JPH10509152A - 低分子量ペプチド様成長ホルモン放出促進物質 - Google Patents

低分子量ペプチド様成長ホルモン放出促進物質

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JPH10509152A
JPH10509152A JP8516347A JP51634796A JPH10509152A JP H10509152 A JPH10509152 A JP H10509152A JP 8516347 A JP8516347 A JP 8516347A JP 51634796 A JP51634796 A JP 51634796A JP H10509152 A JPH10509152 A JP H10509152A
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スタンリー，マーク・エス
バーニアー，ジョン・ピー
ローソン，トーマス・イー
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ジェネンテク・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下垂体から成長ホルモンの放出を生じさせ得る成長ホルモン放出ペプチド／ペプチド様物質（ＧＨＲＰ）に関する。本発明のＧＨＲＰ類を含む組成物は、単独でまたは他の成長促進化合物、特に、ＩＧＦ−１と組み合わせてのいずれかで、哺乳動物の成長を促進するために用いられ得る。本発明の方法において、ＩＧＦ−１と組み合わせたＧＨＲＰ類はII型糖尿病の治療に用いられ得る。本発明の化合物の例として下記のものが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 低分子量ペプチド様成長ホルモン放出促進物質 発明の分野 本発明は哺乳動物の成長ホルモン放出活性を有する合成ペプチド様物質に関す る。本発明のペプチド様物質は血清成長ホルモンの濃度の上昇を必要とする哺乳 動物における内因性成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激するために用いることが できる。 発明の背景 ＧＨ放出は視床下部ホルモンであるソマトスタチン（ＳＳ）によって阻害され 、ヒトを含む検討されたすべての哺乳動物種においてＧＨ−放出ホルモン（ＧＨ ＲＨ）によって刺激されることが知られている。ヒトでは、ＧＨは２４時間毎に 約４−８回起こる拍動性放出バースト中に下垂体前葉ソマトトロピン生成細胞か ら放出される（Devesa，J.，et al.，Trends Endocrinol Metab..3:175-183(199 2)および Mason，W.T.，et al.，Acta Paediatr Suppl 388:84-92(1993)）。こ の間欠的放出様式は、多くの標的組織が標的組織に到達するＧＨの総量よりも頻 度により敏感であるようであるから、ＧＨの生理学的作用を誘導するために最適 であると思われる（Robinson and Clark Growth Hormone: Basic and Clinical Aspects Isaksson，Binder，Hall and Hokfelt eds.，Amsterdam，p.109-127(19 87)）。ＧＨのこの間欠的放出は「下垂体視床下部軸」によって制御されている 興奮性４４−アミノ酸ペプチドＧＨＲＨと阻害性テトラデカペプチドＳＳの周期 的な交互の放出によって引き起こされる（Ｆig.１参照）。ＩＧＦ−１によって 直接および間接の両方で交互に放出されたＧＨは、ＳＳの刺激およびＧＨＲＨ放 出の阻害によってこの周期性を維持しているようである。他の神経伝達物質もま たＳＳ物質の刺激および阻害によって通常ＧＨ放出を調節している。さらに、運 動、睡眠、糖質コルチコイド、甲状腺ホルモン（例えば、ＴＳＨ）、性ステロイ ド（例 えば、テストステロンおよび１７−βエストラジオール）、遊離脂肪酸、アミノ 酸（例えば、アルギニンおよびオルニチン）、およびグルコース濃度を含む他の 因子がさらにＧＨ放出を調節する。 ＧＨ放出の２つの主要な内因性調節剤であるＳＳおよびＧＨＲＨに加えて、多 数のペプチジル／非ペプチジル化合物が下垂体−視床下部軸を通して一次的にＧ Ｈ放出を刺激することが報告されている。これらには、ガラニンペプチド類、下 垂体アデニレートシクラーゼ活性ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、デルタ睡眠−誘導ペ プチド（ＤＳＩＰ）およびアンジオテンシンIIが含まれる。しかしながら、これ らのペプチドは、一般にＧＨ放出に対する特異性を欠く。多数の構造的に多様な 非ペプチジルＧＨ放出促進物質（例えば、タリペキソールおよびクロニジン）が インビトロおよびインビボのＧＨ放出を刺激することが報告されているが、これ らの化合物はコリン作動性、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性またはセロ トニン作動性経路を通じてそれらの作用を伝達すると考えられており、すなわち 、ＧＨ放出特異性を欠く。 ＧＨＲＨとは別に、最も高いＧＨ放出特異性を有する、すなわち、最も高い治 療的能力を有するＧＨ促進物質は成長ホルモン放出ペプチド／ペプチド様物質（ ＧＨＲＰ類）である（Bowers，J．Pediatr．Endocrinol．6:21-31(1993); およ びSchoen et al.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，28:177-186(1993) ）。これらの化合物は下垂体視床下部軸を活性化し（Dickson et al.，Neurosci ence 53:303-306(1993)）、独立した（非−ＧＨＲＨ、非−アヘン、非−ＳＳ） 放出経路によって下垂体−視床下部ソマトトロピン生成細胞に直接作用すること ができる（Fig.１参照）。この種の化合物は従って、その独立したＧＨ放出経路 を特徴とする。例えば、最高にＧＨＲＰ類によって刺激されたソマトトロピン生 成細胞はＧＨＲＨで処理したときさらなるＧＨを放出でき、その逆も同様である 。同様に、ＧＨＲＨまたはＧＨＲＰ類に対する特異的アンタゴニストの阻害作用 は、インビトロで逆の放出促進物質によるＧＨ放出の刺激に何の効果もない。こ れらの化合物は、ＧＨＲＰ種類と同じかまたは異なる化合物に連続的に暴露した 後の ＧＨ放出の投与量依存的脱感受性または弱毒化も示す。さらに、特定のＧＨＲＰ のＧＨ放出を阻害し得る、構造的に関連する生物学的に不活性な同系のＧＨＲＰ 化合物は、ＧＨＲＨ作動性になんの効果もない。これらの効果は独立の経路モデ ルを支持し、ＧＨＲＰ種類に属する化合物についての実験的規準として役立ち得 る。驚くべきことに、ＧＨＲＨ受容体がヒトを含む多数の種にクローニングする ことができた（Gaylin et al.，Mol．Endo．7:77-84(1993)）一方で、ＧＨＲＰ 受容体は不明なままであった。 ＧＨＲＰ種類の典型的化合物は、Bowers et al.，Endocrinology 106:663-667 (1980)および Momany et al.，Endocrinology 108:31-39(1981)によって確認さ れた合成メチオニン−エンケファリン誘導ＧＨＲＰ類である。最も広く検討され たＧＨＲＰは「ＧＨＲＰ−６」と称され（Momany et al.，Endocrinology 114:1 531-1536(1984)および Bowers et al.，Endocrinology 114:1537-1545(1984)） 、これは以下のように報告されている：ＧＨ放出に特異的であり、長期の毒性は 報告されておらず、十分に耐性があり、正常なヒトにおいて投与量依存的に血清 ＧＨ濃度を上昇させ得る（Bowers，J．Pediatr．Endocrinol．6:21-31(1993)） 。ＧＨＲＰ−６は、静脈内、鼻腔内または経口のいずれの投与であっても投与量 依存的に活性であるが、経口投与では殆ど吸収されない（〜０.３％）。この種 類のより強力な第２世代はヘプターまたはヘキサ−ペプチドであり、「ＧＨＲＰ −１」および「ＧＨＲＰ−２」（ＫＰ１０２としても知られている）はより最近 に報告されたが、これらの化合物もまた経口的吸収は非常に低いと考えられる。 より最近、ＧＨＲＰ−６と同様に別のシグナル変換経路を用いていると思われ る非ペプチジルベンゾラクタムＧＨ放出促進物質が報告された（Smith，R.G．et al.，Science 260:1640-1643(1993)および U.S．Patent No．5,206,235）。最 大限にＧＨ放出を刺激する濃度でＧＨＲＰ−６と組み合わせると、このベンゾラ クタム、Ｌ−６９２,４２９は追加的なＧＨ放出を生じさせなかった。逆に、Ｇ ＨＲＨおよびＬ−６９２,４２９はＧＨ放出の相乗的増加を生じさせたと報告さ れた。ＧＨＲＨおよびＬ−６９２,４２９はまた、共通の一時的な脱感受性様式 をもたらし、これらの化合物は共通の受容体経路によって作用するとの報告がさ れている。Ｌ−６９２,４２９はＧＨＲＨ−６より約６分の１の効力であり、い くつかのインビボのＡＣＴＨおよびコルチゾル放出を除くＧＨ放出に特異的であ ると報告されている。 ラット下垂体細胞試験において、ＧＨＲＨ−６よりわずかに大きい効力を有す るより強力なＬ−６９２,４２９の類似体が報告された（Schoen W．R．et al.， Bioorg．& Medicinal Chem．Lett．4:1117-1122(1994)）。この化合物、Ｌ−６ ９２,５８５は恐らくＧＨＲＰ−６と同様に別の経路によってＧＨ放出を生じさ せる。 多くのこれらの化合物（例えば、「ＧＨＲＰ−６」およびＬ−６９２,４２９ ）は安全でヒトの内因性ＧＨ放出の促進に効果があるが、経口的利用性および特 異性については未だ問題がある。 本発明の目的 本発明の目的の１つは哺乳動物の内因性成長ホルモンの放出を促進する、新規 なＧＨ放出促進物質を提供することである。さらなる目的は、ＧＨＲＨと組み合 わせたとき、ＧＨ放出の相乗的増加をもたらすＧＨ放出促進物質を提供すること である。また、本発明のさらなる目的は、公知化合物、具体的には、「ＧＨＲＰ −６」「ＧＨＲＰ−１」「ＧＨＲＰ−２」、Ｌ６９２,４２９およびＬ６９２,５ ８５、より効力の強いＧＨ放出促進物質を提供することである。本発明のまたさ らなる目的は、ＧＨ放出に特異的であり、他のホルモン、具体的には；ＬＨ、Ｆ ＳＨ、ＴＳＨ、ＡＣＴＨ、プロラクチン、バソプレッシン、オキシトシン、イン スリンおよびコルチゾルなどの他のホルモンの著しい放出を生起しないＧＨ放出 促進物質を提供することである。これらのおよび他の目的は下記の明細書から明 らかになるであろう。 発明の要約 本発明の目的は、構造式（Ｉ）： （式中、Ａは、 から選ばれ；Ｂは、 から選ばれ； Ｂは、所望によりＬ2が−Ｎ（ＲC）−Ｑであるとき、共有結合およびＣ1−Ｃ3 アルキルからなる群から選ばれてもよく； Ｄは、 からなる群から選ばれ； Ｅは、 からなる群から選ばれ； Ａr1およびＡr2はそれぞれ独立して非置換または置換アリールおよび非置換ま たは置換ヘテロ環、好ましくは(Ｒ4)nで置換されたインドイル、 Ａr1およびＡr2は、ＲBまたはＲCがＬ1−Ａr1またはＬ2−Ａr2であるとき、独 立して、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ａr3は、ＲDがＬ3−Ａr3であるとき、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群 から選ばれ； Ａr1はａとともに、Ａr2はｂとともに、Ａr3はｃとともに、それぞれのペアは それらが結合する炭素とともに、独立して５員または６員の炭素環を形成してい てもよく； ａ、ｂおよびｃは、独立して、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1は、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2 −、および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−から選ばれ； Ｌ2およびＬ3は、独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｎ(ＲC)− Ｑ、およびＬ1から選ばれ； Ｑは、−Ｌ2−、−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｌ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、− ＣＨ(Ｘ)−、および−ＣＨ(Ｘ)−ＣＨ2−からなる群から選ばれ； ＲAは、Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を 含む単環、二環または三環であり、環員原子の１または２個はＯ、ＳおよびＮか ら選ばれるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであ り、また、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい）、１個 または２個の、ＮＲ2Ｒ3、イミダゾリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、 およびピペリジニルからなる群から選ばれる置換基で置換されているＣ0−Ｃ6ア ルキルからなる群から選ばれ； ＲB、ＲCおよびＲDは、ＲA、Ｌ1−Ａr1、Ｌ2−Ａr2、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル およびハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ； ＲAおよびＲBは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりＲ4で置換されていてもよいフェニル環と縮合していて もよく； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)− ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハ ロ(Ｆ、Ｃl、ＢｒおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、 ジヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立してＲ1およびピペリジニルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりＲ4で置換されていてもよいフェニル環と縮合していて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、シアノ、 アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、所望により１−３Ｒ6で置換されていて もよいＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6 アルキニル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオ キシ、１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、所望により１ −３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、所望により１− ３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1− Ｃ6アルキル）、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア シル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア ルキル）カルボキサミド、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ− ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよい Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアル キルおよびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれ； Ｒ6は、ＣＯＯＲ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、シアノ、ＮＲ2Ｒ3、Ｎ Ｒ2ＣＯＲ3、アジド、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｒ7は、Ｒ6、所望によりハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）で置換されていてもよ いＣ6−Ｃ10アリール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4 ペルフルオロアルキル、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群か ら選ばれ； Ｘは、水素、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル 、所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6 アルキル、および所望によりＬ2−Ａr2、ＲAおよびＲ6から選ばれる基で置換さ れていてもよいＣ1−Ｃ6アシルからなる群から選ばれ； Ｙは、−(Ｃ＝Ｏ)−ＲA、所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1− Ｃ6アルキル、所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル 、所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、所望によ り１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシからなる群から選 ばれ； ＹおよびＲDは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成し、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含 んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されていてもよく、炭 素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、所望によりヘテロ環はフ ェ ニル環と縮合していてもよく； Ｚは、１−２Ｒ7で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−２Ｒ7で置換 されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、所望により１−２Ｒ7で置換されていて もよいＣ2−Ｃ6アルケニル、所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1− Ｃ6アルキルオキシおよびピペリジニルからなる群から選ばれる） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩を提供することによ って達成される。 本発明の具体例の１つにおいて、化合物は好ましくは４００−６５０ｄａ間の 分子量有し、式II： ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1は、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2 −、および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−から選ばれ； Ｌ2は、共有結合、−Ｏ−、およびＬ1から選ばれ； ＲAは、Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、 および−ＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は５−１２環員 原子を含む単環、二環または三環であり、環員原子の１または２個はＯ、Ｓおよ びＮから選ばれるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個は Ｎであり、また、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい） 、１個または２個の置換基で置換されているＣ0−Ｃ6アルキル、１個または２個 の置換基で置換されているＯ−Ｃ2−Ｃ6アルキルおよび１個または２個の置換基 で置換されているＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル（式中、置換基はＮＲ2Ｒ3、イミダ ゾリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニルおよびピペリジニルからなる群から 選ばれる）からなる群から選ばれ； ＲBおよびＲCは、水素、所望によりＮＲ2Ｒ3およびフェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2 Ｒ3から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルおよびハロ(Ｆ、 Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)− ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハ ロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシアルキルまたは （ヒドロキシアルキル）から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピペリジニルおよびハ ロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりＲ4で置換されていてもよいフェニル環と縮合していて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、シアノ、 アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、所望により１−３Ｒ6で置換されていて もよいＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6 アルキニル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオ キシ、１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、所望により１ −３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、所望により１− ３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1− Ｃ6アルキル）、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア シル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア ルキル）カルボキサミド、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ− ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよい Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアル キルおよびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれ； Ｒ6は、ＣＯＯＲ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、シアノ、ＮＲ2Ｒ3、Ｎ Ｒ2ＣＯＲ3、アジド、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｘは、水素、オキソ（＝Ｏ）、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、所望により１−２ Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、所望に より１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ る） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩である。 この具体例の別の化合物は、式IIａ−IIｇ： （式中、Ａr1、Ａr2、ＲB、ＲC、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＱおよびＸは前記と同じ 定義であり、ｐは０、１または２である）で示ことができる。 所望により、Ａr1、Ａr2、ＲB、ＲC、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＸは、下記の ように、定義することができる： から選ばれ； ＲBおよびＲCは、水素、およびメチルから選ばれ； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、１個または２個のヒドロキシ基で置換され たＣ2−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ( ＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂ ｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピペリジニルおよびハ ロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素とともに、ピペリジニル、ピロリジニ ル、ピペラジニルおよびモルホリニルを形成していてもよく； Ｒ6は、ＣＯＯＲ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、シアノ、ＮＲ2Ｒ3、Ｎ Ｒ2−ＣＯＲ3、アジド、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｘは、水素、オキソ（＝Ｏ）、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、所望により１−２ Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、所望に より１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ る） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩であってもよい。 本発明の別の具体例において、化合物は、構造式III−IIIｉ： ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1およびＬ2は、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2− 、−ＣＨ2−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−から選ばれ； ＲAは、Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環− および−ＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は５−１２環員 原子を含む単環、二環または三環であり、環員原子の１または２個はＯ、Ｓおよ びＮから選ばれるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個は Ｎであり、また、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい） 、１個または２個の置換基で置換されたＣ0−Ｃ6アルキル、１個または２個の置 換基で置換されたＯ−Ｃ2−Ｃ6アルキルおよび１個または２個の置換基で置換さ れたＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル(式中、置換基はＮＲ2Ｒ3、イミダゾリニル、ピリ ジニル、ジヒドロピリジニル、およびピペリジニルからなる群から選ばれる)か ら選ばれ； ＲB、ＲCおよびＲDは、水素、所望によりＮＲ2Ｒ3およびフェニル−Ｃ1−Ｃ3 −ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、およびハ ロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ アルキルＣ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6 アルキル、およびハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりＲ4で置換されていてもよいフェニル環と縮合していて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、シアノ、 アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、所望により１−３Ｒ6で置換されていて もよいＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6 アルキニル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオ キシ、１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、所望により１ −３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、所望により１− ３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1− Ｃ6アルキル）、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア シル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア ルキル）カルボキサミド、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ− ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよい Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアル キルおよびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれ； Ｒ6は、ＣＯＯＲ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、シアノ、ＮＲ2Ｒ3、Ｎ Ｒ2ＣＯＲ3、アジド、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｒ7は、Ｒ6、所望によりハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）で置換されていてもよ いＣ6−Ｃ10アリール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4 ペルフルオロアルキル、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群か ら選ばれ； Ｙは、所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、所望 により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、所望により１− ２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、所望により１−２Ｒ7で置換 されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシからなる群から選ばれる） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩であってもよい。 本発明のさらなる別の具体例において、化合物は式IV： （式中、Ａr1およびＡr2はそれぞれ独立して、インドイル、 ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； ＲAは、Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、−Ｏ−Ｃ0−Ｃ3−アルキル−ヘテロ環 および−ＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は５−１２環員 原子を含む単環、二環または三環であり、環員原子の１または２個はＯ、Ｓおよ びＮから選ばれるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個は Ｎであり、また、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい） 、１個または２個の置換基で置換されているＣ0−Ｃ6アルキル、１個または２個 の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ2−Ｃ6アルキル、１個または２個の置換基で 置換されている−ＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル（式中、置換基は、ＮＲ2Ｒ3、イミ ダゾリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、およびピペリジニルからなる群 から選ばれる）からなる群から選ばれ； ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、水素、所望によりＮＲ2Ｒ3およびフェニル−Ｃ1 −Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルおよ びハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(＝Ｏ)− ヒドロキシアルキルＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6 アルキル、およびハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピペリジニルおよびハ ロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりＲ4で置換されていてもよいフェニル環と縮合していて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、シアノ、 アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、所望により１−３Ｒ6で置換されていて もよいＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6 アルキニル、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオ キシ、１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、所望により１ −３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、所望により１− ３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1− Ｃ6アルキル）、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア シル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6ア ルキル）カルボキサミド、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ− ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）アミノ、所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよい Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアル キルおよびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれ； Ｒ6は、ＣＯＯＲ2、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3、シアノ、ＮＲ2Ｒ3、Ｎ Ｒ2ＣＯＲ3、アジド、ニトロおよびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｒ7は、Ｒ6、所望によりハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）で置換されていてもよ いＣ6−Ｃ10アリール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4 ペルフルオロアルキル、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群か ら選ばれ； Ｚは、１−２Ｒ7で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、所望により１−２Ｒ7で置換 されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、所望により１−２Ｒ7で置換されていて もよいＣ2−Ｃ6アルケニル、および所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよ いＣ1−Ｃ6アルキルオキシからなる群から選ばれ； ＺおよびＥは、それらが結合しているＮとともに５−または６−員のヘテロ環 を形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個の ヘテロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されて いてもよく、炭素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、所望によ りヘテロ環は、所望によりフェニル環と縮合していてもよい） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩である。 この具体例のうちの任意の化合物は、構造式（IVａ）： （式中、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群 から選ばれ； からなる群から選ばれ； ＲFは、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、ＮＲ5Ｒ6、および１〜４α−アミノ 酸残基からなる群から選ばれ； Ｒ4は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、シアノ、アミノ、アミド、ニ トロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキルおよびＣ1−Ｃ3ペ ルフルオロアルコキシからなる群から選ばれ； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルから選ばれる）で示され る化合物および医薬的に許容され得るそれらの塩である。 さらなる本発明の別の具体例において、化合物は式IIの化合物のうちの「レト ロインベルソ」と称される化合物であり、式Ｖ： （式中、Ａr1、Ａr2、Ｌ1、Ｌ2、ＲA、ＲB、ＲCおよびＸは式Ｉの化合物におけ る定義と同じである）で示される。 本発明はさらに医薬的に許容され得る賦形剤および構造式Ｉ−Ｖによって示さ れる化合物のいずれかを含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は哺乳動物にお ける内因性成長ホルモンの濃度を増大させる方法であって、哺乳動物にとって医 薬的に有効量の上記組成物を哺乳動物に投与する方法を提供する。この方法はさ らに、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、インスリン様成長因子−１（Ｉ ＧＦ−１）およびインスリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）から選ばれる成長因 子と組み合わせた組成物を投与する方法を含む。本発明の別の方法において、式 Ｉ−Ｖで示されるＧＨＲＰ類および他のＧＨＲＰ類はＩＧＦ−１と組み合わせて 、II型糖尿病に限定されないがそれを含む、長期のＩＧＦ−１が必要とされる疾 患の治療に用いられる。 図面の簡単な説明 図１．「下垂体視床下部軸」から放出される成長ホルモン(ＧＨ)の制御および 他の「ＧＨＲＰ経路」を示す図である。成長ホルモン放出ホルモン／因子(ＧＨ ＲＨ／Ｆ)、成長ホルモン放出ペプチド／ペプチド様物質(ＧＨＲＰ類)、ソマト スタチン(ＳＳ)、ＧＨ、およびインスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)が選択された 、腺、臓器および組織に対して有する、刺激(＋)および阻害(−)作用をも示して いる。 図２．代表的なラット「小窩(pit)」細胞試験、(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2の増加 濃度の１５分間にわたる暴露に対するＧＨ放出の投与量依存性応答。ＧＨ放出は ０.３ｎＭにおいて著しく(Ｐ＜０.０５)増加し、０.１６ｎＭのＥＣ50で１ｎＭ でプラトーに到達した(右図の実験データ点およびＥＣ50の計算に用いた曲線参 照)。inip−bbＦＫ−ＮＨ2についての平均(ｎ＝３)ＥＣ50は０.１８±０.０４ｎ Ｍであり、ＨｗＡＷｆＫ−ＮＨ2(「ＧＨＲＰ−６」)(６.２±１.５ｎＭ；ｎ＝５ )より３０倍効力が強い。 図３．(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2が提案された「ＧＨＲＰ」受容体に作用するこ とを示す。ラット「小窩」細胞刺激はＧＨＲＰ−６、(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2お よびＧＨＲＨとの組み合わせを用いて行われた。ＧＨＲＰ−６および(inip)−bb ＦＫ−ＮＨ2(１００ｎＭ)は両方とも対照(Ctrl)に対してＧＨ濃度において３倍 の増加を示したが、組み合わせで用いたときは、追加的または相乗的増加は観察 されなかった(黒色棒)。反対に、ＧＨＲＰ−６および(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2は １０ｎＭＧＨＲＨとで相乗効果を示し、ＧＨＲＨ−６または(inip)−bbＦＫ−Ｎ Ｈ2のいずれもＧＨＲＨ受容体を経て作用しないことを示している(斜線棒)。 図４．新鮮な(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2と１５分間３回継続のインキュベーショ ンによる、ラット下垂体細胞刺激に対する「ＧＨＲＰ受容体」の脱感作効果。第 ２の１５分間インキュベーション((inip)−bbＦＫ−ＮＨ2に対する合計３０分の 暴露)後、ＧＨ放出が減少し、最後の(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2刺激中に対照と比較 して著しいＧＨ放出は起らなかった。しかし、ＧＨＲＨ(１０ｎＭ)を次の１５分 間のインキュベーションで添加されたとき、著しいＧＨ応答が生じ、別の受容体 モデルであることと一致した。 図５．ＧＨＲＰ−刺激ＧＨ放出のソマトスタチン抑制。０．１、１、１０およ び１００ｎＭの(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2は著しくＧＨ放出を上昇させた(黒色棒) 。２０ｎＭソマトスタチンと(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2との共インキュベーション はこの放出を抑制した(斜線棒)。 図６．１０μＭの「ＧＨＲＰ−６」拮抗剤ＨｗｋＷｆＫ−ＮＨ2の不存在下(黒 色棒)または存在下(斜線棒)における(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2誘導ＧＨ放出の拮抗 。 図７．(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2により誘導されたプロラクチン放出と比較した ＧＨ放出に対する特異性。(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2１００ｎＭで刺激された細胞 からの同一培地におけるＧＨおよびプロラクチン濃度。プロラクチン濃度が１． ６倍であるのに、ＧＨ放出は３倍であった。 図８．(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2で誘導されたＴＳＨ、ＦＳＨおよびＬＨ放出。( inip)−bbＦＫ−ＮＨ2で刺激された下垂体細胞はこれらのホルモン濃度に効果を 示さなかった。 図９．コルチコトロフィン放出因子(ＣＲＦ)または(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2で 誘導されたＡＣＴＨ放出。ＡＣＴＨ濃度は、ＣＲＦで刺激されたとき３倍に上昇 したが、(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2１００ｎＭでは顕著な変化は観察されなかった 。 図１０Ａ−１０Ｄ．(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2による下垂体細胞中のＣａ++放出 。単層培養４日後のインドール−１ＡＭ負荷下垂体細胞中の基礎Ｃａ++(図１０ Ａおよび図１０Ｃ)。(inip)−bbＦＫ−ＮＨ2添加２１秒後、図１０Ｄにおける増 加Ｃａ++異常流出が不均一な集落の細胞のいくつかに、明るい領域によって示さ れている。ビヒクルの添加はＣａ++濃度を変化させなかった(図１０Ｂ)。 図１１．(inip)−bb(feg)による投与量依存的ＧＨ放出。１５分間インキュベ ーション中の(inip)−bb(feg)の濃度増加に対するラット下垂体細胞によるＧＨ 放出(左図)。右図は０.０９ｎＭのＥＣ50を計算するために用いられたデータ点 および曲線を示す。 図１２．(inip)bb(feg)が提案された「ＧＨＲＰ」受容体に作用すること示す 。ＧＨＲＰ−６(１００ｎＭ)および(inip)bb(feg)(１００ｎＭ)に対するＧＨ応 答は対照より顕著に大きかったが、両者を組み合わせて添加したとき、ＧＨ放出 は相乗的ではなかった。ＧＨＲＨ(１００ｎＭ)はＧＨＲＰ−６または(inip)bb(f eg)のいずれかと組み合わせると相乗的であるゆるやかな応答を誘発した。 図１３．(inip)bb(feg)−刺激ＧＨ放出のソマトスタチン抑制。１００ｎＭの( inip)bb(feg)によるＧＨ放出は全体として２０ｎＭソマトスタチン２０ｎＭの存 在下で抑制された。 図１４．新鮮な(inip)bb(feg)と３連続１５分間インキュベーションによる、 ラット下垂体細胞刺激に対する「ＧＨＲＰ受容体」の脱感作。(inip)bb(feg)(１ ００ｎＭ)との３連続１５分間インキュベーション中の同じ下垂体細胞からのＧ Ｈ放出。合計４５分後、ＧＨ放出は(inip)bb(feg)に応答して著しく減少したが 、これらの細胞は、ＧＨＲＨ(１０ｎＭ)との最後の１５分間インキュベーション に応答してより多くのＧＨを放出し得た。 図１５．(inip)b(wol)による投与量依存性ＧＨ放出。１５分間インキュベーシ ョン中の(inip)b(wol)の濃度増加に対するラット下垂体細胞によるＧＨ放出(左 図)。右図は０.０９ｎＭのＥＣ50を計算するために用いられたデータ点および曲 線を示す。 図１６．(inip)b(wol)が提案された「ＧＨＲＰ」受容体に作用することを示す 。ＧＨＲＰ−６(１００ｎＭ)および(inip)b(wol)(１００ｎＭ)に対するＧＨ応答 は対照より顕著に大きかったが、両者を組み合わせて添加したとき、ＧＨ放出は 相乗的ではなかった。ＧＨＲＨ(１００ｎＭ)はＧＨＲＰ−６または(inip)b(wol) のいずれかと組み合わせると相乗的であるゆるやかな応答を誘発した。 図１７．(inip)b(wol)−刺激ＧＨ放出のソマトスタチン抑制。１００ｎＭの(i nip)b(wol)に対するＧＨ放出は全体として２０ｎＭソマトスタチン２０ｎＭの存 在下で抑制された。 図１８．新鮮な(inip)b(wol)と３連続１５分間のインキュベーションによる、 ラット下垂体細胞刺激に対する「ＧＨＲＰ受容体」の脱感作効果。(inip)b(wol) (１００ｎＭ)との３連続１５分間インキュベーション中の同じ下垂体細胞からの ＧＨ放出。合計４５分後、ＧＨ放出は(inip)b(wol)に応答して顕著なＧＨの放出 は観察されなかったが、これらの細胞は、ＧＨＲＨ(１０ｎＭ)との最後の１５分 間インキュベーションに応答してＧＨを放出し得た。 図１９．賦形剤(白四角)、(inip)bbＦＫ−ＮＨ2(４μｇ／ｄ白丸、２０μｇ／ ｄ白三角、１００μｇ／ｄ半分白ダイヤモンド)、またはＧＨＲＨの１投与量(６ ００μｇ／ｄ黒四角)に応答した、正常成熟雌性ラットにおける体重増加。投与 は皮下用微小ポンプ注入によって１４日間行われた。ＧＨＲＨに対する応答が２ ０μｇで達成した、(inip)bbＦＫ−ＮＨ2に応答した投与量相関体重増加があっ た。平均値および標準誤差を示す。 図２０．賦形剤(白棒)、皮下注射投与(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の２回投与(陰影 棒、１００μｇ／ｄ；黒色棒、２０μｇ／ｄ)または注入(細斜線棒、１００μｇ ／ｄ；太斜線棒、２０μｇ／ｄ)で１４日間処理した正常成熟雌性ラットにおけ る体重増加。(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の注射は注入よりより効果的であった。平均 値および標準誤差を示す。 図２１．賦形剤(白四角)、(inip)bbＦＫ−ＮＨ２皮下注射投与(１００μｇ／ ｄ；白三角)または注入(１００μｇ／ｄ；白丸)で１４日間処理した正常成熟雌 性ラットにおける体重増加。(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の注射は持続的な成長応答を 生じさせた；注入は初期応答は大であったが、持続しなかった。平均値および標 準誤差を示す。 図２２．やせた(白丸)、および賦形剤(黒丸)、組換ヒト成長ホルモン(rhＧＨ 、大きい白四角、５００μｇ／ｄ)、組換ヒトインスリン様成長因子−１(rhＩＧ Ｆ−１、小さい白四角、７５８μｇ／ｄ)、注射による(inip)bbＦＫ−ＮＨ２(１ ００μｇ／ｄ；白三角)、rhＧＨプラスrhＩＧＦ−１の組み合わせ(黒四角)また はr hＩＧＦ−１プラス(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の組み合わせ(黒三角)で２４日間皮下 的に処理した、肥満II型糖尿病脂肪(ＺＤＦ)雄性ラットにおける体重増加。(ini p)bbＦＫ−ＮＨ２プラスrhＩＧＦ−１の組み合わせは、rhＩＧＦ−１プラスrhＧ Ｈの組み合わせと同等の持続成長応答を生じさせた。平均値および標準誤差を示 す。 図２３．賦形剤(黒丸)、組換ヒトインスリン様成長因子−１(rhＩＧＦ−１、 白丸、７５８μｇ／ｄ)、注射による(inip)bbＦＫ−ＮＨ２(１００μｇ／ｄ；白 三角)、またはrhＩＧＦ−１および(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の組み合わせ(黒三角) で７日間皮下的に処理した、肥満II型糖尿病脂肪(ＺＤＦ)雄性ラットにおける体 重増加。(inip)bbＦＫ−ＮＨ２プラスrhＩＧＦ−１の組み合わせは、各剤単独投 与と比較して少なくとも付加的である持続的成長応答を生じさせた。平均値およ び標準誤差を示す。 図２４．やせた(小さい白四角)、および賦形剤(対照、黒丸)、組換ヒト成長ホ ルモン(rhＧＨ、白四角、５００μｇ／ｄ)、組換ヒトインスリン様成長因子−１ (rhＩＧＦ−１、白丸、７５８μｇ／ｄ)、注射による(inip)bbＦＫ−ＮＨ２(１ ００μｇ／ｄ；白三角)、またはrhＧＨおよびrhＩＧＦ−１の組み合わせ(黒四角 )、またはrhＩＧＦ−１および(inip)bbＦＫ−ＮＨ２の組み合わせ(黒三角)で皮 下的に３週間処理した、肥満II型糖尿病脂肪(ＺＤＦ)雄性ラットにおける体重増 加。単独投与のとき、またはrhＩＧＦ−１との組み合わせにおいて、(inip)bbＦ Ｋ−ＮＨ２は、類似の体細胞原性効果(図２２)を伴う投与量のrhＧＨより、血糖 値(糖尿病誘発効果)に対して、作用がより低い。平均値および標準誤差を示す。 図２５．やせた対照雄性ラット(白棒)、賦形剤(対照、黒棒)、組換ヒト成長ホ ルモン(rhＧＨ、右上がり細斜線棒、５００μｇ／ｄ)、組換ヒトインスリン様成 長因子−１(rhＩＧＦ−１、細陰影棒、７５８μｇ／ｄ)、注射による(inip)bbＦ Ｋ−ＮＨ２(１００μｇ／ｄ；右下がり細斜線棒)、または、rhＧＨおよびrhＩＧ Ｆ−１の組み合わせ(右上がり太斜線棒)、またはrhＩＧＦ−１および(inip)bbＦ Ｋ−ＮＨ２の組み合わせ(右上がり太斜線棒)で皮下的に処理した肥満II型糖尿病 脂肪(ＺＤＦ)雄性ラットにおける体重増加。単独投与のとき、またはrhＩＧＦ− １との組み合わせにおいて、(inip)bbＦＫ−ＮＨ２は、類似の体細胞原性効果( 図２２)を伴う投与量のrhＧＨより、インスリン感受性(糖尿病誘発効果)に対し て、非常に減少した効果を示す。平均値および標準誤差を示す。 図２６．賦形剤(白四角)、成長ホルモン放出ホルモン(白三角)、ＨｗＡＷｆＫ (黒四角)、(inip)bbＦＫ−ＮＨ２(白丸)、(inip)ｂnmb bam(黒丸)、またはＬ− ６９２,５８５(黒三角)で毎日２回皮下注射で７日間処理した正常成熟雌性ラッ トにおける１日当たりの体重増加。Ｌ−６９２,５８５を除くすべての化合物の 処理後、顕著な体重増加が生じた。平均値および標準誤差を示す。 図２７．賦形剤(黒棒)、組換ヒトインスリン様成長因子−１(rhＩＧＦ−１、 広い間隔の斜線棒)、またはrhＩＧＦ−１プラス成長ホルモン放出ホルモンの組 み合わせ(細い陰影棒)、ＨｗＡＷｆＫプラスrhＩＧＦ−１(狭い間隔の斜線)、(i nip)bbＦＫ−ＮＨ２プラスrhＩＧＦ−１(白棒)、(inip)ｂnmb bamプラスrhＩＧ Ｆ−１(暗い陰影棒)、またはＬ−６９２,５８５プラスrhＩＧＦ−１(水平線棒) で毎日２回皮下注射で７日間処理した正常成熟ラットにおける合計体重増加。組 み合わせ処理後の方が体重増加がより多い傾向であった。平均値および標準誤差 を示す。 発明の詳細な説明 Ａ．定義 請求の範囲および明細書で用いられる用語は特に断らない限り下記のように定 義される。 成長ホルモン放出ホルモン(ＧＨＲＨ)または因子(ＧＨＲＨ／ＧＲＦ)なる用語 は相互交換的に用いられ、あらゆる種からの、下垂体ソマトトロピンとの結合お よびＧＨの迅速な投与量依存的放出の誘導の能力を有する内因性視床下部ＧＨ放 出促進物質、および生物学的活性なそれらの類似体をいう。この定義の中には； ＧＨＲＨ(１−４４)、ＧＨＲＨ(１−４３)、ＧＨＲＨ(１−４０)、およびＧＨＲ Ｈ(１−２９)が含まれる。ＧＨＲＨ類似体の他の例は、ＵＳＰ第４,６２２,３２ ２号に記載されている。 成長ホルモン放出ホルモン （ＧＨＲＨ） ソマトスタチンなる用語は、ＧＨＲＨのＧＨ放出作用と投与量依存的に拮抗し 得る阻害性視床下部テトラデカペプチドをいう。 ソマトスタチン （ＳＳ） この明細書で用いられる「ＩＧＦ−１」とは、天然、合成または組換のあらゆ る起源からの天然由来−配列または変異形態の、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ト リ、および好ましくはヒトを含むあらゆる種からのインスリン−様成長因子をい う。ここでは動物用のためには、処理される具体的な種からのＩＧＦ−１の形態 、例えば、ブタの処理にはブタＩＧＦ−１、ヒツジの処理にはヒツジＩＧＦ−１ 、ウシの処理にはウシＩＧＦ−１などが好ましい。ヒト用のためには、ヒト天然 由来配列の成熟ＩＧＦ−１、より好ましくはＮ−末端メチオニンのないもの、例 えば、１９８７年８月５日公開のＥＰ第２３０,８６９号；１９８４年１２月１ ９日公開のＥＰ第１２８,７３３号、または１９８８年１０月２６日公開のＥＰ 第 ２８８,４５１号に記載の方法により製造されたものである。さらに好ましくは 、この天然由来の配列ＩＧＦ−１は、組換手法で製造されたものであり、臨床試 験のためにカリホルニア、サウスサンフランシスコ、ジェネンテクインコーポレ イテッドから入手することができる。使用にはまた胎盤膜を用いるレディオレセ プター試験測定による約１４,０００単位／mgより大の比活性を有するＩＧＦ− １が好ましく、例えば、スエーデン、ストックホルム、カビジェンＡＢから入手 することができる。 最も好ましいＩＧＦ−１変異体は、１９９１年１２月３１日発行のＵＳＰ第５ ,０７７,２７６号、１９８７年２月２６日公開のＰＣＴ ＷＯ ８７／０１０３ ８、および１９８９年６月２９日公開のＰＣＴ ＷＯ ８９／０５８２２に記載 のものであり、それらは、少なくとも成熟分子のＮ−末端から第３位にグルタミ ン酸残基が存在しないか、またはＮ−末端で５個までのアミノ酸が欠失している ものである。最も好ましい変異体は、Ｎ−末端から最初の３個のアミノ酸を削除 したものである(脳ＩＧＦ、ｔＩＧＦ−１、des(１−３)ＩＧＦ−１、またはdes −ＩＧＦ−１など様々に命名されている)。 この明細書で用いられる「ＧＨＲＰ」なる用語は、投与量依存的に内因性ＧＨ の放出を起こさせ、この放出はＧＨＲＨと相助作用的であるが、例えばＧＨＲＰ −６などの他のＧＨＲＰ類とは相助作用的でなく、この放出はＧＨＲＨに対する 応答能力は維持しているが、ＧＨＲＰに対する連続的暴露後は脱感作を生じさせ る化合物をいう。 「Ｃn−Ｃmアルキル」なる用語は、環状または直鎖状の、分枝状または非分枝 状の、飽和脂肪族炭化水素残基、特定数の炭素原子を有し、ｍおよびｎは、ゼロ またはアルキル基中に含まれる炭素原子の範囲を特定した整数である。ｎはゼロ (Ｏ)であるとき、この用語は化学結合になり、通常、共有結合である。アルキル 残基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル(iPr)、ｎ−ブチル、s ec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２,２−ジ メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル 、 ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、シクロヘキシルなどを含む。用語「低級ア ルキル」および「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は同意語であり、相互交換的に用いられる 。 用語「Ｃ2−Ｃmアルケニル」は、環状または直鎖状、分枝状または非分枝状の 少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素残基であり、特定数の炭素 原子を有し、各二重結合は独立して、cis、tans、ＥまたはＺ、または非幾何異 性体である。 用語「Ｃ2−Ｃmアルキニル」は、環状または直鎖状、分枝状または非分枝状の 少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素残基であり、特定数の炭素 原子を有する。 用語「Ｃ1−Ｃ12アシルオキシ」または「Ｃ1−Ｃ12アルカノイルオキシ」は相 互交換的に用いられ、ここでは、式：Ｃ0−Ｃ12アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−で示 される基、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ ルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなど を意味する。 用語「Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6)アルキルアミノ」はここでは、式：(Ｃ0−Ｃ6アル キル)2−Ｎ−(式中、Ｈ2Ｎ−の水素原子の両方または１個がＣ1−Ｃ6アルキルで 置換されていてもよく、両方とも置換されていなくてもよい)で示される基を意 味する。 用語「Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アシル)アミノ」はここでは、 アミノ基(式中、一方の水素がＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されており、他方の水 素はＣ1−Ｃ6アシル基で置換されている)を意味する。 用語「Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル」および「Ｃ1−Ｃ6カルボアルコキ シ」はここでは相互交換的に用いられ、式：Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)− で示される基を意味する。 用語「Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カルボキサミド」および「Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アル キル)−アミノカルボニル」はここでは相互交換的に用いられ、式：Ｃ1−Ｃ6ア ルキル−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−で示される基を意味する。 用語「Ｃ1−Ｃ12アルキルカルボニル」、「Ｃ1−Ｃ12アルカノイル」および「 Ｃ1−Ｃ12アシル」はここでは相互交換的に用いられ、式：Ｃ0−Ｃ12アルキル− Ｃ(＝Ｏ)−で示される基を意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル、などの基を含む 。 用語「Ｃ1−Ｃ6アシルアミノ」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−で示 される基を意味する。 用語「Ｃ1-Ｃ12アルキルオキシ」および「Ｃ1−Ｃ12アルキル置換アルキルオ キシ」は、順に指定された基または置換基へのアルキルオキシまたは置換アルキ ルオキシ基(例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキル−Ｏ−)の結合点である酸素に結合され たＣ1−Ｃ12アルキルおよびＣ1−Ｃ12置換アルキル基をそれぞれ意味する。