JPH10508873A

JPH10508873A - 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造

Info

Publication number: JPH10508873A
Application number: JP8531130A
Authority: JP
Inventors: タッピーエイチ．ジョーンズ、; ケナースィー．ライス、
Original assignee: Neurogen Corp; Government of the United States of America
Current assignee: Neurogen Corp; Government of the United States of America
Priority date: 1995-04-11
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 1998-09-02
Also published as: WO1996032390A1; KR19980703775A; CA2217877A1; HUP9900894A2; HUP9900894A3; EP0813532A1; US5686614A; AU5539496A

Abstract

(57)【要約】ジアステレオマー酒石酸塩の再結晶により、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物をエナンチオマー成分に分割する方法につき開示する。

Description

【発明の詳細な説明】光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンの製造発明の背景政府利権の説明本発明はニューロゲン・コーポレーションとアメリカ合衆国ナショナル・インスチチュート・オブ・ヘルスとの間の共同研究および開発に関する合意に従ってなされた。政府は本発明につき所定の権利を有する。発明の技術分野本発明は薬化学の分野に関し、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物を分割するための有利な方法を提供する。より詳細には本発明は、アミンの塩の混合物を再結晶化することによる、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンのエナンチオマー（すなわちキラル対掌体）の光学分割に関するものである。関連技術の説明米国特許第５，１９６，４１５号は各種の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンおよびこの種の化合物の製造方法を開示している。そこに開示された方法は、Ｃ５−未置換−１０，１１−ジヒドロ −５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンから、そのＮ− ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミジン誘導体への変換に続くＣ５−置換エチルエステルの生成を含んでいる。環系の窒素原子からｔｅｒｔ−ブチルホルムアミジン部分を除去した後、エステルをメタノール中で適するアミン誘導体と共に加温することによって、エステル官能基をアミド基に置換する。Ｎ−置換が望ましければ、第二アミンを適する塩基の存在下で適するハロゲン化アルキルと反応させる。開始反応にＣ５−未置換−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物を用いる場合、得られる生成物は５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０ −イミンのラセミ混合物となる。５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０ −イミンのラセミ混合物は、抗痙攣剤としての薬理学的活性を有することが知られている。たとえばロガウスキー（Rogawski）ら、１９９１、ジャーナル・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・テラピウチックス（J．Pharmacol ogy and Experimental Therapeutics）、第２５９巻、第３０〜３７頁，並びにグラント（Grant）ら、１９９２、ジャーナル・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・テラピウチックス（J．Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第２６０巻、第１０１７〜１０２２頁参照。クロマトグラフ法によるジアステレオマーの分離が周知されている。しかしながら、ジアステレオマーとは異なり、エナンチオマー（キラル化合物の光学対掌体）は標準的クロマトグラフ法により分離しえない。純粋なエナンチオマーは長いキラル合成によりあるいは光学分割により製造せねばならない。光学分割は、実験的であると共に分離すべきエナンチオマーに対し高度に特異的である。塩の生成および溶解度のパラメータが、ラセミ混合物からのエナンチオマーの分割を達成するためのシステムを得るのに極めて重要であることは充分認識されている。それぞれ個々の分割につき適切な組合せを見出すには多くの実験が必要である。分割するのが最も困難なエナンチオマーには、分子がキラル中心の周囲に高度の空間対称性を有するものがある。この種の状況は、中心アミン窒素の周囲の構造的特徴が下記のスキーム１に示すように２種のエナンチオマーに対して実質的に同一であるジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの場合に見られる。たとえば米国特許第５，１９６，４１５号に記載されたような５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの場合、スキーム１におけるＲ基は第一アミド官能基を示す。