JPH10509143A - ２，２′−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）と組み合わせたシスプラチン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的許容形態にある２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）とのシスプラチン複合投与は、シスプラチンの腎毒性と骨髄抑圧を減少させ、腫瘍防止作用の効果を高める。好ましくは、シスプラチンとスルホネートは特に塩素イオンとナトリウムおよび水素陽イオンを含む無菌注射可能水溶液の組成物として調合される。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）と組み合わせた シスプラチン組成物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、広く抗ガン剤として使用されているシス−ジアムミンジクロロ白金 （シスプラチン）の組成物に関する。 ２．関連技術の記載 シスプラチンの最も重要かつ共通した投与量制限毒性のひとつは腎毒性である （腎障害を起こすこと）。シスプラチンが細胞中ＤＮＡのある核酸配列と反応す るために、モノアクオ種またはジアクオ種を形成するためにまず最初にクロリド リガンドと水分との置換により活性種に化学転換しなければならない。このシス プラチンのアクオ種は、ＤＮＡ上のイミダゾール窒素または、人体の腎管上皮を 形成する細胞中にも存在しているスルフヒドリル基を含む求核的種と反応する。 シスプラチンはスルフヒドリル部分を含む化合物と容易に反応する。スルフヒ ドリル基はシステイン、グルタチオンおよびホモシステイン中に見出されている 。メタロチオ ネインはシステイン残基を３０％含む７ｋＤａのタンパク質である。細胞中のメ タロチオネインおよびグルタチオン濃度は、シスプラチン療法における薬品抵抗 と相互関連する。このようにして、２−メルカプトエタンスルホネートからスル フヒドリル基の局部腎管濃度が増大されうるならば、シスプラチンの毒性は、反 応性シスプラチン”アクオ種”の腎管中での化学的抑制により減少させられる場 合がある。アクオ種は以下の反応式に基づくシスプラチンの加水分解により形成 される。 Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｃｌ₂＋Ｈ₂Ｏ→ ［Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｃｌ（Ｈ₂Ｏ）］⁺ ［Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｃｌ（Ｈ₂Ｏ）］⁺＋Ｈ₂Ｏ→ ［Ｐｔ（ＮＨ₃）₂（Ｈ₂Ｏ）₂］⁺⁺ Kempf et al.，British J．Cancer，52，937-939（1985）では、ネズミの腎臓 中におけるシスプラチンの腎毒性を防ぐためのソジウム２−メルカプトエタンス ルホネート（”メスナ”）の使用が記載されている。この論文は、メスナのただ 一つ知られている代謝産物が、その二硫化物、およびシスプラチンと反応するこ とが不可能なジメスナであることを記述している。この論文によると、メスナを 静脈注射での投与後、二硫化物が自動酸化により自発的に形成さ れ、体内の血流中全域に渡って見られるようになる。そして二硫化物は腎臓によ って排除される。この論文の著者らは、ネズミにシスプラチンを静脈注射により 投与し、またメスナも各シスプラチン注入の２時間前に、そして最後のシスプラ チン注入後は４日間毎日数回経口投与を行った。 Kempf et al.によって提案されている治療法は複雑であり実用的でない。しか し、メスナはシスプラチンと反応するため併用投与され得ない。シスプラチンと 併用投与可能な代わりのメスナを発見することが課題であった。 ３．発明の概要 この時点で意外にも、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）、特に それがナトリウム塩の形態、即ちジメスナにあるときには実質上シスプラチンと 同時またはほぼ同時に投与できることがわかった。スルホネートはシステインお よび血流中にある他のチオールプロテインにより侵襲されることなく、そしてさ らにシスプラチンの腎毒性を減少させる効果がある。