これ らは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ トキシ、ｔ−ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどの基が含まれる。 用語「アリール」は単独で用いられる場合は単素環炭化水素芳香族残基であり 、縮合のいかんにかかわらず、指定数の炭素原子を有し、もし指定されなければ ６〜１４である。芳香族残基は単核または多核であってもよい。アリール基には 、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントラニル、アズリルなどが含ま れる。アリール基は好ましくは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナント レニル、ナフタセニルなどである(例えば、Lang's Handbook of Chemistry（Dea n，J．A．ed）13thed．Table 7-2[1985])。 所望により、「アリール」は、「−Ｒn(式中、ｎは整数である)」で示される 通常、１個またはそれ以上の置換基で置換されている。 「置換されているフェニル」の例には、４−クロロフェニル、２,６−ジクロ ロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロロ フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３,４−ジブロモフェニ ル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等といったよう なモノまたはジ(ハロ)フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ ェ ニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等 といったようなモノまたはジ(ヒドロキシ)フェニル基；３−または４−ニトロフ ェニルといったようなニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シア ノフェニル；４−メチルフェニル、２,４−ジメチルフェニル、２−メチルフェ ニル、４−(イソプロピル)フェニル、４−エチルフェニル、３−(n−プロピル) フェニル等といったようなモノまたはジ(低級アルキル)フェニル基；モノまたは ジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、２,６−ジメトキシフェニル、４−メトキ シフェニル、３−エトキシフェニル、４−(イソプロポキシ)フェニル、４−(t− ブトキシ)フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−または４− トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノもしくはジ カルボキシフェニルまたは(保護されたカルボキシ)フェニル基；３−(保護され たヒドロキシメチル)フェニルまたは３,４−ジ(ヒドロキシメチル)フェニル、２ ,３−および３,４−メチレンジオキシといったようなモノもしくはジ(ヒドロキ シメチル)フェニルまたは(保護されたヒドロキシメチル)フェニル；２−(アミノ メチル)フェニルまたは２,４−(保護されたアミノメチル)フェニルといったよう なモノもしくはジ(アミノメチル)フェニルまたは(保護されたアミノメチル)フェ ニル；または３−(Ｎ−メチルスルホニルアミノ)フェニルのようなモノまたはジ (Ｎ−(メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。「置換されているフェニ ル」という用語はまた、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル −４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキ シ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキ シ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等をも表す。好 ましい置換されているフェニル基には、２−および３−トリフルオロメチルフェ ニル、４−フルオロまたはクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミ ノメチルフェニルおよび３−(Ｎ−(メチルスルホニルアミノ))フェニル基が含ま れる。 「アリールアルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有するアルキ ル基に結合した、指示された数の炭素原子を有する１つ、２つ、または３つのア リール基を意味し、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものはない； ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、 トリチル等。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。 「置換されているＣ6−Ｃ12アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、い ずれかの炭素原子が、いずれかのアリール環の位置でアルキル基に結合したＣ6 −Ｃ12アリール基により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基、およびＣ1−Ｃ6ア ルキル部分が、ハロゲン(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ シ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、 保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6 アルキルチオ、Ｎ−(メチルスルホニルアミノ)Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、または特定 された他の基から選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されているＣ1 −Ｃ6アルキル基を示す。所望により、アリール基は、ハロゲン(特にＦ)、シア ノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護され たカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ メチル、保護されたアミノメチル、またはＮ−(メチルスルホニルアミノ)基から 選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい。前記と同様に 、Ｃ1−Ｃ6アルキル部分もしくはアリール部分またはその両方が二置換されてい る場合、置換基は同じであっても、または異なっていてもよい。 「置換されているＣ6−Ｃ10アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語の例に は、２−フェニル−１−クロロエチル、２−(４−メトキシフェニル)エチル、２ ,６−ジヒドロキシ−４−フェニル(n−ヘキシル)、５−シアノ−３−メトキシ− ２−フェニル(ｎ−ペンチル)、３−(２,６−ジメチル−フェニル)n−プロピル、 ４−クロロ−３−アミノベンジル、６−(４−メトキシフェニル)−３−カルボキ シ(n−ヘキシル)、５−(４−アミノメチルフェニル)−３−(アミノメチル)(n− ペンチル)等といったような基が含まれる。 特に指示しない限り、「ヘテロ環」「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環状」ま たは「ヘテロサイクリル」という用語は、本明細書中では区別なく使用され、指 示された数の環員原子を有する単、二、または三環性の飽和、不飽和、または芳 香族炭化水素環を示し、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素、および硫黄 から選択される指定数のヘテロ原子を含む５、または６員炭化水素環である。好 ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である［上掲、Ｌang's Ｈandboo k of Ｃhemistry］。ヘテロ環は好ましくは、通常、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択 される１、２または３個、好ましくは１または２個の、ヘテロ原子を含む、５− または６−員の飽和、不飽和、芳香族炭化水素環である。典型的には、５員環は ０〜２つの二重結合を有し、また６または７員環は０−３つの二重結合を有して 、窒素または硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、またいずれの 窒素ヘテロ原子も所望により置換または四級化されていてもよい。先の複素環の いずれかがベンゼン環と縮合している二環性の基は全て、該定義に含まれる。窒 素がヘテロ原子である複素環が好ましい。 以下の環系は、「複素環」という用語で示される(置換または非置換)ヘテロ環 式基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チ アジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサト リアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、 オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニ ル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オ キサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、 テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニルおよびプリニル 、および、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル 、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。 １個の硫黄または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含むヘテロ環系５員環 の系もまた、本発明での使用に適当である。そのような好ましい基の例には、チ アゾリル、特にチアゾール−２−イルおよびトリアゾール−２−イル Ｎ−オキ シド、チアジアゾリル、特に１,３,４−チアジアゾール−５−イルおよび１,２, ４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、好ましくは、オキサゾール−２ −イル、例えば、１,３,４−オキサジアゾール−５−イル並びに１,２,４−オキ サジアゾール−５−イルといったようなオキサジアゾリルが含まれる。さらに好 ましい２〜４個の窒素原子を有する５員環系の例群には、イミダゾリル、好まし くはイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、好ましくは１,３,４−トリアゾー ル−５−イル；１,２,３−トリアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール− ５−イル、およびテトラゾリル、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含 まれる。ベンゾ縮合誘導体の好ましい例の基はベンズオキサゾール−２−イル、 ベンズチアゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルである。 上記ヘテロ環系のさらに適当な具体例は、１〜３個の窒素原子を含む６員環系 である。そのような例には、ピリジ−２−イル、ピリジ−３−イル、およびピリ ジ−４−イルといったようなピリジル；ピリミジル、好ましくはピリミジ−２− イルおよびピリミジ−４−イル；トリアジニル、好ましくは１,３,４−トリアジ ン−２−イルおよび１,３,５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリ ダジン−３−イル、およびピラジニルが含まれる。ピリジンＮ−オキシド並びに ピリダジンＮ−オキシドおよびピリジル、ピリミジ−２−イル、ピリミジ−４− イル、ピリダジニルおよび１,３,４−トリアジン−２−イル基が好ましい基であ る。所望により、好ましい６員環は、ピペラジニル、ピペラジン−２−イル、ピ ペリジル、ピペリジ−２−イル、ピペリジ−３−イル、ピペリジ−４−イル、モ ルホリノ、モルホリン−２−イルおよびモルホリン−３−イルである。 「ヘテロ環」の所望の基には、以下のものが含まれる；１,３−チアゾール− ２−イル、４−(カルボキシメチル)−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イ ル、４−(カルボキシメチル)−５−メチル−１,３−チアゾール−２−イルナト リウム塩、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１,２,４−チア ジアゾール−５−イル、１,３,４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１, ３,４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１,３,４−トリアゾール− ５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１,３,４−トリアゾール−５−イルナ トリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１,３,４−トリアゾール−５−イル 、１,３−オキサゾール-２−イル、１,３,４−オキサジアゾール−５−イル、２ −メチル−１,３,４−オキサジアゾール−５−イル、２−(ヒドロキシメチル)− １,３,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イ ル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１,３,４−チアジア ゾール-５−イル、２−(メチルチオ)−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、 ２−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(１−(ジメチルアミノ )エチ−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(カルボキシメチル)− １Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(カルボキシメチル)−１Ｈ−テトラゾール −５−イルナトリウム塩、１−(メチルスルホン酸)−１Ｈ−テトラゾール−５− イル、１−(メチルスルホン酸)−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、 ２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イ ル、１−メチル-１,２,３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１,２,３− トリアゾール−５−イル、４−メチル−１,２,３−トリアゾール−５−イル、ピ リジ−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−(n−オキシド)ピリダジ−３ −イル、６−ヒドロキシピリダジ−３−イル、１−メチルピリジ−２−イル、１ −メチルピリジ−４−イル、２−ヒドロキシピリミジ−４−イル、１,４,５，６ −テトラヒドロ−５,６−ジオキソ−４−メチル−as−トリアジン−３−イル、 １,４,５,６−テトラヒドロ−４−(ホルミルメチル)−５,６−ジオキソ−as−ト リアジン−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−ト リアジン−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−ト リアジン−３−イルナトリウム塩、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロ キシ−２−メチル−as-トリアジン−３−イルナトリウム塩、２,５−ジヒドロ− ５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、２,５ −ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−as−トリアジン−３− イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル、２,５−ジヒ ドロ−５−オキソ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、２,５−ジヒドロ −５−オキソ−２,６−ジメチル−as−トリアジン−３−イル、テトラゾロ[１, ５−ｂ]ピリダジン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダ ジン−６−イル。 別の「ヘテロ環」基には、以下のものが含まれる；４−(カルボキシメチル)− ５−メチル-１,３−チアゾール−２−イル、４−(カルボキシメチル)−５−メチ ル−１,３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１,３,４−トリアゾール−５ −イル、２−メチル−１,３,４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール −５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(１−(ジメチル アミノ)エチ−２−イル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(カルボキシメ チル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−(カルボキシメチル)−１Ｈ−テト ラゾール−５−イルナトリウム塩、１−(メチルスルホン酸)−１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル、１−(メチルスルホン酸)−１Ｈ−テトラゾール-５−イルナトリ ウム塩、１,２,３−トリアゾール−５−イル、１,４,５,６−テトラヒドロ−５, ６−ジオキソ−４−メチル−as−トリアジン−３−イル、１,４,５,６−テトラ ヒドロ−４−(２−ホルミルメチル)−５,６−ジオキソ−as−トリアジン−３− イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリ アジン−３−イル ナトリウム塩、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキ シ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、テトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジ ン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン−６−イル 。 用語「ヘテロアリール基」または「ヘテロアリール」はここでは区別せずに用 いられ、指示された数の環員原子を有する単、二、または三環性の芳香族環をい い、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を含む５、または６員炭化水素環である。好ましくは、少なく とも１つのヘテロ原子は窒素である。用語「ヘテロアリール」のアリール部分は 芳香族性を意味し、当業者に公知であり、Advanced Organic Chemistry J．Marc h，3rd ed.,pages 37-69,John Wiley & Sons，New York(1985)に非常に詳細に定 義されている用語である。 この明細書に記載の式によって示された化合物のいくつかの「光学異性体」、 「ジアステレオマー」および「幾何異性体」は、本発明の範囲内に含まれるもの と理解され、ラセミ体のおよび鏡像異性体的に分割された純粋な形態および医薬 的に許容され得るそれらの塩もまた同様である。 「医薬的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれ る。 「医薬的に許容され得る酸付加塩」は、これに制限されるものではないが、塩 酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等といったような無機酸 、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マ レイン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ステ アリン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、 天然由来のアミノ酸等といったような有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物 学的有効性および特性を保持して、生物学的に、またはその他の点で望ましくな い点のない塩をいう。 「医薬的に許容され得る塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム 、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ ニウム塩といったような無機塩基から誘導されるものが含まれる。特に好ましい ものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム 塩である。医薬的に許容し得る毒性のない有機塩基から誘導される塩には、イソ プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタ ミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン 、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサ ミ ン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペ リジン(piperidine)、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂といったような、 第一級、第二級、第三級アミン、天然由来の置換されているアミンを含む置換さ れているアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に 好ましい毒性のない有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノ ールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェイ ンである。 特に断らない限り、一般に、アミノ酸およびそれらの保護基の名称に用いられ る省略記号はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生物化学命名委員会の推薦に基づくものである (Biochemistry，11:1726−1732(1972))。 第１表は、通常用いられる記号および本発明の化合物を記載するために用いら れる省略記号の表である。 注記： ａ)上記の構造はＳＭＩＬＥＳ形式で表示されている("SMILES，1.Introductio n to Encoding Rules”Weinenger，D．J．Chem．Inf．Comput．Sci．1988，28， 31.)。一般に、配列場所に従って左−および／または右側原子に結合点があるＮ −からＣ−末端に記載されている。結合が曖昧な場合は、もし両方が用いられる ならば、２個の異なる頭字語を用いて２個のモードが表記されている。 ｂ)末端位置で結合しているときは、表中に示された適当なＣ−末端官能基(す なわち、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＭｅ)が構造を完成するために付加されている( それぞれ、酸、アミド、Ｍｅエステル)。また、水素原子を末端アミン官能基に 付加して原子価を充足させている。 Ｂ．用途 本発明化合物Ｉは、ヒトを含む哺乳類に投与して、内在性成長ホルモンを生体 内で放出させることができる。たとえば、本発明化合物Ｉは、ブタ、ウシ、ヒツ ジなどの商業的に重要な哺乳類に投与して、それらの成長速度および程度ならび に飼料の体組織への変換効率を促進および増加することができ、また哺乳類など における乳の産生を増加することができる。さらに、本発明化合物は、ヒトの生 体内に診断用具として投与して、脳下垂体が成長ホルモンを放出可能かどうかを 測定することができる。化合物Ｉを成人および小児に生体内投与して成長ホルモ ンの放出を刺激することができる。 したがって、本発明は、有効成分として少なくとも１種の本発明化合物Ｉなら びに医薬的担体または希釈剤を含む医薬組成物を包含する。さらに、該医薬組成 物の有効成分として、少なくとも１種の化合物Ｉに加えて、成長促進剤が含まれ てよい。 成長促進剤としては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、 エンケファリン類、Ｅシリーズのプロスタグランジン、ＶＩＰ−セクレチン−グ ルカゴン−ＧＲＦファミリーおよび米国特許第４４１１８９０号に記載されてい るＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１などの他の成長ホルモン分泌促進物質；米国特許 第５２０６２３５号に記載されている化合物などのベンゾ縮合ラクタム類；およ び成長ホルモン放出ホルモン(ＧＨＲＨ)ならびにその類縁体または成長ホルモン (ＧＨ)ならびにその類縁体またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２ならびにその類縁 体などのソマトメジン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明化合物は成長ホルモンおよびＩＧＦ−１の放出を誘発する。成長ホルモ ンおよびＩＧＦ類には数多くの用途が存在することは、当業者にはよく知られて いる。したがって、内在性成長ホルモンまたはＩＧＦ−１の放出を刺激するため の本発明化合物の投与には、成長ホルモンまたはソマトメジン類自体の投与と同 じ効果あるいは用途がある。これらの成長ホルモンおよびＩＧＦ−１の用途とし て、次のものが挙げられる：初老のヒトにおける成長ホルモン放出の刺激；グル ココルチコイドの異化副作用の予防、骨粗鬆症の治療、免疫系の刺激、遅滞の治 療、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅滞の治療、成長遅滞を引き起こす 腎不全の治療、成長ホルモン欠乏小児などの生理的不足状態の治療、慢性病にと もなう不足状態の治療、肥満および肥満にともなう成長遅滞の治療、プラーダー −ヴィリ症候群およびターナー症候群にともなう成長遅滞の治療；火傷患者の回 復および入院率の低減化；子宮内の成長遅滞、骨形成異常、副腎皮質亢進および クッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者におけ る成長ホルモンの補充；骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精神分裂病、鬱病、 アルツハイマー病、脱髄疾患、多発性硬化症、創傷治癒遅延および心理的剥奪の 治療；肺機能不全および呼吸装置依存の治療；大手術後のタンパク質異化応答の 減水化；ガンあるいはエイズなどの慢性病による悪液質およびタンパク質損失の 低減化；ＩＩ型糖尿病を含む高インスリン症の治療；排卵誘発用補助薬治療；胸 腺発達の刺激および胸腺機能の年令関連性減衰の予防；免疫抑制患者の治療；骨 髄移植患者の治療；筋強度、可動性、筋機能疾患、筋ジストロフィー改善、皮膚 厚の維持、代謝的ホメオスタシスの改善、急性および慢性腎不全などにおける腎 機能およびホメオスタシスの強化、骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激； 提供動物における免疫系の刺激；反芻動物における乳産生、羊毛および毛髪成長 の刺激などの家畜における成長促進。 式Ｉ〜Ｖで示される本発明のＧＨＲＰならびに本明細書で定義される他のＧＨ ＲＰ［米国特許第４４１１８９０号に記載されているＧＨＲＰ−６およびＧＨＲ Ｐ−１；米国特許第５２０６２３５号に記載されている化合物などのベンゾ縮合 ラクタム類などが挙げられるが、これらに限定されるものではない］の別の使用 法は、長期ＩＧＦ−１治療が必要とされる疾患を治療するために、ＩＧＦ−１と 組み合わせて用いることである。このようにＧＨＲＰを使用することによって、 長期ＩＧＦ−１療法により脳下垂体のＧＨ分泌がダウンレギュレーションされる 場合に、血清ＧＨ濃度を正常に戻すことができる。このような使用の対象として ＩＩ型糖尿病が挙げられるが、これに限定されるものではない。 本発明化合物の他の用途は以下の参考文献から明らかとなろう；アマトらのJo urnal of Clinical Endocrinology and Metabolism,７７（６）：１６７１〜１ ６７６（１９９３）、ベングッソンらのJournal of Clinical Endocrinology an d Metabolism,７６（２）:３０９〜３１７（１９９３）、ビナートらのClinical Endocrinology、３７：７９〜８７（１９９２）、バウアーのJournal of Clini cal Endocrinology and Metabolism、７６（４）：８１７〜８２３（１９９３） 、クネオらのJ．Applied Physiol.，７０（２）：６８８〜６９４（１９９１） 、クネオらのJ．Applied Physiol.，７０（２）：６９５〜７００（１９９１） 、デジャーブラッドらのActa Endocrinologica，１２６：３８７〜９３（１９９ ２）、イーデンらのArteriosclerosis and Thrombosis，１３（２）：２９６〜 ３０１（１９９３）、ハートマンらのHorm Res，４０：３７〜４７（１９９３） 、ホーらのHorm Res，４０：８０〜８６（１９９３）、ユルゲンセンらのActa E ndocrinologica，１２５：４４９〜４５３（１９９１）、ユルゲンセンらのThe Lancet、６月、３：１２２１〜１２２４（１９８９）、ランバートらのClinical Endocrinology、３７：１１１〜１１５（１９９２）、マクゴーリーらのHorm R es，３３（補遺４）：５２〜５４（１９９０）、ミューラーらのClinical Endoc rinology，３９：４０３〜４０８（１９９３）、オハロランらのJournal of Cli nical Endocrinology and Metabolism，７６（５）：１３４４〜１３４８（１９ ９３）、オーメらのClinical Endocrinology，３７：４５３〜４５９（１９９２ ）、ロドリゲス−アーナオらのHorm Res，３９：８７〜８８（１９９３）、ロー ゼンらのClinical Endocrinology，４０：１１１〜１１６（１９９４）、ローゼ ンらのActa Endocrinologica，１２９：１９５〜２００（１９９３）、ラドマン らのThe New England Journal of Medicine，３２３（１）：１〜６（１９９０ ）、サロモンらのThe New England Journal of Medicine，３２１（２６）：１ ７９７〜１８０３（１９８９）、シバサキらのJournal of Clinical Endocrinol ogy and Metabolism５８（１）：２１２〜２１４（１９８４）、センクセンらの Acta Paediatr Scand[Suppl]，３７９：１３９〜１４６（１９９１）、タウバー らのJournal of Clinical Endocrinology and Metabolism，７６（５）：１１３ ５〜１１３９（１９９３）、ヴァンドウェッジらのClinical Endocrinology，３ ９：４０９〜４１５（１９９３）、ホワイトヘッドらのClinical Endocrinology ，３６ ：４５〜５２（１９９２）およびバーキュらの米国特許第５２４６９２０号。 