 疾患を治療又は予防する方法に関する。 本発明は、単一用量あたり約０．０１から１００ｍｇの活性成分を含む医薬組 成物に関する。この医薬組成物は、いずれか適当な経路で投与することができる 。たとえば、錠剤やカプセル剤等であれば経口投与、注射用溶液であれば非経口 投与、軟膏やローションであれば局所的投与、眼用ローションであれば眼に投与 することができる。これらの医薬組成物を調製するには、当業界に周知の方法を 用いることができる。使用する医薬組成物の性質は、希望する投与経路に依存す る。１日の総用量は、通常約０．０５−５００ｍｇである。 式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下に記載する一般的な経路にしたがって合成 することができる。方法Ａ スキームＡ１は、式（Ｉ）の化合物の調製法を示したものである。式IIIの化 合物（Ｑは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉなどのハライド、トシレート、メシレート）を求核 アミノ誘導体IVと反応させて対応する化合物Ｖにする。この反応は、一般的には トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムア ミド、アセトニトリルなどの極性溶媒中で行われる。スキームＡ１ アミノ−ケト誘導体を還元して、本発明の式（Ｉ）で表されるヒドロキシ誘導 体（Ａ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｈ）にしてもよい。一般に、この還元反応は、エタノール、 メタノール又はテトラヒドロフラン中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温で 行う。 アミノ−ケト誘導体をＹ−ＭｇＢｒ又はＹ−Ｌｉなどの有機金属試薬と反応さ せることによって、アミノアルコールである本発明の化合物（Ａ＝ＯＨ、Ｙは式 （Ｉ）の説明の際に定義したものである）にしてもよい。 アルコキシ分子は、当業者が用いる標準的な方法にしたがって遊離ヒドロキシ 誘導体を変換することによって調製することができる。Ｏ−アルキル誘導体は、 スルホニルエステル中間体を加溶媒分解することによって調製することができる ［Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ,１９８５,２６４−３１７］ 。上記一般式（Ｉ）のエタノールアミン類（Ａ＝ＯＨ）のキラルスルホニルエス テル誘導体を加溶媒分解すれば、キラルエーテルが得られる。 ケト誘導体Ｖのオキシムは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕ ｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．III［Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ ． Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９，４３０− ４８１］に記載されろ方法にしたがって調製される。 ケト誘導体Ｖは、式（Ｉ）のアミノ誘導体（Ｙ＝Ｈ、Ａ＝−Ｎ（Ｒ10，Ｒ11） を還元的アミノ化［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｌｖｅ ｏｒｇａｎｌｃ ｔｒａｎｓｆ ｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，４２１−４２５］又はロイカルト反応［Ｍ．Ｌ． Ｍｏｏｒｅ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｌｏｎｓ，１９４９，５，７，３０１］を行っ て調製するための前駆体であってもよい。これらのアミノ誘導体は、式（Ｉ）の ヒドロキシ誘導体（Ａ＝ＯＨ）からミツノブ反応によって調製することができる ［Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８］。標準 的な方法によってヒドロキシ基をＱ（たとえばハライド、メシレート）などの脱 離基にし、アミノ基で置換することによってアミノ誘導体にする方法も、一般的 な合成法である。 アジドへの置換反応は、ナトリウムアジドを用いて行うことができる。アジド 誘導体は還元して１級アミンにすることができる［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｖ ＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，４０９−４１０］。 上記方法によって調製したオキシイミノ誘導体は、酸化白金又はパラジウム／ 炭素上の触媒的水素化や水素化リチウムアルミニウムによる化学的還元などの標 準的な還元法にしたがって還元して、遊離アミノ誘導体にすることもできる。 スキームＡ２ スキームＡ１の出発物質であるアミノ化合物IVの合成法を、スキームＡ２に記 載する。 目的とするアミノ誘導体VIIIはピペリジン類になっているが、同じ工程により 非環状アミノ誘導体を調製することもできる。式VI及びVIIIの化合物の置換基Ｐ は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］に記載されているような保護 基を表す。この保護基は簡単に除去して、式IVのピペリジン化合物にすることが できる。Ｎ−アルキル化反応は、５０℃以上の温度で塩基として水素化ナトリウ ムが存在するジメチルホルムアミド中で行うのが好ましい。この反応は、触媒量 の硫酸水素テトラブチルアンモニウム又はその他の適当な塩の存在下で、塩基と して水酸化ナトリウム又はカリウム、溶媒としてトルエンを用いて相間移動法に よって行うこともできる。式Ｂが明細書に記載される他のヘテロアリール環であ っても、この合成法を適用することができる。 式Ｂがヘテロアリール環であるものは購入してもよいし、既知の方法によって 調製してもよい。環置換６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジンＳ，Ｓ− ジオキシドは、Ｆ Ｕｌｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｃ Ｇｒｏｂ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ ．，１９１０，４３，２６９４に記載される無置換スルタム合成法を用いて調製 することができる。 出発物質であるアミノ化合物IVの合成経路として、スキームＡ３に記載される ものもある。ナフトスルタムVIIのＮ−アルキル化は、Ｊ．Ｌ．Ｍａｌｌｅｒｏ ｎ，Ｍ．Ｔ．Ｃｏｍｔｅ，Ｃ．Ｇｕｅｒｅｍｙ，Ｊ．Ｆ．Ｐｅｙｒｏｎｅｌ，Ａ ．Ｔｒｕｃｈｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ａ．Ｄｏｂｌｅ，Ｏ．Ｐｉｏ ｔ，Ｊ．Ｌ．Ｚｕｎｄｅｌ，Ｃ．Ｈｕｏｎ，Ｂ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｍｏｕｔｉ ｎ，Ａ．Ｖｉｒｏｕｌａｕｄ，Ｄ．Ａｌｌａｍ ａｎｄ Ｊ．Ｂｅｔｓｃｈａｒｔ ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２４７７−２４８３］に記載され る方法によって調製することができる。この合成法は、式Ｂが本明細書に記載さ れる他のヘテロアリール環である場合にも適用することができる。 一般に、Ｑ’はＱ と互換性の他の求電子原子団であり、Ｎ−保護アミノ誘導 体ＸＩと反応してＸIIを与える。標準的な方法にしたがってアミノ前駆体VIII及 び ＸIIから保護基を除去して、対応するアミンIVを与える。 スキームＡ３ 方法Ｂ 式（Ｉ）の化合物（Ａ＝ＯＨ）の合成経路として、スキームＢ１に概略を示す ものもある。エポキシ誘導体のアミノリシスは、一般にエタノールなどの溶媒中 で反応性化合物を加熱する従来法によって行う［Ｎ．Ｓ．Ｉｓａａｃｓ ａｎｄ Ｒ．Ｅ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｊ．，１９６０，３４９７−３５０４］。アミノリシス 反応は、触媒として金属塩を用いて行うことができる［Ｍ．Ｃｈｉｎｉ，Ｐ．Ｃ ｒｏｔｔｉ ａｎｄ Ｆ．Ｍａｃｃｈｉａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，１９９０，３１，３２，４６６１−４６６４］。 エポキシ誘導体ＸIIIは、アルケニル誘導体の酸化、ハロヒドリンのデヒドロ ハロゲン化、カルボキシアルデヒドからの合成などの通常用いられる種々の方法 にしたがって調製することができる。スキームＢ１ 出発物質であるエポキシ誘導体ＸIIIとして光学活性体を用いる場合は、最終 的に得られるアミノアルコール（Ｉ）も光学活性体になる。 上記工程で用いる出発物質はラセミ体であっても所望の光学活性体であっても よく、それぞれラセミ体又は光学活性体を得ることができる。 通常用いられる方法にしたがって分割を行うことによって、所望の光学活性鏡 像体を得ることもできる。 元来塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機及び有機酸と薬剤学的に許容 される広範な塩を形成することができる。これらの塩は、メタノール、エタノー ル、イソプロパノールなどの適当な有機溶媒中で、塩基性化合物をそれと実質的 に等量の選択したミネラル又は有機酸で処理することによって容易に調製するこ とができる。 発明を実施するための最良の形態 本発明を、さらに以下に記載する実施例によって説明する。ただし、これらの 実施例に基づいて本発明を限定解釈してはならない。 (i) カラムクロマトグラフィーはメルクキーゼルゲル（Ａｒｔ ９３３５）を 用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はメルク０.２ｍｍシリカゲ ル６０Ｆ254プレート（Ａｒｔ １．０５７３５）を用いて行った。 (ii) 概して反応の進行はＴＬＣで追跡した。反応時間は説明のために記載し たに過ぎない。 (iii)融点（ｍ.ｐ.）は未補正である。（ｄｅｃ）は分解を示す。 (iv) 溶媒比は容積：容積で表した。 (v) 1Ｈ-ＮＭＲ： ２００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）実施例１ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［ １, ８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキ シド，フマル酸塩 a) ２-（４-ヨードブチル）-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾー ル １,１-ジオキシド ２-（４-クロロブチル）-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １，１ −ジオキシド（６２.９ｇ，２１２.８ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｌ．Ｍａｌｌｅｒｏｎ， Ｍ．Ｔ．Ｃｏｍｔｅ，Ｃ．Ｇｕｅｒｅｍｙ，Ｊ．Ｆ．Ｐｅｙｒｏｎｅｌ，Ａ．Ｔ ｒｕｃｈｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ａ．Ｄｏｂｌｅ，Ｏ．Ｐｉｏｔ， Ｊ．Ｌ．Ｚｕｎｄｅｌ，Ｃ．Ｈｕｏｎ，Ｂ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．Ｍｏｕｔｉｎ， Ａ．Ｖｉｒｏｕｌａｕｄ，Ｄ．Ａｌｌａｍ ａｎｄ Ｊ．Ｂｅｔｓｃｈａｒｔ，Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２４７７−２４８３の記載にしたがっ て調製］を、ヨウ化ナトリウム（６４．５ｇ，４３０ｍｍｏｌ）を含むメチルエ チルケトン（４００ｍｌ）中に添加した。得られた不均質混合物を４時間加熱し て還流した。冷却後、溶液を濾過して、減圧下に濃縮した。得られたシロップ状 物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、得られた固体残渣をジエチルエーテル ／ヘキサン（３：７）の混合溶媒で洗浄して、黄色粉末状の表題ヨウ化物１（ａ ）を得た（６７ｇ，８１％）。融点:８２-８４℃ b) ２-（４-Ｎ-メチルアミノブチル）-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール １,１-ジオキシド Ｎ-メチルトリフルオロアセトアミド（７.６ｇ，６０ｍｍｏｌ）のジメチルホ ルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２. ０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この溶液を室温で窒素雰囲気下で２ ０分間攪拌した。その後、ヨウ化物１（ａ）（１９.４ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジ メチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を２０分かけてゆっくりと滴下した。得ら れた混合物を２時間攪拌し、続いて水中に注いだ。このものを酢酸エチルで抽出 して、標準的な後処理を行って、褐色半固体を得た。この半固体をフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン（３:７））で精製して 、白色粉末状の対応するトリフルオロアセトアミド（９.３ｇ，４０％）を得た 。融点:８３-８５℃，ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.５(酢酸エチル／塩化メチレン(５: ９５)) 得られたアミド（９.３ｇ，２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０ｍｌ）溶液 を、メタノール／水(７：３)（７５ｍｌ）に溶解した炭酸カリウム溶液(１０％) に加え、反応混合物を２時間攪拌した。メタノールを留去して、残留物を酢酸エ チルで抽出した。標準的な後処理を行って、緑色油状のアミン１（ｂ）を得た（ ５.３ｇ，７６％）。 c) （Ｒ,Ｓ）-２-［４-［２（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］メ チルアミノ］ブチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオ キシド アミン１（ｂ）（４.４ｇ，１５ｍｍｏｌ）、１-（ブロモアセチル）アダマン タン（４.１１ｇ，１６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（２.１６ｇ，１５.６ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(６０ｍｌ)溶液を、３時間加熱還流した。冷却後、 混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸エチル/塩化メチレン（１:１），Ｒｆ＝０.４）で精製して、橙色油状のア ミノケトン１（ｃ）（４.０ｇ，５７％）を得た。 d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ -ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド，フマル酸塩 アミノケトン１（ｃ）（４.０ｇ，８.６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１.２ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間 室温で攪拌した後、減圧下に濃縮した。水を添加して、塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下に溶媒を除去することによって、油状の表題アミノアルコール１(ｄ) (３.４ｇ，８５％)を得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.３（メタノール/塩化メチレン（ ５:９５）） アミノアルコール１（ｄ）（３.４ｇ，７.３ｍｍｏｌ）を、フマル酸（１.１ ６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液で処理して、フマル酸塩（３.１ ｇ，７３％）を得た。融点:１６６-１６８℃ ＭＳ: ４６８(Ｍ+)． 元素分 析（Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ7Ｓ），計算値: Ｃ，６３.６８; Ｈ，６.９０; Ｎ，４.７９ ． 実測値: Ｃ，６３.４８; Ｈ，６.９８; Ｎ，４.７４実施例２ （Ｒ,Ｓ）-２-［［１-［２-（１−アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペ リジ二ル］メチル］-２Ｈ-ナフト[１,８-ｃｄ]イソチアゾール １,１-ジオキシ ド，塩酸塩． a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸 イソニペコチン酸（６０ｇ，４６４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３７. ６ｇ，９４０ｍｍｏｌ）の水（８６ｍｌ）/ｔｅｒｔ-ブタノール（１７６ｍｌ） 溶液を撹拌し、これにジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１０１.１ｇ，４６４ ｍｍｏｌ)を滴下した。滴下完了後、ｔｅｒｔ-ブタノール（１００ｍｌ）を添加 し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ペンタ ン（１５０ｍｌ）で２回抽出した。水層を冷却しながら硫酸水素カリウム（７０ ｇ）を用いて酸性にした。その後、酢酸エチルで抽出して、標準的な後処理を行 うことによって白色粉末状のＮ-Ｂｏｃ保護イソニペコチン酸２（ａ）（１０２. ３ｇ，９６％）を得た。融点１４４-１４６℃ b) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシメチルピペリジン ２（ａ）（１３.７４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の１,２-ジメトキシエタン（６０ｍ ｌ）溶液を-１５℃に冷却し、これにＮ-メチルモルホリン(６.６６ｍｌ，６０ｍ ｍｏｌ)を滴下し、続けて塩化ギ酸イソブチル（８.１６ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を 滴下した。１０分間撹拌した後、沈殿物をろ過し、１,２-ジメトキシエタン(６ ０ｍｌ)で洗浄した。ろ液を氷/塩浴中で冷却し、このろ液に水素化ホウ素ナトリ ウム（３.４２ｇ，９０ｍｍoｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を４ ５分間撹拌し、水（８００ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出 した。有機溶液を０.０５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄 した。この溶液を乾燥して、熔媒を留去することによって無色油状のアルコール ２（ｂ）（９.８ｇ，７５％）を得た。この油状物を室温で放置したところ結晶 化した。融点:７４-７６℃ c) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［２-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃ ｄ］イソチアゾール）メチル］-ピペリジン Ｓ,Ｓ-ジオキシド アルコール２（ｂ）（２６.８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ １ ９.１ｍｌ，１３７.５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液 を氷冷し、これに塩化メタンスルホニル（１１.３ｍｌ，１３７.５ｍｍｏｌ）を 滴下した。２０分間攪拌後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。 有機抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した後、減圧 下に溶媒を留去することによって白色固体のＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル- ４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（３６.６ｇ）を定量的に得た 。融点:７２-７４℃ 乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分 散液）（５.９４ｇ，１４８.５ｍｍｏｌ）懸濁液に、１,８-ナフトスルタム（２ ７.７ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を添加し た。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で２０分間撹拌した。その後、ヨウ化ナ トリウム（６.００ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに上記メタンスルホニル オキシメチル-Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン（３６.６ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のジメチル ホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を添加して、反応を８０℃で４時間継続した。冷 却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、標準的な後処理を行って 褐色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレ ン）で精製して、表題化合物２（ｃ）（４３.５ｇ）を収率８０％で得た。融点: １１２-１１４℃． ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３（酢酸エチル/ヘキサン（３:７）） d) ４-［２-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール）メチル］ ピペリジン Ｓ,Ｓ-ジオキシド Ｎ-Ｂｏｃ誘導体２（ｃ）（３６.０ｇ，８３.１ｍｍｏl）の酢酸エチル(４０ ０ｍｌ)溶液を、４Ｎ塩酸/ジオキサン(８３ｍｌ)で室温で一晩処理した。生成し た白色沈殿物（２（ｄ）の塩酸塩）をろ過して、酢酸エチルで注意深く洗浄した 。定量的，融点>２８０℃ この塩酸塩を０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出す ることによって、遊離ピペリジン２（ｄ）を緑色油状物として得た（定量的）。 この油状物を冷蔵したところ結晶化した。融点:１８８-１９０℃ e) （Ｒ,Ｓ）-２［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］- ４−ピペリジニル］メチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１ -ジオキシド，塩酸塩 実施例１（ｃ）に記載した方法にしたがって、ピペリジン２（ｄ）（１１.２ ｇ，３７ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（１０.２８ｇ，４ ０ｍｍｏｌ）からアミノケトン２（ｅ）を合成した。油状粗生成物を室温で放置 することによって結晶化し、得られた橙色粉末をエタノールで洗浄し、濾過する ことによって純粋なアミノケトン２（ｅ）（１３.６ｇ，７５％）を得た。融点: １６８-１７０℃．ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.４（酢酸エチル/塩化メチレン（１:１） ） アミノケトン２（ｅ）（１.５ｇ，３.１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ） 溶液に、４Ｎ塩酸/ジオキサン（１.５５ｍｌ）を添加した。得られた溶液に乾燥 ジエチルエーテルを加え、放置して結晶化した。得られた固体をろ過して、真空 乾燥し、灰色粉末の塩酸塩２（ｅ）（１.１ｇ，６９％）を得た。融点:２６１- ２６３℃ ＭＳ: ４７９(Ｍ＋１)． 元素分析（Ｃ28Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ），計算 値: Ｃ，６５.２９; Ｈ，６.８５; Ｎ，５.４４; Ｃｌ，６.８８．実測値: Ｃ， ６４.６９; Ｈ，７.０３; Ｎ，５.４１; Ｃｌ，６．６９実施例３ （Ｒ,Ｓ）-２-［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキシミノエチル］-４-ピ ペリジニル］メチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオ キシド，塩酸塩． メタノール（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物中に溶解し たアミノケトン２（ｅ）（１.４６ｇ，３ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（０.５ ４０ｇ，６.６ｍｍｏｌ）存在下で硫酸ヒドロキシルアミン（０.５４０ｇ，３. ３ｍｍｏｌ）と４時間還流し、さらに室温で４８時間反応し、一種類のオキシム を得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.６（酢酸エチル/塩化メチレン（１:１）） 反応混 合物をエタノール(３０ｍｌ)で希釈し、ろ過した。ろ液を４Ｍ塩酸/ジオキサン （２.５ｍｌ）で処理し、得られた固体をろ過してエタノール/ジエチルエーテル （９０:１０）から再結晶し、白色結晶固体の表題塩酸塩３（０.９５０ｇ，５７ ％）を得た。融点:１９６-１９８℃ ＭＳ: ４９４(Ｍ＋１)． 元素分析（Ｃ28 Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ＋１.２Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６０.９５; Ｈ，７.０２; Ｎ， ７.６２; Ｃｌ，６.４３．実測値: Ｃ，６０.９４; Ｈ，７.２０; Ｎ，７.４０; Ｃｌ，６.８１実施例４ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-[４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２イルメチル）ピペリジン-１-イル]エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド ，塩酸塩． 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン２（ｅ）（３. ０ｇ，６.１ｍｍｏｌ）を還元して白色粉末状のアミノアルコール４（２.２ｇ， ７４％）を得た。融点:２０７-２０９℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.５（メタノール/ 塩化メチレン（５:９５）） 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3'，２００ＭＨｚ）δ（ｐ ｐｍ）:８.０５（ｄ,１Ｈ）；７.９（ｄ,１Ｈ）；７.７５（ｄｄ,１Ｈ）；７.６ -７.４（ｍ,２Ｈ）；６.７４（ｄ,１Ｈ）；３.７（ｄ,２Ｈ）；３.２（ｄｄ,１ Ｈ）；３.１５-２.８（ｍ,４Ｈ）；２.４（ｍ,３Ｈ）；２.１５-１.２（ｍ,２０ Ｈ）． 実施例２(ｅ)に記載される方法にしたがって、アミノアルコール４(２.０ｇ， ４.