これは特に驚くべきことで あり、なぜならメスナは血流中のシステインと反応する疑いがあるためである。 尿によるシステイン排除の進行は、人体へのメスナの投与に関連して報告されて いる。Ｂ，Sidau and I.C.Shaw，J．Chromatography 311，234-238，(1984)参照 もし、上記の Kempf et al．の論文で記述されている通 りメスナからジメスナへの物質交代が意義のある場合、ジメスナがシステインに 反応するのは可能である。一方、もしメスナがシステインと反応する場合、おそ らくジメスナはメスナの意義のある代謝産物ではない。 メスナは尿管上皮に関し、シクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホ スファミドを含むオキサザホスホリン抗ガン剤の使用に関連した状態で、尿管、 膀胱および尿道で出血の原因となっている出血性膀胱炎の危険性を減少または防 止するために広く使用されている。 ジメスナが同じ目的で試験されている。Block at el.，J.Cancer Res．Clin． Oncol．108，87-97 1984 and Eur．J.Cancer Clin．Oncol．17，1155-1163(1981 )参照。オキサザホスホリン誘導尿管上皮の毒性は、化学的、生化学的、解剖学 的および病理学的にも、シスプラチンの投与で観測される腎毒性とは異なったも のである。オキサザホスホリンの場合、アクロレインが毒性の代謝産物として生 成し、メスナがアクロレインの二重結合付加し、その結果、尿管上皮上で損傷が なく尿により排泄される安定したチオエーテル付加物となる。 本発明によれば、シスプラチンおよび薬学的許容形態にある２，２’−ジチオ −ビス（エタンスルホネート）からなる、ガン患者の人体への投与に適した組成 物が提供される。スルホネートは薬学的に許容される塩のいかなる形態 でもよく、特にナトリウム塩（ジメスナ）もしくはそれに代わるもので遊離酸ま たはそれらの混合物の形態でありうる。好ましくはナトリウム塩の形態である。 組成物の好適な形態は水溶液であり、通常無菌で注射可能な水溶液である。それ ゆえ、そのような溶液は電気的中立状態となるために、２，２’−ジチオ−ビス （エタンスルホネート）の陰イオンおよび薬学的許容な陽イオン、特にＮａ⁺お よびＨ⁺を含んでいる。 本発明の組成物の使用は、患者が正しい量だけ服用できることを確実にし、２ つの薬の処方の間違いを減少させ、腎毒性の減少および医原性関連の合併症（フ ロセミドまたは高張含塩下剤の投与 − 下記参照）の回避に必要な追加的な病 気予防調合量を減少させる。 本発明の組成物は動物実験において抗腫瘍作用に相乗効果を示すことが分かっ ている。組成物はまた、シスプラチン誘導の骨髄抑圧または神経系毒性を防ぐこ とも可能である。 さらに本発明は、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の薬学的許 容形態、特に二ナトリウム塩（ジメスナ）の使用を提供し、この使用は、患者に これとシスプラチンとの組み合わせで投与するものであり、それらは実質的に同 時又は２４時間以内でのいずれかの順序で続けて投与し、その投与によってスル ホネートおよびシスプラチ ンが患者の血流中で共存するようになるものである。特にオーストラリアで顕著 であるが、特許法が許可している場所では、上記概念は、他のものとして患者へ 実質的に同時にスルホネートとシスプラチンとを投与する方法でも提案されうる 。このように、本発明によればスルホネートとシスプラチンとがどちらか一方の 順を追って継続的に、特に互いに２４時間以内にまたはもっと近い時間内に与え られ、シスプラチンが存在する血液中にスルホネートがはいるか、スルホネート が存在する血液中にシスプラチンがはいることになり、本発明の原理、生体内で ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）のシスプラチンとの共在作用に より腎毒性の減少が効果づけられうる。 ４．図面の概要説明 図１〜図３は、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（BNP7787） の静脈注射投与量の増加する場合としない場合のシスプラチン（６mg/kg）の静 脈注射後処理５日間の以下の値を示している。 −図１：血清クレアチニン（mg/dl） −図２：ＢＵＮ（血入尿素窒素）（mg/dl） −図３：ＷＢＣ（白血球）（1000個/mm³） 図４、図５はシスプラチンおよび２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネー ト）（BNP7787）を静脈注射された結腸腫瘍化フィッシャー・ネズミの反応を示 している。 −図４：腫瘍部重量（mg）の中央値と日数 −図５：平均体重（対開始重量％）と日数 ５．好適な実施例についての説明 本発明の組成物は典型的には溶液である。組成物は、シスプラチンの治療薬と の作用のために、適当なまたは慣用のいかなる形態をも取り得、治療薬とはスル ホネートとの共存を相容れるものである。治療薬の型は、通常は非経口的で特に 注射液が好適であるが、投与経路により決まる。 以下に２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）二ナトリ ウム塩の無菌水溶液を主に参照して説明するものであるが、当業者はシスプラチ ンの他の治療薬およびスルホネートの他の形態に関連して、本発明の原理を容易 に利用し得る。前記他の形態とは一ナトリウム、一カリウム、ナトリウム−カリ ウム、二カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのスルホン酸塩を含む。 水溶液は、通常 pH 値が 7.0未満 1.0以上の値を持ち、より一般的には 2と 6 の間、好適なのは 4と 6の間である。これはシスプラチンのアクオ種の生成防止 を助ける。同じpH 値は、後にシスプラチン種に反応しうるメスナの生成防止を も助ける。好適には、塩酸またはリン酸が pH 値を減少させるのに使用される。 シスプラチンの安定性は溶液の塩素イオン濃度と比例関係にあるため、溶液は塩 素イオンを含むのが好ましく、例として塩化ナトリウムがあげら れ、さらに任意で pH 値を減少させるための塩酸の使用によりイオンを増大させ る。また、血漿中の塩素の高濃度は、シスプラチンの不活性で中性の二塩素種の 維持に大変都合がよい状態をもたらす。中性二塩素シスプラチン種はガン細胞が するように細胞に侵入することが可能であり、細胞中の塩素濃度が低いため二塩 素種シスプラチンの一アクオ種または二アクオ種への転換に都合がよい。そして アクオシスプラチン種は、細胞中のＤＮＡのある核酸と架橋結合した相当するキ レートの形成に役立つ。 シスプラチン誘導の腎毒性は臨床上重要な問題であり、またクレアチニンクリ アランスの減少、クレアチニンの増加、血入尿素窒素の増加、尿酸および血中マ グネシウム減少症の増加に結び付く。通常この合併症の危険性を少なくするよう にするため使用する予防薬は以下のものを含む。 a.非経口投与の高張（3％）塩化ナトリウム b.マンニトール利尿 c.処置前または／および処置後の水和剤（経口または非経口） d.フロセミドのような環状利尿剤の投与による人工利尿、または e.チオ硫酸塩の経口または非経口投与 これらのものは治療を受ける患者に追加的な危険性を生じさせる。例として、 高張含塩下剤（NaCl 30 mg/ml）の投 与は、医原性の高ナトリウム血症の危険性を生じさせる。高ナトリウム血症は医 学的に生命を奪いかねない非常状態であり、高張含塩下剤の投与はナトリウム血 清が増加する患者、または充血心臓疾患の患者に逆の効果を与える。フロセミド のような腎臓により尿の生成を増加させる強力な環状利尿剤の使用は、医原性低 カリウム血症、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、循環血液量減少症、代謝 性塩基性症、低塩素血症の危険性を増大させる。これら全ての状態は生命を危険 にさらすものである。それらは本発明の実施により回避できるものである。 本発明の好適な一実施例は、特に単位服用形態においてシスプラチン、２，２ ’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）、塩化ナトリウムと塩酸、またはリン 酸からなる注射可能の無菌で安定した水溶液、または懸濁液である。無菌性を保 つために密封された容器で保管される。この溶液はガン患者の人体へ静脈注射に 特に適している。