さらに、最も効能のある本発明化合物は、ＧＨアンタゴニストとして使用する ことができる。たとえば、スーパーアゴニストである視床下部ホルモンもまたア ンタゴニストとして使用しうることが知られている。たとえば、ゴナドレリンお よびロイプロリドなどのゴナドトロフィン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、投与方 法によって、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして作用する。Ｇｎ ＲＨスーパーアゴニストの作用は、グッドマンおよびギルマンのThe Pharmacolo gical Basis of Therapeutics，８版，マクグロウ・ヒル・インコーポレイテッ ド，ｐ１３５３（１９９３）に要約されている。類推によって、本発明化合物Ｉ 〜Ｖを継続的に投与すると成長応答のダウンレギュレーションが起こると予測さ れる。したがって、これらの分子は、脳下垂体ＧＨ分泌の機能的アンタゴニスト として有用であり、それゆえにＧＨまたはＩＧＦの作用に拮抗する。 このようなＧＨ分泌のアンタゴニストの用途としては、次のものが挙げられる が、これらに限定されるものではない；末端肥大症または巨人症；胸部、結腸お よび前立腺のガンにおけるＧＨの過剰分泌の治療；糖尿病、特にＩ型青年期患者 のあけぼの現象の阻止；およびＩ型ならびにＩＩ型患者における血糖の直接的コ ントロール、および網膜症などの長期糖尿病にともなう影響のコントロール。 本発明化合物は、経口、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下注射また は輸液、あるいは移植など）、経鼻、経肺、経膣、経腸、舌下または局所経路で 投与することができ、それぞれ投与経路に適した投与剤形に製剤することができ る。 Ｃ．製造方法 １．一般的ペプチド合成 ＧＨＲＰの製造方法のひとつは、“ポリペプチド”の化学的合成である。これ は、当業界で公知の方法を用いてなしうる［スチュワート，Ｊ．Ｍ．およびヤン グ，Ｊ．Ｄ．の「固相ペプチド合成」，ピアス・ケミカル・コーポレイション， ロックフォード，イリノイ（１９８４）；および米国特許第４１０５６０３号、 同第３９７２８５９号および同第３８６２９２５号を参照］。 本発明の“ポリペプチド”は、固相ペプチド合成法で簡便に製造することがで きる［メリーフィールドのJ．Am．Chem．Soc.,８５：２１４９（１９６４）］。 固相合成法は、上記スチュワートおよびヤングの２および４頁の図１−１および １−２に示されるように、ペプチドのカルボキシ末端において保護されたアミノ 酸を適当な樹脂（クロロメチル化ポリスチレン樹脂など）にカップリングさせる ことによって開始される。塩化メチレン中、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ ）でα−アミノ保護基を除去した後、次のα−アミノおよび側鎖保護アミノ酸が 付加される。次いで、残りのα−アミノおよび側鎖保護アミノ酸を所望の順序で 縮合によって順次カップリングさせて、樹脂に接続した中間体を得る。別法では 、いくつかのアミノ酸をもうひとつのアミノ酸にカップリングさせてひとつのペ プチドを形成した後、該ペプチドを伸展する固相ポリペプチド鎖に付加する。 ２つのアミノ酸、あるいはアミノ酸とペプチド、またはペプチドとペプチドの 間の縮合は、アジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル カルボジイミド）またはＤＩＰＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド） 法、ＢＯＰ［ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ ）ホスホニイウム・ヘキサフルオロリン酸塩］法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ ドエステル法およびウッドワードのＫ試薬法などの通常の縮合法にしたがって行 うことができる。 通例のペプチドの化学的合成法では、アミノ酸の反応性側鎖基のいずれかを適 当な保護基で保護する。所望のポリペプチド鎖を連続的に組み立てた後、最後に これらの保護基を除去する。アミノ酸またはペプチドフラグメント上のα−アミ ノ基を保護しつつ、一方そのものをカルボキシル基と反応させ、次いで、α−ア ミノ保護基を選択的に除去して次の反応がその位置で起こるようにすることも通 例の合成法である。したがって、通例のポリペプチド合成法では、ペプチド鎖に おけるアミノ酸残基がそれぞれ所望の配列に位置し、種々のこれらの残基が保護 基を有する中間体化合物が生産される。次いで、通例、これらの保護基を実質的 に同時に除去した後、樹脂からはずして所望の生成物を得る。 α−およびε−アミノ側鎖基の適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボ ニル（ＣＢＺ）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉＮＯＣ）、Ｏ−クロロベ ンジルオキシカルボニル（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカル ボニル［Ｚ（ＮＯ2）］、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＯＭｅ ）］、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−アミルオキシカルボニル（ＡＯ Ｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−（ ４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル（ＢＰＯＣ）、９−フルオレ ニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル（ Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルス ルフェニル（ＮＰＳ）、ジフェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）およびジメチ ルホスフィノチオイル（Ｍｐｔ）などが挙げられる。 カルボキシ官能基の保護基としては、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロ ヘキシルエステル（Ｃｈｘ）、４−ニトロベンジルエステル（ＯＮｂ）、ｔ−ブ チルエステル（ＯｔＢｕ）および４−ピリジルメチルエステル（ＯＰｉｃ）など が挙げられる。アミノおよびカルボキシル基以外の官能基を有するアルギニン、 システインおよびセリンなどの特定のアミノ酸が、適当な保護基で保護されてい るのが望ましいことが多い。たとえば、アルギニンのグアニジノ基は、ニトロ、 ｐ−トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル ボニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２、６−ジメチルベ ンゼンスルホニル（Ｍｄｓ）および１，３，５−トリメチルフェニルスルホニル （Ｍｔｓ）などで保護する。システインのチオール基は、ｐ−メトキシベンジル 、トリフェニルメチル、アセチルアミノメチル エチルカルバモイル、４−メチ ルベンジルおよび２，４，６−トリメチル−ベンジル（Ｔｍｂ）などで、セリン のヒドロキシル基は、ベンジル、ｔ−ブチル、アセチルおよびテトラヒドロピラ ニルなどで保護する。 上記スチュワートおよびヤングには、ペプチド製造操作に関する詳細な情報が 記載されている。α−アミノ基の保護については１４〜１８頁に、側鎖保護につ いては１８〜２８頁に記載されている。アミン、ヒドロキシルおよびスルフヒド リル基の保護基の一覧表が、１４９〜１５１頁に記載されている。 所望のアミノ酸配列が完了した後、樹脂からペプチドを切断するのみならず残 りの側鎖保護基をすべて切断するような液体ＨＦおよび１種またはそれ以上のチ オ含有スカベンジャーなどの試薬で処理することによって中間体ペプチドを樹脂 から離す。ＨＦ切断に続いて、ペプチド残基をエーテルで洗浄し、水性アセトニ トリルおよび酢酸で洗浄することによって樹脂から抽出する。 ポリペプチド中の残基のアルキル化（たとえば、メチオニン、システインおよ びチロシン残基のアルキル化）を避けるために、チオクレゾールおよびクレゾー ルスカベンジャー混合物を用いるのが好ましい。 ２．他の一般的操作 本発明のペプチド様化合物もまた、“ペプチド合成の原理”，Ｍ．ボダンスキ ー，スプリンガー−ヴェルラーグ，２版，１９９３；“合成ペプチド：ユーザー ズ・ガイド”，Ｇ．Ａ．グラント，編，Ｗ．Ｈ．フリーマン・アンド・コーポレ イション，１９９２；およびそれらの引用文献などの研究論文に記載されている ペプチド合成法、あるいは当業界で一般的に公知の他の方法によって簡便に製造 することができる。ペプチド様性質をもつ本発明化合物（すなわち、標準的アミ ド結合以外を含む）は、実施例１〜３７に記載する方法および後記反応工程式Ｉ 〜Ｖに記載の方法の拡張法、“包括的有機成分置換”，Ｒ．Ｃ．ラロック，ＶＣ Ｈ・パブリッシャーズ，１９８９年に記載されている一般的合成法、および当業 者に一般的に公知の方法によって合成することができる。 アミド結合（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）が、−ＣＨ2−ＮＨ−，−ＣＨ2−Ｓ−， −ＣＨ2−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス），−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ Ｈ2−，−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＨ−および−ＣＨ2−ＳＯ−などのアミド同配結合で置換されている請求項 １の化合物を製造するには、当業界で公知のアミド結合置換法を用いる。次の文 献にはアミド同配結合およびそれらの別の結合態様の製造が記載されている：ス パトーラ，Ａ．Ｆ．のベガ・データ１（３）：“ペプチド骨格修飾”（ジェネラ ル・レビュー）（１９８３年３月）；スパトーラ，Ａ．Ｆ．の“アミノ酸ペプチ ドおよびタンパク質の化学および生化学”，Ｂ．ワインスタイン編、マーセル・ デッカー，ニューヨーク，ｐ２６７（１９８３）：モーリー，Ｊ．Ｓ．のTrends Pharm．Sci.,ｐ４６３〜４６８；ハドソン，Ｄ．らのInt．J．Pept．Prot．Res .,１４：１７７〜１８５（１９７９）（−ＣＨ2ＮＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−）； スパトーラ，Ａ．Ｆ．らのLife Sci.,３８：１２４３〜１２４９（１９８６）（ −ＣＨ2−Ｓ−）；ハン，Ｍ．Ｍ．のJ．Chem．Soc．Perkin．Trans.I,３０７〜 ３１４（１９８２）（−ＣＨ＝ＣＨ−，シスおよびトランス）；アルムキスト， Ｇ．Ｒ．らのJ．Med．Chem.,２３：１３９２〜１３９８（１９８０）（−Ｃ（＝ Ｏ）−ＣＨ2−）；ジェニングス−ホワイト Ｃ．らのTetrahedron Lett.,２３： （１９８２）（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−）；ゼルケ，Ｍ．らのＥＰ出願第４５６ ６５号（１９８２年）、Chem Abs:９７−３９４０５（１９８２）（−Ｃ（ＯＨ ）−ＣＨ2）；ホラデイ，Ｍ．Ｗ．らのTetrahedron Lett.，２４：４４０１〜４ ４０４（１９８３）（−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ2−）；ハルビー，Ｖ．Ｊ．のLife Sc i.,３１：１８９〜１９９（１９８２）（−ＣＨ2Ｓ−）；およびチョー，Ｃ．Ｙ ．らのScience，２６１：１３０３〜１３０５（１９９３）（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＨ−）。 請求項２〜５に記載の化合物は、反応工程式Ｉ〜ＩＶに記載の方法によって製 造される。明確にするために、Ｎ末端のアミノ基をイソニペコチン酸として示す が、反応工程式中の保護されたイソニペコチン酸を適当に保護された試薬と置換 することによって、この位置に他の基（ＲA）をもつ本発明化合物が製造される ことを理解すべきである。予め調製された活性エステル、酸塩化物およびカップ リング試薬などの成分のカップリングは、一般に行われている一連の方法で行う ことができる。アミド以外では、たとえば、“コンプリヘンシブ・オーガニック ・トランスフォーメーションズ”，Ｒ．Ｃ．ラロック，ＶＣＨ・パブリッシャー ズ，１９８９に記載された適当に活性化された試薬および方法を用いてアルキル 化、アシル化およびスルホニル化を行う。 ３．反応工程式 反応工程式Ｉに示すように、ベノイチン(Can．J．Chem.,55,906,1977)に記載 の手順に従って保護アミノ酸（１）をアルキル化して種々のＮ置換化合物（２） を得る。 ＩＩｃ型の還元または転化アミド化合物を製造するために、予め調製した混合 無水物を水素化ホウ素ナトリウムで（２）を還元して保護アミノアルコール（３ ）を得る。アジ化水素で（３）にミツノブカップリングを行ってヒドロキシル基 をアミンに転換し、保護アミノアジド中間体を得る。この段階で、アミノ基の脱 保護およびＮ末端基へのカップリングを行う。この例としては、ＴＦＡでＮ−Ｂ ＯＣを除去し、得られる遊離塩基化アミノアジドをＤＣＣ試薬を用いてＮ−ＢＯ Ｃイソニペコチン酸にカップリングさせ、（４）を得る。 中間体アジド（４）を種々の本発明化合物に変換することができる。たとえば 、アジド基に水素添加して得られるアミンを種々の基、たとえばＡｒ1−Ｌ2−Ｃ Ｏ Ｃｌなどでアシル化し、反応工程式Ｉにおける（５）を得る。本明細書中に記載 のＬ2を合成するにあたり、Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯＣｌを、クロロカーボネート、活 性化エステルおよびイソシアネートなどの種々の異なるアシル化試薬で置換して よいことが理解されよう。たとえば、２−ナフトイルクロリド、ベンジルクロロ ホルメート、フェニルアセチルクロリド、ジヒドロシンナモイルクロリドおよび フェニルイソシアネートを用いて連結基Ｌ2をもつ化合物（６）を得ることがで きる。次いで、全体的な脱保護を行い、ＲC＝Ｈである化合物（６）を得る。た とえば水素化ナトリウムで脱プロトン化し、アルキルハライドと反応させること によって（５）をアルキル化して、Ｎ置換ＲCを（５）に付加することができる 。脱保護してＲC≠Ｈである（６）を得る。 Ｎ−スルホンアミド化合物を合成するには、（４）を還元して得たアミンをス ルホニル化するか、あるいは別法として窒素をアルキル化し（ＲC≠Ｈ）、脱保 護して（８）を得る。 たとえば、適当なアルデヒド等価物および水素化シアノナトリウムを用い、ＲC を、（４）を還元して得たアミンに導入し、次いでアシル化またはスルホニル 化してそれぞれ（６）または（８）を得る。 ＸがＨ、アルキル、置換アルキルなどである化合物ＩＩＣは、反応工程式ＩＩ に示す経路で合成することができる。 誘導されたＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドのＤＩＢＡＬ還元を介して保護ア ミノ酸中間体（１）または（２）（反応工程式Ｉより）をアミノアルデヒド（９ ） に変換する。続いて、適当に置換されたアミンで還元的アミノ化を行い、（１０ ）を得る。別法として、アルコールをトシレートまたは他の適当な脱離可能基へ 変換し、適当な置換アミンで置換することによって、（３）から（１０）を製造 することができる（反応工程式ＩＩ）。トリプトアミン。Ｎ−メチル−（２−ナ フチル）エチルアミン、α−メチルフェネチルアミン、トリプトファノールおよ びＮ−メチル−β−ナフチルアラノールなどの多種類のアミンを、（１０）を得 るためのこの２つの経路に適用しうることは明らかである。アミンもまた複素環 、すなわち２−ベンジル−またはナフチルメチルピペリジンの一部である。 この還元的アミノ化を用いた方法は、還元されたアミド同配体をポリアミド鎖 へ組み込むための一般的方法である。したがって、反応工程式ＩＩの（９）から （１０）におけるアミン成分に対し、適当に保護されたアミノ酸誘導体またはペ プチドを遊離のα−アミンで置換することによって、保護された還元アミド同配 体中間体が得られる。この方法にしたがって、反応性官能基に対する適当な直交 保護基を用いて請求項８に記載の化合物ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｅを製造することがで きる。この方法は、アミン成分が、ペプチド合成に適した固相支持体に付着され ている場合にも用いることができ、比較的長いペプチド化合物の便利な合成方法 が提供される。 化合物（１１）（反応工程式ＩＩ）（請求項８のＩＩＩｂ〜ＩＩＩｅに相当） の合成を完了するには、アミノ基の脱保護および反応工程式ＩＩにおいて明確に するためにＮ−Ｒ1−イソニペコチン酸として示した、適当な保護Ｎ末端部分へ のカプリングが必要である。Ｎ末端遮蔽基を除去する前に、（１０）における特 定の置換基Ｘ、ＲBおよびＲCに応じて、反応性官能基を直交的に保護することが 必要である。たとえば、ＲC＝Ｘ＝Ｈである（１０）に対しては、Ｎ末端ＢＯＣ を除去する前に、（１０）の第２級アミンをＦＮＯＣ−Ｃｌでアシル化すること ができる（たとえばＲC＝ＦＭＯＣ）。この操作によって、次のアシル化が末端 アミンのみにおいて起きることが確実になる。 多種類のＮ末端基が脱保護中間体（１０）への付加において適用しうることが 認識されるであろう。いずれの適当に保護されたアミノ酸、すなわちＢＯＣ−４ −アミノ酪酸、Ｎ−アルキル−イソニペコチン酸でも、標準のカプリング試薬を 用いて付加することができる。また、保護された活性エステル、無水物および酸 塩化物を用いることもできる。尿素型の結合を合成するには、脱保護中間体（１ ０）をカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させ、次いで、適当に保 護されたアミンまたは対称アミンを付加する。特に、ピペラジン、プロパンジア ミンまたはＮ１,Ｎ４−ジメチルプロパンジアミンとの反応によって好ましい化 合物が得られる。 Ｎ末端カルバメート結合をもつ化合物を合成するには、脱保護中間体（１０） （ＲC≠Ｈ）をカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと反応させ、次いでＢ ＯＣ−アミノエタノール、ＢＯＣ−アミノプロパノールおよびＢＯＣ−２−また は３−ヒドロキシピペリジンなどの適当にＮ保護されたアミノアルコールを付加 する。別法として、脱保護中間体（１０）を予め調製しておいたＮ−遮蔽−クロ ロホルメートと直接反応させることもできる。 化合物（１１）の合成を完了するのに必要な最終ステップは、適当な条件を用 いて保護官能基を除去することである［保護基に関する一般的な研究論文として 、グリーン，Ｗ．Ｔ．、ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．の“有機合成における保護基”， ２版，ジョン・ウイリー・アンド・サンズ，ＮＹ（１９９１）を参照のこと］。 異なるＮ末端基（ＲA’類など）を結合させるこのような方法は、本発明化合 物に対して一般に適用可能であるが、反応工程式ＩＩに挙げた特定の例に制限さ れるものではないことに留意すべきである。 請求項３のペプチド様化合物、ＩＩｄ〜ＩＩｇの合成を下記反応工程式ＩＩＩ 〜ＶＩに示す。ＩＩｄを合成するには（反応工程式ＩＩＩ）、保護アミノ酸（２ ）またはＲB＝Ｈの場合（１）を、メタノール中、Ａｇ（Ｉ）でジアゾケトンの 再配置を行い、相同メチルエステルに変換する。 該エステルを還元してアルコール（１２）を得、トシレートまたは類似の脱離 可能基に変換される場合、反応工程式ＩＩにおいて（３）から（１０）に変換し たように、該アルコールを広範囲の種類の置換アミンによって置換することがで きる。生成物（１３）を脱保護し、アシル化して、脱保護した後、（１４）を得 る。 化合物ＩＩｅは、下記の反応工程式ＩＶに従って製造することができる。 置換アミン（１５）をブロモアセチルブロミドでアシル化して得られる化合物 （１６）を、第２級アミンと反応させ、（１７）を得る。適当なＮ末端基でアシ ル化して（２０）を得る。たとえば、好ましいＮ末端、４−カルボキシメチルピ ペリジン（１９）は、ＢＯＣ−イソニペコチン酸（１８）の同族体化を介して製 造され、（１７）にＤＣＣでアシル化する。脱保護し、要すれば末端アミンをア ルキル化して（２０）を得る。Ｒ1置換基を末端アミンへ結合するための別法は 、 適当なアルデヒドで還元的アミノ化をすることである。これは、多数の本発明化 合物に有用な、一般的に適用しうる方法である。 化合物ＩＩｆは、反応工程式Ｖに従って、（１７）のアミド官能基をＬＡＨ還 元することによって製造することができる。（１９）でアシル化し、脱保護し、 次いで、要すればＮ−アルキル化して（２１）を得る。 反応工程式ＶＩに示す経路を介して、化合物ＩＩｇの擬対称化合物を製造する ことができる。前記（１７）の製造法と同様にして、アリールアミン（２２）を （２３）に変換する。 ＬＡＨ還元によって、対称または非対称置換エタンジアミンが得られ、該エタ ンジアミンの両方の窒素を（１９）または他の適当な試薬でアシル化する。前述 のように脱ブロックして（２４）を得る。 Ｄ．好ましい具体例 本発明は、哺乳類において成長ホルモンの放出を引き起こす、幾つかの新規な 種類の小ペプチド様体の発見に基づいている。ＧＨの放出に対して選択的であり 、 哺乳類に長期投与した場合に適当な安全性および効能性を有する薬剤を提供する ことが、本発明の望ましい目的である。より好ましい具体例において、本発明は 、経口、経鼻または肺デリバリーに適する化合物を提供する。最も好ましい具体 例において、本発明は、前記判断基準において先行技術よりも優れた化合物を提 供する。該化合物は、必要な場合、光学的純粋体として容易に合成しうることが さらに好ましい。 前述の観点において、本発明化合物は、ラットの“ｐｉｔ”（脳下垂体）細胞 アッセイにおけるＥＣ50が約１．０ｎＭ以下であるのが好ましく、約０．５ｎＭ 以下であるのが最も好ましい。本発明化合物は、分子量６５０ダルトン以下であ るのが好ましく、６００ダルトン以下であるのが最も好ましい。本発明化合物の 好ましい具体例は、構造式（Ｉ）： ［式中、各記号の定義は下記の通りである］ で表される。 化合物（Ｉ）の基Ａとして示されるサブ構造のうち、好ましいＡは、下記から 選ばれる。 最も好ましいＡは下記アミドあるいはカルバメート結合のいずれかから選ばれ る。 Ｌ1−Ａｒ1およびＢの組み合わせに関しては、市販のアミノ酸を出発物質とし て用いるのが好ましい。 サブ構造Ａ中の基ＲAの好ましい具体例は、スルーボンド測定において、Ｌ1− Ａｒ1の結合点からＣ−Ｃ結合約４〜８個分の距離に塩基性窒素原子が存在する ような官能基である。たとえば、アミド結合Ａについては、上記最も好ましいサ ブ構造Ａにおける好ましいＲAは、アルキルアミン（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3（ここで ｎ＝２〜４）および窒素原子１または２個を含む飽和６員複素環；カルバメート 結合Ａについては、（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3（ここでｎ＝２または３）および窒素原 子１または２個を含む３−または４−置換の飽和６員複素環である。ＲAの窒素 原子に結合するＲにおいて好ましいのは、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキ シエチルおよび２−ヒドロキシプロピルである。より好ましくは、スルーボンド 法で測定において、Ｌ1−Ａｒ1の結合点からＣ−Ｃ結合約６個分の距離にアミン が存在するようなＲAであり；アミド結合Ａについては、最も好ましいＲAは（Ｃ Ｈ2）3ＮＲ2Ｒ3、４−ピペリジニルおよびピペラジニル；カルバメート結合Ａに ついては、（ＣＨ2）3ＮＲ2Ｒ3である［ここで、Ｒ2およびＲ3は、水素およびメ チルから選択される］。ＲAが窒素に直接結合するカルバメートの場合、さらな る好ましいＲAは、カルバメートの窒素が環原子に含まれるピペラジンである。 したがって、本発明の最も好ましい具体例は、下記のサブ構造をとるＡを含むも のである： ［ここで、ＲBは水素または低級アルキルである］。 本発明の最も好ましい具体例では、化合物（Ｉ）のサブ構造Ａは、イソニペコ チン（ｉｎｉｐ）酸（ピペリジン−４−カルボン酸）の付加により誘導されたア ミドである： ［ここで、ＲBおよびＲ1は水素または低級アルキルである］。 本発明において教示されるように、上記サブ構造Ａは、式（Ｉ）においてＬ1 −Ａｒ1から近い最適距離においてアミン機能を示し、したがって、本発明の他 のサブ構造Ａに付加されたＲAは、この距離に可能な限り近付けるのが好ましく 、このことにより、カルボ−または複素環−サブ構造が強固になる 化合物（Ｉ）の他のサブ構造の好ましい具体例を下記に示す： 基ａおよびｂについては、独立して水素またはメチルから選ばれるのがより好 ましい。最も好ましい具体例では、ａおよびｂの両方が水素である。 ２つの芳香族側鎖を結合するサブ構造Ｂについては、アミド、アミンおよび下 記エーテルが、より好ましく： 最も好ましいＢは、 ［ここで、さらに好ましくは、ＲCが水素またはメチルである］ から選ばれる。 さらに、サブ構造Ａ、Ｂおよび／またはＣが、アミド官能基Ｃ（＝Ｏ）ＮＨを 含む場合、本発明は、生物学的活性を保持したままで、ＮＨをＮＭｅによって置 き換え可能であることを教示する。したがって、本発明の最も好ましい具体例で は、ＲB、ＲCおよびＲDは独立して、メチルおよび水素から選ばれ、安定性およ び脂質親和性などの所望の分子特性を得るのに最適な特定の組み合わせが好まし い。 化合物（Ｉ）のサブ構造Ｃの好ましい例を挙げていくことによって、より好ま しい具体例について順序よく検討することができる。最も好ましい（ｉｎｉｐ） ｂｗＦＫ−ＮＨ2（ここで、Ｃは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド）およ び下記式（Ｉａ）によって例示される、“ペンタペプチド、ショートシリーズ” の好ましい具体例には、最も好ましい−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミドに 加えて、Ｌｙｓ（Ｙ）をｎ−アルキルジアミンＨ2Ｎ（ＣＨ2）nＮＨ2（ここでｎ ＝２〜６）で置換したもの、および通例のアミノ酸から選ばれるアミノアミドが 含まれる。 本発明において教示されるように、Ｌｙｓ（Ｙ）において広範囲の置換が可能 であり、やや範囲は減少するが、Ｐｈｅ（Ｘ）位置においても可能である。した がって、安価なすべての可能なＣ末端基から選択し、化合物の物理的特性を改良 することが好ましい。 上記式（Ｉｂ）におけるＰｈｅ（Ｘ）位置および“テトラペプチド、ショート シリーズ”については、Ｃ末端アミドが含まれる場合、Ｐｈｅが最も好ましく、 Ｌ−α−ナフチルアラニン、Ｌ−β−ナフチルアラニンおよびＴｙｒも好ましい 。該ショートシリーズでは、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ−ＮＨ2によって例示されるよ うに、Ｃ末端カルボキサミドが好ましい具体例である。さらに好ましい具体例で は、カルボキサミドは遊離酸および還元された同族体ＣＨ2ＯＨおよび水素で置 き換えられる。 上記構造におけるＰｈｅを非芳香族残基と置き換えることによって、さらに別 の最も好ましい化合物（Ｉｃ）が得られる。この化合物において、最も好ましい のは、Ｘが低級アルキルジアミンおよび低級アルキルアミノカルボキサミドから 誘導されたアミドである化合物である。最も好ましいのは、Ｘがブタンジアミン の場合である。 最も好ましい化合物は、ＸがブタンジアミンおよびＢがＮ−メチルアミドであ る化合物である。さらに他の最も好ましい化合物は、ＸがＮＨ2、そのアルキル アミド、ＯＨおよびその低級アルキルエステルである化合物である。 （ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）および下記式（Ｉｄ）として例示される、“マイク ロシリーズ”では、ＺがＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、Ｃ Ｈ2ＯＲおよび水素である化合物が好ましい。 請求項１に詳しく記載したＬ1−Ａｒ1およびＬ2−Ａｒ2の好ましいリストから 選択される、最も好ましいものは、ＣＨ2Ａｒであり、ここでＡｒは１−または ２−ナフチル、３−インドリルもしくは置換フェニルが好ましい。最上に好まし い具体例では、Ｌ1−Ａｒ1がＣＨ2（２−ナフチル）であり、Ｌ2−Ａｒ2がＣＨ2 （３−インドリル）またはＣＨ2（２−ナフチル）である。 他の最も好ましい本発明化合物として、下記のものが挙げられる。 Ｅ．生物学的活性 １．インビトロにおける活性 Ａ．インビトロにおけるＥＣ50 実施例３８で詳述するラット脳下垂体単層培養系を用い、ＧＨＲＰに対するＧ Ｈの用量−反応曲線より、“ｐｉｔ”ＥＣ50値を決定した。結果を実施例３９の 表ＩＩ〜ＶＩに示す。表ＩＩは、“脳下垂体細胞”ＥＣ50が６．２±１．５ｎＭ （ｎ＝５）であるＧＨＲＰ−６を含む先行技術化合物の選択された生物学的デー タである。表ＩＩＩは、式(ＩＶ)で示される化合物６４個の選択された生物学的 データである。このクラスの新規化合物（ＥＣ50の値はＧＨＲＰ−６の値よりも 有意に小さ）には、ＥＣ50が０．１８±０．０４であって、効力がＧＨＲＰ−６ の３０倍以上ある（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2が含まれる。表ＩＶは式(ＩＩ Ｉ)で示される化合物６３個の選択された生物学的データであり、該クラスの化 合物には、ＥＣ50が０．２５±０．１９（ｎ＝３）であって、効力がＧＨＲＰ− ６の約２５倍である（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）が含まれる。表Ｖは、式（ＩＩ ）で示される化合物２３個の選択された生物学的データであり、該クラスの化合 物には、ＥＣ50が概ねＧＨＲＰ−６と等しい（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）（ＥＣ50 ＝１０．６±６．２；ｎ＝３）が含まれる。表ＶＩは、“レトロインベルゾ”化 合物の選択された生物学的データであり、該クラスの化合物には、ＥＣ50が２ｎ Ｍ（ｎ＝２）であって最も強力な化合物である（Ａｂ）ｂＢＢ（ｒａｍ）が含ま れる。 