スキーム１において、式１ａは５−置換−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンであり、式１ｂは点線により示される対称の線を示す。上記構造式１ａの一般的種類の５−置換−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンは２０年前に最初に記載されているが、５−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの光学分割を行う方法は１つしか記載されていない。英国特許出願ＧＢ２００４８７２号（アンダーソン（ Anderson）ら）には、５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの光学分割が記載されている。この英国特許出願ＧＢ２００４８７２号に記載された方法は、本発明の方法で用いる物質とは実質的に異なる酸および溶媒を必要とする。さらに、前記英国特許出願に記載された方法により分割されるラセミ混合物における化合物は、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン −５，１０−イミンの構造よりもずっと単純である。事実、前記英国特許に記載された方法は５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン −５，１０−イミンのラセミ混合物を分割することはできない。発明の要点本発明は、式２の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物の分割方法を提供する。この種のラセミ混合物は米国特許第５，１９６，４１５号に記載された方法により作製することができる。したがって本発明は式２のキラル化合物の製造方法を提供する。本発明の方法は、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン、すなわち式２の化合物のラセミ混合物の光学分割を含む：［式中、それぞれのＲ₁およびＲ₂は独立して水素、１〜約２０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖のアルキル基、２〜約２０個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約２０個の炭素原子を有するアルキニル基、３〜約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜約８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基から選択され、またＲ₁およびＲ₂は一緒になって２〜約８個の炭素原子を有するＮ−含有環式構造を形成することもでき、前記基のいずれも必要に応じアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロ、シアノまたはメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、さらにＲ₃およびＲ₄は独立して水素、１〜約１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖のアルキル基、２〜約１０個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約１０個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロアルキルおよびメルカプトから選択され、Ｒ₅は水素、１〜約１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖のアルキル基、２〜約１０個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜約１０個の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシル、フェニル、ハロアルキル、アミノアルキル、１−フェニルメチル、２ −フェニルメチルおよびアルコキシから選択され、さらにＲ₁およびＲ₅は一緒になって２個の窒素原子を有すると共に２〜約６個の炭素原子を有する環式構造を形成することもでき、前記基のいずれも必要に応じアルキル、オキソ、チオ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ハロアルキルおよびチオにより置換されていてもよい。］本発明は、先ず最初にアミンのジアステレオマー塩の混合物を生成させ、次いで固体混合物の再結晶により１つのエナンチオマーをエナンチオマー過剰で含有する生成物を生成させることを含む。塩の混合物をエタノール／水溶媒系から再結晶する。この種の溶媒は第１の温度では両方のエナンチオマーを溶解しうるが、より低い第２の温度では一方のみのエナンチオマーしか溶解しない。さらに本発明は、先ず最初にアミンの酒石酸塩の混合物を形成させ、次いで混合物を再結晶して所定のエナンチオマーをエナンチオマー過剰で含有する生成物を生成させることを含む。酒石酸塩の混合物を、第１の温度にて両方のエナンチオマーを溶解しうるが、より低い第２の温度では一方のエナンチオマーしか溶解しない溶媒系に溶解させる。発明の詳細な説明本明細書において、温度は全て℃で示す。量、比、濃度、比率などすべては特記しない限り重量単位で示したが、溶媒の比は容量単位である。「アルキル」という用語を単独であるいはたとえば「ハロアルキル」や「アルキルアミノ」のような他の用語とともに用いる場合、「アルキル」という用語は１〜約１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖の基を包含する。好適アルキル基は１〜約５個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。