好ましくは、シスプラチンの濃度が約 0.1 mg/mlから 1.0 mg/ mlの間にあるのがよい。また好ましくは、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスル ホネート）の濃度が 1 mg/mlないし最大溶解濃度にあるのがよい。その最大溶解 濃度については、ジメスナの場合約 320 mg/ml（水または生理的食塩水のどちら かにおいて測定）、より好ましくは 5 mg/mlから 100 mg/mlの間（二ナトリウム 塩として計算）にあるのがよい。 好ましくは、塩化ナトリウムの濃度が 1から 25 mg/ml の間で、より好ましくは 、9 から 25 mg/ml の間にあるのがよく、塩酸またはリン酸が pH 値 2から 6の 範囲、より好ましくは 4から 6の範囲にあるかまたは維持するに十分な濃度であ る。望ましくは、組成物は pH 値を維持するための緩衝剤、特に酢酸ナトリウム またはリン酸ナトリウムの単独または組み合わせを含む。 好ましくは、本発明の組成物は、例えば通常溶液で約 10 から約 25 mg/ml の 、より好ましくは 10 から 15 ml/ml のマンニトールを含む。 本発明の組成物は、任意の順序で成分を混合して調合されうる。 有効成分と他の任意成分の同じ相対比率が、本発明の他の組成物を調合する場 合にも適用されうる。このようなことから、シスプラチンとスルホネート（二ナ トリウム塩として計算）の重量比は、1:1 から 1:3200 までの間が好ましく、さ らに 1:5から 1:1000 までの間がより好ましい。 他の２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の塩が二ナトリウム塩と して使用される場合、スルホネートの濃度または比率はモル濃度に従って調整さ れる。二ナトリウム塩であるジメスナの 1 gは、２，２’−ジチオ−ビス（エタ ンスルホネート）陰イオン 4.63 ミリモルと当量である。 ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）は、シスプラチンに対しての 混加物とした場合またはシスプラチンとは別にその前後に投与される場合のどち らにおいても、親液性化形態で調製されるのが好ましい。スルホネートの水溶液 または親液体は、pH値の広い範囲に渡って、特に 1.5から 9の間で安定している 。このようなことから、スルホネートが別々に投与される場合、pH値は 4から 9 の範囲にあるのが好ましい。本発明によるシスプラチン−スルホネート組成物も また親液体として保存されることが好ましい。親液体は無菌水、ブドウ糖（5％ ）と水、”通常の”生理食塩水またはリンゲル液で再調合されうる。再調合溶液 は、薬調合の微細凝集を避けるために無菌 0.2ミクロンの濾材で濾過されるのが 好ましい。 シスプラチン、または本発明のシスプラチンを含む組成物の投与は、通常非経 口で行われ、例として静脈注射、動脈注射、腹膜内注射、皮下注射、洞内注射、 胸膜内注射により行われる。好ましい方式は、水溶液または懸濁液での注射によ るものであり、静脈注射での実施が好ましい。スルホネートは非経口（上記の通 り）または経口で、シスプラチンとは別に投与できる。 投与方法の組み合わせで多様な治療法が可能であり、例として（ａ）本発明の 組成物の一回投与、（ｂ）始めにスルホネートを投与し、次に２４時間以内でシ スプラチンの 投与、または（ｃ）始めにスルホネートを投与し、次に一時間後にシスプラチン の投与、続いてシスプラチンおよびスルホネートの同時投与、１時間後シスプラ チン投与の達成、さらにスルホネートの投与。 スルホネートが経口で与えられる場合、薬学的調合技術においての従来の如何 なる形態でも調合されうる。経口投与のための固形投薬形態は、カプセル、錠剤 、丸薬、粉末、顆粒を含む。それらは賦形剤を含み、例えばクエン酸ナトリウム またはリン酸二カルシウム、または担体である。他の任意添加物として薬学調合 技術において知られている充填剤、結合剤、湿潤剤、分解剤、抑制剤水溶液、吸 収加速剤、水和剤、吸着剤、滑剤、緩衝剤がある。 類似する型の固形組成物も、高分子量のポリエチレングリコールおよびその同 等物のみならずラクトースまたは乳糖のような賦形剤を使用して、柔らかくまた は硬く充填したゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる。 