１５ｍｍｏｌ)から表題塩酸塩を得た。メタノールから再結晶することによっ て白色結晶固体（１.２ｇ，５６％）を得た。融点２８０℃（分解）ＭＳ: ３１ ５(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ，６５.０３; Ｈ，７.２１; Ｎ，５.４２; Ｃｌ，６.８６．実測値: Ｃ，６４.７９; Ｈ，７. １８; Ｎ，５．３８; Ｃｌ，７.０８実施例５ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（９-カルバゾリル）メチルピペリ ジン-１−イル］エタノール，塩酸塩． a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-４-［９-（カルバゾイル）メ チル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、カルバゾール（８.３５ｇ， ５０ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル-４-（メタンスルホニ ルオキシメチル）ピペリジン（１５.０ｇ．５０ｍｍｏｌ）から表題化合物５（ ａ）を得た。反応混合物に通常の後処理を行って固体を得、酢酸エチル/ヘキサン から再結晶することによって５（ａ）（７.１６ｇ ３９％）を得た。融点:１６ ５-１６７℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２（ジエチルエーテル/ヘキサン（２:８）） b) ４-［９-（カルバゾリル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、５（ａ）のｔｅｒｔ-ブチル オキシカルボニル保護基を除去した。白色シロップ状の表題化合物５（ｂ）は、 精 製せずに次の工程に用いた。 c) ９-［［１-［（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペリジ ニル］メチル］カルバゾール 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン５（ｂ）（３.６ｇ， １３.６ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（３.８５ｇ，１５ ｍｍｏｌ）を炭酸カリウムと共にアセトニトリル中で反応し、白色粉末状のアミ ノケトン５（ｃ）（３.５ｇ，５９％）を得た。融点:１７０-１７２℃．ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.６（酢酸エチル/塩化メチレン（１:１）） d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（９-カルバゾイル）メ チルピペリジン-１-イル］エタノール,塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン５（ｃ）を用い て、白色固体のアミノアルコール５(ｄ)を定量的に得た。融点:１９７-１９９℃ ．ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３（酢酸エチル/塩化メチレン（１:１）） 実施例２（ｅ ）に記載される方法にしたがって、アミノアルコール５（ｄ）(２.７ｇ，６.１ ｍｍｏｌ)から表題塩酸塩を得た。イソプロピルアルコール/ジエチルエーテルか ら再結晶することによって白色粉末の塩（１.７ｇ，５８％）を得た。融点２６ ８-２７０℃ ＭＳ: ４４２(Ｍ+)． 元素分析（Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2ＯＳ），計算 値: Ｃ，７５.２１; Ｈ，８.２０; Ｎ，５.８５; Ｃｌ，７.４０．実測値: Ｃ， ７５.２６; Ｈ，８.１８; Ｎ，５.９９; Ｃｌ，７.６３実施例６ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［ １,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エチルアミン Ｓ，Ｓ- ジオキシド，酒石酸塩． a) ２-［Ｎ-メチル-Ｎ-４-［（２-（１-アダマンチル）-２-メタンス ルホニルオキシエチル）アミノ］ブチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチア ゾール １，１-ジオキシド アミノアルコール１（ｄ）（９.３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ ン（２００ｍｌ）溶液を氷水浴中で冷却し、これにトリエチルアミン（２.２３ ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(１.８ｍｌ，２２ｍ ｍｏｌ)を添加した。３０分撹拌した後、反応液に水を添加し、塩化メチレンで 抽出 した。有機層を合わせて水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥 して溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状のメタンスルホン酸塩６（ａ）を定量 的に得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２１（酢酸エチル/ヘキサン（３:７）） b) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-１-アジド-２-［Ｎ-メチル-Ｎ -［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ ］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド メタンスルホン酸塩６（ａ）（５.１８ｇ，９.５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナト リウム（０.６９０ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）溶液を室温にて窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いで、 酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留 去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサ ン（３:７）)で精製して、油状の表題アジド６（ｂ）（４.０２ｇ，８６％）を 得た。この油状物を冷蔵することによって結晶化し白色固体を得た。融点:２４℃ ．ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル/ヘキサン（１:１）） ＩＲ(ＫＢｒ): ２ ０９５ ｃｍ-1．ＭＳ: ４９４(Ｍ＋１)．元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓ），計算 値: Ｃ，６５.６９; Ｈ，７.１５; Ｎ，１４.１９．実測値: Ｃ，６５.４１; Ｈ ，７．２３; Ｎ，１３.９５ c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ -ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エチルアミ ン Ｓ,Ｓ-ジオキシド，酒石酸塩 アジド６（ｂ）（１.８５ｇ，３.７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）／ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ/Ｃ（２.２ｇ）を加え２ ｋＰａで室温にて３時間振盪することによって水素化した。得られたスラリーを セライトを通してろ過し、溶媒を留去して、淡黄色泡状の遊離ジアミン６（ｃ） （１.１５ｇ，６５％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２（メタノール/塩化メチレ ン（１:９）） ジアミン６（ｃ）を（Ｒ,Ｓ）酒石酸（２.２当量）のエタノール溶液で処理す ることによって、表題酒石酸塩６（ｃ）を収率５４％で得た。融点:２１５-２１ ７℃ 元素分析(Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓ＋Ｈ2Ｏ),計算値: Ｃ，５８.５６; Ｈ，７.１ ３; Ｎ，６.６１．実測値: Ｃ，５８.３７; Ｈ，６.８９; Ｎ，６.６１実施例７ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-[Ｎ-メチル-Ｎ-[４-(２Ｈ-ナ フト[１,８-ｃｄ]イソチアゾール-２-イル)ブチル]アミノ]エチルアミン Ｓ,Ｓ- ジオキシド，フマル酸塩． a) １-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-Ｎ-トリフルオロアセトアミド- ２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル ）ブチル］アミノ］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド Ｎ-メチルトリフルオロアセトアミド（１.０９ｇ，８.４ｍｍｏｌ）と水素化 ナトリウム（油中６０％懸濁液）（０.２８０ｇ，７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル ホルムアミド（１０ｍｌ）中で２０分間反応し、これに、メタンスルホン酸塩６ （ａ）（３.７９ｇ，６.９ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ） 溶液を添加して、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物 を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下に溶媒を留去し た。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサン（１:３）） で精製して、油状の表題化合物７（ａ）（２.８９ｇ，７４％）を得た。ＴＬＣ ： Ｒｆ＝０.８（酢酸エチル/ヘキサン（１:１）） b) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［Ｎ-メチル-Ｎ- ［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］ エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド，フマル酸塩 実施例１（ｂ）に記載される方法にしたがって、炭酸カリウム（１.６４ｇ， １１.９ｍｍｏｌ）の存在下に水−メタノール中で７（ａ）（２.８９ｇ，５.１ ６ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセトアミド基を加水分解した。室温で一晩撹拌下 後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し、通常の方法で後処理して油状の遊離ジ アミン７（ｂ）（１.７６ｇ，７１％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３（メタノ ール/塩化メチレン（１:９）） 通常の方法（実施例１（ｄ）及び６（ｃ））にしたがって、表題フマル酸塩を エタノールから再結晶した(収率４２％)。融点１６８-１７０℃ 元素分析(Ｃ32 Ｈ43Ｎ3Ｏ6Ｓ)，計算値: Ｃ，６４.３０; Ｈ，７.２５; Ｎ，７.０３．実測値 : Ｃ，６４.０３; Ｈ，７.３０; Ｎ，７.０８実施例８ （Ｒ,Ｓ）-２-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］−２-ピロリジン-１-イルエチルアミ ンＳ,Ｓ-ジオキシド，フマル酸塩． メシレート６（ａ）（２.７２ｇ，５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０.８３ｍｌ， １０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１.１４ｇ，８.２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナ トリウム（０.２２５ｇ，１.５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２時間撹 拌しながら加熱還流した。冷却後に、混合物を水で希釈して塩化メチレンで抽出 し、標準的な後処理を行って黄色油状の遊離ジアミン８（１.９ｇ，７３％）を 得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２（メタノール/塩化メチレン（１:９）） 通常の方法（実施例１（ｄ）及び６（ｃ））にしたがって、フマル酸塩８をエ タノールから再結晶した(収率４４％)。融点:１９０-１９１℃ 元素分析(Ｃ3 5 Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ），計算値: Ｃ，６５.９１; Ｈ，７.４３; Ｎ，６.５９．実測値 : Ｃ，６５.７９; Ｈ，７.４８; Ｎ，６.６７実施例９ （Ｒ,Ｓ）-２-［４-［Ｎ-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］-Ｎ- メチルアミノ］ブチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃd］イソチアゾール １,１-ジオ キシド，酒石酸塩． 沸騰メタノール（７０ｍｌ）中で、メシレート６（ａ）（２.７２ｇ，４.８ｍ ｍｏｌ）のメタノリシスを５時間行った。溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレ ン中に溶解して、得られた溶液を０.０２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水及び 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣を クロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(１０: １０:１))で精製し、油状のメチルエーテル９（０.７７０ｇ，３３％）を得た。 ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３（塩化メチレン/メタノール（９５:５）） 標準的な方法（実施例１（ｄ）及び６（ｃ））にしたがって、酒石酸塩をエタ ノールから再結晶して白色固体を得た。融点:１２４-１２６℃ ＭＳ: ３０３( Ｍ-１７９)． 元素分析（Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓ＋１/３Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６０ .１４; Ｈ，６.９９; Ｎ，４.３８．実測値: Ｃ，６０.１４; Ｈ，７.１８; Ｎ ，４.５９実施例１０ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-［５Ｈ-フェナン トリジン-６-オキソ-５-イル］ブチル］アミノ］エタノール，塩酸塩． a) ４-（Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチルアミノ）ブタン酸 実施例２（ａ）に記載される方法にしたがって、４-（Ｎ-メチルアミノ）ブタ ン酸塩酸塩（２３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート （３２.７ｇ，１５０ｍｏｌ）から油状の化合物１０（ａ）（３１ｇ，９５％） を得た。 b) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル-４-ヒドロキシブチル アミン 実施例２（ｂ）に記載される方法にしたがって、カルボン酸１０（ａ）(３１ ｇ，１４２ｍｍｏｌ)を、その混合カルボン酸/炭酸無水物を経由して還元し、油 状のアルコール１０（ｂ）（１９.５ｇ，６４％）を得た。 c) Ｎ-メチル-Ｎ-［（５Ｈ-フェナントリジン-６-オキソ-５-イル）ブチ ル］アミン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、アルコール１０（ｂ）をまず メシレートに変換した（収率９８％）。水素化ナトリウムが存在するジメチルホ ルムアミド中で、このメシレート（５.６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をジヒドロ（５Ｈ） -フェナントリジノン（４.３ｇ，２２ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブ トキシカルボニル-Ｎ-メチル-Ｎ-［（５Ｈ-フェナントリジン-６-オキソ-５-イ ル）ブチル］アミン（４.５ｇ，５９％）を得た。 ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３５（ 酢酸エチル/ヘキサン（３:７）） 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、上記Ｎ-Ｂｏｃ誘導体（４.４ ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）からＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル保護基を除去して 、無色油状の表題アミン１０（ｃ）（２.８ｇ，８８％）を得た。 d) ５-［４-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］メチルアミノ ］ブチル］-６（５Ｈ）-フェンナントリジノン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン１０（ｃ）（２.８ｇ ，１０ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（２.８３ｇ，１１ｍ ｍｏｌ）を反応させて、黄色油状の表題ケトン１０（ｄ）（３.３１ｇ，７３％ ）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル/塩化メチレン（１:１）） e) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（５Ｈ -フェンナントリジン-６-オキソ-５-イル）ブチル］アミノ］エタノール，塩酸 塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、エタノール中で水素化ホウ素 ナトリウムを用いてケトン１０（ｄ）（３.２ｇ，７.０ｍｍｏｌ）を還元して、 油状の遊離アミノアルコール１０（ｅ）（３.０ｇ，９４％）得た。ＴＬＣ： Ｒ ｆ＝０.３（メタノール/塩化メチレン（１:９）） 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、表題塩酸塩を調製した。アミ ノアルコール１０（ｅ）（２ｇ，４.３ｍｍｏｌ）をエタノール/ジエチルエーテ ルから再結晶することによって、白色吸湿性粉末の塩１０（ｅ）（１.４ｇ，６ ３％）を得た。融点:１２７-１２９℃ ＭＳ: ２９３(Ｍ-１６５)．元素分析（ Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ2＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，７０.２２; Ｈ，８.０５; Ｎ，５. ４６; Ｃｌ，６.９１．実測値: Ｃ，７０.４８; Ｈ，７.９５; Ｎ，５.５９; Ｃ ｌ，７.２７実施例１１ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（６Ｈ-ジベンゾ ［ｃ，ｅ］［１,２］チアジン-６-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジ オキシド． a) Ｎ-メチル-Ｎ-［４-［６-（６Ｈ-ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１,２］チア ジン）］ブチル］アミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド 実施例１０（ｃ）に記載される反応経路にしたがって、アミン１１（ａ）を合 成した。６Ｈ-ジベンゾ［ｃ，ｅ］-１,２-チアジン-５,５-ジオキシド（４.１６ ｇ，１８ｍｍｏｌ）をメシレート１０（ｂ）（５.０６ｇ，１８ｍｍｏｌ）でア ルキル化することによって、粘性油状のＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メ チル-Ｎ-［４-［６-（６Ｈ-ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１,２］チアジン）］ブチル］ アミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド（６.４５ｇ，７７％）を得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.３ （酢酸エチル/ヘキサン（３:７））次に、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基を 除去し、塩基性下で後処理を行うことによって黄色油状の表題アミン１１（ａ） （４.３ｇ，全収率７６％）を得た。 b) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（６Ｈ - ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１.２］チアジン-６-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド （１-アダマンチル）エチレンオキシド（０.５００ｇ，２.８ｍｍｏｌ）を、 アミン１１（ａ）（０.８８６ｇ，２.８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）の 温溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で４８時間還流した。冷却後、溶 媒を減圧下に留去して残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，メタノー ル/塩化メチレン(１:２０))で精製して、白色泡状の表題アミノアルコール１１( ｂ)(１ｇ，７２％)を得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２５(メタノール/塩化メチレン( １:２０)) 元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋０.５ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６９. ０９; Ｈ，７.７４; Ｎ，５.５５．実測値: Ｃ，６８.７９; Ｈ，７.７０; Ｎ， ５.５０ （１-アダマンチル）エチレンオキシドは、Ｓｈｉｒｙａｅｖ Ａ.Ｋ.ｅｔ ａ ｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１９９０，２４，２３−２５にしたがって 調製した。実施例１２ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-[４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル]エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシ ド，酒石酸塩． a) １-（１-アダマンチル）-１-メタンスルホニルオキシ-２-［４-（２ Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル ］エタン Ｓ,Ｓ-ジオキシド 実施例６（ａ）に記載される方法にしたがって、塩化メタンスルホニルをアミ ノアルコール４と反応させることによって、白色固体の表題メシレート１２(ａ) を収率９６％で得た。融点:１７５.５-１７６.５℃.ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２１（ 酢酸エチル/ヘキサン（３:７）） b) １-（１-アダマンチル）-１-アジド-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタン Ｓ,Ｓ-ジ オキシド 実施例６（ｂ）に記載される方法に準じて、メシレート１２（ａ）をアジ化ナ トリウムとジメチルホルムアミド中で反応させることによって、白色固体のアジ ド１２（ｂ）を収率４５％で得た。融点:１７０.５-１７０.６℃． ＴＬＣ: Ｒ ｆ＝０.７（酢酸エチル/ヘキサン（１:１）） ＩＲ（ＫＢｒ）:２０９６ｃｍ-1 ． c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ, Ｓ-ジオキシド，酒石酸塩 実施例６（ｃ）に記載される方法にしたがって、アジド１２（ｂ）を還元して 粘性油状のジアミノ化合物１２（ｃ）を収率３６％で得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０. ２（メタノール/塩化メチレン（１:９）） 通常の方法（実施例１（ｄ）及び６（ｃ））にしたがって、エタノールから再 結晶することによって白色粉末の表題酒石酸塩１２を収率４０％で得た。融点: １８９-１９０℃ 元素分析(Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓ＋１.２Ｈ2Ｏ)，計算値: Ｃ，５９.０１; Ｈ，７.０ ３; Ｎ，６.４５．実測値: Ｃ，５８.７４; Ｈ，６.６６; Ｎ，６.４０実施例１３ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ, Ｓ-ジオキシド，マレイン酸塩 a) １-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-Ｎ-トリフルオロアセトアミド- ２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリ ジン-１-イル］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド 実施例７（ａ）に記載される方法にしたがって、Ｎ-メチルトリフルオロアセ トアミドをメシレート１２（ａ）と反応させて、油状の化合物１３（ａ）を収率 ６５％で得た。 b) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナ フト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチ ルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド，マレイン酸塩 上記実施例７（ｂ）に記載される方法にしたがって、トリフルオロアセトアミ ド１３（ａ）を加水分解して、凝固泡状の表題遊離ジアミンを収率６５％で得た 。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.５（メタノール/塩化メチレン（１:９）） エタノール/ジ エチルエーテル中で過剰のマレイン酸で通常の処理を行うことによって、ジアミ ン １３（ｂ）を白色粉末のマレイン酸塩として収率５０％で変換した。融点１９１ -１９３℃ 元素分析（Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6Ｓ＋０．５Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６４. ０８; Ｈ，７.１１; Ｎ，６.８０．実測値: Ｃ，６４.０８; Ｈ，７.１１; Ｎ， ６.