「シクロアルキル」という用語はたとえばシクロプロピルやシクロブチルのような３〜約１０個の炭素原子を有する基を包含する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の１個もしくはそれ以上が１個もしくはそれ以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子）で置換された基を包含する。特に「ハロアルキル」の用語により包含されるものにはモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基がある。ポリハロアルキルの例はトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペルフルオロエチルである。「アルケニル」という用語は、２〜約１０個の炭素原子を有すると共に少なくとも１個の二重結合を有する線状もしくは分枝鎖の基を包含する。「アルキニル」という用語は、２〜約１０個の炭素原子を有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する線状もしくは分枝鎖の基を包含する。「アルコキシ」という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル部分を有する線状もしくは分枝鎖の酸素含有基で、たとえばメトキシ基を包含する。アルコキシ基はさらにたとえばフッ素、塩素または臭素のような１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換され、ハロアルコキシ基となっていてもよい。「アルキルアミノ」という用語は、窒素原子が１〜約１０個の炭素原子を有する１〜３個のアルキル基で置換されている線状もしくは分枝鎖の窒素含有基であり、たとえばＮ−メチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノを包含する。アルキル基の特定な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ− ペンチルである。典型的なアルケニル基は、たとえばアリルのように１個の不飽和二重結合を有するものや、あるいは複数の二重結合を有するものである。ここで用いる「エナンチオマー過剰」とは、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも多いことを意味する。ここで用いる「ラセミ混合物」とは、２種のエナンチオマーが重量で５０：５０混合物であることを意味する。ここで用いる「光学分割」もしくは「分割」とは、ラセミ混合物を、エナンチオマーもしくは光学異性体の２つの成分に分離することを意味する。本発明および本発明の方法での代表的な生成物である以下のグループを示し、この方法の全体的な目的を充分理解しうるようにする。米国特許第５，１９６，４１５号は、本発明の方法により分割しうる化合物が全身性癲癇（generalized epilepsy）または部分的（partial）（徴候的（sympt omatic））癲癇（epilepsy）を有する患者の処置に有用であることを教示している。さらに、これら化合物はコカイン常用患者における薬物中毒を治療するにも有用である。ヒトへの式２の化合物の投与は、化合物をヒト患者の血流中に導入しうる任意の技術によって行うことができ、たとえば経口投与、並びに静脈内、筋肉内および皮下注射を包含する。予防療法に用いられる化合物は好ましくは一般に体重１ｋｇ当たり毎日０．１〜１００ｍｇの範囲の１日投与量にて投与される。より好ましい投与量は体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇの範囲である。適する投与量を、適するサブ投与量に分けて毎日投与することもできる。一般に活性化合物は医薬上許容しうる処方にて投与されるが、ある種の急性状態では式２の化合物を単独で投与することもできる。この種の処方物は活性化合物を１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と共に含みうる。さらに他の治療剤も処方物に存在させることができる。医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤は、望ましくない副作用なしに活性化合物をデリバリーするための適するベヒクルを与える。この種の処方物における活性化合物のデリバリーはたとえば経口、鼻腔内、バッカル（buccal）もしくは舌下のような各種のルートによることができ、あるいはたとえば皮下、筋肉内、静脈内もしくは経皮ルートのような非経口投与によることもできる。さらに活性化合物のデリバリーは、皮下移植物における放出制御型組成物の使用によることもできる。経口投与のための処方物は、たとえばゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤に分散された活性化合物を滑剤、保存剤、界面活性剤もしくは分散剤の１種もしくはそれ以上と一緒に含有するカプセルの形態とすることができる。この種のカプセルもしくは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の配置により提供されるような放出制御型組成物を含有することができる。非経口投与のための処方物は水性もしくは非水性の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。これら溶液もしくは懸濁液は、経口投与のための処方物で使用すべく上記したキャリヤもしくは希釈剤の１種もしくはそれ以上を含む無菌の粉末もしくは顆粒から調製することもできる。式２のラセミ混合物は、スキーム２に要約した工程を用いて分割される。スキーム２においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の定義は式２について上記したものと同様である。すなわち本発明は、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に分割もしくは分離する方法を提供する。