好ましくは、組成物は腸管のある一部分で２，２’−ジチオ−ビス（エタンス ルホネート）を遅らせて遊離するよう調合されるのがよい。そのような組成物の ための包埋剤の例として高分子物質またはロウ物質がある。 経口投与のための液状服用形態は、生理学的許容乳剤、溶液、懸濁液、シロッ プ剤、エリキシル剤を含む。 本発明の組成物は、抗ガン剤による治療を受けていない （非処理の）患者、または以前に（複数の）抗ガン剤により治療を受けた患者に 対して適用されうる。また、この組成物は一種または複数種の他の抗ガン剤との 組み合わせでガン患者に投与することも可能である。特に他の抗ガン剤とは 5-F U,ブレオマイシン、ＶＰ−１６（エトポサイド）、シクロホスファミド、イホス ファミド、ロイコボリン、メトトレキセート、ビンブラスチンである。 以下の実施例の説明は本発明を限定するものではない。記載のある”薬びん” とは、シスプラチンを蛍光への露出から保護するための”琥珀色の薬びん”のこ とである。 実施例 １ （ａ）２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の調製 以前より L.Lamaire and M.Reiger，J.Org．Chem．26，1330-1,(1961)で報告 されている通り、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）二ナトリウム は、水中の２−メルカプトエタンスルホネートを当モルのヨウ素で酸化させるこ とにより調製された。（ｂ）２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の安定化 このようにして調製されたスルホネート 50 mgが 1 ml の水の中で溶解され、 水中 1 Nの塩酸を加えることにより 水溶液の pH 値が 1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0に、水中 1 Nの水酸化ナトリ ウムを加えることにより水溶液の pH 値が 8.0，9.0，10.0，11.0 に調整された 。その後水溶液は室温中で２４時間攪拌され、減圧により水分が除去され、そし て残留物がスペクトル分析等級のＤ₂ ０中で溶解された。陽子核磁気共鳴法のス ペクトルは初期の物質に対応するピークのみ示した。 pH値 1.5の水溶液を 100℃で１０分間加熱したが、陽子核磁気共鳴法のスペク トルは何の変化もしなかった。 メスナおよびジメスナが異なるピークを示すことに注目し、それによりジメス ナからメスナへの減成が監視し得る。メスナの陽子核磁気共鳴法によるスペクト ルは 2.88 δおよび 3.19 δの多重線であり、ジメスナのそれは 3.09 δである 。（ｃ）シスプラチンと２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の安定水 溶液の調製 無菌、注射可能、0.9% w/vの塩化ナトリウム水溶液（米国薬局方等級品質）に 純粋な塩酸（99.999%）を加え、2.0 から 6.0の範囲の pH 値とした。純粋なシ スプラチンを上記塩化ナトリウム水溶液 1 mg/mlに加え、室温にある暗室におい て攪拌（1500-2500 rpm）により約６０分から９０分で、完全に溶解した。次に 、水溶液 ml 当たりに上記で調製されたジメスナ 15 mgを加え、完全に溶解する まで混合 物を攪拌した。さらに純粋な塩酸を加えることにより、最終的な pH 値は 2.0か ら 6.0の範囲以内に調整された。水溶液は、0.2 ミクロンの無菌フィルター（VW R Scientificより入手）でろ過されることにより無菌化され、無菌注射液用薬び んに保管された。各薬びん中には、水溶液 ml 当たり約 0.9 mgのシスプラチン および 14.3 mgの２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）が含まれてい た。 実施例 ２ 室温で 5分から 10 分の間攪拌（1500-2500 rpm）により完全に溶解されたジ メスナの塩化ナトリウム水溶液 15 mg/ml を、0.9% w/v塩化ナトリウムの無菌注 射可能水溶液（米国薬局方等級品質）に加えた。