Ｂ．インビトロにおける特徴 さらに、新規クラスのＧＨＲＰのインビトロにおける特徴付を行うために、こ れらの化合物が“ＧＨＲＰ−６”と同様の仕方で作用するかどうかを代表的な化 合物を用いて検定した。代表的化合物として、それぞれ、式(ＩＶ)：（ｉｎｉｐ ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2、式(ＩＩＩ)：（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）および式(ＩＩ )：（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）を用いた。特徴付の結果を下記に詳しく示す。す べての実験は最低３回繰り返した。 １．式（ＩＶ）の代表的化合物 （ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2の濃度を増加しながら１５分間処理したラッ ト“ｐｉｔ”細胞アッセイにおける代表的な用量−反応曲線を図２に示す（すべ てのアッセイプロトコルについては実施例３８を参照）。ＧＨ放出は、０．３ｎ Ｍにおいて有意に（Ｐ＜０．０５）増加し、１ｎＭまでにプラトーに達し、ＥＣ50 は０．１６ｎＭである。（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2の平均（ｎ＝３）の ＥＣ50は０．１８±０．０４であり、ＧＨＲＰ−６（６．２±１．５ｎＭ；ｎ＝ ５）の３０倍以上の効力であった。 新規（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2が“ＧＨＲＰ−６”と同様の仕方で作用 することを証明するために、（ＧＨＲＰ−６）、（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2 およびＧＨＲＨを組み合わせてチャレンジを行った（図３を参照）。ＧＨＲＰ −６および（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2（１００ｎＭ）単独では両方ともに ＧＨ放出濃レベルが３倍増加したが、これらのＧＨＲＰを組み合わせて用いると 増加は見られなかった。このことは、両方のＧＨＲＰが同じサイトで作用するこ とを示唆している。逆に、ラット“ｐｉｔ”アッセイにおいて、両方のＧＨＲＰ がＧＨＲＨとは相乗作用を示し、このことはＧＨＲＰがＧＨＲＨ受容体で作用し ないことを示す。 細胞を連続的に１５分毎に新鮮な（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2にチャレン ジさせた場合に、推定のＧＨＲＰ受容体における減感作効果がみられた（図４） 。第２回目の１５分間インキュベーション［合計３０分間の（ｉｎｉｐ）−ｂｂ ＦＫ−ＮＨ2処理］後に、ＧＨ放出が減少した。しかし、ＧＨＲＨ（１０ｎＭ） を次の１５分間インキュベーションに加えると、ＧＨＲＨとＧＨＲＰ群が別の受 容体であるというモデルに一致する有意なＧＨ反応が起こった。 ソマトスタチンはがＧＨＲＰ刺激性ＧＨ放出を抑制することが知られている。 １，１０および１００ｎＭの（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2において、ＧＨの 有意な上昇がみられた。ソマトスタチン（２０ｎＭ）と（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ −ＮＨ2とを同じ濃度で共インキュベーションすると、この放出増加が抑制され た（図５）。 （ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2がＧＨＲＰ受容体を誘発するという他の証拠 は、ＧＨＲＰ受容体アンタゴニストであるＨｗｋＷｆｋに対する反応である。図 ６で説明されるように、高用量（１０ｎＭ）が要求されるとはいえ、ＨｗｋＷｆ ｋは（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2に対して拮抗作用を示した。 ＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨまたはＡＣＴＨの放出が、１００ｎＭの（ｉｎｉｐ）− ｂｂＦＫ−ＮＨ2で処理しても変化しないことにおいて、インビトロにおける（ ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2の特異性が証明された。プロラクチン濃度は有意 に増加したが、２倍以下であった（図７〜９）。 Ｃａ++流出の測定を図１０に示す。左のパネル（ＡおよびＣ）は、ビヒクルま たは（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2添加の直前の基底Ｃａ++パターンを示す。 （ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2の添加の２１秒後、パネルＤにおいてＣａ流出 が増加することが、幾つかの異種集団の細胞において色が薄くなることによって 証明される。コントロールとしてビヒクルを添加しても、Ｃａ++プロフィールは 変化しなかったが、分泌促進薬イオノマイシンを添加するとすべての細胞におい て最大の刺激が得られた（データ示さず）。 ２．式(ＩＩＩ)の代表的化合物 この新規ＧＨＲＰは、前記（ｉｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2と比較した場合、 およそアミノ酸１個（リシン）分だけ小さい。（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）によ る用量依存性ＧＨ放出を図１１に示す。（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）の濃度を増 加しながら１５分間インキュベートすることに対する、ラット脳下垂体細胞によ るＧＨの放出は、用量依存性の増加を示す（左のパネル）。右のパネルは、ＧＨ ＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）のＥＣ50０．０９ｎＭを計算するために用いた データポイントと曲線である。（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）の平均ＥＣ50（ｎ＝ ３）は０．２５±０．１９ｎＭであった。 （ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）もまた目的とする“ＧＨＲＰ受容体”において作 用することを証明するために、図１２に示すように、ＧＨＲＰ−６（１００ｎＭ ）および（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）（１００ｎＭ）に対するＧＨ反応を測定し た。これらの２つのＧＨＲＰを組み合わせることによって、コントロールと比べ た場合、ＧＨの放出は有意に増加したが、その増加は相乗的なものではなかった 。ＧＨＲＨ（１００ｎＭ）は、ＧＨＲＰ−６または（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ） のいずれかと組み合わせると相乗的な緩やかなＧＨ反応を引き起こすが、このこ とは、これらのＧＨＲＰがＧＨＲＨとは異なる受容体を喚起することを示してい る。 （ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）刺激性ＧＨ放出のソマトスタチンによる抑制を図 １３に示す。他のＧＨＲＰのソマトスタチンによる抑制と同じく、１００ｎＭの （ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）によるＧＨの放出は、２０ｎＭのソマトスタチンの 存在下、完全に抑制された。 同様に、新鮮な（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）を加えての３回の連続的１５分間 インキュベーションというチャレンジに付されているラット脳下垂体細胞におけ る“ＧＨＲＰ受容体”の減感作が、図１４において証明されている。（ｉｎｉｐ ）ｂｂ（ｆｅｇ）（１００ｎＭ）を加えて連続的に３回１５分間インキュベーシ ョンを行った後の同じ脳下垂体細胞からのＧＨ放出は、古典的なＧＨＲＰの減感 作パターンを示した。合計４５分間のインキュベーション後、ＧＨの放出は、（ ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）に応じて大きく減少したが、これらの細胞は、最後の １５分間インキュベーションにＧＨＲＨ（１０ｎＭ）を加えると、より多くのＧ Ｈを放出することができた。 ３．式(ＩＩＩ)の代表的化合物 この新規ＧＨＲＰは、（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）よりもさらに小さく、（ｉ ｎｉｐ）−ｂｂＦＫ−ＮＨ2および（ｉｎｉｐ）ｂｂ（ｆｅｇ）が３つの芳香族 残基を含んでいるのに対し、２つの芳香族残基（ｂ−ｗｏｌ）のみを含んでいる 。（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）による用量依存性ＧＨ放出を図１５に示す。（ｉｎ ｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）の濃度を増加しながら１５分間インキュベートすることに対 する、ラット脳下垂体細胞によるＧＨの放出は、用量依存性の増加を示す（左の パネル）。右のパネルは、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）のＥＣ50３．９ｎ Ｍを計算するために用いたデータポイントと曲線である。（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏ ｌ）の平均ＥＣ50（ｎ＝３）は１０．６±６．２ｎＭであった。 再び、（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）もまた目的とする“ＧＨＲＰ受容体”におい て作用することを証明するために、図１６に示すように、ＧＨＲＰ−６（１００ ｎＭ）および（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）（１００ｎＭ）に対するＧＨ反応を測定 した。これらの２つのＧＨＲＰによって、コントロールと比べた場合、ＧＨの放 出は有意に増加したが、その増加は相乗的なものではなかった。逆に、ＧＨＲＨ （１００ｎＭ）は、ＧＨＲＰ−６または（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）のいずれかと 組み合わせると相乗的な緩やかなＧＨ反応を引き起こす。 （ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）刺激性ＧＨ放出のソマトスタチンによる抑制を図１ ７に示す。他のＧＨＲＰのソマトスタチンによる抑制と同じく、１００ｎＭの（ ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）によるＧＨの放出は、２０ｎＭのソマトスタチンの存在 下、完全に抑制された。 最後に、新鮮な（ｉｎｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）を加えての３回の連続的１５分間イ ンキュベーションというチャレンジに付されているラット脳下垂体細胞における “ＧＨＲＰ受容体”の減感作が、図１８において証明されている。（ｉｎｉｐ） ｂ（ｗｏｌ）（１００ｎＭ）を加えて連続的に３回１５分間インキュベーション を行った後の同じ脳下垂体細胞からのＧＨ放出は、古典的なＧＨＲＰの減感作パ ターンを示した。合計４５分間のインキュベーション後、ＧＨの放出は、（ｉｎ ｉｐ）ｂ（ｗｏｌ）に応じて大きく減少したが、これらの細胞は、最後の１５分 間インキュベーションにＧＨＲＨ（１０ｎＭ）を加えると、より多くのＧＨを放 出することができた。 ４．インビトロにおける特徴の概略 ここで説明した機能アッセイによって明らにされたとおり、各新規なクラス（ 式ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶおよびＶ）の代表的化合物は、“ＧＨＲＰ−６”と同様の 仕方でＧＨの放出を喚起する。３つのクラスの化合物のすべてが、用量依存性Ｇ Ｈ放出を誘発し、該放出はＧＨＲＨでは相乗効果がもたらされるが、ＧＨＲＰ− ６ではその効果がなかった。そして、該ＧＨＲＰで継続的に処理された後は、受 容体が減感作されるが、一方、ＧＨＲＨで処理するとＧＨ放出能力は維持された 。これらの化合物すべてが、推定の“ＧＨＲＰ受容体”を介して作用した。これ らのアッセイは、容認され、文献において広く用いられている［チェンらのEndo crinology,１３２：２７２７〜２７３１（１９９３）；ブレイクおよびスミスの Journal of Endocrinology,１２９：１１〜１９（１９９１）；チェンらのEndoc rinology,１２４：２７９１〜２７９８（１９８９）；スミスのScience,２６０ ：１６４０〜１６４３（１９９３）；およびアクマンらのEndocrinology,１３２ ：１２８６〜１２９１（１９９３）］。 さらに、式（ＩＶ）の代表的化合物（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2については 、上記以外の特徴、すなわち、異種脳下垂体細胞からの選択的ＧＨ放出（緩やか ではあるが有意のプロラクチンの増加）、Ｃａ++流出メカニズムを介したＧＨ放 出能力およびＧＨＲＰアンタゴニストによって阻害される能力が証明された［バ ウアーらのEndocrinology,１２８：２０２７〜２０３５（１９９１）］。 これらのデータは、４つの新規クラスすべてのＧＨＲＰは“ＧＨＲＰ−６”と 同様の仕方でＧＨの放出を喚起し、したがって、ＧＨＲＰ−６がインビトロでＧ Ｈを放出するメカニズムと同じメカニズムで作動するという考察と一致する。 ２．正常ラットにおけるインビボ活性 新規ＧＨＲＰ分子がインビボで効能を示すかどうかを決定するために、実施例 ４１および４４のプロトコルにしたがって、若年ラット（９０日齢）および成年 ラット（１２０日齢）を本発明のＧＨＲＰおよびＧＨＲＨで処理した。ラットＧ ＨＲＨは、正常若年雌性ラットの体重を増加させており、本発明の実験において ポジティブコントロールとして使用した［クラークおよびロビンソンのNature， ３１４：２８１〜２８３（１９８５）］。 Ａ．正常ラットにおける体重増加 ５つの処置グループについて、時間に対する体重増加をプロットしたものを図 １９に示す。（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびラットＧＨＲＨの両方が、担 体で処理したラットと比べて、有意に体重が増加した。５日目までに、すべての 処置グループの体重増加は、担体処置ラットと比べて有意に多かった。（ｉｎｉ ｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2についての体重増加と用量の関係を図１９に示す。多量（ ６００μｇ／日）のラットＧＨＲＨを処置した場合の体重増加は、中程度量（２ ０μｇ／日）の（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を処置した場合の体重増加と非常 に類似していた。さらに、４μｇ／日程度の量（１６６ｎｇ／時に等しい）で（ ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を処置すると、若年正常ラットにおいて、有意な体 重増加がみられた。このようなＧＨＲＨとの比較およびインビボにおいて非常に 低用量で有意な同化効果を誘発することから、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2に 強力な能力があることがわかる。 他のＧＨ分泌促進薬を処置した正常成年雌性ラットのグループについて、体重 増加を時間に対してプロットしたものを図２６に示す。ＧＨＲＨおよびＧＨＲＰ ６類、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ−ＮＨ2および（ｉｎｉｐ）ｂ（ｎｍｂ）（ｂａｍ） で処置したグループは、有意な体重増加を示したが、Ｌ−６９２,５８５で処置 したグループでは、有意な体重増加がみられなかった。ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂ ｂＦ−ＮＨ2は、他の分泌促進薬よりも大きいと考えられるが、この差異は統計 的に有意な差異ではなかった。図２０に示すように、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂ Ｆ−ＮＨ2(３６±８ｇ／７日間)に応答した体重増加は、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ） ｂｂＦＫ−ＮＨ2(３６±３ｇ／１４日間)に応答した体重増加と類似した。 これらの実験から、本発明の種々のクラスのＧＨ分泌促進薬が、完全な脳下垂 体機能をもつ正常ラットにおいて有意な同化効果をもつことが示される。最小の 活性をもつ先行技術の分子は、インビトロおよびインビボの両方において相対的 に低い活性しか示さないＬ−６９２,５８５分子であった。しかし、この分子よ りも大きい分子が投与されれば、有意な同化効果が得られるであろうと考えられ る。 Ｂ．若年正常ラットにおける器官重量増加 この実験では、屠殺時に器官の重量を秤量して、主要な器官系におけるここで 行う処置の効果を測定した。脳下垂体および腎臓の重量では、処置による影響は なかった。高用量（１００μｇ／日）の（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびＧ ＨＲＨ（賦形剤５３２±２５ｍｇ；高用量（６２８±２６ｍｇ）の（ｉｎｉｐ） ｂｂＦＫ−ＮＨ2；ＧＨＲＨ６２４±２３ｍｇ）によって、脾臓の重量は増加し た。心臓の重量は、ＧＨＲＨ処置によって有意に増加し（ｐ＜０．０５）、高用 量の（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2では、賦形剤処置したコントロールと比較し て、増加の傾向が見られた（ｐ＜０．１０であるが＞０．０５）。胸腺もまた、 （ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびＧＨＲＨの両方によって重量が増加した。 賦形剤処置した胸腺の重量は、４８５±２１ｍｇ、高用量（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ −ＮＨ2処置ラットでは、５８４±３４ｍｇ、およびＧＨＲＨ処置ラットでは５ ７５±３９ｍｇであった。肝臓の重量は、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2によっ て用量依存的に増加した。賦形剤処置ラットの肝臓の重量は、８，７５±０．２ ４ｇであり、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の用量を増加すると、肝臓の重量は ９．４０±０．３７ｇから９．７０±０．２９ｇに増加し、低，中，高用量の（ ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2では、１０．１４±０．２９ｇであった。肝臓の重 量もまたＧＨＲＨで処置することによって有意に増加した。この実験で、骨端板 の幅においては、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2あるいはＧＨＲＨ処置を行って も統計的に有意な増加はなかった。 Ｃ．器官および体重増加の概要 これらの実験では、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2が、正常若年雌性ラットに おいて一連の同化効果をもつことを明らかにしている。この同化効果を、体重、 肝臓重量、脾臓重量および胸腺重量の増加、ならびに賦形剤処置ラットと比較し た場合の心臓重量の増加傾向によって示した。ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ− ＮＨ2の効果は、４，２０および１００μｇ／ラット／日にて実験したところ、 用量依存性であり、すべての用量において効果的同化作用があった。これらの実 験では、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の２つの最も高い用量における効果は等 しかった。したがって、１６６ｎｇ／時間程度の（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2 で（２００ｇのラット；０．８３μｇ／ｋｇ／時間）、同化効果を有効に誘発す ることができた。 肝臓における（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の用量依存的効果は、ＧＨＲＰ（ ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2によって引き起こされるＧＨ分泌量のよい指標であ る。肝臓の成長はＧＨによる刺激に対して特に感受性があり、肝臓重量の増加は 、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびＧＨＲＨの両方によって引き起こされた ＧＨの分泌の増加に対する予期された応答である。ＧＨ処置に対する腎臓の成長 は、相対的に低く；したがって、この器官における（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2 の効果の欠如は予期された結果である。ワグナーおよびスコーのEndoclinology ，６１：４１９〜４２５（１９５７）；クラークらのEndoclinology and Metabo lism,１：４９〜５４（１９９４）。 胸腺および脾臓の重量における（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の効果から、本 発明新規ＧＨＲＰが免疫機能を刺激するであろうと考えられる。他の実験では、 ＧＨおよびＩＧＦ−１が、免疫機能を有意に刺激しうることが示されており、し たがって、本発明のＧＨＲＰも、ＧＨ分泌の増加により、免疫機能を刺激するで あろうと考えられる[ケリーのAnn．N.Y．Acad．Sci.５９４：９５〜１１８（１ ９９０）、クラークらのJ．Clin．Invest，９２：５４０〜５４８(１９９３)]。 （ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2は、心臓の重量を増加する傾向があり、このこ とから、本発明ＧＨＲＰが心臓において同化効果があることがわかる。ＧＨおよ びＩＧＦ−１は、心不全の動物モデルにおいて効能があり、ＧＨが成長ホルモン 欠失成人の心臓機能の改善に有効であるというデータがある。このデータは、（ ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2もまた、心臓機能の改善および心不全の治療におい て有効であることを示唆する［サッカらのEndocrine Reviews,１５：５５５〜５ ７３（１９９４）］。 ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2は、継続的注入によって投与される場 合、同化応答の刺激においても有効であった。ＳＣ注入による（ｉｎｉｐ）ｂｂ ＦＫ−ＮＨ2の投与は効果的治療法であり、本発明のＧＨＲＰに継続的に曝す方 法であればいずれの方法においても同様の効果が達成される。たとえば、経口投 与、経皮パッチ、またはＧＨＲＰに対する継続的曝露を維持するようにデザイン された他のデリバリーシステムが適当である。 Ｄ．正常ラットにおけるＧＨＲＰの注入と注射の比較 体重増加：ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の、注入および注射の両方 の手段による投与によって、賦形剤処置ラットと比較した場合に有意な体重増加 が誘発された（実施例４２参照）。２日間の処置によって、すべての処置グルー プの体重増加は、賦形剤処置ラットと比べた場合、統計的に有意に増加した。（ ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を注射した場合の体重増加の用量関連性を、図２０ に見ることができる。一方、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を２０および１００ μｇ／日で注入した場合に、類似の重量増加があった。さらに、図２１に示され るように、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を注入または注射した場合の体重増加 のパターンは非常に異なっていた。 図２１は、高用量注入（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2（１００μｇ／日）に応 答して初期に急速な重量増加が起こり、その後実験を持続しても何の応答も起こ らないことも示している。このことは、持続的に高用量のＧＨＲＰに曝されるこ とにより、タキフィラシーが誘発され、それによってＧＨアンタゴニストとして の機能が誘発されることの証拠である。 注入とは異なって、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を定期的に注射すると、有 意な成長応答が維持される。一日２回、１０μｇのＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ Ｋ−ＮＨ2を注射することにより、成年雌性ラットにおいて大きな体重増加（３ ０ｇ）が起こった。 器官の重量：屠殺時に器官の重量を秤量して、主要な器官系における、（ｉｎ ｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の注射および注入の効果を測定した。内蔵を抜き取り、 皮を剥いだ死体は、コントロール（１４１．８±３ｇ）と比べた場合、高用量（ １５２．４±２．５ｇ）および低用量（１５２．８±２．８ｇ）（ｉｎｉｐ）ｂ ｂＦＫ−ＮＨ2注射動物において有意に重かった。皮の重量は、コントロール動 物と比べた場合、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を注射された動物および低用量 で（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を注入された動物において、より重かった。皮 と死体の重量を体重に対するパーセントで表した場合、処置による有意な効果は なく、重量増加がラットの体全体における平均的な増加によるものであることが 示された。ヒラメ筋、腎臓および肝臓もまた、処置による効果はなかった。高用 量（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の注射は、コントロールと比べた場合、心臓の 重量を有意に増加した（１．１５±０．１０ｇ対０．９６±０．０３ｇ）。胸腺 の重量は、高用量（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の注射によって、高用量注入動 物と比べた場合（０．２５±０．０３ｇ）、増加した（０．３３±０．０３ｇ） 。骨端板幅は、低用量注射と比べた場合（１６０±１１μm）、高用量（ｉｎｉ ｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2注射によって増加した（１９１±８μm）が、（ｉｎｉｐ） ｂｂＦＫ−ＮＨ2注入では、有意な軟骨成長の増加は見られなかった。血清ＩＧ Ｆ−１濃度は、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2のいずれの投与形態においても有 意な影響は受けなかった。 屠殺動物から得た血液サンプルにおいて血清の化学的性質を測定した。心臓、 肝臓、筋肉および腎臓機能を指示する酵素濃度を測定した。（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ Ｋ−ＮＨ2の統計的に有意な効果はなかった。さらに、代謝物（グルコース、血 液尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、コレステロール、ビリ ルビン）およびイオン類（カルシウム、リン酸塩、ナトリウム、カリウムおよび 塩化物）を測定した。変化の証拠を示す唯一の代謝物は、血清トリグリセリドで あった。統計的に有意な効果には到達していないけれども、血清トリグリセリド は、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の高用量注射によって増加するが、 低用量注射では増加しないことが明らかであった（コントロール１２６±１１ｍ ｇ％、高用量１８３±１７ｍｇ％、低用量１２８±１１ｍｇ％）。 この実験は、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2が、注射または注入のい ずれかによって投与される場合、正常成年雌性ラットにおいて一連の同化効果を もつことを明らかに示している。この成長促進効果は、賦形剤処置コントロール と比較した場合の、体重の増加、死体重量、皮膚重量、心臓重量および胸腺重量 における増加によって明らかであった。この実験において、１０μｇの（ｉｎｉ ｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を１日２回注射すると、５０μｇの（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ −ＮＨ2を１日２回注射した場合とほとんど等しい重量増加が起こった。したが って、１０μｇの（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2（２００ｇのラットについて； ５０μｇ／ｋｇ／日）が、同化応答を誘発するための（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−Ｎ Ｈ2の最大限の用量であると考えられる。８０ｇのラットにおける２５倍用量範 囲（たとえば、１．０，０．２および０．０４μｇ／注射）で（ｉｎｉｐ）ｂｂ ＦＫ−ＮＨ2を用いた急性静脈内注射実験（実施例４０）では、ＧＨ分泌の誘発 がこの用量−反応範囲内で生じることが証明される（ＥＤ50０．２μｇ／ラット ）。２００ｇのラットでは、１０μｇのＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2 が、上記のＥＤ範囲に該当する。 ９０日齢と１５０日齢のラットにおける（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の同化 効果は相異する。高齢のラットでは、肝臓または脾臓重量において、若いほうの ラットにＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を注入したときに見られるよう な明確な効果がなかった。（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2注射は、胸腺の重量を 増加したが、このことは、これらのＧＨＲＰが免疫組織の成長を刺激し、したが って、免疫機能を強化しうることを示唆するものである。他の実験では、ＧＨお よびＩＧＦ−１が免疫機能を有意に刺激しうることが示されたが、このことから 、本発明のＧＨＲＰ群もまた、ＧＨ分泌を増加することによって、免疫機能を刺 激 することが予測される。ケリーのAnn．N.Y．Acad．Sci.,５９４：９５〜１１８ （１９９０）、クラークらのJ．