９０実施例１４ （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-ピロリジン-１-イルエチル］ ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１ -ジオキシド，フマル酸塩 実施例８に記載される方法にしたがって、メシレート１２（ａ）をピロリジン と反応させ、収率７０％で白色凝固泡状のジアミン１４を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ ＝０.３（メタノール/塩化メチレン（１:９）） 通常の方法にしたがって、エタノール中で淡褐色粉末のフマル酸塩を収率６８ ％で調製した。融点１９４-１９６℃ 元素分析（Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ＋０.２５Ｈ2 Ｏ）,計算値: Ｃ，６６.０５; Ｈ，７.２６; Ｎ，６.４２．実測値: Ｃ，６５. ９２; Ｈ，７.３１; Ｎ，６.４９実施例１５ （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-モルホリン-４-イルエチル］ ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１ -ジオキシド，二塩酸塩 実施例８に記載される方法にしたがって、メシレート１２（ａ）をモルホリン と反応させ、収率７１％で白色凝固泡状のジアミン１５を得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝ ０.３（メタノール/塩化メチレン（１:９）） 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色吸湿性固体の二塩酸塩を 収率６１％で調製した。融点１８２-１８４℃ 元素分析（Ｃ32Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 Ｓ＋Ｈ2Ｏ）,計算値: Ｃ，５９.９９; Ｈ，７.３９; Ｎ，６.５６．実測値: Ｃ ，６０.４１; Ｈ，７.７４; Ｎ，６.６４実施例１６ （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-（４-メチル）ピペラジン-１ -イルエチル］ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチ アゾール １,１-ジオキシド，塩酸塩 実施例８に準じた条件下で、メシレート１２（ａ）とＮ-メチルピペラジンを 反応させて、白色固体の表題トリアミン１６を収率８６％で得た。融点:１１４. ９-１１５.５℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.３（メタノール/塩化メチレン（１:９） ） 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を収率４８ ％で得た。融点２１３.５-２１４.３℃ 元素分析（Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ2Ｓ＋２．８ ＨＣｌ＋１．５Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，５７.１９; Ｈ，７.５８; Ｎ，８.０９; Ｃｌ，１４．３５，実測値: Ｃ，５７．２６; Ｈ，７.７３; Ｎ，８.０７; Ｃｌ ，１４．２３実施例１７ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-[４-(２Ｈ-ナフト[１, ８-ｃｄ]イソチアゾール-２-イルメチル)ピペリジン-１-イル]エチルアミン Ｓ, Ｓ-ジオキシド，フマル酸塩 実施例８に記載される条件下で、メシレート１２（ａ）とジエチルアミンを反 応させて、油状のジアミン１７を収率４６％で得た。ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.３（メ タノール/塩化メチレン（１:９）） 通常の方法にしたがって、エタノールから白色固体のフマル酸塩を再結晶した （収率４８％）。融点２２１.５-２２２.３℃ 元素分析(Ｃ36Ｈ49Ｎ3Ｏ6Ｓ＋１ /３Ｈ2Ｏ),計算値: Ｃ，６５.７５; Ｈ，７.５５; Ｎ，６.３９．実測値: Ｃ， ６５.７７; Ｈ，７.６６; Ｎ，６.３９実施例１８ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-アリル-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフ ト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチル アミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド，フマル酸塩 典型的な方法（実施例８）にしたがって、メシレート１２とＮ-メチルアリル アミンを反応させて、白色凝固泡状のジアミノ化合物１８を収率２０％で得た。 ＴＩＣ: Ｒｆ＝０.５（酢酸エチル） 通常の方法にしたがって、エタノール中でジアミン１８をフマル酸で処理する ことによって白色固体の表題塩１８を収率４９％で得た。融点１９１.７-１９２ .８℃ 元素分析（Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６４.７４; Ｈ，７.４ ０; Ｎ，６.２９．実測値: Ｃ，６４.６１; Ｈ，７.２６; Ｎ，６.１４実施例１９ （+）-（Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-[４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イ ソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル]エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシ ド 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、４-［２−（２Ｈ-ナフト［ １,８-ｃｄ］イソチアゾール-１,１-ジオキシド）メチル］ピペリジン２（ｄ） （０.１５１ｇ，０.５ｍｍｏｌ）を（+）-Ｓ-（１-アダマンチル）エチレンオキ シド（０.０８９ｇ，０.５ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は72時間 以上にした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル，塩化メチレン/メタノール （２０:１）)で精製して、凝固泡状の純粋なアミノアルコール１９（０.１５５ ｇ，６５％）を得た。融点２０２.５-２０４.５℃ 〔α〕D 20＝＋２４.７°(ｃ １.３，ＣＨＣｌ3)．1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): アミノアルコール４（ラセミ体） と同一 （+）-Ｓ-（１−アダマンチル）エチレンオキシド（〔α〕D 20＝＋１３.３°(ｃ １.６，ＣＨＣｌ3)）は、Ｄｅ Ｎｉｎｎｏ Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，７１１５−７１１８）にしたがって調製した。た だし、文献記載の触媒の鏡像体を用いた。実施例２０ （-）-（Ｒ）-１-（１-アダマンチル）-２-[４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イ ソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル]エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシ ド 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（-）-Ｒ-（１-アダマンチ ル）エチレンオキシド（０.５００ｇ，２.８ｍｍｏｌ）とピペリジン２（ｄ）（ ０.８４５ｇ，２.８ｍｍｏｌ）を反応させた。ただし、反応時間は５４時間以上 とした。カラムクロマトグラフィーを行って精製し、白色固体のアミノアルコー ル２０（０.７１０ｇ，５５％）を得た。 融点:２０４.５-２０５.５℃ 〔α 〕D 20＝−２９.３°(ｃ１，ＣＨＣｌ3)．1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): アミノアルコ ール４と同一 (-)-Ｒ-（１-アダマンチル）エチレンオキシド（〔α〕D 20＝-１４.７°(ｃ １，ＣＨＣｌ3)）は、Ｄｅ Ｎｉｎｎｏ Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ．，１９９２，５７，７１１５−７１１８）にしたがって調製した。実施例２１ （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］ピペリジン -４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １、１-ジオキシ ド，塩酸塩 アミノアルコール４（３.０ｇ，２.７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドルフラン（ ６０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で室温にて水素化ナトリウム（油中６０％分散 液）（０.６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し 、その後、硫酸ジメチル（０.６ｍｌ，２.７ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌し 、水（５０ｍｌ）を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出し、有機層をあわせ て乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル， 塩化メチレン/酢酸エチル（６:４次いで１:１））で精製して、白色固体のメチ ルエーテル２１（１.０ｇ，３０％）を得た。融点:１６９-１７１℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.６５（塩化メチレン/酢酸エチル（７:３）） 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ８.０６(ｄ，１Ｈ); ７.９７(ｄ，１Ｈ); ７.７５(ｄｄ，１Ｈ); ７.５３(ｄｄ ，１Ｈ); ７.４５(ｄ，１Ｈ); ６.７４(ｄ，１Ｈ); ３.６８(ｄ，２Ｈ); ３.４ ８(ｓ，３Ｈ); ３.０４-２.９５(ｍ，２Ｈ); ２.７３(ｄｄ，１Ｈ); ２.４９− ２.３３(ｍ，２Ｈ); ２.１０-１.３４(ｍ，２２Ｈ)．ＭＳ: ３１５(Ｍ-１７９) ．元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ，７０.４１; Ｈ，７.７４; Ｎ， ５.６６．実測値: Ｃ，７０.１７; Ｈ，７.８４; Ｎ，５.６０ 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を調製した 。融点１９８-２０５℃ 元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋０.５Ｈ2Ｏ） ，計算値: Ｃ，６４.４４; Ｈ，７.４１; Ｎ，５.１８; Ｃｌ，６.５７．実測値 : Ｃ，６４.０９; Ｈ，７.３５; Ｎ，４.９６; Ｃｌ，６.３８実施例２２ （+）-（Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］ピペリ ジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオ キシド，塩酸塩 実施例２１に記載される方法にしたがって、（+）-Ｓ-アミノアルコール１９ を Ｏ−メチル化し、収率４２％でメチルエーテル２２を得た。1Ｈ-ＮＭＲ （ＣＤ Ｃｌ3）：メチルエーテル２１（ラセミ体）と同じ 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を調 製した。元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋０.５Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６ ４.４４; Ｈ，７.４１; Ｎ，５.１８; Ｃｌ，６.５７．実測値: Ｃ，６４.２９; Ｈ，７.６１; Ｎ，５.１１; Ｃｌ，６.５６． 〔α〕D 20＝＋１３.２°（ｃ１，ＣＨＣｌ3）実施例２３ （-）-（Ｒ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］ピペリ ジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオ キシド，塩酸塩 実施例２１に記載される方法にしたがって、(-)-Ｒ-アミノアルコール２０を Ｏ−メチル化し、収率５５％でメチルエーテル２３を得た。1Ｈ-ＮＭＲ （ＣＤ Ｃｌ3）：メチルエーテル２１（ラヤミ体）と同じ 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を調 製した。元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６３.３ ８; Ｈ，７.４７; Ｎ，５.１０; Ｃｌ，６.４７．実測値: Ｃ，６３.６０; Ｈ， ７.５１; Ｎ，５.１３; Ｃｌ，６.５５． 〔α〕D 20＝-１７.３°（ｃ１，ＣＨ Ｃｌ3）実施例２４ （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）２-エトキシエチル］ピペリジン- ４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド ，フマル酸塩 メシレート１２（ａ）（２.５ｇ，４.５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ） 溶液を２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレンで希釈し、 ０.０２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順 に処理した。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル ，塩化メチレン/メタノール（９５:５））で精製して、白色固体（０．７６ｇ） を得た。これを酢酸エチルから再結晶してエチルエーテル２４（０.５５ｇ，３ １％）を得た。融点:１６２.３-１６３.３℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２（酢酸エ チル/ヘキサン（３:７）） 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ８.０６(ｄ，１Ｈ); ７. ９７(ｄ，１Ｈ); ７.７５(ｄｄ，１Ｈ); ７.５３(ｄｄ，１Ｈ）; ７.４５(ｄ， １Ｈ); ６.７４(ｄ，１Ｈ); ３.８(ｍ，１Ｈ); ３.６８(ｄ，２Ｈ); ３.５(ｍ， １Ｈ); ３.１(ｍ，２Ｈ); ２.５(ｍ，２Ｈ); ２.０５-１.５(ｍ，２４Ｈ); １. ２(ｔ，３Ｈ) 通常の方法にしたがって、エタノールから再結晶して収率６４％で白色固体の フマル酸塩２４を得た。融点２０６.７-２０７.４℃ 元素分析（Ｃ34Ｈ44Ｎ2Ｏ7 Ｓ），計算値: Ｃ，６５.３６; Ｈ，７.１０; Ｎ，４.４８．実測値: Ｃ，６５ .２５; Ｈ，６.９９; Ｎ，４.５９実施例２５ （-）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-エトキシエチル］ピペリジン-４- イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシド a) （-）-１-（１-アダマンチル）-１-カンファスルホニルオキシ-２-［ ４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン- １-イル］エタン Ｓ,Ｓ-ジオキシド トリエチルアミン（２.５２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）の存在下テトラヒドロフラ ン（１８０ｍｌ）中で、（１Ｓ）-（+）-１０-カンファスルホニルクロリド(４. ５４g，１８ｍｍｏｌ)を用いてラセミ体アミノアルコール４(５.８ｇ，１２.０ ８ｍｍｏｌ)をスルホン化した。通常の後処理を行い、その後、クロマトグラフ ィー（シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサン（２:８））を行ってジアステレオマー の混合物を分離した。カンファスルホン酸エステル（-）-２５（ａ）（１.１８ ｇ，１４.２％）が最初に溶出され（Ｒｆ＝０.４６）、結晶化して白色固体とし た。融点:２０１-２０３℃ 〔α〕D 24＝-４０°（ｃ１，ＣＨＣｌ3） b) （-）-２-[１-［２-（１-アダマンチル）-２-エトキシエチル］ピペ リジン-４-イルメチル]-２Ｈ-ナフト[１,８-ｃｄ]イソチアゾール １,１-ジオキ シド （-）-カンファスルホン酸エステル２５（ａ）（０.５００ｇ，０.７２ｍｍｏ ｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。溶媒を留去して、残 渣を塩化メチレンで希釈し、０.０２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で順に処理した。有機層を乾燥して、減圧下に濃縮した 。 得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液:塩化メチレン／メタノ ール（９５:５））を行って精製し、白色固体２００ｍｇ（５４.５％）を得た。 融点:１５９.３-１６１℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２（酢酸エチル/ヘキサン(３: ７)）1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）は実施例２４と同一であった。 〔α〕D 24＝-２７°（ｃ１，ＣＨＣｌ3）実施例２６ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-１-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ -ジオキシド，塩酸塩 テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のアミノケトン２（ｅ）（４.０ｇ，８.４ ｍｍｏｌ）懸濁液を撹拌し、これにメチルリチウム（１.４Ｍエーテル溶液，６. ０ｍｌ，８.４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。懸濁液はゆっくりと桃 色溶液に変化した。さらにメチルリチウム(１.４Ｍエーテル溶液，２.０ｍｌ， ２.８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた赤色溶液を３時間撹拌した。その間に反応液 の赤色は消失した。水（２０ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）及びブラ イン（３０ｍｌ）で反応を止め、層を分離し、水層を塩化メチレン（５０ｍｌ） で抽出した。有機層を乾燥して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル，ヘキサン/酢酸エチル（６:４），次いで塩化メチレン/酢酸エチル（１: １））で精製し、白色固体のアミノアルコール２６（０.５ｇ，１２％）を得た 。融点:７８-８１℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.６６（ヘキサン/酢酸エチル（６:４ ））ＭＳ: ３１５(Ｍ-１７９)．元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ， ７０.４１; Ｈ，７.７４; Ｎ，５.６６．実測値: Ｃ，７０.１４; Ｈ，７.７５; Ｎ，５.６６ 実施例２(ｅ)に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩を調製した。融 点２７１.２-２７２℃ 元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋１.１Ｈ2Ｏ）， 計算値: Ｃ，６３.２２; Ｈ，７.５４; Ｎ，５.０８; Ｃｌ，６.４３．実測値: Ｃ，６３.２６; Ｈ，７.４８; Ｎ，５.０１; Ｃｌ，６.２５実施例２７ （Ｒ,Ｓ）-１-シクロヘキシル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチア ゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド， 塩酸 塩 a) １-シクロヘキシル-２-クロロエタン-１-オン Ｈｕｄｌｉｃｋｙ Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，１９８０，４５，５３７７− ５３７８の方法にしたがって、ジアザルド（アルドリッチ）（１０.０ｇ，４６. ７ｍｍｏｌ）から調製したジアゾメタンのエーテル溶液に、塩化シクロヘキサン カルボニル（２.０ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液を ゆっくりと室温で３０分以上かけて滴下した。１時間反応させて、０℃で反応混 合物中に塩化水素を２０分間吹き込んだ。水（５０ｍｌ）を添加して、層分離し てエーテル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥して減圧下に 溶媒を留去した。残留液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して、２時間撹 拌した。混合物をエーテルで抽出して、抽出液を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒 を留去することによって黄色液状のかなり純粋なクロロメチルケトン２７（ａ） （１.Ｉｇ，４６％）を得た。 b) ２-［（１-(２-シクロヘキシル-２-オキソエチル)-４-ピペリジニル ）メチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキド アセトニトリル（３０ｍｌ）中のクロロメチルケトン２７（ａ）（１.４ｇ， ８.３ｍｍｏｌ）、塩酸塩２（ｄ）（２.５ｇ，７.３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリ ウム（１.２ｇ，８.３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１.４ｇ，８.３ｍｍｏ ｌ）の混合物を、還流下で３時間激しく撹拌した。冷却後、水（６０ｍｌ）を添 加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）で２回 抽出し、有機層を合わせて乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗アミノケトン２７ （ｂ）(３.０ｇ，１００％)を得た。このアミノケトンは、次の工程で使用する のに十分に純粋であった。 c) （Ｒ,Ｓ）-１-シクロヘキシル-２-[４-(２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］ イソチアゾール-２-イルメチル)ピペリジン-１-イル]エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキ シド，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン２７（ｂ）（３ .０ｇ，７ｍｍｏｌ）を還元し、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル， 塩化メチレン/酢酸エチル（７:３次いで１:１）で精製し、白色固体のアミノア ルコール２７（ｃ）（１.９ｇ，６３％）を得た。融点:１４８-１５０℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.１２（塩化メチレン/酢酸エチル（９８:２）） ＭＳ: ４２ ９(Ｍ＋１)．元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ，６７.２６; Ｈ，７. ５３; Ｎ，６.５４．実測値: Ｃ，６７.１１; Ｈ，７.５７; Ｎ，６.４０ 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、塩酸塩を白色固体とし て得た。融点２６２.７-２６４℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ＋１.７５ＨＣ ｌ）,計算値: Ｃ，５８.５４; Ｈ，６.９１; Ｎ，５.６９; Ｃｌ，１２.６０． 実測値: Ｃ，５８.３８; Ｈ，６.８９; Ｎ，５.６４; Ｃｌ，１２.６９実施例２８ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（２-クロロフェノチアジン-１０- イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［１０-（２-クロロフェノチア ジル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、２-クロロフェノチアジン（ ５ｇ，２１.４ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（メタンス ルホニルオキシメチル）ピペリジン（１５.０ｇ，５０ｍｍｏｌ）から化合物２ ８(ａ)を調製した。ただし、反応は沸騰ｐ-キシレン中で４０時間以上行い、ヨ ウ化ナトリウムは添加しなかった。反応混合物に通常の抽出後処理を行って、得 られた粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサン(１:９ ))で精製し淡黄色泡状の２８（ａ）（３.５ｇ，３８％）を得た。 b) ４-［１０-（２-クロロフェノチアジル）メチル］ピペリジン塩酸塩 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、２８（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸存在下で除去した。白色固体の表題ピペリジン 塩酸塩２８（ｂ）を収率９６％で得た。融点:２４８-２５０℃ c) １０-［（１-（２-（１−アダマンチル）-２-オキソエチル）-４-ピ ペリジニル）メチル］-２-クロロフェノチアジン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、塩酸塩２８（ｂ）（３.１９ ｇ，８.６９ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（２.３８ｇ， ９.２５ｍｍｏｌ）を、無水炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）が 存在する沸騰アセトニトリル（３５ｍｌ）中で反応させた。クリーム色固体のア ミノケトン２７（ｃ）（３.４ｇ，７７％）を得た。融点１７８-１８１℃ d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（２-クロロフェノチア ジン-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン２８（ｃ）を還 元した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン(５: ９５次いで１０:９０))を行って精製し、収率９０％で白色固体のアミノアルコ ール２８（ｄ）を得た。融点:２１５-２１７℃．ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.５（酢酸エ チル/ヘキサン１:１）） ＭＳ: ３４３(Ｍ-１６５)． 元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｃ ｌＮ2ＯＳ），計算値: Ｃ，７０.７７; Ｈ，７.３２; Ｎ，５.５０．実測値: Ｃ ，７１.０７; Ｈ，７.５４; Ｎ，５.４５． 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の表題塩酸塩を 得た。融点２５６-２５８℃ 元素分析（Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ2ＯＳ＋ＨＣｌ），計算 値: Ｃ，６６.０４; Ｈ，７.０２; Ｎ，５.１３; Ｃｌ，１３.００．実測値: Ｃ ，６５.８６； Ｈ，６.９７; Ｎ，５.１０; Ｃｌ，１３.０２実施例２９ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-[４-（フェノチアジン-１０-イルメチル ）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（１０−フェノチアジル）メ チル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、フェノチアジン（４.４ｇ， ２２ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（メタンスルホニルオ キシメチル）ピペリジン（６.０ｇ，２０ｍｍｏｌ）から化合物２９（ａ）を得 た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサン（１５:８５ ），Ｒｆ＝０.３）で精製して、褐色固体の２９（ａ）（８ｇ，９７％）を得た 。融点:１０４-１０６℃ b) ４-［（１０-フェノチアジル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、２９（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の２９（ｂ）塩酸塩を収率 ８７％で得た。融点:１３７-１３９℃ 塩基性下で後処理を行って白色固体の表題遊離アミン２９（ｂ）を収率９５％ で得た。融点８３-８５℃ c) １０-［［１-（２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル）-４-ピペ リジニル）メチル］フェノチアジン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン２９（ｂ）（４.７ｇ ，１５ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（４.８ｇ，１８ｍｍ ｏｌ）を、クリーム色のアミノケトン２９（ｃ）(５.９ｇ，８３％)に変換した 。融点:１７７-１７９℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.５(酢酸エチル/塩化メチレン(１ :１)) d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノチアジン-１０ -イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン２９（ｃ）を還 元した。粗生成物をクロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶して、白色固体 の純粋なアミノアルコール２９（ｄ）を収率７３％で得た。融点:２５４-２５６ ℃．ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２（酢酸エチル/塩化メチレン（１：１）） 実施例２（ ｅ）に記載される方法にしたがって、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶 して白色固体の塩酸塩２９（ｄ）を収率５０％で得た。融点:２６６-２６８℃ ＭＳ: ４７４(Ｍ+)．元素分析（Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2ＯＳ），計算値: Ｃ，７０.４ ９; Ｈ，７.６９; Ｎ，５.４８; Ｃｌ，６.９４．実測値: Ｃ，７０.３９; Ｈ， ７.７０; Ｎ，５.５７; Ｃｌ，６.８２実施例３０ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノキサジン-１０-イルメチ ル）ピペリジン-１-イル］エタノール，フマル酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（１０-フェノキシアジル） メチル］ピペリジン 実施例２(ｃ)に記載される方法にしたがって、フェノキサジン(２.９１ｇ，１ ５.９ｍｍｏｌ)及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-(メタンスルホニルオ キシメチル)ピペリジン（４.１６ｇ，１４ｍｍｏｌ）から化合物３０（ａ）を得 た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン （１５:８５），Ｒｆ＝０.３）で精製し、灰色固体の３０（ａ）（３.０ｇ，５ ４％）を得た。融点:１５６-１５８℃ b) ４-［（１０-フェノキシアジル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、３０（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の３０（ｂ）塩酸塩を収率 ７７％で得た。融点:２５２-２５４℃ 通常の方法にしたがって、白色固体の遊離アミン３０(ｂ)を定量的に得た。融 点１３１-１３３℃ c) １０-［［１-（２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル）-４-ピペ リジニル）メチル］フェノキサジン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン３０（ｂ）（１.６ｇ ，５.５ｍｍｏｌ）及び１-（ブロモアセチル）アダマンタン（１.６ｇ，６.０５ ｍｍｏｌ）を、アミノケトン３０（ｃ）（２ｇ，８８％）に変換し、着色固体を 単離した。融点:１６６-１６８℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.６（酢酸エチル/塩化メ チレン（１:１）） d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノキサジン-１０ -イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，フマル酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン３０（ｃ）を還 元した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン （３:７）)で精製し、収率８７％で固体のアミノアルコール３０(ｄ)を得た。融 点:１８０-１８２℃． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.３（酢酸エチル/塩化メチレン（３: ７）） 通常の方法（実施例１（ｄ））にしたがって、エタノールから再結晶すること によってフマル酸塩を収率３７％で黄色粉末として得た。融点:１３４.５-１３ ５.５℃ ＭＳ: ４５９(Ｍ＋１). 元素分析（Ｃ34Ｈ42Ｎ2Ｏ6），計算値: Ｃ， ７１.０６; Ｈ，７.３７; Ｎ，４.８７．実測値: Ｃ，７１.３８; Ｈ，７.８７; Ｎ，４.９６ フマル酸塩３０(ｄ)は約５％のエタノールを含んでいる(1Ｈ−ＮＭＲによる) 。このフマル酸塩は、光をあてることによってゆっくり分解した。実施例３１ （Ｒ,Ｓ）-１（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン -５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，フマル酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［５-（５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ ］ アゼピニルメチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼ ピン（４.２５ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（ メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（６.５４ｇ，２２ｍｍｏｌ）から 、化合物３１（ａ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化 メチレン/ヘキサン（７:３））で精製し、粘性油状の３１（ａ）（３.９ｇ，４ ５％）を得た。 b) ４-［５-（５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピニル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、３１（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、ガム状固体の３１（ｂ）塩酸塩を定 量的に得た。通常の塩基性の後処理を行って、黄色油状の遊離アミン３１（ｂ） を収率７９％で得た。 c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-ジベンゾ［ｂ, ｆ］アゼピン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，フマル酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１-アダマンチル）エチ レンオキシド（０.８６５ｇ，４.８ｍｍｏｌ）をピペリジン３１（ｂ）（１.４ ｇ，４.８ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は５時間以上とした。カ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン/メタノール（９:１））で 精製し、黄色結晶のアミノアルコール３１（ｃ）（０.６３０ｇ，２８％）を得 た。融点:２１６-２１８℃．ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.５（塩化メチレン/メタノール （９:１））。通常の方法（実施例１（ｄ））にしたがって、エタノールから再 結晶することによってフマル酸塩３１(ｃ)を収率６６％で得た。融点:２２５-２ ２７℃ＭＳ: ４６８(Ｍ+)．元素分析(Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ5),計算値: Ｃ，７３.９４; Ｈ，７.５８; Ｎ，４.７９．実測直: Ｃ，７３.６６; Ｈ，７.６５; Ｎ，５.０ ５実施例３２ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベ ンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，フ マル酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［５-（１０,１１-ジヒドロ-５ Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピニル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジ ベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン（４.４３ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキ シカルボニル-４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（６ｇ，２０ｍ ｍｏｌ）から、化合物３２（ａ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（シリ カゲル，塩化メチレン/ヘキサン（８:２），Ｒｆ＝０.３）で精製し、３２（ａ ）（６.６ｇ，７６％）を得た。 b) ４-［５-（１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピニル ）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、３２（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、ガム状固体の３２（ｂ）塩酸塩を収 率７９％で得た。塩基性下で後処理を行って、褐色油状の表題遊離アミン３２（ ｂ）を収率７８％で得た。 c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ- ５Ｈ-ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノ ール，フマル酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１-アダマンチル）エチ レンオキシド（０.９８０ｇ，５ｍｍｏｌ）をピペリジン３２（ｂ）（１.４６ｇ ，５ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は７時間以上とした。カラムク ロマトグラフィー(シリカゲル，塩化メチレン/メタノール（９:１）)で精製して 、白色固体のアミノアルコール３２（ｃ）（１.２ｇ，５１％）を得た。融点:１ ７２-１７５℃．ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.５５（塩化メチレン/メタノール（９:１） ） 典型的な方法（実施例１（ｄ））にしたがって、エタノールから再結晶するこ とによって白色固体のフマル酸塩３２（ｃ）を収率６１％で得た。融点:１９２- １９４℃ ＭＳ: ４７１(Ｍ＋１)．元素分析（Ｃ36Ｈ46Ｎ2Ｏ5＋Ｈ2Ｏ），計算値 : Ｃ，７１.５０; Ｈ，８.００; Ｎ，４.６３．実測値: Ｃ，７１.７０; Ｈ，７ .９１; Ｎ，４.９５実施例３３ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジン-６-オキ ソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［５Ｈ-フェナントリジン-６- オキソ-５-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、６-（５Ｈ）-フェナントリジ ノン（４.３ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（メ タンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（６.０ｇ，２０ｍＭ）から、化合物 ３３（ａ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル，酢酸エチル/ヘ キサン（３:７），Ｒｆ＝０.２５)で精製し、白色固体の３３（ａ）（４.５ｇ， ５７％）を得た。融点:７６-７９℃ b) ４-［５Ｈ-フェナントリジン-６-オキソ-５-イル］メチル］ピペリジ ン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、３３（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体の３３（ｂ）塩酸塩を収率 ９３％で得た。融点>２５０℃（分解） 塩基性下で後処理を行って、白色固体の遊離アミン３３（ｂ）を収率８９％で 得た。 c) ５-［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペリ ジニル］メチル］ー６-（５Ｈ）-フェナントリジノン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン３３（ｂ）塩酸塩（３ .７ｇ，１１.３ｍｍｏｌ）と１-（ブロモアセチル）アダマンタン（３.４ｇ，１ ３ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１.７ｇ，１２ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル （６０ｍｌ）中で反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサ ン/酢酸エチル/トリエチルアミン（１２:８:１））で精製して、淡桃色固体のア ミノケトン３３（ｃ）（３.１ｇ，５９％）を得た。融点:９８-１００℃ d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジ ン-６-オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン３３（ｃ）を還 元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン/酢酸エチル/メ タノール（５０:５０:１））を行って精製して、白色固体のアミノアルコール３ ３(ｄ)を収率６４％で得た。融点:２０２-２０３℃. ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２(酢 酸エチル/塩化メチレン(１：１)) ＭＳ: ３０５(Ｍ-１６５). 1Ｈ-ＮＭＲ(Ｃ ＤＣｌ3): ８.５４(ｄｄ，１Ｈ); ８.３１-８.２６(ｍ，２Ｈ);７.７８-７.７６ (ｍ，１Ｈ); ７.７３-７.５７(ｍ，２Ｈ); ７.３９(ｄ，１Ｈ); ７.３１(ｔ，１ Ｈ); ４.３４(ｂｄ，２Ｈ); ３.１５(ｄｄ，１Ｈ); ３.０２(ｄ，１Ｈ); ２.７ ６(ｄ，１Ｈ); ２.３８-２.１９(ｍ，３Ｈ); ２.０４-１.５(ｍ，２１Ｈ)．元素 分析（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ2），計算値: Ｃ，７９.１１; Ｈ，８.１４; Ｎ，５.９５ ．実測値: Ｃ，７９.２８; Ｈ，８.２８; Ｎ，５.７７ 実施例２(ｅ)に記載される方法にしたがって、白色固体の表題塩酸塩を５０％ の収率で得た。融点:１９３.５-１９４.５℃ 元素分析（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋(Ｈ Ｃｌ)1.75),計算値: Ｃ，６９.６７; Ｈ，７.５０: Ｎ，５.２４; Ｃｌ，１１. ６１．実測値: Ｃ，６９.６７; Ｈ，７.５７; Ｎ，５.２３; Ｃｌ，１１.５６ 1 Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): １０.５５（ｂｓ，１Ｈ）；８.４５(ｄｄ,１Ｈ)；８． ２５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）； ７．３０（ｔ，１Ｈ）；５．６５（ｂｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ）；３ ．７５−３．６９（ｍ，３Ｈ）；３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）；３．００− ２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｂｓ，３Ｈ）；１．９５（ｂｓ，４Ｈ）；１ ．７５−１．４０（ｍ，１２Ｈ）実施例３４ （+）-（Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジン-６- オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（+）-Ｓ-（１-アダマンチ ル）エチレンオキシド（０.５００ｇ，２.８ｍｍｏｌ）をピペリジン３３（ｂ） （０.８１８ｇ，２.８ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は７２時間以 上とした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール （２０:１））で精製して、泡状のアミノアルコール３４（０.９８０ｇ，７５％ ）を得た。［α］D 20＝＋２８.８°（ｃ１.１，ＣＨＣＩ3）． ＴＬＣ： Ｒｆ ＝０.２（塩化メチレン/メタノール（２０:１）） 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＨＣＩ3）：ラセミ体アミノアルコール３３（ｄ）と同一 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、白色粉末の塩酸塩３４ を収率９０％で得た。融点:１９５-１９７℃.[α]D 20＝＋１４.２°（ｃ１，Ｃ ＨＣＩ3）．1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）：塩酸塩３３（ｄ）と同一 元素分析（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋ＨＣｌ＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，７０.９０; Ｈ，７ .８７; Ｎ，５.３３; Ｃｌ，６.７５．実測値: Ｃ，７０.５９; Ｈ，７.８２; Ｎ，５.２６; Ｃｌ，６.８１実施例３５ （-）-（Ｒ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジン-６- オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（-）-Ｒ-（１-アダマンチ ル）エチレンオキシド（０.５００ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をピペリジン３３（ｂ ）（０.８１８ｇ，２.８ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は３５時間 以上とした。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル，塩化メチレ ン/メタノール（２０:１）)で精製して、白色粉末のアミノアルコール３５（０. ９８０ｇ，７４％）を得た。融点:１０１-１０３℃．［α］D 20＝−３０.５°（ ｃ１，ＣＨＣＩ3）． ＴＬＣ: Ｒｆ＝０.２ （塩化メチレン/メタノール（２ ０:１）） 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）：アミノアルコール３３（ｄ）と同一 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、白色粉末の塩酸塩３５ を収率９０％で得た。融点:２６９-２７１℃． ［α］D 20＝−１８.５°（ｃ１ ，ＣＨＣＩ3）． 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):塩酸塩３３（ｄ）と同一 元素分析（Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋ＨＣｌ＋１.３Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，７０.２０; Ｈ，７.７９; Ｎ，５.２８; Ｃｌ，６.７０．実測値: Ｃ，７０.２０; Ｈ，７． ６６; Ｎ，５.１９; Ｃｌ，６.６９．実施例３６ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１- イル］エタノール，ヘミ酒石酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（１０,１１-ジヒドロジベン ゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン-１１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジ ン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０,１１-ジヒドロジベンゾ ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン-１１-オン（４.３ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＮ- ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジ ン（６.０ｇ，２０ｍｍｏｌ）から、化合物３６（ａ）を得た。粗生成物をクロ マトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン（１:９））で精製し、 橙色油状の３６（ａ）（６ｇ，７４％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.３（酢酸エ チル/塩化メチレン（１.９）） b) ４-［（１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピ ン-１１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、３６（ａ）からＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル保護基を塩酸で除去し、白色固体のピペリジン３６（ｂ）塩 酸塩を収率５３％で得た。融点>２５０℃。塩基性下で後処理を行って、泡状の 遊離アミン３６（ｂ）を収率９０％で得た。 c) １０-［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペ リジニル］メチル］-１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼ ピン-１１-オン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、ピペリジン３６（ｂ）（２. ７ｇ，８.８ｍｍｏｌ）と１-（ブロモアセチル）アダマンタン（２.８３ｇ，１ １ｍｍｏｌ）を反応させて、アミノケトン３６（ｃ）（３ｇ，７０％）を得た。 クロマトグラフィー(シリカゲル，ヘキサン/酢酸エチル(１:１))で精製し、淡黄 色油状の生成物を得た。 ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２（ヘキサン/酢酸エチル（１:１ ）） d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペ リジン-１-イル］エタノール，ヘミ酒石酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン３６（ｃ）（３ ｇ，６ｍｍｏｌ）を還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メ チレン/メタノール（９５:５））で精製して、泡状のアミノアルコール（１.７ ｇ，５８％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.５（塩化メチレン/メタノール（９:１ ））。 通常の方法にしたがって、エタノールから再結晶して白色固体のヘミ酒石酸塩 ３６（ｄ）を収率６９％で得た。融点:２２１.１-２２３.４℃ ＭＳ: ３２１(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ33Ｈ41Ｎ2Ｏ6＋１.２５Ｈ2Ｏ: Ｃ，６ ７.７８; Ｈ，７.４５; Ｎ，４.８１．実測値: Ｃ，６７.７０; Ｈ，７.２９; Ｎ，４.