純粋（99.999%）な塩酸を加え ることで、水溶液の pH 値は 2.0から 6.0の範囲以内に調整された。純粋(99.99 9%)なシスプラチンをジメスナ水溶液 1 mg/mlに加え、完全に溶解するまで暗室 で混合物を攪拌した。残りの工程は、実施例１（ｃ）と同様に行い、ほぼ同等の 組成物溶液を得た。 実施例 ３ ジメスナ無菌水溶液 15 mg/ml に、塩化ナトリウム結晶体のジメスナ溶液 9 m g/mlを加えること以外は実施例２が繰り返された。各薬びん中には、注射水溶液 ml 当たり約 1.0 mgのシスプラチンおよび 14.3 mgのジメスナが含まれていた。 実施例 ４ シスプラチン 0.5 mg/mlおよびジメスナ 30 mg/ml が使用されること以外は実 施例１（ｃ）が繰り返された。各薬びん中には、注射溶液 ml 当たり 0.5 mgの シスプラチンおよび 30.0 mgのジメスナが含まれていた。 実施例 ５ 0.1% w/vの塩化カリウム濃度を与えるために、米国薬局方等級品質の塩化カリ ウム結晶体が塩化ナトリウム酸性溶液中で溶解されること、および 30 mg/ml の ジメスナが使用されること以外は実施例１（ｃ）が繰り返された。各薬びん中に は、注射溶液 ml 当たり 1.0 mg のシスプラチンおよび 30.0 mgのジメスナが含 まれていた。 実施例 ６ 1.0% w/vのマンニトールを与えるために、純粋なマンニトール（純度 99+%、A ldrich Chemical Companyより購入）が塩化ナトリウム溶液中で溶解されること 、および 30 mg/ml のジメスナが使用されること以外は実施例１（ｃ）が繰り返 された。各薬びん中には、注射溶液 ml 当たり約 1.0 mg のシスプラチンおよび 30.0 mgのジメスナが含まれていた。 実施例 ７ シスプラチンおよび２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）を含み、 非ろ過、酸性化された塩化ナトリウム水溶液が、市販装置を使用して親液性化さ れること以外は実施例１（ｃ）が繰り返された。患者に投与する必要があるまで の６ヶ月から１年までの間、光を遮断する琥珀色の薬びん中に室温下で親液体が 保存されうる。それは、無菌水（米国薬局方等級品質）を用いて再調製でき、も し必要であれば塩酸またはリン酸を用いて pH 値 2.0から 6.0まで再酸性化でき 、水溶液は、0.2 ミクロンの無菌フィルターを通過させられる。 実施例 ８ フィッシャー・ネズミにおいて、シスプラチンにより誘導された腎毒性および骨 髄抑圧に対しての、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）(BNP7787) による保護の生体実証 本実施例は、腎毒性を誘導する量のシスプラチン（6 mg/kg,一本の静脈注射） が投与されているフィッシャー・ネズミ（体重 150 - 200 g）へ、２，２’−ジ チオ−ビス（ エタンスルホネート）（=BNP7787）を一本の静脈注射により 1000 mg/kg で投与 された、つまり２つの薬品が同時に投与された場合（ほぼ同時に投与された場合 ）の、２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）（=BNP7787）による生体 保護効果を示す。 研究実験のための好条件下において、フィッシャー・ネズミ（処置グループ当 たり１０匹）が以下のように処置された。 グループ１： 非処置 グループ２： 通常の生理食塩水 グループ３： 1000 mg/kg BNP7787 グループ４： 6 mg/kg シスプラチン グループ５： 6 mg/kg シスプラチンおよび37 mg/kg BNP7787 グループ６： 6 mg/kg シスプラチンおよび111 mg/kg BNP7787 グループ７： 6 mg/kg シスプラチンおよび 333 mg/kg BNP7787 グループ８： 6 mg/kg シスプラチンおよび 1000 mg/kg BNP7787 クレアチニン（図１）、血入尿素窒素血清剤（ＢＵＮ）（図２）がそれぞれ m g/dl単位で、および平均血漿中白血球数が 1000 個/mm³単位で（図３）５日間計 測され、試験 動物が毎日体重計測された。