Clin．Invest.,９２：５４０〜５４８（１９９ ３）。ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2は、心臓重量を増加する傾向があ ったが、このことは、心臓の構造と機能における効果を示している。ＧＨおよび ＩＧＦ−１は、心不全モデルにおいて効能があることが明らかにされているが、 このデータは、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2もまた心不全の治療に効果がある ことを示唆するものである。サッカらのEndocrine Reviews,１５：５５５〜５７ ３（１９９４）。 ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2は、注射および継続的注入の両方によ り投与した場合、同化反応を刺激することにおいて明らかに効果的であった。一 日２回の皮下注射による（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の投与は、ＧＨＲＰ投与 の有効な方法であると思われる。ＧＨＲＰに対する断続的曝露を維持するように 設計された、たとえば経口投与、肺投与あるいは他の投与システムなど、ＧＨＲ Ｐの血液フロフィールが類似した他の投与方法もまた、ＧＨ分泌およびそれによ るＧＨの効果を誘発するための有効な手段である。 血清の化学的性質が正常であることから、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の効 果が、血液代謝物およびイオンの正常なバランスを乱すことなく生じることが可 能であることが示される。ひとつの可能な例外は、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ Ｋ−ＮＨ2の高用量注射によって血清トリグリセリドが増加される傾向があるこ とであったが、低用量注射ではその傾向はなかった。このことは、非常に高用量 で（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2を投与するとＡＣＴＨ系に影響を与え、コルチ コステロンの活性を誘発しうることを示す。しかし、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−Ｎ Ｈ2の１０μｇ注射では、血清脂質に影響を与えるようにみえなかったが、この ことは、この用量が、最大限にＧＨの分泌を刺激しながら、コルチコステロン分 泌において最小限の効果を有することを示している。 Ｅ．正常ラットにおけるＧＨＲＰとＩＧＦ−１の組み合わせ処置 正常成年雌性ラットを選び、ＩＧＦ−１と組み合わせて投与した場合のＧＨＲ Ｐ６、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ−ＮＨ2、（ｉｎｉｐ）ｂ（ｎｍｂ）（ｂａｍ）およ びＬ−６９２，５８５の同化効果を調べた。この実験のプロトコルの詳細は、実 施例４４で述べる。ＩＧＦ−１と組み合わせて投与されたＧＨ分泌促進薬に対す る体重増加反応（図２７）は、ＧＨ分泌促進薬それら単独で投与した場合の増加 （図２６）と比べて、非常に大きかった。さらに、ＧＨ分泌促進薬とＩＧＦ−１ の組み合わせに対する反応は、ＩＧＦ−１単独よりも大きい傾向にあった。 この実験において、長期的投与のＩＧＦ−１と組み合わせて投与した場合にＧ ＨＲＰが有意な同化活性をもつことが初めて示される。さらに、ＧＨ分泌促進薬 とＩＧＦ−１の組み合わせ投与には、付加的な同化に関する利点がある。 ３．ＺＤＦラットにおけるインビボ活性 Ａ．肥満ラットにおけるＧＨＲＰとＩＧＦ−１の組み合わせ療法 視床下部において間接的に作用するかまたは脳下垂体において直接的に作用す るフィードバックメカニズムによって、ＩＧＦ−１がＧＨ分泌を阻害することが 知られている［タンネンバウムらのScience,２２０：７７〜７９（１９８１）］ 。ＧＨＲＨ誘発性ＧＨ分泌がＩＧＦ−１投与によって抑制されることも知られて いる［ベルマンらのProgram and Abstracts 76th Annual Meeting US Endccr．S oc．,アブストラクト５６５（１９９４）］。しかし、ＩＧＦ−１と組み合わせ て投与した場合に、ＧＨＲＰがＧＨ分泌を誘発しうるか、あるいは効果を生じう るかはわかっていなかった。ＧＨＲＰおよびＧＨと組み合わせてＩＧＦ−１を投 与するためのプロトコルは、実施例４３に述べる。本実験では、正常雌性ラット において体重を増加することがわかっているラットＧＨＲＨをポジティブコント ロールとして用いた。 体重増加：すべての処置グループについて、全実験期間（すなわち２４日間） にわたり、体重の増加を時間に対してプロットしたものを図２２に示す。最初の ７日間におけるＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびＩＧＦ−１処置グ ループの体重増加を図２３に示す。（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2およびｒｈＩ ＧＦ−１の両方が、ビヒクル処置ラットと比べた場合、有意な体重増加を誘発し 、そのために、処置の第２日までに（図２３参照）体重増加は、賦形剤処置ラッ トよりも統計的に有意に大きかった［（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2：１８．３ ±１．０ｇ、ｒｈＩＧＦ−１：２１．５±０．７ｇおよび肥満コントロール：１ ３．８±０．４ｇ］。この時点までに、ｒｈＧＨ処置したラットには、体重の増 加はみられなかった［１３．６±２．５ｇ］。ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ− ＮＨ2＋ｒｈＩＧＦ−１による体重増加（２６．８±０．８ｇ）は、ｒｈＧＨ＋ ｒｈＩＧＦ−１の組み合わせによる増加（２３．３±１．２ｇ）よりも大きかっ た（ｐ＜０．０５）。処置の第７日において、体重増加におけるこのような差異 は依然として存在した。処置の第２４日までに（図２２）、（ｉｎｉｐ）ｂｂＦ Ｋ−ＮＨ2＋ＩＧＦ−１による体重増加（２４７．４±７．１ｇ）は、ｒｈＧＨ ＋ｒｈＩＧＦ−１による増加（２４５．２±４．９ｇ）と同程度であり、肥満コ ントロール（１６９．０±１．６ｇ）よりも非常に大きく、ｒｈＩＧＦ−１単独 処置（２３２±２ｇ）よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。ＩＧＦ−１と 組み合わせて投与した場合にＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2が体重増加 を誘発することができ、この体重増加が、高用量のｒｈＧＨによる増加と同程度 であり、ＧＨＲＰとｒｈＩＧＦ−１の組み合わせ効果が、ｒｈＧＨとｒｈＩＧＦ −１の組み合わせによる増加よりも大きいかまたは同程度であるのは驚くべきこ とであった。 Ｂ．糖尿病ラットにおけるＧＨＲＰとＩＧＦ−１の組み合わせ処置 肥満の糖尿病性脂肪（ＺＤＦ：Zucker Diabitic Fatty）ラットを選び、ＩＧ Ｆ−１と組み合わせて用いた場合のＧＨＲＰの糖尿病誘発効果を実験した。本実 験のプロトコルの詳細は、実施例４３で述べる。 血糖：高濃度の血糖を用いて実験動物の糖尿病状態を決定した。ラットの処置 は、糖尿病の症状が現れる前から開始した（第０日には、やせたラットと肥満ラ ットとの血糖値に差異はなかった）。図２４は、６つの肥満グループとやせたコ ントロールにおける空腹時血糖値の時間による変化を示す。第１４日までに、肥 満ラットは明らかに糖尿病になった［肥満コントロール２１８±２７ｍｇ％、や せ たコントロール１４０±３ｍｇ％］。ｒｈＧＨ処置による血糖値の増加（５０４ ±３８ｍｇ％）は、ＧＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2による増加（３８６ ±６３ｍｇ％）よりも大きかった（ｐ＜０．０５）。さらに、ＧＨＲＰ（ｉｎｉ ｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2＋ＩＧＦ−１の組み合わせでは、ｒｈＧＨ＋ＩＧＦ−１処 置による血糖値２３３±４９ｍｇ％に匹敵する、１９０±２７ｍｇ％という血糖 値が得られた。 第２４日に、肥満糖尿病ラットの血糖値は、やせたコントロールの血糖値の２ 倍程度まで上昇し（１４７±４ｍｇ％に対して３３０±５７ｍｇ％）、値は、ｒ ｈＧＨ処置ラット（７２５±３０ｍｇ％）の方が、ＧＨＲＰ処置ラット（５４２ ±３７ｍｇ％）よりも有意に（ｐ＜０．０５）高かった。このｒｈＧＨとＧＨＲ Ｐの間の差異は、ｒｈＩＧＦ−１と組み合わせで処置した場合にも見られた。Ｇ ＨＲＰ＋ｒｈＩＧＦ−１（３０１±５３ｍｇ％）では、ｒｈＧＨ＋ｒｈＩＧＦ− １処置（５１２±５５ｍｇ％）よりも低い血糖値が得られた。しかし、ＧＨＲＰ ＋ＩＧＦ−１処置グループの血糖値は、ｒｈＩＧＦ−１単独処置動物の血糖値（ １７７±４ｍｇ％）よりも上昇した（ｐ＜０．０５）。 血清インスリン：第０日において、肥満ラットの濃度は、やせたコントロール と比べて上昇したが、肥満処置グループの濃度の間には差異はなかった。第１週 に、ＩＧＦ−１処置によって、血清インスリンは有意に低下した［肥満コントロ ール２１±２ｎｇ／ｍｌ；ＩＧＦ−１処置８±１ｎｇ／ｍｌ］。ＧＨＲＰ（ｉｎ ｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2単独処置（３９±６ｎｇ／ｍｌ）では、ｒｈＧＨ処置（ ４８±６ｎｇ／ｍｌ）よりも血清インスリンは上昇した。しかし、ＧＨＲＰ（ｉ ｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2＋ＩＧＦ−１の組み合わせ（１０±２ｎｇ／ｍｌまで ）は、ｒｈＧＨ＋ＩＧＦ−１の組み合わせ（２５±３ｎｇ／ｍｌ，ｐ＜０．０５ ）と比べた場合、インスリンを有意に低下させた。したがって、ＧＨＲＰ（ｉｎ ｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2とＩＧＦ−１を組み合わせて用いると、ＧＨとＩＧＦ− １を組み合わせて用いた場合と比べると、インスリン分泌が比較的低い程度で刺 激される（すなわち糖尿病誘発性が比較的低い程度）という証拠があった。 インスリン感受性：第２４日に、インスリンチャレンジ後３０分に血糖値を測 定することによって、インスリンに対する実験動物の感受性を評価した（図２５ ）。インスリンチャレンジ後、肥満の糖尿病動物の絶対血糖値は、やせた動物（ ８４±８ｍｇ％）の値よりも再度高くなった（２７７±４２ｍｇ％）。しかし、 ＧＨＲＰ処置動物においては、血糖値はすぐに低下した（３２３±６７ｍｇ％） が、肥満コントロールの血糖値とは相異しなかった。対称的に、ｒｈＧＨ処置ラ ットでは、肥満コントロールまたはＧＨＲＰ処置ラットと比べた場合、血糖値は 有意（ｐ＜０．０５）に上昇したままであった（５３３±５５ｍｇ％）。ｒｈＩ ＧＦ−１処置と組み合わせた場合、ｒｈＧＨおよびＧＨＲＰ処置の間で、同様の 差異が見られた。ＧＨＲＰ＋ｒｈＩＧＦ−１処置ラット（２３８±４７ｍｇ％） では、ｒｈＧＨ＋ｒｈＩＧＦ−１処置ラット（３８８±４８ｍｇ％）よりも、血 糖値が有意（ｐ＜０．０５）に低下した。 これらの実験は、ＩＩ型糖尿病モデルにおいて、投与されたＧＨおよびＧＨＲ Ｐの同化および糖尿病誘発性効果を比較する。これらの実験によって、ＩＧＦ− １と組み合わせて用いた場合に、投与されたＧＨＲＰが有意な同化活性をもつこ とが初めて示される。この同化活性は、ＧＨ＋ＩＧＦ−１処置によって誘発され る活性と等価であった。対称的に、ＧＨを投与すると、ＧＨＲＰを投与した場合 よりも（ｒｈＩＧＦ−１と組み合わせた場合でさえも）、有意に大きいインスリ ン耐性が誘発された（血糖およびインスリン、ならびにインスリンチャレンジに よって測定された）。この実験は、同程度の同化効果を生じる用量において、Ｇ ＨＲＰ（ｉｎｉｐ）ｂｂＦＫ−ＮＨ2の糖尿病誘発効果が、ｒｈＧＨのそれより も有意に小さかったことを示す。 Ｆ．投与 また本発明は、それ単独で上記治療上の利点を提供しうる、有効量の本発明化 合物、その非毒性付加塩、アミドまたはエステルを含む組成物を提供する。この ような組成物は、生理学的に許容しうる液体、ゲルまたは固体希釈剤、アジュバ ントおよび賦形剤とともに配合することができる。 該化合物および組成物は、他の治療剤と同様の作法で、ヒトを含む哺乳類に投 与することができる。投与される用量は、年齢、体重、性別、患者の容体および 投与経路などの通例のファクターに応じて決定される。一般に、治療上の有効量 は、約０．００１〜１０００μｇ／体重ｋｇであり、より好ましくは０．０１〜 ２．５μｇ／体重ｋｇである。別法として、これらの範囲内の用量を、所望の治 療効果が得られるまで、持続的注入によって投与することもできる。 代表的には、このような組成物は、注射用溶液または懸濁液として調製される 。組成物を乳化剤にしてもよい。有効成分は、生理学的に許容でき、かつ有効成 分に適合するような希釈剤または賦形剤と混合されることが多い。適当な希釈剤 および賦形剤としては、たとえば、生理的食塩水、デキストロース、グリセロー ルなどが挙げられ、これらを組み合わせて用いてもよい。さらに、要すれば、湿 潤剤または乳化剤、安定剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助剤を該組成物に配 合してもよい。上記に関するさらに詳しい記載については、Remington's Pharma ceutical Science,マック・パブリシング・コーポレイション，イーストン，Ｐ Ａ（１９７０）などの標準的な薬学テキストを参照するとよい。 本発明組成物は、通例、皮下または静脈内注射などの非経口経路で投与される 。さらに、他の投与モードに適した製剤としては、坐剤、鼻腔内エアロゾル剤な どが挙げられるが、経口製剤であってもよい。坐剤には、ポリアルキレングリコ ールまたはトリグリセリドなどの慣例の結合剤および賦形剤が含まれてよい；こ のような坐剤は、０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲で有効成分を 含む混合物から製造される。経口性じあには、医薬品グレードのマンニトール、 ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セ ルロース、炭酸マグネシウムなどの通常使用される賦形剤が含まれる。このよう な組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、徐放性製剤または 散剤などの形体であり、有効成分は１０〜９５％、好ましくは２５〜７５％含ま れる。 本発明ペプチド様化合物は、中性または塩形体の組成物に配合することができ る。医薬的に許容しうる非毒性塩としては、（遊離のアミノ基とで形成される） 酸付加塩および塩酸またはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸 、マンデル酸などの有機酸とで形成される酸付加塩が挙げられる。遊離カルボキ シ ル基とで形成される塩は、水酸化ナトリウム，カリウム，アンモニウム，カルシ ウムまたは第２鉄などの無機塩基およびイソプロピルアミン、２−エチルアミノ エタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導される。 実施例 実験に関する一般的事項 標準的固相法に従い、本発明化合物を反応工程式Ｉ〜ＶＩに示した経路で合成 した［バラニー，Ｇ．およびメリフィールド，Ｒ．Ｂ．の（１９８０）“The Pe ptides”，２，１〜２８４，グロス，Ｅ．およびメイエンホーファー，Ｊ．編， アカデミック・プレス，ニューヨーク］。 通例の試薬の化学名の略語および下記実施例で使用した一般的でないアミノ酸 の略語を以下に示す（実施例３９の表に用いた特別の頭字語の定義については、 表Ｉを参照すること）。 αＮａＩ：Ｌ−α−ナフチルアラニンまたは（Ｌ−３−（１−ナフチル）−ア ラニン） ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ） −ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロ リド ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル βＮａＩ：Ｌ−β−ナフチルアラニンまたは（Ｌ−３−（２−ナフチル）−ア ラニン） ＤβＮａＩ：Ｄ−β−ナフチルアラニンまたは（Ｄ−３−（２−ナフチル）− アラニン） ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＩＰＣ：ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩 ＦＭＯＣ：フルオレニルオキシメチルカルボニル ＨＢＴＵ：［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３ −テトラメチルウロニウム］ヘキサルフルオロホスフェート ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ｉｎｉｐ：イソニペコチン酸（ピペリジン−４−カルボン酸） ＭＢＨＡ：ｐ−メチルベンズヒドリルアミン ＭｅＯＨ：メタノール ＭＳ：マススペクトロメトリー Ｎ−Ｍｅ：Ｎ−メチル ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン 注）天然のアミノ酸は標準の３文字略語を用いて記載し、頭にＤをつけて右旋 性エナンチオマーを示す（すなわち、Ｄ−ＰｈｅはＤ−フェニルアラニンである ）。 本発明ペプチド化合物を合成するためのＢＯＣ−およびＦＭＯＣ−を用いる一 般に好ましい固相化学のプロトコルを以下に示す。詳細な実験操作は省くが、実 施例では、下記サイクルを用いて化合物を合成した。 標準的ＢＯＣ化学サイクル： １）３×１分ＤＣＭ ２）ニンヒドリンチェック、陽性ならば再カップリング ３）１×１分４５％ＴＦＡ＊ ４）１×２５分４５％ＴＦＡ ５）１×３０秒ＤＣＭ ６）１×１分ＭｅＯＨ ７）２×１分ＤＣＭ ８）１×１分１０％ＴＥＡ／ＤＣＭ ９）１×８分１０％ＴＥＡ／ＤＣＭ １０）３×１分ＤＣＭ １１）プレ活性化アミノ酸の添加およびカップリング１時間 １２）ステップ１へ戻る ＊）４５％ＴＦＡ＝４５％ＴＦＡ、４５％ＤＣＭ、５％アニソール、５％エタ ンジチオール（容量パーセント） 注） ａ）ペプチドアミドとして、ＭＢＨＡ樹脂を使用し、ステップ７で合成を開始す る。 ｂ）標準アミノ酸のカップリングのために、３当量のアミノ酸、ＢＯＰおよびＨ ＯＢｔをＤＭＡ中で１０分間予備混合し、３当量のＮＭＭを加え、次いで、混合 物をペプチド樹脂へ加える。反応および洗浄工程中は、ガラスフリットを用いて 窒素を緩やかにバブリングして撹拌するのが好ましい。 ｃ）Ｎ−α−アルキル−アミノ酸をカップリングするには、ＤＣＭ中、３当量の アミノ酸およびＤＩＰＣを用いて一夜処理する。別法として、ＤＣＭ中、３当量 のアミノ酸、ＢＯＰ−ＣｌおよびＤＩＰＥＡを用いて一夜処理してもよい。 ｄ）完全に脱ブロックし、樹脂からペプチドを切断するために、樹脂１ｇあたり 、１０ｍｌのＨＦ、１ｍｌのアニソールおよび０．５ｍｌのエチルメチルスルフ ィドを加え、０℃にて１時間撹拌する（Ｔｒｐを含む樹脂には、０．２５ｇのｐ −クレゾールを加えなければならない）。ＨＦを除去した後、残渣をエーテルで トリチュレートし、ガラスフリット上に集め、次いで、エーテルで数回洗浄する 。１０％ＨＯＡｃ／水、ＨＯＡｃ、アセトニトリル、１０％ＨＯＡｃ／水および 水で連続的に洗浄して粗ペプチドを樹脂から溶出する。濾液を合わせ、凍結乾燥 する。アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いる 逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣで精製して純ペプチドを得る。 標準的ＦＭＯＣ化学サイクル： １）５×１分ＤＭＡ ２）ニンヒドリンチェック、陽性ならば再カップリング ３）１×１分２０％ピペリジン／ＤＣＭ ４）１×１５分２０％ピペリジン／ＤＣＭ ５）５×１分ＤＭＡ ６）１×１分ＤＣＭ ７）プレ活性化アミノ酸の添加およびカップリング３０分〜１時間 ８）ステップ１へ戻る ＊）ペプチド酸を合成するには、第２アミノ酸の脱保護の後、次のプロトコル を用いてジケトピペリジンの形成を阻止する。ステップ３から続く。 ４ａ）１×３０秒ＤＭＡ ５ａ）１×３０秒ＤＣＭ ６ａ）１×３０秒ＤＭＡ ７ａ）１×３０秒ＤＣＭ ８ａ）プレ活性化アミノ酸の添加およびカップリング３０分〜１時間 ９ａ）上記ステップ１へ戻る 注） ａ）ペプチドアミドとして、予めＤＣＭで膨潤しておいたＦＭＯＣ−Ａｍ−樹脂 （下記を参照して合成）を使用し、ステップ３で合成を開始する。 ｂ）標準アミノ酸のカップリングのために、３当量のアミノ酸およびＢＯＰをＤ ＭＡ／ＤＣＭ（１：１）中で１０分間予備混合し、３当量のＮＭＭを加え、次い で、ＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）中、緩やかに窒素をバブリングしながら、混合物 をペプチド樹脂スラリーへ加える。 ｃ）Ｎ−α−アルキル−アミノ酸をカップリングするには、ＤＣＭ中、３当量の アミノ酸およびＤＩＰＣを用いて一夜処理する。別法として、ＤＣＭ中、３当量 のアミノ酸、ＢＯＰ−ＣｌおよびＤＩＰＥＡを用いて一夜処理してもよい。 ｄ）完全に脱ブロックし、樹脂からペプチドを切断するために、樹脂１ｇあたり 、１０〜１５ｍｌの９５％ＴＦＡ／トリエチルシラン（ｖ／ｖ）を加え、室温に て １時間撹拌する。ＴＦＡを減圧除去した後、残渣をエーテルでトリチュレートし 、ガラスフリット上に集め、次いで、エーテルで数回洗浄する。１０％ＨＯＡｃ ／水、ＨＯＡｃ、アセトニトリル、１０％ＨＯＡｃ／水および水で連続的に洗浄 して粗ペプチドを樹脂から溶出する。濾液を合わせ、凍結乾燥する。アセトニト リル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いる逆相（Ｃ−１８） ＨＰＬＣで精製して純ペプチドを得る。 ｅ）ＦＭＯＣ−Ａｍ−樹脂を次のように調製する：６０．５ｇ（０．４７ミリモ ル／ｇ、２８．４ミリモル、アドバンスト・ケムテック＃ＳＡ５００２）のアミ ノメチル化ポリスチレン樹脂を焼結ガラス製ロート型反応容器に入れ、窒素バブ リングにより撹拌しながら、ＤＣＭで２０分間膨潤させる。吸引により溶媒を除 去してロートの底部に樹脂を集め、１０％ＴＥＡ／ＤＣＭを加える。２０分後、 樹脂をＤＣＭで３回洗浄し、１００ｍｌのＤＭＡ中の２３．０ｇのｐ−［（Ｒ， Ｓ）−α−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシホルムアミド］−２ ，４−ジメトキシベンジル］−ＰＡ（４２．６ミリモル、ノヴァケム）の溶液を 加える。ＤＩＰＣの１Ｍ ＤＣＭ溶液１００ｍｌ（１００ミリモル）を加え、濃 厚な懸濁液を３．５時間撹拌する。樹脂をＤＭＡで５回、ＤＣＭで２回およびメ タノールで２回洗浄する。減圧乾燥により、７０．２ｇのＦＭＯＣ−Ａｍ−樹脂 を約０．４０ミリモル／ｇ置換状態で得る。 実施例１ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 方法Ａ 工程Ａ：（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） ＦＭＯＣ−Ａｍ−樹脂（１０ｇ，０.５０ミリモル／ｇ、５.０ミリモル）を、 １５分間ＤＭＡ中２０％ピペリジンと振盪することにより脱保護した後、ＤＭＡ （５×）およびＤＣＭ（１×）で連続洗浄した。この樹脂からは、ニンヒドリン による陽性試験結果が得られた。３０ｍｌのＤＭＡに９.３７ｇ（２０.０ミリモ ル）のＦＭＯＣ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）−Ｌ−リジン、８.８５ｇ（２０.０ミリモ ル）のＢＯＰおよび３.３１ｍｌ（３０.０ミリモル）のＮＭＭを溶かした溶液を 加え、溶液を１時間振盪した。樹脂をＤＭＡにより洗浄（５×）すると、陰性ニ ンヒドリン試験結果の得られることが示された。Ｎ−α−ＦＭＯＣ保護基を、１ ５分間ＤＭＡ中２０％ピペリジンで除去した後、ＤＭＡ（５×）およびＤＣＭ（ １×）で連続洗浄すると、（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）が得られ た。 工程Ｂ：Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） ５０ｍｌのＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）にＦＭＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（７ .７５ｇ、２０.０ミリモル）およびＢＯＰ（８.８５ｇ、２０.０ミリモル）を溶 かした溶液を１０分間予備活性化し、工程Ａからの（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ− （Ａｍ−樹脂）に加え、次いでＮＭＭ（３.３１ｍｌ、３０.０ミリモル）を加え た。１時間後、樹脂をＤＭＡ（５×、ニンヒドリン陰性）で洗浄し、１５分間Ｄ ＭＡ中２０％ピペリジンで脱保護し、ＤＭＡ（５×）およびＤＣＭ（１×）で再 洗浄すると、Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）が得られ、こ れは陽性ニンヒドリン試験結果を示した。 工程Ｃ：ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）−Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） ５０ｍｌのＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）中ＦＭＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン （４.３７ｇ、１０.０ミリモル）および４.４２ｇ（１０.０ミリモル）のＢＯＰ を１０分間予備活性化し、１.６５ｍｌ（１５.０ミリモル）のＮＭＭを加え、混 合物を工程ＢからのＰｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）に加え た。２時間振盪後、樹脂をＤＭＡ（５×、ニンヒドリン陰性）で洗浄し、１５分 間ＤＭＡ中２０％ピペリジンで脱保護し、ＤＭＡ（５×）およびＤＣＭ（１×） で再洗浄すると、ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹 脂）が得られ、これは陽性ニンヒドリン試験結果を示した。 工程Ｄ：ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）− Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） ５０ｍｌのＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）中ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ（４.３７ｇ、 １０.０ミリモル）および４.４２ｇ（１０.０ミリモル）のＢＯＰを１０分間予 備活性化し、工程ＣからのＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（ Ａｍ−樹脂）に加えた後、１.６５ｍｌ（１５.０ミリモル）のＮＭＭを加えた。 ３時間振盪後、樹脂をＤＭＡ（５×、ニンヒドリン陰性）、ＤＣＭ（２×）およ びメタノール（２×）で洗浄した。樹脂を減圧乾燥すると、１５.６ｇのＦＭＯ Ｃ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹 脂）が得られ、置換レベルは約０.３２ミリモル／ｇであった。 工程Ｅ：Ｎ−ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸 ０℃で１Ｎ炭酸ナトリウム／ジオキサン（１：１）中１０.０ｇ（７７.４ミリ モル）のイソニペコチン酸（アルドリッチ）から成る溶液に、２１.１ｇ（７７. ４ミリモル）の９−フルオレニルメチルスクシニミジルカーボネートを分割して 加えた。１４時間後、ジオキサンを減圧除去し、懸濁液を１２００ｍｌの水で希 釈した。２回分量のエーテルで抽出後（廃棄）、水溶液を氷浴中で冷却し、濃塩 酸によりｐＨ３に酸性化した。スラリーを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有 機物質を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液 を５００ｍｌに濃縮し、７００ｍｌのヘキサンで希釈し、一夜冷蔵庫中に置いた 。生成物をフィルターで集め、減圧乾燥すると、無色固体として２５.８ｇ（９ ５％）のＮ−ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸が得られた。 工程Ｆ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、 ＴＦＡ塩 ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）−Ｌｙｓ− （Ａｍ−樹脂）（１.０ｇ、０.３２ミリモル）を、１５分間ＤＣＭにより膨張さ せ、１５分間ＤＭＡ中２０％ピペリジンにより脱保護し、ＤＭＡ（５×）および ＤＣＭ（１×）で洗浄すると、ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−Ｂ ＯＣ）−Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）が得られ、これは陽性ニンヒドリン試験結果を 示した。１０ｍｌのＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）にＮ−ＦＭＯＣ−イソニペコチン 酸（４６２ｍｇ、１.３２ミリモル）、５８３ｍｇ（１.３２ミリモル）のＢＯＰ および０.２１７ｍｌ（１.９８ミリモル）のＮＭＭを溶かした予備活性化溶液を 加えた。２時間振盪後、樹脂をＤＭＡ（５×、ニンヒドリン陰性）で洗浄し、１ ５分間ＤＭＡ中２０％ピペリジンにより脱保護した。樹脂をＤＭＡ（５×）およ びＤＣＭ（３×）で再洗浄し、次いで真空乾燥した。乾燥樹脂を１０ｍｌのＴＦ Ａに懸濁し、０.５０ｍｌのトリエチルシランを加えた。混合物を１時間振盪し 、真空濃縮し、樹脂をエーテルで３回洗浄した。１０％ＨＯＡｃ水溶液、次いで アセトニトリルで洗浄することにより、粗ペプチドを樹脂から回収した。濾液を 合わせ、凍結乾燥すると、１４０ｍｇの固体が得られた。逆相ＨＰＬＣ（１５− ２ ０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦ Ａ）中２３−３８％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、 ｒｔ＝３０分）により７０ｍｇアリコートを精製すると、凍結乾燥後無色粉末と して３４ｍｇの（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミ ド、ＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）７９８.４。 方法Ｂ： 工程Ａ：ＢＯＣ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＭＢＨＡ−樹脂（置換＠１.０４ミリモル／ｇ、２０.８ミリモル）の２０.０ｇ 試料を、ＮＭＰ、ＤＣＭ（２×）、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（１×１分）、５％ ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（１×１０分）およびＤＣＭ（４×）で連続洗浄した。