８１実施例３７ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イ ル］エタノール，塩酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（１０,１１-ジヒドロジベン ゾ［ｂ,ｆ］［１,４］ジアゼピン-１１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０,１１-ジヒドロジベンゾ ［ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン-１１-オン（４.６ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔ ｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-(メタンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(６ .０ｇ，２０ｍｍｏｌ)から化合物３７（ａ）を得た。粗生成物をクロマトグラフ ィー（シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン（１:９））で精製して、油状の３ ７（ａ）（３.２ｇ，３９％）を得た。 ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.４（ジエチルエー テル/塩化メチレン（２:８）） 出発物質である１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］ジアゼピン- １１-オンは、Ｍｏｎｒｏ Ａ.Ｍ.ｅｔ ａｌ.,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９６３,２ ５５-２６１に記載される方法にしたがって調製した。 b) ４-［（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン- １１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、化合物３７（ａ）からｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、粉末状のピペリジ ン３７（ｂ）塩酸塩を定量的に得た。融点＞２５０℃。通常の方法にしたがって 泡状の遊離アミン３７（ｂ）を定量的に得た。 c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリ ジン-１-イル］エタノール，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１-アダマンチル）エチ レ ンオキシド（０.５００ｇ，２.８ｍｍｏｌ）とピペリジン３７（ｂ）（０．８６ ０ｇ，５ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は48時間以上とした。カラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール（２０：１）） を行って精製し、白色泡状のアミノアルコール３７（ｃ）（１.０４ｇ,７７％） を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.４４（塩化メチレン/メタノール＝（９：１）） 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩３７（ｃ） を６９％の収率で得た。融点：１９６-１９８℃ ＭＳ: ３２０(Ｍ-１６５)．元 素分析(Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ2＋ＨＣｌ＋０.５Ｈ2Ｏ),計算値: Ｃ，７０.０６; Ｈ，７ .７２; Ｎ，７.９０; Ｃｌ，６.６８．実測値: Ｃ，７０.０７; Ｈ，７.９４; Ｎ，７.７６; Ｃｌ，６.７７実施例３８ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-(１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ ,ｆ］［１,４］チアゼピン-１１-オキソ−１０-イルメチル）ピペリジン-１-イ ル］エタノール，フマル酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（１０,１１-ジヒドロジベン ゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン-１１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０,１１-ジヒドロジベンゾ ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン-１１-オン（２.２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＮ- ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジ ン（２.９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を反応させて、化合物３８（ａ）を得た。粗生 成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル/ヘキサン（３:７） ,Ｒｆ＝０.２５）で精製して、白色固体の３８（ａ）（２.９２ｇ，６９％）を 得た。 出発物質である１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン- １１-オンは、ＪＡＱＵＥＳ ｅｔ ａｌ,Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ １９５９, １２６５に記載される方法にしたがって調製した。 b) ４-［（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン- １１-オキソ-１０-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、化合物３８（ａ）からｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色粉末のピペリ ジン３８（ｂ）塩酸塩を収率８４％で得た。融点：２４８.２-２５０.２℃。 塩基性下で通常の後処理を行って、油状の遊離アミン３８（ｂ）を定量的に得 た。 c) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリ ジン-１-イル］エタノール，フマル酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１-アダマンチル）エチ レンオキシド（０.４７０ｇ，２.６ｍｍｏｌ）とピペリジン３８（ｂ）（０.８ ６０ｇ，２.６ｍｍｏｌ）と反応させた。ただし、反応時間は７２時間以上とし た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン/メタノール（９： １））で精製して、白色固体のアミノアルコール３８（ｃ）（０.８００ｇ，６ １％）を得た。融点：２１７-２２０℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.２（塩化メチレン/ メタノール＝（２０：１）） 通常の方法にしたがってエタノールから再結晶することによって、白色固体の フマル酸塩３８（ｃ）を７２％の収率で得た。融点:２０７-２０９℃ ＭＳ: ３ ３７(Ｍ-１６５)． 元素分析（Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ6Ｓ），計算値: Ｃ，６７.９４; Ｈ，６.８４; Ｎ，４.５３．実測値: Ｃ，６７.７３; Ｈ，６.８５; Ｎ，４.４ ３実施例３９ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テトラヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-６-オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］ エタノール，マレイン酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（５,６,１１,１２-テトラヒ ドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-６-オキソ-５-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、５,６,１１,１２-テトラヒド ロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-６-オン（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）とＮ-ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル-４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（６.０ ｇ，２０ｍｍｏｌ）を反応させて化合物３９（ａ）を得た。粗生成物をクロマト グラフィー（シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン（１：９））で精製し、白 色固体 の３９（ａ）（７.８ｇ，９０％）を得た。融点：１２２-１２４℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０.７ （酢酸エチル/塩化メチレン（１：９） b) ４-［（５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン- ６-オキソ-５-イル）メチル］ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、化合物３９（ａ）からＮ-ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色粉末固体のピ ペリジン３９（ｂ）塩酸塩を得た。融点：１５４-１５６℃。 塩基性下で通常の後処理を行って、白色固体の遊離アミン３９（ｂ）（４ｇ， ６７％）を得た。融点：１１４-１１６℃ c) ［５-［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペ リジニル］メチル］−５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシ ン-６-オン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、ピペリジン３９（ｂ）（３. ９ｇ，１１.７ｍｍｏｌ）と１-（ブロモアセチル）アダマンタン（３.６ｇ，１ ４ｍｍｏｌ）を反応させて、アミノケトン３９（ｃ）（３.１ｇ，５３％）を得 た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸エチル(１:１)) で精製することによって、淡黄色油状の生成物を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５ （ヘキサン／酢酸エチル（１：１）） d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テ トラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-６-オキソ-５-イルメチル）ピペリジン- １-イル］エタノール，マレイン酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン３９（ｃ）（３ ｇ，６ｍｍｏｌ）を還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノ ール/塩化メチレン（５：９５））で精製して、白色固体のアミノアルコール３ ９（ｄ）を定量的に得た。融点：４６２.５-１６４.４℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０ .５ （塩化メチレン/メタノール（９：１）） 通常の方法にしたがって、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶すること によって、白色固体のマレイン酸塩３９（ｄ）を収率８１％で得た。融点：２２ ４．５−２２５．５℃ ＭＳ: ３３３(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ6＋ ０.２５Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，７１.８４; Ｈ，７.５４; Ｎ，４.５６．実測 値: Ｃ，７１.８０; Ｈ，７.６５; Ｎ，４.６８実施例４０ （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-(５,６,１１,１２-テトラヒドロジ ベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール， フマル酸塩 a) Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-［（５,６,１１,１２-テトラヒ ドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-５-イルメチル）ピペリジン 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、５,６,１１,１２-テトラヒド ロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン（３．８１ｇ，１８ｍｍｏｌ）とＮ-ｔｅｒｔ-ブ トキシカルボニル-４-（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン（５．４１ ｇ，２０ｍｍｏｌ）を反応させて化合物４０（ａ）を得た。クロマトグラフィー （シリカゲル，酢酸エチル/塩化メチレン（１：９））で精製して、４０（ａ） を収率８０％で得た。 b) ４-［（５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン- ５-イルメチル）ピペリジン 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、４０（ａ）からｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、油状のピペリジン４０（ｂ） 塩酸塩を得た。塩基性下で通常の後処理を行って、全収率８０％で泡状の遊離ア ミン４０（ｂ）を得た。 c) ［５-［［１-［２-（１-アダマンチル）-２-オキソエチル］-４-ピペ リジニル］メチル］-５,６,１１,１２-テトラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、ピペリジン４０（ｂ）（３． ４９ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）と（１-ブロモアセチル）アダマンタン（３.２ｇ， １２．５ｍｍｏｌ）を反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩 化メチレン/メタノール（９７:３））で精製して、橙色油状のアミノケトン４０ （ｃ）（１．４ｇ，２５％）を得た。Ｒｆ＝０．３（塩化メチレン／メタノール （９７：３） d) （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テ トラヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-５-イルメチル）ピペリジン-１- イル］エタノール，フマル酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン４０（ｃ）（１ ．３６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を還元した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、塩化メチレン／酢酸エチル（５：１））で精製して、白色固体のアミノアル コール（０．５７ｇ，４２％）を得た。融点：１５３．７-１５４．８℃ ＴＬ Ｃ： Ｒｆ＝０.６ （塩化メチレン/メタノール（９：１）） 通常の方法にしたがってエタノールから再結晶することによって、白色固体の フマル酸塩４０（ｄ）を収率５２％で得た。融点:１８２．０−１８３．４℃ ＭＳ: ３１９(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ37Ｈ48Ｎ2Ｏ5＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ， ７１.８２; Ｈ，８.１４; Ｎ，４.５３．実測値: Ｃ，７１.８０; Ｈ，８.２０; Ｎ，４.４６実施例４１ （Ｒ,Ｓ）-１-（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ[ｃ，ｅ][１ ，２]チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ −ジオキシド，塩酸塩 a) Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［６−（６Ｈ−ジベンゾ［ ｃ，ｅ］［１，２］チアジン）メチル］ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）に記載される方法にしたがって、６−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ， ｅ］［１，２］チアジン ５，５−ジオキシド（４．６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）と Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピ ペリジン（６．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を反応させて化合物４１（ａ）を得た。カ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：７），Ｒｆ ＝０．２）で精製して、白色固体の４１（ａ）（５．２１ｇ，６１％）を得た。 ６−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５，５−ジオキシドは 、Ｕｌｌｍａｎｎ Ｆ.，Ｇｒｏｂ Ｃ.，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９１０，４３， ２６９４に記載される方法にしたがって調製した。 b) ４−［６−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン）メチル ］ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、化合物４１（ａ）からｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル保護基を塩酸を用いて除去して、白色固体のピペリジン ４１（ｂ）塩酸塩を定量的に得た。融点: １２８−１３０℃ 塩基性下で通常の後処理を行って、収率９２％で凝固泡状の遊離アミン４１（ ｂ）を単離した。 c) ６−［［１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］−４ −ピペリジニル］メチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５ ，５−ジオキシド 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン４１（ｂ）（２．４ｇ ，７．４ｍｍｏｌ）と１−（ブロモアセチル）アダマンタン（２．１ｇ，８．１ ｍｍｏｌ）を反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ ン／酢酸エチル（１：１），Ｒｆ＝０．２７）で精製して、白色凝固泡状の４１ （ｃ）（２．７ｇ，７２％）を得た。 d) (Ｒ,Ｓ)-１-（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノ ール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン４１（ｃ）（２ ．６ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を還元し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 塩化メチレン／酢酸エチル（１：１））で精製して、凝固泡状のアミノアルコー ル４１（ｄ）（１．８ｇ，７０％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３（酢酸エチ ル／塩化メチレン（１：１）） 1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ８.００(ｍ，３Ｈ); ７.７０(ｔ，１Ｈ）; ７.５５(ｔ，１Ｈ); ７.４５(ｄ，１Ｈ); ７.３５(ｍ，２ Ｈ); ３.８５(ｄ，２Ｈ); ３.１５(ｄｄ，１Ｈ); ３.００(ｂｄ，１Ｈ); ２.７( ｂｄ，１Ｈ); ２.４-１.２(ｍ，２４Ｈ) 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色固体の表題の塩酸塩４１ （ｄ）を収率６２％で得た。融点：２４２−２４４℃ 元素分析（Ｃ30Ｈ39Ｃｌ Ｎ2Ｏ3Ｓ: Ｃ，６６.３４; Ｈ，７.２４; Ｎ，５.１６; Ｃｌ，６.５３．実測値 : Ｃ，６６.２１; Ｈ，７.２４; Ｎ，５.１０; Ｃｌ，６.６９．ＭＳ: ３４１( Ｍ-１６５)．1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): １０.３(ｂｓ，１Ｈ); ８.００(ｍ，３Ｈ ); ７.７５(ｍ，１Ｈ); ７.６０-７.３０(ｍ，４Ｈ); ４.００(ｄ，１Ｈ); ３. ６５(ｍ，４Ｈ); ３.３０(ｂｍ，１Ｈ); ３.０(ｂｍ，３Ｈ); ２.６５(ｂｍ，２ Ｈ); ２.２-１.４(ｍ，１９Ｈ) 実施例４２ （＋）−（Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ ,ｅ］［１,２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ,Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（＋）−（Ｓ）−１−（１ −アダマンチル）エチレンオキシド（０．５００ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とピペリ ジン４１（ｂ）（０．９２３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を反応させた。ただし、反応 時間は７２時間以上にした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノー ル／塩化メチレン（１：２０））で精製して、凝固泡状のアミノアルコール４２ （１．１３ｇ，８０％）を得た。［α］D 20＝＋２２．８°（ｃ１．１，ＣＨＣ ｌ3） ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３（メタノール／塩化メチレン（１：２０）） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ラセミ体アミノアルコール４１（ｄ）と同一 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の塩酸塩42を 得た。融点：２０９．３−２１０．６℃ ［α］D 20＝＋１２．５°（ｃ０．７ ，ＣＨＣｌ3） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：塩酸塩４１（ｄ）と同一 元素分析（Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ）,計算値: Ｃ，６６.３４; Ｈ，７.２４; Ｎ ，５.１６; Ｃｌ，６.５３．実測値: Ｃ，６６.１７; Ｈ，７.２５; Ｎ，５.１ ２; Ｃｌ，６.５０実施例４３ （−）−（Ｒ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ ,ｅ］［１,２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ,Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（−）−（Ｒ）−（１−ア ダマンチル）エチレンオキシド（０．５００ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とピペリジン ４１（ｂ）（０．９２３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を反応させた。ただし、反応時間 は６０時間以上とした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ 塩化メチレン（１：２０））で精製して、凝固泡状のアミノアルコール４３（０ .９７０ｇ，６８％）を得た。［α］D 20＝−２７．４°（ｃ１ ＣＨＣｌ3） ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３（メタノール／塩化メチレン（１：２０）） 1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：アミノアルコール４１（ｄ）と同一 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色吸湿性固体の塩酸塩４３ を得た。融点：２０９−２１０℃ ［α］D 20＝−１５．３°（ｃ１．１，ＣＨ Ｃｌ2）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：塩酸塩４１（ｄ）と同一 元素分析（Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋０.３Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６５.５７; Ｈ，７.２１; Ｎ，５.１０; Ｃｌ，６.４７．実測値: Ｃ，６５.６４; Ｈ，７. ２９; Ｎ，５.１１; Ｃｌ，６.４４実施例４４ （＋）−（Ｓ）−６−［１−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル ］ピペリジン−４−イルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジ ン５，５−ジオキシド，塩酸塩 実施例21に記載される方法にしたがって、（＋）−Ｓ−アミノアルコール４２ （０．４５０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＯ−メチル化した。カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、酢酸エチル／塩化メチレン（２：３），ＴＬＣ： Ｒｆ＝ ０．２）で精製して、白色凝固泡状の表題メチルエーテル４４（０．２００ｇ， ４４％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ８.００(ｍ，３Ｈ); ７.７０(ｔ，１ Ｈ); ７.５５(ｔ，１Ｈ); ７.４５(ｄ，１Ｈ); ７.３５(ｍ，２Ｈ); ３.８５(ｄ ，２Ｈ); ３.４(ｓ，３Ｈ); ２.７-２.２(ｍ，５Ｈ); ２.０-１.２(ｍ，２２Ｈ) 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、白色泡状の塩酸塩４４ を得た。〔α〕D 20＝＋１２.１°(ｃ１，ＣＨＣｌ3)．ＭＳ ３４１(Ｍ-１７９). 元素分析（Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋１.３ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６４.０３ ; Ｈ，７.５１; Ｎ，４.８２; Ｃｌ，６.１１．実測値: Ｃ，６４.０６; Ｈ，７ .５９; Ｎ，４.５４; Ｃｌ，６.１２実施例４５ （−）−（Ｒ）−６−［１-［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル ］ピペリジン−４−イルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジ ン５，５−ジオキシド，塩酸塩 実施例21に記載される方法にしたがって、（−）−Ｒ−アミノアルコール４３ （０．４５０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をＯ−メチル化した。カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、酢酸エチル／塩化メチレン（２：３），ＴＬＣ：Ｒｆ＝０ ．２）で精製して、白色泡状の表題メチルエーテル４５（０．１７０ｇ，３７％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：メチルエーテル４４と同一 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、泡状の塩酸塩４５を得た 。〔α〕D 20＝−１５.０°(ｃ１，ＣＨＣｌ3)． 元素分析（Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ＋ＨＣｌ＋１.３ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６４.０３ ; Ｈ，７.５１; Ｎ，４.８２; Ｃｌ，６.１１．実測値: Ｃ，６３.８５; Ｈ，７ .４８; Ｎ，４.７４; Ｃｌ，６.３１実施例４６ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，フマル酸塩 a) ８−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５ ，５−ジオキシド ３−フルオロアニリン（１１．１１ｇ，１００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ ｍｌ）とピリジン（８．２ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を撹拌し、こ れに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２．１６ｇ，１００ｍｍｏｌ） の酢酸エチル（６０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。混合物を室温で５時間撹 拌し、続いて８０℃で15分間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、固体を 酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ塩酸で有機層を洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留 去した。残渣をシリカパッド（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））を通して濾過 して精製した。溶媒を留去し、トルエン−ヘキサンから再結晶することによって 桃色結晶の２−ニトロベンゼンスルホン−３‘−フルオロアニリド（２３．５ｇ ，７９％）を得た。融点：１３０．２−１３２℃ このｏ−ニトロベンゼンスルホンアミド（２２．２ｇ，７５ｍｍｏｌ）の酢酸 エチル（２００ｍｌ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８４．５ｇ，３７５ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後に、反応混合物 を水（４００ｍｌ）に注ぎ、得られた溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし た。酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて乾燥した。減圧下に溶媒を留去す ることによって、ワックス状固体の２−アミノベンゼンスルホン−３‘−フルオ ロアニリド（１９．９７ｇ，１００％）を得た。この生成物はさらに精製するこ となく、次の工程で使用した。 上記ｏ−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．６５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の酢 酸（３０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（６０ｍｌ）を添加した。１０℃以下に冷却し、 亜硝酸ナトリウム（３．０４ｇ，４４ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍｌ）をゆっく りと滴下した。反応混合物を45分間激しく攪拌して、水（５０ｍｌ）で希釈した 。濾過して、濾液を１００℃で45分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで 抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残渣 固体を、シリカパッド（ヘキサン／酢酸エチル（１：２））を通して濾過して精 製し、エタノール／ヘキサンから再結晶して橙色結晶固体のフルオロ−スルタム ４６（ａ）（１．７４ｇ，１８％）を得た。融点：２０５．８−２０６．８℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））1 Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-Ｄ6): １１.６７(ｂｓ，１Ｈ)，８.３０(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ10 ); ８.２２(ｄd，１Ｈ-Ｃ4); ７.９６(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ1); ７.８１(ｄt，１Ｈ-Ｃ3 ); ７.６５(ｄt，１Ｈ-Ｃ2); ７.１８(ｄt，１Ｈ-Ｃ9); ７.００(ｄｄ，１Ｈ- Ｃ7)．プロトンシグナルは、Ｈ，Ｈ−ＣＯＳＹ試験を考慮して同定した。 b) ４−（８−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン −６−イルメチル）ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）及び２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、フルオロ −スルタム４６（ａ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンス ルホニルオキシメチル）ピペリジンから桃色吸湿性固体のピペリジン４６（ｂ） 塩酸塩を収率５１％で合成した。 塩基性下で典型的な後処理を行うことによって、油状の遊離アミン４６（ｂ） を得た。 c) （Ｒ,Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−フルオロ −６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン −１−イル］エタノール Ｓ,Ｓ−ジオキシド，フマル酸塩 実施例１１（ｂ）にしたがって、（１−アダマンチル）エチレンオキシド（ ０．８９０ｇ，５ｍｍｏｌ）とピペリジン４６（ｂ）（１．７５ｇ，５ｍｍｏｌ ） を反応させた。反応時間は12時間以上とした。カラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、塩化メチレン／メタノール（９：１），ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５４）で 精製して、白色固体の表題アミノアルコール４６（ｃ）（０．７５ｇ，２８％） を得た。融点：２４７．２−２４７．８℃ 通常の方法にしたがって、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、白 色吸湿性固体のフマル酸塩４６（ｃ）を得た。融点：１３８．７−１４０．２℃ ＭＳ: ３５９(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ34Ｈ41ＦＮ2Ｏ7Ｓ＋１/２ Ｈ2Ｏ），計 算値: Ｃ，６２.７７; Ｈ，６.４６; Ｎ，４.３１．実測値: Ｃ，６２.６５; Ｈ ，６.６５; Ｎ，４.３１実施例４７ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（９−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 a) ９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５ ，５−ジオキシド 実施例４６（ａ）に記載される反応経路にしたがって、４−フルオロアニリン から表題のフルオロースルタム４７（ａ）を合成した。２−ニトロベンゼンスル ホニルクロリドとの反応によって、収率６６％で固体の２−ニトロベンゼンスル ホン−４‘−フルオロアニリドを得た。融点: １０４．７−１０５．９℃ 次に ニトロ基の還元によって、２−アミノベンゼンスルホン−４’−フルオロアニリ ドの粗生成物を収率８８％で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶することによって、橙色結晶固体のフルオロ−スルタ ム４７（ａ）を収率２５％で得た。融点：２１４．７−２１５．７℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）） b) ４−（９−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン −６−イルメチル）ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）及び２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、フルオロ −スルタム４７（ａ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンス ルホニルオキシメチル）ピペリジンから白色固体のピペリジン４７（ｂ）塩酸塩 を収率７０％で得た。融点：１８６−１９０℃ 塩基性下で典型的な後処理を行うことによつて、油状の遊離アミン４７（ｂ） を得た。 c) （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（９−フルオロ −６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン −１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１１（ｂ）にしたがって、（１−アダマンチル）エチレンオキシド（ １．３３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とピペリジン４７（ｂ）（２．６ｇ，７．５ｍｍ ｏｌ）を反応させた。反応時間は18時間以上とした。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール（９：１）， ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５ ６）で精製して、白色固体のアミノアルコール４７（ｃ）（１．４ｇ，３５％） を得た。融点：１９８−１９９℃ 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にし たがって、白色固体の塩酸塩４７（ｃ）を得た。融点：２１４．５−２１６．５ ℃ ＭＳ: ３５９(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ30Ｈ38ＣｌＦＮ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ，６４.２１; Ｈ，６.８３; Ｎ，４.９９; Ｃｌ，６.３２．実測値: Ｃ，６３ .９１; Ｈ，６．８７; Ｎ，４.９７; Ｃｌ，６.３６実施例４８ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（７−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 a) ７−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５ ，５−ジオキシド 実施例４６（ａ）に記載される反応経路にしたがって、２−フルオロアニリン から表題のフルオロースルタム４８（ａ）を合成した。２−ニトロベンゼンスル ホニルクロリドとの反応によって、収率５４％で桃色固体の２−ニトロベンゼン スルホン−２‘−フルオロアニリドを得た。融点: １１０.３−１１２.６℃ 次 にニトロ基の還元によって、２−アミノベンゼンスルホン−２’−フルオロアニ リドの粗生成物を収率８８％で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢酸 エチル／ヘキサン（３：７）から再結晶することによって、橙色固体のフルオロ −スルタム４８（ａ）を収率２６％で得た。融点：２０６.０−２１０.３℃ Ｔ ＬＣ： Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／ヘキサン（３：７）） b) ４−（７−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン −６−イルメチル）ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）及び２（ｄ）に記載される方法にしたがって、フルオロ−スル タム４８（ａ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンスルホニ ルオキシメチル）ピペリジンから白色固体のピペリジン４８（ｂ）塩酸塩を収率 ７２％で得た。融点：＞２５０℃ 塩基性下で典型的な後処理を行うことによって、油状の遊離アミン４８（ｂ） を定量的に得た。 c) （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（７−フルオロ −６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン −１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１−アダマンチル）エ チレンオキシド（０．５６６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）とピペリジン４８（ｂ）（１ ．１０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を反応させた。反応時間は67時間以上とした。カラ ムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(２０：１)，Ｔ ＬＣ： Ｒｆ＝０．３２)で精製して、凝固泡状のアミノアルコール４８（ｃ）（ １．３４ｇ，８０％）を得た。 実施例２（ｅ）に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩４８（ｃ） を得た。融点：２２８．２−２３０．１℃ ＭＳ: ３５９(Ｍ-１６５)．元素分析 （Ｃ30Ｈ38ＣｌＦＮ2Ｏ3Ｓ），計算値: Ｃ，６４.２１; Ｈ，６.８３; Ｎ，４. ９９; Ｃｌ，６.３２．実測値: Ｃ，６３.９６; Ｈ，６.９４; Ｎ，４.８３; Ｃ ｌ，６.４０実施例４９ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−クロロ−６Ｈ−ジベ ンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 a) ８−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５，５ −ジオキシド 実施例４６（ａ）に記載される反応経路にしたがって、３−クロロアニリンか ら表題のクロロ−スルタム４９（ａ）を合成した。２−ニトロベンゼンスルホニ ルクロリドとの反応によって、収率５２％で黄色粉末状の２−ニトロベンゼンス ルホン−３’−クロロアニリドを得た。融点：１２２−１２３℃ 次にニトロ基 の還元によって、２−アミノベンゼンスルホン−３’−クロロアニリドの粗生成 物を収率６７％で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、塩化メチレン／ヘ キサンから再結晶することによって、白色結晶固体のクロロ−スルタム４９（ａ ）を収率２７％で得た。融点：２１９−２２０℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５１（ 酢酸エチル／ヘキサン（１：１）） 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6): １１.６(ｂ ｓ，１Ｈ)，８.１３(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ4); ８.１２(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ10); ７.９５(ｄ ｄ，１Ｈ-Ｃ1); ７.８２(ｄｔ，１Ｈ-Ｃ3); ７.６８(ｄｔ，１Ｈ-Ｃ2); ７.３５ (ｄｄ，１Ｈ-Ｃ9); ７.２１(ｄ，１Ｈ-Ｃ7). b) ４−（８−クロロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン− ６−イルメチル）ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）及び２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、クロロ− スルタム４９（ａ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンスル ホニルオキシメチル）ピペリジンから白色固体のピペリジン４９（ｂ）塩酸塩を 収率６３％で得た。融点＞２５０℃ 塩基性下で通常の後処理を行うことによって、油状の遊離アミン４９（ｂ）を 得た。 c) （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−クロロ− ６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン− １−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１−アダマンチル）エ チレンオキシド（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とピペリジン４９（ｂ）（１．０ １６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を反応させた。反応時間は６８時間以上とした。カラ ムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(２０：１)，Ｔ ＬＣ： Ｒｆ＝０．３９)で精製して、白色凝固泡状のアミノアルコール４９（ｃ ）（０．９１０ｇ，６０％）を得た。 実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、白色固体の塩酸塩４９（ｃ） を得た。融点：１７６-１７７℃ ＭＳ: ３７５(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ30Ｈ3 8 Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ＋２/３ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６１.０１; Ｈ，６.６６; Ｎ，４.７４; Ｃｌ，１２.０３．実測値: Ｃ，６１.０３; Ｈ，６.９８; Ｎ，４ .６２; Ｃｌ，１２.１６実施例５０ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−メトキシ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 a) ８−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５, ５−ジオキシド 実施例４６（ａ）に記載される反応経路にしたがって、３−メトキシアニリン から表題のメトキシ−スルタム５０（ａ）を合成した。２−ニトロベンゼンスル ホニルクロリドとの反応によって、収率７５％で黄色粉末状の２−ニトロベンゼ ンスルホン−３‘−メトキシアニリドを得た。融点:１０５.５−１０６.６℃ 次にニトロ基の還元によって、２−アミノベンゼンスルホン−３’−メトキシア ニリドの粗生成物を収率９７％で得た。最後に、ジアゾニウム塩を分解して、酢 酸エチル／ヘキサンから再結晶することによって、白色結晶固体のメトキシ−ス ルタム５０（ａ）を収率２８％で得た。融点：１６８．９−１７０℃ ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６５（酢酸エチル／ヘキサン（１：１）） 1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ− Ｄ6): １１.３２(ｂｓ，１Ｈ)，８.１３(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ4); ８.１２(ｄｄ，１Ｈ -Ｃ10); ７.８８（ｄｄ，１Ｈ-Ｃ1); ７.７７(ｄｔ，１Ｈ-Ｃ3); ７.５８(ｄｔ ，１Ｈ-Ｃ2); ６.９０(ｄｄ，１Ｈ-Ｃ9); ６.７１(ｄ，１Ｈ-Ｃ7); ３.８１(ｓ ，３Ｈ) b) ４−（８−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン −６−イルメチル）ピペリジン Ｓ，Ｓ−ジオキシド 実施例２（ｃ）及び２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、メトキシ −スルタム５０（ａ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（メタンス ルホニルオキシメチル）ピペリジンから白色固体の表題ピペリジン５０（ｂ）塩 酸塩を収率８６％で得た。 塩基性下で通常の後処理を行うことによって、淡黄色ペースト状の遊離アミン ５０（ｂ）を得た。 c) （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−メトキシ −６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン −１−イル］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド，塩酸塩 実施例１１（ｂ）に記載される方法にしたがって、（１−アダマンチル）エ チレンオキシド（０．８９０ｇ，５ｍｍｏｌ）とピペリジン５０（ｂ）（１．９ ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を４８時間反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、塩化メチレン／メタノール（９：１），ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６３）で 精製して、桃色固体の表題アミノアルコール（１．３６ｇ，５１％）を得た。融 点：１９３−１９４℃ 実施例２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、白色固体の塩酸塩５０ （ｃ）を得た。融点：２１６−２１９℃ ＭＳ: ３７１(Ｍ-１６５)．元素分析 （Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ＋２/３ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６３.５８; Ｈ，７.２ ３; Ｎ，４.７９; Ｃｌ，６.０７．実測値: Ｃ，６３.７２; Ｈ，７.３２; Ｎ， ４.７６; Ｃｌ，６.１５．実施例５１ （Ｒ，Ｓ）−５−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−５Ｈ−フェナントリジン−６−オン，塩酸 塩 実施例２１に記載される方法にしたがって、アミノアルコール１０（ｅ）（ １．０５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＯ−メチル化した。カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール（９０：１０），ＴＬＣ：Ｒｆ＝０． ２）を行うことによって、粘性油状の表題メチルエーテル（０．４００ｇ，４０ ％）を得た。実施例２（ｄ）に記載される方法にしたがって、白色吸湿性泡状の 塩酸塩を得た。 ＭＳ: ２９３(Ｍ-１７９)．元素分析（Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ2＋１.１ ＨＣｌ＋１.５ Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６８.９８; Ｈ，８.２４; Ｎ，５.１９; Ｃｌ，７.２２ ．実測値: Ｃ，６９.１４; Ｈ，８.３０; Ｎ，５.２０; Ｃｌ，７.１７実施例５２ （Ｒ，Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１− ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１−オキソ−１０−イ ル）ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 a) Ｎ-メチル-Ｎ-４-［１０-（１０，１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］ ［１,４］オキサゼピン−１１−オキソ）］ブチルアミン 実施例１０（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０，１１-ジヒドロジベ ンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１−オン（４．２２ｇ，２０ｍｍｏ ｌ）とアルコール１０（ｂ）（５.６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のメシレートを反応さ せることによって、油状のＮ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-Ｎ-メチル-Ｎ-４- ［１０-（１０，１１-ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１ １−オキソ）］ブチルアミン（５．８ｇ，７３％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０. ３（酢酸エチル/ヘキサン（３:７）） 次に、Ｎ-Ｂｏｃ保護基を除去して、白 色粉末状のアミン５２（ａ）塩酸塩を得た。融点１８２−１８４℃ 塩基性下で 通常の後処理を行うことによって、全収率８７％で無色油状の遊離アミンを得た 。 b) １−（１−アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１- ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１.４］オキサゼピン−１１−オキソ−１０−イ ル）ブチル］アミノ］メチルケトン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン５２（ａ）（２．