図１〜図３は、グループ１〜８が左から右の順の並 びで棒グラフの形態により実験結果を示している。図１および図２で示すように 、BNP7787 は十分な腎保護をしていることを実証している（BNP7787 が 333およ び 1000 mg/kg の場合 100%）。図３で示すように、２，２’−ジチオ−ビス（ エタンスルホネート）の高投与量（333 および 1000 mg/kg）は、それぞれ約 68 00 および 6200 の白血球数を与えた。これらは非処置検定値の場合の白血球数 の１５％以内である。シスプラチンのみの場合、および２，２’−ジチオ−ビス （エタンスルホネート）の低服用量（37 mg/kg）処置グループの場合の５日間平 均白血球数は、それぞれ約 4800 および 4500 であり、非処置検定グループと比 較して32% から 36%の減少がある。フィッシャー・ネズミ試験体は、人体の場合 におけるシスプラチン誘導の腎毒性と高い相互関係がある。 このようにして本試験は、スルホネートの高投与量による１００％腎保護を含 むシスプラチン誘導の腎毒性および骨髄抑圧から腎保護をする２，２’−ジチオ −ビス（エタンスルホネート）の効果を実証するものである。 実施例 ９ ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の非経口投与によるシスプラチ ンの腫瘍防止作用の有効性 BNP7787(1000 mg/kg)がほぼ同時に静脈投与されるか又はされずとも、静脈投 与されるシスプラチン（6 mg/kg および 9 mg/kg）の増大する投与量による腫瘍 防止作用および有毒性は、腫瘍部体積および試験動物体重の各変化により概算さ れる重量変化で計測され、皮下に WARD 結腸ガン腫瘍（約 3.0 g）を株化された Fischerネズミを用いて研究された。WARD腫瘍は非処置検定のネズミにおいて、 ７日間で 3.0 gから 10 g に成長した。 その結果が図４および図５において、平均体重（図４）および腫瘍部重量の中 央値（図５）が縦座標に、日数表示の時間が横軸に対応するよう曲線表示されて いる。両図における識別符号は以下の通りである。 白丸 ＝ 非処置、検定値 黒丸 ＝ BNP7787 1000 mg/kg 白逆三角 ＝ シスプラチン（CDDP）6 mg/kg 黒逆三角 ＝ シスプラチン 9 mg/kg 白四角 ＝ シスプラチン 6 mg/kg、および BNP7787 1000 mg/kg 黒四角 ＝ シスプラチン 9 mg/kg、および BNP7787 1000 mg/kg 図４に見られるように、シスプラチン（6 mg/kg および 9 mg/kg）のみ処置さ れたネズミは６日間で自体重の 8 % まで減少するところ、BNP7787 処置および 腫瘍非処置状態 のネズミは約６日間で自体重の約 2 %から 4 %しか減少しない。シスプラチンが 両方の投与量（6 mg/kg および 9 mg/kg）で、さらに BNP7787（1000 mg/kg）を 静脈注射で処置することは、それを受けたネズミが他全ての処置グループのネズ ミの自体重よりも大きいことから分かるように（白四角、黒四角と白三角、黒三 角とを比較）、腎障害に対して保護がなされることが明らかである。この試験結 果は、BNP7787 による処置が、ネズミの体重を減少させる原因となる神経系毒性 および嘔吐を含むシスプラチン関連の他の毒性を減少または予防しうることを示 唆している。 そのうえさらに、BNP 7787は 6 mg/kgおよび 9 mg/kgの両投与量グループにお けるシスプラチンの腫瘍防止作用に有効である（図５中でそれぞれ白四角、黒四 角にあたる）。投与量 6 mg/kgおよび 9 mg/kgのシスプラチンのみ処置されたネ ズミは、腫瘍部重量中央値の最も減少した値が 3000 mgからそれぞれ 700 mg お よび 500 mg までとなった。投与量 6 mg/kgおよび 9 mg/kgのシスプラチンの処 置に続いて直ぐに投与量 1000 mg/kg の BNP7787一本静脈注射処置されたネズミ は、腫瘍部重量中央値の最も減少した値が 3000 mgからそれぞれ 300 mg 以下及 び 100 mg までとなった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月１７日 【補正内容】 請求の範囲 １．