ＮＭ Ｐ／ＤＣＭ（１：１）に２５.８ｇ（３当量）のＢＯＣ−Ｌ−（Ｎ−ε−（２− Ｃｌ−ＣＢＺ））−リジンを溶かした溶液を加えた後、ＮＭＰ中８.４０ｇ（３ 当量）のＨＯＢｔおよびＤＣＭ中ＤＩＰＣの１.０モル溶液６２.４ｍｌ（３当量 ）を加えた。１時間振盪後、樹脂をＮＭＰ（１×）、ＤＣＭ（２×）で洗浄し、 カップリングの完了をニンヒドリン試験により判定した。樹脂を５％ＤＩＰＥＡ ／ＤＣＭ（１×１分）、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（１×１０分）、ＤＣＭ（４× ）により中和し、１０分間ＤＣＭ中１９.７ｍｌ（１０当量）の無水酢酸および １４.４ｍｌ（４当量）のＤＩＰＥＡを加えることによりキャッピングした。Ｄ ＣＭ（３×）で樹脂を洗浄すると、ＢＯＣ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（Ｍ ＢＨＡ−樹脂）が得られた。 工程Ｂ：ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 注：この樹脂試料に対する後記のすべてのカップリング（coupling）に関して 下記の合成サイクルを使用した。 １）１分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭにより脱保護。 ２）２０分間５０％ＴＦＡ／ＤＣＭにより脱保護。 ３）ＤＣＭで４回樹脂を洗浄。 ４）１分間５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭにより中和。 ５）５−１０分間５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭにより中和。 ６）ＤＣＭで３回樹脂を洗浄。 ７）ＮＭＰで１回樹脂を洗浄。 ８）１０分間ＮＭＰ中ＢＯＰ（３当量）およびＨＯＢｔ（３当量）によりＢＯＣ −アミノ酸（３当量）を予備活性化し、ＮＭＭ（４.５当量）を加え、樹脂と共 に容器に移す。１時間カップリングさせる。 ９）ＮＭＰで１回樹脂を洗浄。 １０）ＤＣＭにより樹脂を２回洗浄。 １１）カップリングの完了についてニンヒドリンをチェック。 １２）必要ならば再カップリング（工程４−１１）。 １３）カップリングが完了した場合、工程１−１１を続行して次の残基のカップ リングを行う。 具体的には、ＢＯＣ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（上 記参照）を脱保護し、洗浄し、４０分間１６.４ｇ（３当量）のＢＯＣ−Ｌ−Ｐ ｈｅ、２７.６ｇのＢＯＰ、８.４ｇのＨＯＢｔおよび１０.３ｍｌのＮＭＭとカ ップリングさせると、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨ Ａ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｃ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢ ＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）の上記試 料を脱保護し、洗浄し、１時間１３.１ｇ（２当量）のＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチ ルアラニン、１８.３ｇのＢＯＰ、５.６ｇのＨＯＢｔおよび６.８５ｍｌのＮＭ Ｍとカップリングすると、不完全反応（ニンヒドリン陽性）となった。１時間６ .５５ｇ（１当量）のＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン、９.２ｇのＢＯＰ、２ .８ｇのＨＯＢｔおよび３.４３ｍｌのＮＭＭを用いて樹脂を再カップリングする と（上記工程１２参照）、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ） Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｄ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌ ｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹 脂）の上記試料を脱保護し、洗浄し、３時間１３.１ｇ（２当量）のＢＯＣ−Ｄ −β−ナフチルアラニン、１８.３ｇのＢＯＰ、５.６ｇのＨＯＢｔおよび６.８ ５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせると、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐ ｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニンヒドリン陰性） が得られた。 工程Ｅ：Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸 ３００ｍｌの水および６００ｍｌのジオキサンに１２.４ｇ（０.３１ミリモル 、１.０当量）の水酸化ナトリウムを溶かした冷溶液に、４０.０ｇ（０.３１ミ リモル、１.０当量）のイソニペコチン酸、次いで８４.０ｇ（３８ミリモル、１ .２当量）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加えた。混合物を周囲温度で５時 間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび０.５Ｎクエン酸間に分配した。有機相を水 、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結晶生成物を濾過によ り集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。収率：６４.０ｇ（９０％）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１０.７８（１Ｈ、ｅｘｃ）、４.０（２ Ｈ、ｄ）、２.８５（２Ｈ、ｔ）、２.４８（１Ｈ、ｍ）、１.９（２Ｈ、ｍ）、 １.６５（２Ｈ、ｍ）、１.４２（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ）２３０. １。 工程Ｆ：ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃ ｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ ＭＢＨＡ−樹脂）の上記試料を脱保護し、洗浄し、１時間９.５４ｇ（２当量） のＢＯＣ−イソニペコチン酸、１８.３ｇのＢＯＰ、５.６ｇのＨＯＢｔおよび６ .８５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせると、ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａ ｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ ニ ンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｇ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢ Ｚ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）の上記試料を脱保護し、洗浄し、中和し、ＤＣ Ｍ（４×）、エタノール（４×）で洗浄し、真空乾燥すると、４０.４ｇの（ｉ ｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ ＭＢＨＡ−樹脂）が得られた。樹脂をテフロン製反応容器に移し、０℃で１時間 ２００ｍｌのＨＦ、２０ｍｌのアニソールおよび２０ｍｌのエチルメチルスルフ ィドから成る混合物と撹拌した。揮発性物質を真空除去し、樹脂をガラスフリッ ト漏斗に移し、エーテルで反復洗浄した。１０％ＨＯＡｃ／水、アセトニトリル および水で連続洗浄することにより、生成物を樹脂から抽出した。洗液を溜め、 凍結乾燥すると、７.５ｇの粉末が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ 、３００Å、バイダックＣ−１８、５×２５ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ） 中２５−４５％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、５０ｍｌ／分で２００分、 ｒｔ＝５０分）により精製すると、凍結乾燥後に無色粉末として４.３９ｇの（ ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩が得 られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）７９８.７。 実施例２ （４−アミノブタノイル）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミ ド、ＴＦＡ塩 実施例１、方法Ａ、工程ＤからのＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ −（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）（１.０ｇ、０.３２ミリモル）を 、１５分間ＤＣＭにより膨張させ、１５分間ＤＭＡ中２０％ピペリジンにより脱 保護し、ＤＭＡ（５×）およびＤＣＭ（１×）により洗浄すると、ＤβＮａｌ− ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）が得られ、こ れは陽性ニンヒドリン試験結果を示した。１５ｍｌのＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１） にＮ−ＢＯＣ−４−アミノ酪酸（４０３ｍｇ、１.９８ミリモル）、８７５ｍｇ （１.９８ミリモル）のＢＯＰおよび０.３３ｍｌ（２.９７ミリモル）のＮＭＭ を溶かした予備活性化溶液を加えた。１時間振盪後、樹脂をＤＭＡ（５×、ニン ヒドリン陰性）、ＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）で洗浄し、真空乾燥した。 乾燥樹脂を１０ｍｌのＴＦＡに懸濁し、０.５０ｍｌのトリエチルシランを加え た。混合物を１時間振盪し、真空濃縮し、樹脂をエーテルで洗浄した。１０％Ｈ ＯＡｃ水溶液、次いでアセトニトリルで洗浄することにより、粗ペプチドを樹脂 から回収した。濾液を合わせ、凍結乾燥すると、２４５ｍｇの固体が得られた。 逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、 勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、 ９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝２５分）により５０ｍｇアリコートを精製すると、 凍結乾燥後無色粉末として２８ｍｇの（４−アミノブタノイル）−ＤβＮａｌ− ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロ スプレー、Ｍ＋Ｈ）７７２.４。 実施例３ ［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノイル］−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ −Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−４−（Ｎ−メチルアミノ）酪酸 ７５ｍｌの乾燥ＴＨＦに５.００ｇ（２４.６ミリモル）のＢＯＣ−４−アミノ 酪酸を溶かした０℃溶液に、１２.２ｍｌ（１９７ミリモル）のよう化メチル、 次いで２.９５ｇ（７３.８ミリモル、鉱油中６０％分散）の水素化ナトリウムを 分割して加えた。反応物を室温で１２時間急速に撹拌し、注意深く水を加えるこ とによりクウェンチングした。混合物をエーテルおよび水間に分配し、有機相を １Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相を合わせ、冷蔵し、１Ｎ硫酸水素 ナトリウムによりｐＨ３に酸性化し、次いで２回分量の酢酸エチルで抽出した。 有機物質を合わせ、水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で連続洗浄 し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空濃縮すると、５.００ｇ（９ ４％）のＢＯＣ−４−（Ｎ−メチルアミノ）酪酸が得られた。1Ｈ ＮＭＲ：（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３.２８（２Ｈ、ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８４（３ Ｈ、ｓ）、２.３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１.８５（２Ｈ、ｍ）、１.４ ５（９Ｈ、ｓ）。 工程Ｂ：［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノイル］−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 実施例２の方法に従い、ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｎ− ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）（０.５０ｇ、０.１７ミリモル）（実施例 １、方法Ａ、工程Ｄから）を脱保護し、３００ｍｇ（０.６８ミリモル）のＢＯ Ｐおよび０.１１ｍｌ（１.０２ミリモル）のＮＭＭを用いてＢＯＣ−４−（Ｎ− メチルアミノ）酪酸（工程Ａ）（１４７ｍｇ、０.６８ミリモル）にカップリン グした。樹脂から開裂させると、凍結乾燥後に１２０ｍｇの固体が得られた。逆 相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾 配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝２３分）により６２ｍｇアリコートを精製すると、２ ７ｍｇの純粋［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブタノイル］−ＤβＮａｌ−ＤβＮａ ｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー 、Ｍ＋Ｈ）７８６.４。 実施例４ （ｉｎｉｐ）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミ ド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）（実施例１、方法Ａ、工 程Ｂ）の１ｇ（約０.４ミリモル）試料を、０.８５ｇ（２.０ミリモル）のＦＭ ＯＣ−Ｄ−トリプトファン、０.８８ｇのＢＯＰおよび０.３３ｍｌのＮＭＭから 成る予備活性化溶液と１時間反応させた。上記一般的プロトコルに従い洗浄およ び脱保護すると、ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂 ）が得られ、これは陽性ニンヒドリン試験結果を示した。 工程Ｂ：ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラニン（ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ −ＤβＮａｌ） Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン（１５.０ｇ、４７.６ミリモル）およ びよう化メチル（１４.８ｍｌ、２３８ミリモル）から成る冷（０℃）撹拌ＴＨ Ｆ溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の５.７０ｇ、１４３ミリモル ）を４５分かけて分割して加えた。混合物を１６時間かけてゆっくりと周囲温度 に放暖し、次いで部分的に濃縮し、１リットルの希重炭酸ナトリウム水溶液中に 注いだ。中性物質を酢酸エチルに抽出し、廃棄した。水相をクエン酸により酸性 化し、分離生成物を酢酸エチルに抽出し、希重亜硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ヘキサンから結 晶化すると、１４.９ｇ（９５％）の標記化合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ：（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体明白）δ１.３１（９Ｈ、２ｓ、ＢＯＣ）、 ２.７０（３Ｈ、２ｓ、Ｎ−Ｍｅ）、３.３２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ａｒ）、４.８（ １Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７.５４（７Ｈ、ｍ、Ａｒ）。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ）３３ ０.２。 工程Ｃ：ＦＭＯＣ−Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラニン（ＦＭＯＣ−Ｎ− Ｍｅ−ＤβＮａｌ） ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラニン（１０.０ｇ、３０.４ミリモ ル）をＴＦＡ（１００ｍｌ）に溶かし、１時間撹拌した。ＴＦＡを真空除去し、 残留物を９−フルオレニルメチル−スクシンイミジルカーボネート（１３.３ｇ 、４０.０ミリモル）、炭酸カリウム（６.２ｇ、４５ミリモル）、ＴＨＦ（３０ ０ｍｌ）、水（１２４ｍｌ）と合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合 物を酢酸エチルおよび希ＨＣｌ水溶液間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。結晶性生成物を濾過により集め、ヘキサン で洗浄すると、１２.９ｇ（９４％）の標記化合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ：（ ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、回転異性体明白）δ２.７０（３Ｈ、２ｓ、ＮＭ ｅ）、３.２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ａｒ）、４.１８（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2およびＣ ＨＡｒ）、４.９０（１Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨＮ）、７.０〜８.０（１５Ｈ、ｍ、Ａ ｒ）、１３.０（１Ｈ、ｓ、ＣＯＯＨ）。［α］20ｄ＝＋４８.０°（ｃ＝１.６ ２５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：１中）。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ）４５２.３。 工程Ｄ：（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ） Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） 工程ＡからのＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） を、０.６８ｇ（１.５ミリモル）のＦＭＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）、０. ８８ｇのＢＯＰおよび０.３３ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化溶液と３時間振 盪した。上記一般的ＦＭＯＣプロトコルに従い洗浄および脱保護すると、（Ｎ− Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ− 樹脂）が得られ、これは薄オレンジのニンヒドリン試験結果を示した。 工程Ｅ：（ｉｎｉｐ）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙ ｓ−アミド、ＴＦＡ塩 （Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ− （Ａｍ−樹脂）（１.０ｇ、０.３２ミリモル、工程Ｄ）を、０.８８ｇ（２.５ミ リモル）のＮ−ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸、１.１０ｇのＢＯＰおよび０.６６ ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化溶液により４時間処理した。ＤＭＡ（５×）で 洗浄後、ニンヒドリン試験結果は反応が不完全であることを示した。１２時間０ .８８ｇ（２.５ミリモル）のＮ−ＦＭＯＣ−イソニペコチン酸、０.５６ｇのＢ ＯＰ−Ｃｌおよび０.８７ｍｌのＤＩＰＥＡを用いて、樹脂を再カップリングし た（ニンヒドリン陰性）。樹脂を洗浄し、ＤＭＡ中２０％ピペリジンで脱保護し 、洗浄し、真空乾燥した。一般的プロトコルに従いＴＦＡにより開裂し、抽出す ると、凍結乾燥後に７５ｍｇの固体が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０ μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ ）中１７−３２％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒ ｔ＝４５分）により精製すると、２３ｍｇの不純な生成物が得られた。再クロマ トグラフィー（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、 勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中３５−５５％メタノール（０.１％ＴＦＡ）、１０ ｍｌ／分で８０分、ｒｔ＝３０分）にかけると、１１ｍｇの純粋な標記化合物が 得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）８０１.６。 実施例５ （ｉｎｉｐ）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ア ミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢ Ｚ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹 脂）（実施例１、方法Ｂ、工程Ｃ）の０.８ｇ（約０.３ミリモル）試料を脱保護 し、洗浄し、０.３３ｇ（１.０ミリモル）のＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ） （実施例４、工程Ｂ）、０.４４ｇのＢＯＰ、０.１４ｇのＨＯＢｔおよび０.１ １ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記一 般的ＢＯＣプロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物が得られ、こ れは淡オレンジの陽性ニンヒドリン試験結果を示した。 工程Ｂ：（ｉｎｉｐ）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−Ｌ ｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａからの中間体を、ＤＣＭ中０.２３ｇ（１.０ミリモル）のＮ−ＢＯＣ− イソニペコチン酸（実施例１、方法Ｂ、工程Ｅ）、０.２９ｇのＢＯＰ−Ｃｌお よび０.２０ｍｌのＤＩＰＥＡにより１２時間処理した。上記一般的ＢＯＣプロ トコルに従い洗浄、乾燥および開裂すると、２５０ｍｇの粉末が得られた。１０ ２ｍｇアリコートを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１ ８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８％アセトニトリル （０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝３２分）により精製すると、 ２３ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）８１２ .４。 実施例６ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ア ミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ− （ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（実施例 １、方法Ｂ、工程Ｂ）の０.８０ｇ（約０.３０ミリモル）試料を脱保護し、洗浄 し、０.３３ｇ（１.０ミリモル）のＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）（実施例 ４、工程Ｂ）、０.４４ｇのＢＯＰ、０.１４ｇのＨＯＢｔおよび０.１１ｍｌの ＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記一般的ＢＯ Ｃプロトコルに従い洗浄および脱保護すると、薄オレンジ陽性ニンヒドリン試験 結果を示す標記化合物が得られた。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢ Ｚ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ａからの中間体を、ＤＣＭ中０.３２ｇ（１.０ミリモル）のＮ−ＢＯＣ− Ｄ−β−ナフチルアラニン、０.２９ｇのＢＯＰ−Ｃｌおよび０.２０ｍｌのＤＩ ＰＥＡで１２時間処理した。上記一般的ＢＯＣプロトコルに従い洗浄および脱保 護すると、陽性ニンヒドリン試験結果を示す標記化合物が得られた。 工程Ｃ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−Ｐｈｅ−Ｌ ｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ｂからの中間体を、０.２３ｇ（１.０ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−イソニペ コチン酸、０.４４ｇのＢＯＰ、０.１４ｇのＨＯＢｔおよび０.１１ｍｌのＮＭ Ｍから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１時間反応させた。上記一般的ＢＯＣプロト コルに従い脱保護、洗浄、乾燥およびＨＦ開裂すると、２００ｍｇの粉末が得ら れた。６７ｍｇのアリコートを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダ ックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中１３−２８％アセ トニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝３０分）により精 製すると、２５ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋ Ｈ）８１２.４。 実施例７ （５−アミノバレリル）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ− Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃ ｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹 脂）（実施例１、方法Ｂ、工程Ｃ）の０.３３ミリモル試料を、ＴＦＡ脱保護に より処理し、中和し、洗浄し、１時間ＤＭＡ／ＤＣＭ中３当量のＢＯＣ−（Ｎ− Ｍｅ−ＤβＮａｌ）（実施例４、工程Ｂから）、３当量のＢＯＰ、３当量のＨＯ Ｂｔおよび４.５当量のＮＭＭとカップリングさせた。樹脂をＤＭＡ（５×）で 洗浄すると、標記化合物（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｂ：（５−アミノバレリル）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ− Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩 ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢ Ｚ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）の上記試料を、ＴＦＡにより脱保護し、中和し 、洗浄し、一夜ＤＣＭ中４当量のＮ−ＢＯＣ−５−アミノ吉草酸、４当量のＢＯ Ｐ−Ｃｌおよび６当量のＤＩＰＥＡとカップリングさせた。ニンヒドリン試験に より完全なカップリングを確認後、ペプチドをＴＦＡで脱保護し、洗浄し、真空 乾燥すると、（５−アミノバレリル）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ −Ｐｈｅ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）が得られた。全般 的手順に記載された方法を用いて、ペプチドを樹脂から開裂させ、凍結乾燥する と、１９３ｍｇの粗固体が得られた。逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、 バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８ ％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝４３分）を 用いて５３ｍｇアリコートを精製すると、凍結乾燥後に無色粉末として７.４ｍ ｇの純粋な（５−アミノバレリル）−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ）−ＤβＮａｌ− Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ ＋Ｈ）８００.２。 実施例８ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦＡ 塩 工程Ａ：ＢＯＣ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂 ） 実施例１、方法Ｂ、工程ＡからのＢＯＣ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（Ｍ ＢＨＡ−樹脂）の１.０ｇ試料を脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで 中和し、洗浄し、１時間９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−Ｌ−α−ナフチル アラニン、１.