０ｇ ，６．７ｍｍｏｌ）と１−（ブロモアセチル）アダマンタン（１．８５ｇ，７． ２ｍｍｏｌ）を反応させることによって、橙色油状のアミノケトン５１（ｂ）（ ２．８５ｇ，９０％）を得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６（メタノール／塩化メチ レン（１：９）） c) １-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１−ジ ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１−オキソ−１０−イル ）ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン５２（ｂ）を還 元して、油状のアミノアルコール５２（ｃ）を収率９５％で得た。 ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３（メタノール／塩化メチレン（１：９）） 塩化メチレン／ジエチルエーテル中にて実施例２（ｅ）に記載される方法にし たがって、白色吸湿性泡状の塩酸塩５２（ｃ）を得た。 ＭＳ: ３０９(Ｍ-１６５)．元素分析（Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ3＋２/３ Ｈ2Ｏ），計 算値: Ｃ，６８.８３; Ｈ，７.７１; Ｎ，５.２９; Ｃｌ，６.７９．実測値: Ｃ ，６８.７８; Ｈ，７.９１; Ｎ，５.３５; Ｃｌ，６.９６実施例５３ （Ｒ，Ｓ）−１０−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエ チル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ ］［１，４］オキサゼピン−１１−オン，塩酸塩 実施例６（ａ）に記載される方法にしたがって、アミノアルコール５２（ｃ ）を塩化メタンスルホニルと反応させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル（７：３），ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３）で精製して、無色 粘性油状の対応メシレートを収率５３％で得た。 実施例９に記載される方法にしたがって、上記メシレートをメタノリシスした 。クロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール（９：１）、Ｒ ｆ＝０．４）で精製して、泡状のメチルエーテル５３を収率３１％で得た。実施 例２（ｄ）に記載される通常の方法にしたがって、白色吸湿性泡状の表題メチル エーテル５３塩酸塩を得た。 ＭＳ: ３０９(Ｍ-1７９)．元素分析（Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ3＋Ｈ2Ｏ），計算値: Ｃ，６８.５５; Ｈ，７.９８; Ｎ，５.１６; Ｃｌ，６.５３．実測値: Ｃ，６ ８.５２; Ｈ，８.０５; Ｎ，５.２１; Ｃｌ，６.５３．実施例５４ （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１０ ，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オキソ−１ ０−イル）ブチル］アミノ］エタノール，塩酸塩 a) Ｎ−メチル−Ｎ−４−［１０−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オキソ）］ブチルアミン 実施例１０（ｃ）に記載される方法にしたがって、１０，１１−ジヒドロジベ ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オン（７．４９８，３３ｍｍｏｌ ）とアルコール１０（ｂ）（８．４３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメシレート誘導体を 反応させて、油状のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ−４− [１０−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１ １−オキソ）]ブチルアミン（１０．３３ｇ，８３％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ ＝０.３（酢酸エチル／ヘキサン（３：７）） 次に、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を除去することによって、白色粉末のアミン５４（ａ ） 塩酸塩を得た。塩基性下で通常の後処理を行うことによって、全収率８２％で無 色油状の遊離アミン５４（ａ）を得た。 b) １−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１０， １１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オキソ−１０− イル）ブチル］アミノ］メチルケトン 実施例１（ｃ）に記載される方法にしたがって、アミン５４（ａ）（６．３ｇ ，２０．５ｍｍｏｌ）と１−（ブロモアセチル）アダマンタン（５．６６ｇ，２ ２ｍｍｏｌ）を反応させて、黄色油状のアミノケトン５４（ｂ）（９．６７ｇ， ９６％）で得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７（メタノール／塩化メチレン（１：９） c) （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４ −（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オ キソ−１０−イル）ブチル］アミノ］エタノール，塩酸塩 実施例１（ｄ）に記載される方法にしたがって、アミノケトン５４（ｂ）を還 元して、油状の表題アミノアルコール５４（ｃ）を収率５２％で得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．１５（メタノール／塩化メチレン（１：１２）） 塩化メチレン／ジエチルエーテル中で実施例２（ｅ）に記載される方法にした がって、白色吸湿性泡状の塩酸塩を得た。 ＭＳ：３２５（Ｍ−１６５） 元素分析（Ｃ30Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＋２/３ Ｈ2Ｏ ），計算値: Ｃ，６６.７９; Ｈ，７.４８; Ｎ，５.１９; Ｃｌ，６.５８．実測 値: Ｃ，６６.９１; Ｈ，７.７８; Ｎ，５.０６; Ｃｌ，６.６６実施例５５ （Ｒ，Ｓ）−１０−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエ チル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ ］［１，４］チアゼピン−１１−オン，塩酸塩 実施例６（ａ）に記載される方法にしたがって、無色粘性油状のアミノアルコ ール５４（ｃ）のメシレートを定量的に得た。ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．２（ヘキサ ン／酢酸エチル（７：３）） 実施例９に記載される方法にしたがって、上記メシレートをメタノリシスした 。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル，塩化メチレン／メタノール(２０:１) ，ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３)で精製して泡状のメチルエーテル５５を収率３７％で 得 た。 実施例２（ｅ）に記載される通常の方法にしたがって、吸湿性泡状の表題塩酸 塩５５を得た。 ＭＳ: ３２５(Ｍ-１８０)．元素分析（Ｃ31Ｈ41ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＋２/３ Ｈ2Ｏ）， 計算値: Ｃ，６７.２７; Ｈ，７.６５; Ｎ，５.０６; Ｃｌ，６.４２．実測値: Ｃ，６７.２２; Ｈ，７.９６; Ｎ，５.１３; Ｃｌ，６.３１ 薬理学 式Ｉの化合物の一部を用いて、以下に記載する方法にしたがって試験を行った 。 シグマレセプター結合アッセイ Ｄ.Ｌ.ＤｅＨａｖｅｎ-Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｌ.Ｃ.Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ 及び Ｆ. Ｙ．Ｆｏｒｄ Ｒｉｃｅ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ-Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ ，１９９２，２２７，３７１−３７８）に記載される方法にしたがって、放射性 リガンドとして［3Ｈ］−（＋）ペンタゾシン（最終濃度３ｎＭ，３５Ｃｉ／ｍ ｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏ ｕｒｓ）を用いてシグマ１選択的結合アッセイを行った。Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｍ． Ｓｏｎｄｅｒｓ，Ｓ．Ｑｕａｒｕｍ，Ｓ．ＭｃＬｅａｎ，Ｓ．Ｐｏｕ及びＪ．Ｆ ．Ｋｅａｎａ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８６，８３，８７ ８４−８７８８）の記載にしたがって、モルモットの脳全膜画分から粗Ｐ２膜フ ラクションを調製した。種々の濃度の対照化合物（ハロペリドール１０-10〜１ ０-6Ｍ）又は試験リガンド（１０-10〜１０-5Ｍ）と、放射性リガンドの存在下 で膜フラクション（０．４ｍｌ）を最終容量０．５ｍｌの５０ｍＭトリス塩酸（ ｐＨ７．４）中で、３７℃で150分間インキュベートした。アッセイは、ワット マンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過することによって終了させた。フィ ルターは、使用前に０．５％ポリエチレンイミン中に１時間浸しておいた。ブラ ンデルのセルハーベスタを用いて濾過した後、フィルターを氷冷したインキュベ ーションバッファーで４回洗浄した。ハロペリドール１μＭを用いて非特異的結 合を測定した。シンチレーター液としてフォーミュラ９８９（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ ａｎ ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ）を使用し、カウンタ ーＬＳ６０００ＴＡ（ベックマン）を用いてシンチレーション分光測定法によっ て、フィルター上の放射能を測定した。競合曲線は曲線適合プログラムリガンド （Ｇ.Ａ.ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｂｉ ｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８３，１７，１０７）を用いて分析し、Ｋｉ及びＩＣ ５０値を計算した。［3Ｈ］−（＋）ペンタゾシンのＫｄ値は３ｎＭであった。 値は、それぞれ２回ずつ行った３試験の平均値±ＳＥＭで表した。 放射性リガンドとして［3Ｈ］−ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）(最終濃 度１ｎＭ，３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｄｕ ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ)を用いて、シグマ２選択的結合アッセイを行っ た。Ｘ．Ｈｅ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｋ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｗ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｄ．Ｒ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ 及び Ｂ．Ｒ．ｄｅＣｏｓｔａ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．１９９３，３６，５６６−５７１）に記載される方法にしたがって、オ スＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓から、粗Ｐ２膜フラクションを調 製した。種々の濃度の対照化合物（ハロペリドール１０-10〜１０-6Ｍ）又は試 験リガンド（１０-10〜１０-5Ｍ）と、放射性リガンド及び５００ｎＭペンタゾ シンの存在下で膜フラクション（０．４ｍｌ）を最終容量０．５ｍｌの５０ｍＭ トリス塩酸（ｐＨ７．４）中で、２５℃で２時間インキュベートした。アッセイ は、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過することによって終了さ せた。フィルターは、使用前に０．５％ポリエチレンイミン中に１時間浸してお いた。ブランデルのセルハーベスタを用いて濾過した後、フィルターを氷冷した インキュベーションバッファーで４回洗浄した。ハロペリドール１μＭを用いて 非特異的結合を測定した。シンチレーション計測と曲線分析は上に記載した方法 で行った。［3Ｈ］−ＤＴＧのＫｄ値は６．９ｎＭであった。 少なくとも３回の測定によって得たこの表の結合データは、本発明の分子は中 から高活性のシグマ２リガンドであって、この部位に高い選択性を有することを 示している。 これらの化合物のドパミンレセプターに対する結合の測定は、Ｍ．Ｔｅｒａｉ ，Ｋ．Ｈｉｄａｋａ 及び Ｙ．Ｎａｋａｍｕｒａ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．１９８９，１７３，１７７）に記載されるラット線状体を用いる方法で行 った。また、これらの化合物のセロトニン５−ＨＴ２レセプターに対する親和性 の評価も、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ，Ｊ．Ｍ ．ＶａｎＮｕｅｔｅｎ 及び Ｐ．Ｍ．Ｌａｄｕｒｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８２，２１，３０１−３１４）に記載されるラッ ト前頭皮質を用いる方法で行った。結果を表VIに示す。 さらに、本発明の化合物の一部については、アルファ１アドレナリン、ベータ １及び２アドレナリン、Ｄ１、５−ＨＴ１、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ３及びフェ ンシクリジンレセプターに対する試験も行った。化合物のほとんどは、選択性が かなり高かった：ＩＣ５０Ｘ／ＩＣ５０ シグマ２＞１００．Ｘ：Ｄ１，Ｄ２， ５−ＨＴ１，５−ＨＴ１Ａ，５−ＨＴ２，５−ＨＴ３，アルファ１アドレナリン ，ベータ１及び２アドレナリン及びフェンシクリジンレセプター インビボ薬理学 精神分裂病の原因であるドパミン、セロトニン及びグルタミン酸の作用機序を 解明する標準的な試験を行って、本発明の化合物の向精神作用を検討した。メスカリンで誘導されたマウスのスクラッチング試験 この試験は、Ｃｏｏｋ Ｌ．，Ｔａｍ Ｓ．Ｗ．及びＲｏｈｒｂａｃｈ Ｋ．Ｗ ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３，１１５９ −１１６６）の方法を改良したものである。マウスにメスカリン１０ｍｇ／ｋｇ を腹膜腔内注射する60分前に、試験化合物を経口投与した（各化合物をマウス10 匹に投与）。投与10分後から10分間マウスを観察して、スクラッチングの回数 を計数した。ＥＤ５０は、スクラッチング回数を５０％低下させる化合物用量を 意味する。 表VIIは、本発明の化合物がマウスのスクラッチングを強力に抑制することを 示している。この試験において、本発明の化合物は優れた経口向精神活性を示し た。 毒性 本発明の化合物をマウスに経口投与してＬＤ５０の概算値を得ることによって 、毒性を検討した。本発明の化合物の急性毒性あるいはＬＤ５０は、概して１０ ００ｍｇ／ｋｇより高いことが確認された。これらの化合物には、カタレプシー 作用は確認されなかった。 製剤例 本発明の製剤は、当技術分野で通常用いられている方法によって調製すること ができる。 本発明の典型的な製剤処方例を以下に示す。 1）錠剤 実施例２の化合物 ５〜５０ｍｇ リン酸二カルシウム ２０ｍｇ ラクトース ３０ｍｇ タルカン １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ボテトスターチ ２００ｍｇ以下 本製剤例では、実施例２の化合物の代わりに、実施例１〜５５のいずれかに記 載される化合物を同量使用することができる。 ２）懸濁剤 製剤１ｍｌあたり、上記実施例の中の一化合物を１〜５ｍｇ、ナトリウムカル ボキシメチルセルロースを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトー ルを５００ｍｇ、水を１ｍｌ以下含むように、経口投与用水性懸濁液を調製した 。 ３）注射剤 10体積％プロピレングリコール水溶液中で１．５重量％の活性成分を攪拌する ことによって、非経口投与用組成物を調製した。 ４）軟膏剤 実施例２の化合物 ５〜１０００ｍｇ ステアリルアルコール ３ｇ ラノリン ５ｇ 白色ワセリン １５ｇ 水 １００ｇ以下 本製剤例では、実施例２の化合物の代わりに、実施例１〜５５のいずれかに記 載される化合物を同量使用することができる。 適当な改変は、本発明の範囲外であるとみなしてはならない。当業者が上記の 本発明にさまざまな改変を加えうることは、明らかであろう。 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、シグマ２レセプターに対する選択性と親和性がともに高い 。したがって、本発明の化合物は中枢神経系の障害やシグマ２レセプターが関与 するその他の障害の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＤＳ 31/55 ＡＢＮ 31/55 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 275/04 Ｃ０７Ｄ 275/04 279/02 279/02 279/26 279/26 279/28 279/28 279/34 279/34 281/16 281/16 285/14 285/14 285/16 285/16 401/06 ２０９ 401/06 ２０９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ： （上式において、Ｘがシクロアルキルアルキル又はアダマンチルであるとき、Ｙ は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アダマンチル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又 はヘテロアリールアルキルであり、前記各アリールと各ヘテロアリールは１以上 の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は各々独立にハロ、ニトロ、シク ロアルキル、アルケニル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキ ル、ヒドロキシ、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フ ェニル、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ アルキル、シアノ及びアルキニルから選択され、 Ｘがシクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、アルキル、アルケニル又はシ クロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カ ルボキシアルキル又はカルボキシアリールであり、 又はＡは であり、 Ｒ10及びＲ11は独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアル コキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリ ールアルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは１以上の置換基で置換 されていてもよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アル ケニル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、 １−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、 アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアル キル、シアノ及びアルキニルから選択され、 Ｒ10及びＲ11は一緒になって式：−（ＣＨ2）ｍ−Ｄ−（ＣＨ2）ｍ− （Ｄは 単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子、ア ルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール又は アリールアルキルで置換されている）になり環状構造を形成し、 ｍは１−３から選択される数であり、 Ｒ10及びＲ11は窒素原子と一緒になって、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子か ら選択される１から４個のヘテロ原子をさらに有していてもよい３−１０原子の 不飽和複素環を形成してもよく、この複素環は１以上の置換基で置換されていて もよく、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、１ −３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、１−３個の フッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アルキルア ミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シア ノ又はアルキニルであり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、水素原子、アルキル、シクロア ルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり、 Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルケニルであり 、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−８から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は独立に水素原子又はアルキルである）で表される置換ピペリジン 環を形成し、 又は、Ｒ5及びＲ6は介在する原子とともに５−７員複素環を形成し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、シクロアルキル、アルケニ ル、１−３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、１− ３個のフッ素原子で置換されていてもよいアルコキシ、フェニル、アミノ、アル キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボキシアルキル、シアノ又は アルキニルであり、 Ｒ12は水素原子又はアルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はアルキルである） で表される化合物、又は該化合物の薬剤学上許容される塩、水和物又は溶媒和物 。 ２． ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル又はアダマンチルである とき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキ ニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、 アダマンチル、フェニル及びナフチルから選ばれるアリール、アリール−Ｃ1− Ｃ3アルキルであり、前記各アリールは１−３個の置換基で置換されていてもよ く、前記各置換基は独立にハロ、ニトロ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6ア ルケニル、1−3個のフッ原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロ キシ、1−3個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェニ ル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、カルボ キシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ又はＣ3−Ｃ6アルキニルから選択され、 ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ3−Ｃ6アルケニル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル 、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル 、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ6アルキル、カルボキシ− Ｃ1−Ｃ3アルキル又はカルボキシフェニルであり、 又はＡは であり、 Ｒ10及びＲ11は独立に水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3 −Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ3ア ルキルであり、前記フェニルは、１−３個の置換基で置換されていてもよく、前 記各置換基は独立にハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カ ルボキシ又はシアノであり、 Ｒ10及びＲ11は一緒になって式: −（ＣＨ2）ｍ−Ｄ−（ＣＨ2）ｍ− （Ｄは 単結合、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子であって、該窒素原子は水素原子また はＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている）になり環状構造を形成し、 ｍは１−３から選択される数であり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル、 Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニ ルであり、 Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3ア ルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニルであり、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−６から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は独立に水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキルである）で表される置換ピ ペリジン環を形成し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｒ12は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである） で表される請求項１の化合物、又は該化合物の薬剤学上許容される塩、水和物又 は溶媒和物。 ３． ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アダマンチル又はＣ3 −Ｃ6シクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルであり、 Ａは−Ｏ−Ｒ9（Ｒ9は水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル又は ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4アルキルであり、 又は、Ｙ及びＡは一緒になってオキソ又はヒドロキシイミノを形成し、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキ ルであり、 Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニルであり、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−６から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は水素原子又はメチルである）で表される置換ピペリジン環を形成 し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｒ12は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである） で表される請求項１又は２の化合物、又は該化合物の薬剤学上許容される塩、水 和物又は溶媒和物。 ４． ＸがＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、アダマンチル又はＣ3 −Ｃ6シクロアルキルであるとき、Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6 アルケニル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり、 Ａはアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、フェニル−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、 Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、Ｃ2−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ4−Ｃ5シクロアルキ ルアミノ、Ｃ4−Ｃ7アルキルアルケニルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｃ1 −Ｃ3アルキルピペラジノ又はモルホリノであり、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル であり、 Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ6アルケニルであり、 Ｒ4は−（ＣＨ2）ｐ−Ｂ（ｐは３−６から選択される数）であり、 又は、Ｒ3及びＲ4は介在する窒素原子とともに式（II）： （Ｒ5及びＲ6は独立に水素原子又はメチルである）で表される置換ピペリジン環 を形成し、 Ｂは式： のヘテロアリールであり、 Ｒ7及びＲ8は各々独立に水素原子、ハロ、ニトロ、１−３個のフッ素原子で置 換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、又は１−３個のフッ素原子 で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシであり、 Ｒ12は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｘ’は単結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−，Ｓ，−Ｓ− ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｓ（Ｏ）2− ＣＨ2−，Ｏ，−Ｏ−ＣＨ2−，Ｎ（Ｒ13），−Ｎ（Ｒ13）−ＣＨ2−，−Ｎ（Ｒ1 3 ）−Ｓ（Ｏ）2−，Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ− 又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ13）−であり、 Ｙ’は−ＣＨ2−又はＣ（＝Ｏ）であり、 Ｗ及びＷ’は独立にベンゼン環、又は１つの酸素原子、１つの硫黄原子又は１ 又は２つの窒素原子を有する５−７原子のヘテロアリールであり（ただし、Ｗか Ｗ’の少なくとも１つはヘテロアリールである）、 Ｒ13は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキルである） で表される請求項１又は２の化合物、又は該化合物の薬剤学上許容される塩、水 和物又は溶媒和物。 ５． 光学異性体として存在することができる化合物であって、ラセミ混合物又 は各光学異性体である請求項１，２，３又は４の化合物。 ６． （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４− （２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−２−イル）ブチル］アミノ］ エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−２−［［１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエチル］− ４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール１ ，１−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−２−［［１−［２−（１−アダマンチル）−２−オキシイミノエチ ル］−４−ピペリジニル］メチル］−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾ ール１，１−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（２Ｈ−ナフト［１，８− ｃｄ］イソチアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノールＳ ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（９−カルバゾリル）メチ ルピペリジン−１−イル］エタノール （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２Ｈ −ナフト［１，８−ｃｄ］イソチアゾール−２−イル）ブチル］アミノ］エチル アミンＳ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ -ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］アミノ］エチルアミ ン Ｓ,Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イル）ブチル］−２-ピロリジン-１-イルエチルアミ ン Ｓ,Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-［４-［Ｎ-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］-Ｎ- メチルアミノ］ブチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジ オキシド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［５Ｈ-フェナントリジ ン-６-オキソ-５-イル］ブチル］アミノ］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（６Ｈ-ジベンゾ ［ｃ,ｅ］［１,２］チアジン-６-イル）ブチル］アミノ］エタノール Ｓ,Ｓ-ジ オキシ ド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソ チアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキ シド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチルアミン Ｓ, Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２−モルホリン-４-イルエチル ］ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １, １-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-ピロリジン-１-イルエチル］ ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１ -ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-（４-メチル）ピペラジン-1- イルエチル］ピペリジン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチア ゾール １,１-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-[４-（２Ｈ-ナフト[１, ８-ｃｄ]イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル]エチルアミン Ｓ ,Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-Ｎ−アリル-Ｎ-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナ フト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エチ ルアミン Ｓ,Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-メトキシエチル］ピペリジン -４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキシ ド（Ｒ,Ｓ）-２-［１-［２-（１-アダマンチル）-２-エトキシエチル］ピペリジ ン-４-イルメチル］-２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチアゾール １,１-ジオキ シド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-１-メチル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８- ｃｄ］イソチアゾール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ -ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-１-シクロヘキシル-２-［４-（２Ｈ-ナフト［１,８-ｃｄ］イソチア ゾ ール-２-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール Ｓ,Ｓ-ジオキシド （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（２-クロロフェノチアジン-１０- イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノチアジン-１０-イルメチ ル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（フェノキサジン-１０-イルメチ ル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピ ン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベ ンゾ［ｂ,ｆ］アゼピン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５Ｈ-フェナントリジン-６-オキ ソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１- イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｅ］［１,４］ジアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イ ル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（１０,１１-ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン-１１-オキソ-１０-イルメチル）ピペリジン-１-イ ル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テトラヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-６-オキソ-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］ エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［４-（５,６,１１,１２-テトラヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゾシン-５-イルメチル）ピペリジン-１-イル］エタノール （Ｒ,Ｓ）-１-（１−アダマンチル）−２−［４−（６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］ ［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］エタノール Ｓ ，Ｓ−ジオキシド （Ｓ）−６−［１−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］ピペリ ジン−４−イルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５， ５−ジオキシド （Ｒ）−６−［１−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチル］ピペリ ジン−４−イルメチル］−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン ５， ５−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（７−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（９−フルオロ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１− ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１−オキソ−１０−イ ル）ブチル］アミノ］エタノール （Ｒ，Ｓ）−１０−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエ チル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ ］［１，４］オキサゼピン−１１−オン （Ｒ，Ｓ）-１-（１-アダマンチル）-２-［Ｎ-メチル-Ｎ-［４-（１０，１１− ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１,４］チアゼピン−１１−オキソ−１０−イル ）ブチル］アミノ］エタノール （Ｒ，Ｓ）−１０−［４−［Ｎ「［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエ チル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ ］［１，４］チアゼピン−１１−オン （Ｒ，Ｓ）−５−［４−［Ｎ−［２−（１−アダマンチル）−２−メトキシエチ ル］−Ｎ−メチルアミノ］ブチル］−５Ｈ−フェナントリジン−６−オン （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−クロロ−６Ｈ−ジベ ンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル］ エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド （Ｒ，Ｓ）−１−（１−アダマンチル）−２−［４−（８−メトキシ−６Ｈ−ジ ベンゾ［ｃ，ｅ］［１，２］チアジン−６−イルメチル）ピペリジン−１−イル ］エタノール Ｓ，Ｓ−ジオキシド からなる群から選択される請求項１−５の化合物。 ７． 治療有効量の請求項１−６の化合物と薬剤学的に許容される担体及び／ 又は賦形剤を含有する医薬組成物。 ８． 症状の治療又は予防が必要とされる哺乳動物に請求項１−６の化合物を 効果量投与することを含む、シグマ２リガンドの神経修飾作用によってヒトを含 む哺乳動物の症状を治療又は予防する方法。 ９． 請求項１−６の化合物を効果量投与することを含む、不安（ａｎｘｉｅ ｔｙ）、うつ病または気分変調、精神病、疼痛、ジスキネシア、虚血性脳障害、 痙攣、脳卒中、癲癇、痴呆、パーキンソン症候群、神経障害、記憶障害、高血圧 、不整脈及び狭心症からなる群より選択される中枢神経系障害及び心臓血管障害 の治療又は予防に有用な方法。 １０． シグマ２レセプターリガンドのシグマ２レセプターに対する阻害定数Ｋ ｉが５０ｎＭ以下であり、該シグマ２レセプターリガンドのシグマ２レセプター に対する親和性がシグマ１レセプター、及びドパミン、セロトニン、ＰＣＰ及び アドレナリンのレセプターに対する親和性よりも５倍以上高い、請求項８の方法 。 １１． 疾患が精神病である請求項８−１０の方法。 １２． 疾患が不安（ａｎｘｉｅｔｙ）である請求項８−１０の方法。 １３． アンフェタミン濫用又は中毒の治療が必要な哺乳類に請求項１−６の化 合物の効果量を投与することを含む、哺乳類のアンフェタミン濫用又は中毒を治 療する方法。 １４． 疾患が虚血性脳障害である請求項８−１０の方法。 １５． 疾患が高血圧、不整脈又は狭心症などの心臓血管障害である請求項８− １０の方法。
JP8507194A 1994-08-16 1995-08-10 シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体 Pending JPH10508826A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416571A GB9416571D0 (en) 1994-08-16 1994-08-16 Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands
GB9416571.9 1994-08-16
PCT/JP1995/001600 WO1996005185A1 (en) 1994-08-16 1995-08-10 Novel alkylamino derivatives as sigma 2 selective ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10508826A true JPH10508826A (ja) 1998-09-02

Family

ID=10759952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8507194A Pending JPH10508826A (ja) 1994-08-16 1995-08-10 シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0777660A1 (ja)
JP (1) JPH10508826A (ja)
KR (1) KR970705550A (ja)
CN (1) CN1164856A (ja)
CA (1) CA2197172A1 (ja)
GB (1) GB9416571D0 (ja)
WO (1) WO1996005185A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521678A (ja) * 2011-08-02 2014-08-28 ヘルムホルツ ツェントラム ミュンヘン ドイチェス フォーシュングスツェントラム フュール ゲズントハイト ウント ウンヴェルト ゲーエムベーハー フェノチアジン誘導体によるｍａｌｔ１プロテアーゼの選択的阻害
JP2024521231A (ja) * 2021-05-21 2024-05-28 フォンダッツィオーネ テレソン イーティーエス ＰｒＰＣのモジュレーター及びその使用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997030038A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-21 Mitsubishi Chemical Corporation Diarylsultam derivatives
ATE291015T1 (de) * 1997-11-05 2005-04-15 Mitsubishi Chem Corp Alkylaminoderivate
WO2002002488A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for modulating nuclear receptor coactivator binding
PL369076A1 (en) * 2001-12-21 2005-04-18 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Piperazine derivative
US20050032827A1 (en) * 2003-06-12 2005-02-10 Donna Oksenberg Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
US7417040B2 (en) 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
IL298323B2 (en) 2020-05-20 2023-10-01 Univ Illinois A method for treating lysosomal storage disease using histatin peptides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante Derivatives of (AZA) naphthalensultam, their preparation and compositions containing them
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1993000313A2 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521678A (ja) * 2011-08-02 2014-08-28 ヘルムホルツ ツェントラム ミュンヘン ドイチェス フォーシュングスツェントラム フュール ゲズントハイト ウント ウンヴェルト ゲーエムベーハー フェノチアジン誘導体によるｍａｌｔ１プロテアーゼの選択的阻害
JP2024521231A (ja) * 2021-05-21 2024-05-28 フォンダッツィオーネ テレソン イーティーエス ＰｒＰＣのモジュレーター及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
GB9416571D0 (en) 1994-10-12
WO1996005185A1 (en) 1996-02-22
CA2197172A1 (en) 1996-02-22
EP0777660A1 (en) 1997-06-11
KR970705550A (ko) 1997-10-09
CN1164856A (zh) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Moltzen et al. Bioisosteres of arecoline: 1, 2, 3, 6-tetrahydro-5-pyridyl-substituted and 3-piperidyl-substituted derivatives of tetrazoles and 1, 2, 3-triazoles. Synthesis and muscarinic activity
JP3647051B2 (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
FI86421C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler.
AU624280B2 (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal products containing them
HU215848B (hu) Eljárás kvaterner biciklusos aminok, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
PT862567E (pt) 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina
TW314518B (ja)
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
HU199141B (en) Process for producing 1-square brackets open pyrimidin-2-yl-(aminoalkyl) square brackets closed-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
JPH10508826A (ja) シグマ２選択性リガンドである新規アルキルアミノ誘導体
EP0881220A1 (en) Diarylsultam derivatives
MX2007007894A (es) Antagonistas del receptor 5-ht7.
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
KR100335548B1 (ko) 중추신경계활성을갖는헤테로사이클아민
PL177947B1 (pl) Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych
TWI244485B (en) Tricyclic Delta3-piperidines as pharmaceuticals
EP1630158A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
NZ231943A (en) N-(4-pyridinyl)-9h-carbazol-9-amine derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
CN101010301A (zh) 5－ht7受体拮抗剂
KR100235506B1 (ko) 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련화합물,이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
JPS5970675A (ja) ベンゾオキサジン誘導体
JPH04211059A (ja) 新規なテトラヒドロピリジン誘導体