シスプラチンおよび薬学的許容形態にある２，２’−ジチオ−ビス（エタン スルホネート）からなることを特徴とするガン患者投与用組成物。 ２．pH値が 2ないし 6の無菌注射可能水溶液または懸濁液の形態にあり、シスプ ラチンおよび薬学的許容形態にある２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネー ト）を含むことを特徴とする組成物。 ３．pH値が 4ないし 6であることを特徴とする請求項２記載の組成物。 ４．緩衝剤を含むことを特徴とする請求項２または３記載の組成物。 ５．塩素陰イオンならびにナトリウムおよび水素陽イオンを含むことを特徴とす る請求項２、３または４記載の組成物。 ６．定義した pH 値を確定するために 0.1ないし 1.0 mg/mlのシスプラチン、1. 0 ないし 320 mg/mlのスルホネートならびに 10 ないし 25 mg/ml の塩化ナトリ ウムおよび塩酸またはリン酸を含むことを特徴とする請求項５記載の組成物。 ７．10ないし 25 mg/ml のマンニトールを含むことを特徴とする請求項６記載の 組成物。 ８．親液体の形態にあることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６または ７記載の組成物。 ９．２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）をシスプラチンとの組み合 わせで患者に実質的に同時かまたは続けて投与し、該シスプラチンと該スルホネ ートとが患者の血液中に共存するようになることを特徴とする医薬品の調合への ２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の使用。 10．スルホネートの水溶液が親液性化形態にあることを特徴とする請求項９記載 の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 マラーリ，ダナバラン アメリカ合衆国，78230 テキサス州 サ ンアントニオ，バンス ジャクソン 11146，アパートメント 5907 (72)発明者 レディ，ダシャラッサ ガウラバラム アメリカ合衆国，78229 テキサス州 サ ンアントニオ，ホリゾンヒル ボールバー ド 4400，アパートメント 4201 (72)発明者 シーサラムール，ペダイアーガリ アメリカ合衆国，78248 テキサス州 サ ンアントニオ，ファーン ハーベン 1207,

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ガン患者への投与に適した組成物であって、シスプラチンおよび薬学的許容 形態にある２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）からなることを特徴 とする組成物。 ２．pH値が 2ないし 6の無菌注射可能水溶液または懸濁液の形態であることを特 徴とする請求項１記載の組成物。 ３．pH値が 4ないし 6であることを特徴とする請求項２記載の組成物。 ４．緩衝剤を含むことを特徴とする請求項２または３記載の組成物。 ５．塩素陰イオンならびにナトリウムおよび水素陽イオンを含むことを特徴とす る請求項２、３または４記載の組成物。 ６．0.1 ないし1.0 mg/mlのシスプラチン、1.0 ないし 320 mg/mlのスルホネー トならびに 10 ないし 25 mg/ml の塩化ナトリウムおよび塩酸またはリン酸を含 むことを特徴とする請求項５記載の組成物。 ７．10ないし 25 mg/ml のマンニトールを含むことを特徴とする請求項６記載の 組成物。 ８．親液体の形態にあることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６または ７記載の組成物。 ９．２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）をシ スプラチンとの組み合わせで患者に実質的に同時かまたは続けて投与し、該シス プラチンと該スルホネートとが患者の血液中に共存するようになることを特徴と する医薬品の調合への２，２’−ジチオ−ビス（エタンスルホネート）の使用。 10．スルホネートの水溶液が親液性化形態にあることを特徴とする請求項９記載 の使用。