この方法は、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの酒石酸塩の混合物から第一の酒石酸塩を選択的に結晶化させることからなっている。分割された生成物はエナンチオマー過剰の（５Ｒ，１０Ｒ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンまたは（５Ｓ，１０Ｓ）−５− アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのいずれかを含有する。（５Ｒ，１０Ｒ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（３ａ）および（５Ｓ，１０Ｓ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（３ｂ）は次のように示すことができる：式３ａおよび３ｂにおけるＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の定義は式２について上記したものと同様である。ラセミ５−アミノカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンは、米国特許第５，１９６，４１５号に示した方法によりラセミ１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンから作製することができる。ラセミ物質の分割は実質的に、適する溶媒系から、異なる溶解度を有するジアステレオマーの再結晶である。ジアステレオマー塩（たとえばキラルな酸の（＋）−酸の塩）の混合物を溶媒に溶解し、冷却すると単一のジアステレオマーが結晶化する。アミンの単一エナンチオマーが、その後の酸の中和により得られる。濾液は、（−）−酸の塩のジアステレオマーの再結晶によるその後の他方のエナンチオマーの分割のために貯蔵する。より詳細には、先ず最初にラセミ体のアミン混合物を適する溶媒中でキラルな酸により、好ましくは高められた温度で処理してジアステレオマー塩の混合物を作製することによって、ラセミ物質をそのエナンチオマー成分に分離する。好ましくは酸は光学的に純粋な酒石酸、すなわちＤ−（−）−もしくはＬ−（＋）− 酒石酸のいずれかである。好ましい具体例においては、酒石酸はＬ−（＋）−酒石酸である。この工程での代表的溶媒は水とアルコール（たとえばエタノール）との混合液を包含する。溶媒に溶解しない全ての固体を除去する。得られた溶液の冷却はＤ−（−）−もしくはＬ−（＋）−酒石酸のいずれかのジアステレオマー酒石酸塩の混合物を与える。次いで、得られた混合物を、高められた温度で両方のジアステレオマーを溶解するが、冷却により溶媒中に一方のジアステレオマーのみを残すことができる溶媒に溶解させる。この種の溶媒はエナンチオマー過剰で単一のジアステレオマーを与える。この分離を行うのに適する溶媒はエタノールと水との混合液を包含する。好ましいエタノール／水混合液は約０．１：１〜１０：１の水に対するエタノールの容量比のものである。特に好ましいエタノール／水混合液は約１：１の水に対するエタノールの容量比のものである。ジアステレオマー塩の溶液を冷却すると、一方のジアステレオマーのみが、典型的には少なくとも９０％のエナンチオマー過剰にて結晶化する。この単一ジアステレオマーは、たとえば濾過のような任意適する手段により結晶を溶媒から分離し、単離することができる。好ましい具体例においては、最初に単離されるジアステレオマーはＬ−（＋）−酒石酸の塩である。他方のジアステレオマーを含有する得られた濾液は、後に他方のエナンチオマーを分離もしくは分割するために保存される。結晶の酒石酸塩（好ましくはＬ−（＋）−酒石酸塩）を適する塩基で処理することによって、分割されたエナンチオマーを単一のジアステレオマーの単離された塩から遊離させることができる。適する塩基は、溶液のｐＨをアミンの１００重量％が遊離アミンとして存在するようなレベルまで上昇させうるものである。代表的塩基はたとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウムのような各種の金属水酸化物、好ましくは水酸化アンモニウムを包含する。塩基の量は好ましくは酸のモル数より過剰に使用される。次いで単一のエナンチオマーの遊離アミンを抽出し、溶媒を除去して単離する。次いで、これを再結晶により精製することができる。他方のジアステレオマーを含有する濾液からの他方のエナンチオマーの分離もしくは分割は、先ず最初に適する塩基で処理し、アミンの遊離塩基を遊離させた後に抽出し、溶媒を除去することによって達成される。次いで、得られた遊離アミンを、高められた温度で適する溶媒中で、上記で使用したキラルな酸の他方のエナンチオマーと結合する。すなわち酸が前段階でＬ−（＋）−酒石酸であれば、ここで使用すべき酸はＤ−（−）−酒石酸である。この時点で、ジアステレオマー塩の作製に好ましい酸はＤ−（−）−酒石酸である。溶液を冷却した後、すべての結晶を分離し、高められた温度で両方のジアステレオマーを溶解しうるが冷却により一方のジアステレオマーのみを溶液中に維持しうる溶媒に再溶解させる。この工程を行うのに適する溶媒はエタノールと水との混合液を包含する。特に好ましいエタノール／水の混合液は約１：１の水に対するエタノールの容量比を有するものである。ジアステレオマー塩の溶液を冷却すると、一方のジアステレオマーのみが、典型的には少なくとも９０％のエナンチオマー過剰にて結晶化する。結晶化したジアステレオマーは上記で分割されたエナンチオマーの塩である。単一のジアステレオマーは、たとえば濾過のような任意適する手段により結晶を溶媒から分離することによって単離することができる。分割された第二のエナンチオマーは、結晶酒石酸塩（好ましくはＤ−（−）− 酒石酸塩）を上記したような適する塩基で処理することによって、単一のジアステレオマーの単離された塩から遊離させることができる。次いで、単一のエナンチオマーの遊離アミンを抽出し、溶媒を除去することにより単離する。次いで、これを再結晶により精製することができる。分割された物質の旋光度をたとえばランドルフ・オートポール・ポラリメータ（Randolph Autopol polarimeter）のようなポラリメータを用いて測定することができる。分割されたエナンチオマーの絶対配置は、単結晶Ｘ線分析により決定することができる。特許公報を含め全ての論文および引例に関する本出願における開示をここに参考のため引用する。以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらはここに説明した特定の方法および化合物に本発明の範囲もしくは思想を限定するものでない。実施例１ラセミの５−アミノカルボニル−１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンの調製ラセミの１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミン（５．１８ｇ、２５．０ミリモル）と、Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（１２．８４ｇ、１００．０ミリモル）と、硫酸アンモニウムの数個の結晶との混合物を、無水トルエン中で６日間にわたり還流下に加温した。溶媒を蒸発させ、溶出剤としてヘキサン中の７％トリエチルアミンを用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミジニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（６．９８ｇ、２４．１ミリモル、９６％）を得た：ｍｐ６３〜６４℃。窒素雰囲気下で無水エチルエーテル（１５０ｍＬ）中の前記物質（５．８０ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を５０℃にて、シクロヘキサン中のｓｅｃ−ブチルリチウムの１．２５Ｍ溶液（２０．０ｍＬ、２５ミリモル）で処理した。アニオンの深赤色溶液をこの温度で４０分間撹拌し、次いでクロルギ酸エチル（２．４０ｍＬ、２５．０ミリモル）で処理した。溶液の色は直ちに淡黄色に変化し、反応混合物のガスクロマトグラフ分析は、出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物をエタノール（１００ｍＬ）とＨ₂ＳＯ₄（０．５６ｍＬ、１０．０ミリモル）とで処理し、エーテルを減圧下で蒸発させた。エタノール性溶液を還流下に４時間加温し、次いで０．５ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性部分を１ＮＮａＯＨを添加することによりアルカリ性として、Ｅｔ₂Ｏ（３× １００ｍＬ）で抽出した。有機性の部分を合して、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で１回洗浄し、次いでＫ₂ＣＯ₃で乾燥し、濃縮乾固して５−エトキシカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（３．３７ｇ、１２．１ミリモル、６０％）を得た。無水ＨＣｌガスの流れを第二アミンのエーテル溶液に通過させて塩酸塩を生成させた：ｍｐ２２９〜２３０℃。５℃にてアンモニアガスで予め飽和させた無水メタノール（４０ｍＬ）中の前記アミノエステル（０．５３ｇ、１．９０ミリモル）とシアン化ナトリウム（１０ｍｇ）との溶液を６０℃に４０時間にわたり密封管中で加温した。５℃まで冷却した後、生成した固形物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、風乾して５−アミノカルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（０．２５ｇ、１．０ミリモル）を得た。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ ×５０ｍＬ）で抽出し、有機性のプールを乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、次いで減圧下で蒸発させて追加量の標記化合物（０．１９ｇ、０．７６ミリモル）を得た。次いで、合せた試料をエタノールから再結晶して、分析上純粋な物質（０．３７ｇ、１．５ミリモル、７８％）を得た。ｍｐ２３５〜２３６℃。実施例２１．（５Ｒ，１０Ｒ）−５−アミノカルボニル− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンの分割３０ｍＬのエタノールと２０ｍＬの水との中に、３．０ｇ（１２ミリモル）のラセミの５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（ｍｐ２３５〜２３７℃）と、１．８６ｇのＬ−（＋）−酒石酸とを含有する混合物を加熱して沸騰させ、溶解しなかった少量の固形物を溶液が熱いうちに濾過して除去した。得られた溶液を室温に４時間、次いで−１０℃ で１晩冷却して、２．１ｇのＬ−（＋）−酒石酸塩を得た。この塩を２０ｍＬの沸騰した１：１のエタノール／水の溶液に溶解させた。室温に４時間および−１０℃で１晩冷却した後、１．５３ｇの結晶が得られた。濾液を、この実施例のパート２で、後で使用するために保存した。結晶を過剰の濃水酸化アンモニウムで処理し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を除去し、残留物を１０ｍＬの５：１エタノール／水から再結晶して、０．６９９ｇの（５Ｒ，１０Ｒ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンを得た、ｍｐ＝２１３℃。２．（５Ｓ，１０Ｓ）−５−アミノカルボニル− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンの分割この実施例のパート１で保存した濾液を過剰の水酸化アンモニウム溶液で処理し、得られた混合物を次いで塩化メチレンにより抽出した。溶媒を除去して１．９３ｇの粗製の遊離の塩基を得た。この物質を３５ｍＬの沸騰１：１エタノール／水中の１．１６ｇのＤ−（−）−酒石酸塩と結合させた。混合物を室温に４時間および次いで−１０℃で１晩冷却して、１．７５ｇの結晶を得た。次いで結晶を３５ｍＬの熱１：１エタノール／水に溶解し、冷却して、１．３１ｇの結晶を得た。結晶を過剰の水酸化アンモニウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を除去した後、残留物を５：１のエタノール／水から再結晶して、０．７２４ｇの（５Ｓ，１０Ｓ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンを得た、ｍｐ２１３℃。３．５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのイソシアネート誘導体の作製（５Ｓ，１０Ｓ）−５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのＳ−（＋）−ナフチルエチルイソシアネート誘導体を、塩化メチレン中で、上記パート１で調製した分割されたアミンと、Ｓ−（＋）−ナフチルエチルイソシアネート（９４％エナンチオマー過剰）との当モル量を混合し、濃縮することによって作製した。得られた尿素誘導体の¹ＨＮＭＲ、２００Ｍｈｚ分析は、混合物の９６％に相当する１．４８ｐｐｍにおける二重線（doublet）と、混合物の４％に等しい１．３８ｐｐｍにおける二重線とを示していた。ラセミの５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５，１０−イミンの試料を用いて同様な反応を行った。ラセミのアミンからの尿素誘導体の¹ＨＮＭＲ、２００Ｍｈｚ分析は、１．３８ｐｐｍ（Ｊ＝６．８Ｈｚ）と１．４８ｐｐｍ（Ｊ＝４．７Ｈｚ）に等しい強度の１対のメチルの二重線を示した。４．５％ラセミ混合物の融点純粋な５Ｒ，１０Ｒ−物質に５重量％の５Ｓ，１０Ｓ−エナンチオマーを添加すると、融点が１９０〜２３６℃である物質が得られる。５．旋光度およびＸ線結晶学Ｌ−（＋）−酒石酸を用いた分割から得られたエナンチオマーの旋光度は−２１．２°である。Ｄ−（−）−酒石酸を用いた分割から得られたエナンチオマーの旋光度は＋２２．６°である。ＯＲＤで（＋）の旋光性を示すエナンチオマーの単結晶Ｘ線分析は、Ｃ−５およびＣ−１０におけるキラル中心の絶対配置がＳであることを示す。したがって、（−）エナンチオマーの絶対配置はＣ−５ＲおよびＣ−１０Ｒとなる。以上、本発明、方法、製造工程および用途を、当業者が製造し使用することができるように十分に、明確に、簡潔にそして正確に説明した。本発明を好ましい実施例につき詳細に説明したが、請求の範囲で定められる本発明の思想もしくは範囲を逸脱することなく各種の改変をなしうることが当業者には了解されよう。本発明に関する要旨を特に指摘し、明確にクレームするために、以下の請求の範囲で明細書を結ぶ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョーンズ、タッピーエイチ. アメリカ合衆国 24450 ヴァージニア州レクスィントン、インスティテュートヒル 445 (72)発明者ライス、ケナースィー. アメリカ合衆国 20817 メリーランド州ベセスダカークデール 9007

Claims

【特許請求の範囲】１．エタノールと水との混合液中で、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの２種のジアステレオマー塩の混合物から第一のジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることを特徴とする、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０ −イミンのラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に分割する方法。２．酒石酸の単一のエナンチオマーを用いて塩の混合物を調製する請求項１項に記載の方法。３．エタノールと水との混合液における水に対するエタノールの容量比が約０．１：１〜約１０：１である請求項２に記載の方法。４．エタノールと水との混合液における水に対するエタノールの容量比が約１：１である請求項３に記載の方法。５．酒石酸がＬ−（＋）−酒石酸である請求項４に記載の方法。６．酒石酸がＤ−（−）−酒石酸である請求項４に記載の方法。７．（ａ）酒石酸の第一のエナンチオマーを用いて、５−アミノカルボニル −５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの酒石酸塩のエタノールと水との溶液から第一の酒石酸塩を選択的に結晶化し、ジアステレオマーの酒石酸塩の混合物を作製し；（ｂ）第一の酒石酸塩を溶液から分離し；（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液中で、酒石酸の第二のエナンチオマーを用いて、第二の酒石酸塩を生成し、第二の塩を作製する、工程を備える、５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンのラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に分割する方法。８．酒石酸の第一のエナンチオマーがＬ−（＋）−酒石酸である請求項７に記載の方法。９．酒石酸の第二のエナンチオマーがＤ−（−）−酒石酸である請求項８項に記載の方法。１０．溶液における水に対するエタノールの容量比が約０．１：１〜約１０：１である請求項９に記載の方法。１１．溶液における水に対するエタノールの容量比が約１：１である請求の範囲第１０項に記載の方法。１２．さらに、（ｄ）溶液から第二の酒石酸塩を分離する工程を含む請求項１１に記載の方法。