３２ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせる と、ＢＯＣ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニ ンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（Ｍ ＢＨＡ−樹脂） 工程Ａからの中間体を脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、 洗浄し、１時間９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン 、１.３２ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせると、ＢＯ Ｃ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） （ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｃ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ） Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ｂからの樹脂を脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗 浄し、１時間９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン、 １.３２ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせると、ＢＯＣ −ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨ Ａ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｄ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−Ｃ ＢＺ）Ｌｙｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ｃからの樹脂を脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗 浄し、１時間６９０ｍｇ（３ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸、１. ３２ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭとカップリングさせると、ＢＯＣ− （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−（２−Ｃｌ−ＣＢＺ）Ｌｙ ｓ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。樹脂を脱保護し、メ タノールで洗浄し、真空乾燥すると、１.１ｇの標記化合物が得られた。 工程Ｅ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−Ｌｙｓ−アミド 、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.１ｇ）を一般的手順に従いＨＦで開裂して得られた８７ｍｇの 固体を、逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５ ０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２５−４０％アセトニトリル（０.１％Ｔ ＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝３２分）により精製すると、１１ｍｇの純 粋な（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−αＮａｌ−Ｌｙｓ−アミド、ＴＦ Ａ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）８４８.４。 実施例９ （４−アミノブタノイル）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３ −アミノプロピル）］アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：１,３−プロパンジアミン−カルボニルベンジルオキシ−樹脂（ＰＤ Ａ−ＣＯＯ−樹脂） ヒドロキシメチル樹脂（１０ｇ、１メク／ｇ、１００−２００メッシュ、ベイ ケムＲＭＩＳ３５）を、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ、トルエン（６×）により洗浄 し、６０ｍｌのトルエンに懸濁し、窒素を吹き込みながら徐々に振盪した。トル エンにホスゲンを溶かした溶液（７０ｍｌ、１.９３モル、フルカ）を加え、２ ０分後、樹脂をトルエンで洗浄し（６×）、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに再懸濁し、 １,３−プロパンジアミン（５.０ｇ、フルカ）を加えた。混合物を１時間振盪し 、ＤＭＡ（５×）で洗浄すると、ニンヒドリン試験結果は陽性となることが示さ れた。ＤＣＭ中１０％ＴＦＡの溶液を加え、樹脂をＤＣＭ（４×）、メタノール （２×）で洗浄し、真空乾燥した。 工程Ｂ：ＢＯＣ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂の３.０ｇ試料を、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、 洗浄し、２.８４ｇ（９.０ミリモル）のＢＯＣ−βＮａｌ、３.９６ｇのＢＯＰ および１.５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせた（ニンヒドリン陰性）。 ＤＣＭで洗浄後、樹脂をメタノールで洗浄し、乾燥した。 工程Ｃ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 工程Ｂからの樹脂の１.０ｇ試料を脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣ Ｍで中和し、洗浄し、９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−ＤβＮａｌ、１.３ ２ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯ Ｃ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が 得られた。 工程Ｄ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹 脂） 上記試料を洗浄し、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗 浄し、９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−ＤβＮａｌ、１.３２ｇのＢＯＰお よび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ −ＤβＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得 られた。 工程Ｅ：（４−アミノブタノイル）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−（ ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 上記試料を洗浄し、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗 浄し、６０９ｍｇ（３ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−４−アミノ酪酸、１.３２ｇの ＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせた（ニンヒドリン 陰性）。樹脂を洗浄し、脱保護し、メタノールで洗浄し、真空乾燥すると、１. ３ｇの標記化合物が得られた。 工程Ｆ：（４−アミノブタノイル）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−［ Ｎ−（３−アミノプロピル）］アミド、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.３ｇ）をＨＦで開裂すると、凍結乾燥後に２２５ｍｇの固体が 得られた。６０ｍｇ試料を、逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダッ クＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２５−４０％アセト ニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝３０分）により精製 すると、２９ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ ）７５１.４。 実施例１０ ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３−アミノプロピル）］アミド、 ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） ＢＯＣ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（実施例９、工程Ｂから）の２ ｇ試料を、洗浄し、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗浄 し、１.８９ｍｇ（６.０ミリモル）のＢＯＣ−βＮａｌ、２.６４ｇのＢＯＰお よび０.９０ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯＣ−βＮａｌ− βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。樹脂を メタノールで洗浄し、真空乾燥すると、標記化合物が得られた。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂 ） １グラムの上記試料を、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し 、洗浄し、９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−ＤβＮａｌ、１.３２ｇのＢＯ Ｐおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯＣ−ＤβＮ ａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が 得られた。樹脂を洗浄し、脱保護し、メタノールで洗浄し、真空乾燥した。 工程Ｃ：ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３−アミノプロピル）］ アミド、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.１５ｇ）をＨＦで開裂すると、凍結乾燥後に９９ｍｇの固体が 得られた。試料を実施例２に従い（勾配：６０分で２７−４２％（ｒｔ＝２２分 ））精製すると、５８ｍｇのＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３−ア ミノプロピル）］アミド、ＴＦＡ塩が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ ＋Ｈ）６６６.４。 実施例１１ アセチル−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３−アミノプロピル） ］アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：アセチル−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ−ＣＯＯ−樹 脂） 実施例１０、工程Ｂの生成物の１.０ｇ試料を、脱保護し、５％ＤＩＰＥＡ／ ＤＣＭで中和し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）中無水酢酸（２ｍｌ）と カップリングさせると、アセチル−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＰＤＡ −ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。樹脂をメタノールで洗浄し 、真空乾燥すると、１.２３ｇの樹脂が得られた。 工程Ｂ：アセチル−ＤβＮａｌ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（３−アミノプ ロピル）］アミド、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.２３ｇ）をＨＦで開裂すると、凍結乾燥後に１５５ｍｇの粉末 が得られた。６８ｍｇ試料を実施例２に従い（勾配：６０分で３０−４５％（ｒ ｔ＝４０分））精製すると、３１ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクト ロスプレー、Ｍ＋Ｈ）７０８.４。 実施例１２ （５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−Ｌｙｓ−アミド、 ＴＦＡ塩 工程Ａ：βＮａｌ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） （Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂）（実施例１、方法Ａ、工程Ａ）の ０.５ｇ（約０.２５ミリモル）試料を、０.４４ｇ（１.０ミリモル）のＦＭＯＣ −Ｌ−βＮａｌ、０.４４ｇのＢＯＰおよび０.１７ｍｌのＮＭＭから成る予備活 性化溶液と１時間反応させた。上記一般的プロトコルに従い洗浄および脱保護す ると、標記化合物が得られた。 工程Ｂ：βＮａｌ−βＮａｌ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ−樹脂） 工程Ａの生成物を、０.４４ｇ（１.０ミリモル）のＦＭＯＣ−Ｌ−βＮａｌ、 ０.４４ｇのＢＯＰおよび０.１７ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化溶液と１時間 反応させた。上記一般的プロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物 が得られた。 工程Ｃ：ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−（Ｎ−ε−ＢＯＣ）Ｌｙｓ−（Ａｍ −樹脂） 工程Ｂの生成物を、０.３９ｇ（１.０ミリモル）のＦＭＯＣ−Ｄ−フェニルア ラニン、０.４４ｇのＢＯＰおよび０.１７ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化溶液 と１時間反応させた。上記一般的プロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標 記化合物が得られた。 工程Ｄ：（５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−Ｌｙｓ− アミド、ＴＦＡ塩 工程Ｃの生成物を、０.２２ｇ（１.０ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−５−アミノ吉 草酸、０.４４ｇのＢＯＰおよび０.１７ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化溶液と １時間反応させた。上記一般的ＦＭＯＣプロトコルに従い洗浄、乾燥および開裂 すると、１００ｍｇの粉末が得られた。５１ｍｇアリコートを、逆相ＨＰＬＣ（ １５−２０μ、３００Å、バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０. １％ＴＦＡ）中２５−４０％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で ６０分、ｒｔ＝２５分）により精製すると、２３ｍｇの標記化合物が得られた。 ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）７８６.５。 実施例１３ （５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（４−アミ ノブチル）］アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：１,４ブタンジアミン−カルボニルベンジルオキシ−樹脂（ＢＤＡ− ＣＯＯ−樹脂） ヒドロキシメチル樹脂（１０ｇ、１メク／ｇ、１００−２００メッシュ、ベイ ケムＲＭＩＳ３５）を、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ、トルエン（６×）により洗浄 し、６０ｍｌのトルエンに懸濁し、窒素を吹き込みながら徐々に振盪した。トル エンにホスゲンを溶かした溶液（７０ｍｌ、１.９３モル、フルカ）を加え、２ ０分後、樹脂をトルエンで洗浄し（６×）、６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに再懸濁し、 １,４−ジアミノブタン（５.０ｇ、フルカ）を加えた。混合物を１時間振盪し、 ＤＭＡ（５×）で洗浄すると、ニンヒドリン試験結果は陽性となることが示され た。ＤＣＭ中１０％ＴＦＡの溶液を加え、樹脂をＤＣＭ（４×）、メタノール（ ２×）で洗浄し、真空乾燥した。 工程Ｂ：ＢＯＣ−βＮａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 工程ＡからのＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂の１ｇ試料を、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで 中和し、洗浄し、９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−βＮａｌ、１.３２ｇの ＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングすると、ＢＯＣ−βＮ ａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｃ：ＢＯＣ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 上記試料を、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗浄し、 ９４５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−βＮａｌ、１.３２ｇのＢＯＰおよび０.４ ５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯＣ−βＮａｌ−βＮａｌ− （ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｄ：ＢＯＣ−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 上記試料を、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗浄し、 ７９５ｍｇ（３ミリモル）のＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン、１.３２ｇのＢＯ Ｐおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングさせると、ＢＯＣ−ＤＰｈ ｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得 られた。 工程Ｅ：ＢＯＣ−（５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ− （ＢＤＡ−ＣＯＯ−樹脂） 工程Ｄからの樹脂を、脱保護し、洗浄し、５％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、 洗浄し、６２１ｍｇ（３ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−５−アミノ吉草酸、１.３２ ｇのＢＯＰおよび０.４５ｍｌのＮＭＭと１時間カップリングすると、ＢＯＣ− （５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−（ＢＤＡ−ＣＯＯ− 樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。樹脂を洗浄し、脱保護し、メタノール で洗浄し、真空乾燥した。 工程Ｆ：（５−アミノバレリル）−ＤＰｈｅ−βＮａｌ−βＮａｌ−［Ｎ−（ ４−アミノブチル）］アミド、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.１ｇ）をＨＦで脱保護すると、凍結乾燥後に７２ｍｇの固体が 得られた。試料を実施例２に従い２５−４０％勾配（ｒ＝２２分）により精製す ると、１６ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ） ７２９.５。 実施例１４ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＭＢＨＡ樹脂（置換＠０.５７ミリモル／ｇ、４.５６ミリモル）の８.０ｇ試 料を、中和し、洗浄し、５.３０ｇ（１３.７ミリモル）のＢＯＣ−Ｌ−フェニル アラニン、６.０５ｇのＢＯＰ、１.８５ｇのＨＯＢｔおよび１.５０ｍｌのＮＭ Ｍから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記の一般的ＢＯＣ プロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物が得られた。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ａからの中間体を、２.８７ｇ（９.１２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β −ナフチルアラニン、４.０３ｇのＢＯＰ、１.２３ｇのＨＯＢｔおよび１.００ ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。洗浄およ び脱保護すると、標記化合物が得られた。 工程Ｃ：ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ｂからの中間体を、２.８７ｇ（９.１２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β −ナフチルアラニン、４.０３ｇのＢＯＰ、１.２３ｇのＨＯＢｔおよび１.００ ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記の一 般的ＢＯＣプロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物が得られた。 工程Ｄ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ｃからの中間体樹脂の半分（２.２８ミリモル）を、１.５７ｇ（６.８４ ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸、３.０２ｇのＢＯＰおよび１.００ ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と３時間反応させた。上記の一般的 ＢＯＣプロトコルに従い脱保護、洗浄、乾燥およびＨＦ開裂すると、５６０ｍｇ の粉末が得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バイダックＣ −１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中３０−４４％アセトニト リル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で１５０分、ｒｔ＝６０分）により精製す ると、４３６ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ ）６７０.４。 実施例１５ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂） Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂）（実施例１４、工程Ａから）の２.０ｇ（約１.１ ４ミリモル）試料を、１.０４ｇ（３.４２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプ トファン、１.５１ｇのＢＯＰ、０.４６ｇのＨＯＢｔおよび０.３８ｍｌのＮＭ Ｍから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記の一般的ＢＯＣ プロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物が得られた。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｐｈｅ−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ａからの中間体を、１.０８ｇ（３.４２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β −ナフチルアラニン、１.５１ｇのＢＯＰ、０.４６ｇのＨＯＢｔおよび０.３８ ｍｌのＮＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。上記の一 般的ＢＯＣプロトコルに従い洗浄および脱保護すると、標記化合物が得られた。 工程Ｃ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｐｈｅ−アミド、ＴＦ Ａ塩 工程Ｂからの中間体を、０.７８ｇ（３.４２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−イソニ ペコチン酸、１.５１ｇのＢＯＰ、０.４６ｇのＨＯＢｔおよび０.３８ｍｌのＮ ＭＭから成る予備活性化ＤＭＡ溶液と２時間反応させた。上記の一般的ＢＯＣプ ロトコルに従い脱保護、洗浄、乾燥およびＨＦ開裂すると、２４０ｍｇの粉末が 得られた。５０ｍｇアリコートを、逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、バ イダックＣ−１８、１×５０ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８％ アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ｍｌ／分で６０分、ｒｔ＝３０分）によ り精製すると、２３ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、 Ｍ＋Ｈ）６５９.２。 実施例１６ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂） 市販されているＮ−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂）（８.０ｇ、０.５５ミリモ ル／ｇ、４.４１ミリモル、１.０当量）を、ＤＣＭ中で膨張させ、脱保護し、洗 浄し、７.８ｇのＢＯＰ、１.２ｇのＨＯＢｔおよび１.４５ｍｌのＮＭＭを用い て２.７８ｇ（８.８２ミリモル、２.０当量）のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチル アラニンと３時間カップリングさせると、洗浄後にＮ−ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐ ｈｅ−（Ｏ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂）の上記試料を脱保護し、洗浄し、 ７.８ｇのＢＯＰ、１.２ｇのＨＯＢｔおよび１.４５ｍｌのＮＭＭを用いて２.７ ８ｇ（８.８２ミリモル、２.０当量）のＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニンと３ 時間カップリングさせると、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ− 樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得られた。 工程Ｃ：ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹 脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂）の上記試料を脱保護 し、洗浄し、７.８ｇのＢＯＰ、１.２ｇのＨＯＢｔおよび１.４５ｍｌのＮＭＭ を用いて３.０ｇ（１３.２ミリモル、３.０当量）のＮ−ＢＯＣ−イソニペコチ ン酸（実施例１、方法Ｂ、工程Ｅから）と２時間カップリングさせると、ＢＯＣ −（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂）（ニンヒドリ ン陰性）が得られ、これをメタノールで洗浄し、真空乾燥した。収率：１０.１ ｇ。 工程Ｄ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ、ＴＦＡ塩 上記ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂） の３.０ｇ試料を、ＤＣＭ中で膨張させ、脱保護し、メタノールで洗浄し、乾燥 し、一般的ＨＦ方法により樹脂から生成物を開裂させると、約９０％純度の（ｉ ｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ、７９０ｍｇが得られた。３７ｍｇ アリコートを、ＨＰＬＣ（バイダックＣ−１８、６０分かけて水中２７−４２％ アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、９ｍｌ／分、２１４ｎｍ、ｒｔ＝４１−５１ 分）により精製すると、４.３ｍｇの標記化合物が得られた。ＭＳ（エレクトロ スプレー、Ｍ＋Ｈ）６７１.２。 実施例１７ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅメチルエステル、ＴＦＡ塩 ２０ｍｌのメタノールに５０ｍｇの（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ− Ｐｈｅ（実施例１６、工程Ｄから）を溶かした溶液に、ジエチルエーテル中１モ ルのＨＣｌ、１０滴を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、生成物をＨＰ ＬＣにより精製すると、２２ｍｇの標記化合物が得られた（バイダックＣ−１８ 、１×５０ｃｍ、９ｍｌ／分、６０分かけて水中２７−４２％アセトニトリル、 ０.１％ＴＦＡ、２１４ｎｍ、ｒｔ＝３９−５２分）。ＭＳ（エレクトロスプレ ー、Ｍ＋Ｈ）６８５.４。 実施例１８ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（Ｌ−フェニルアラノール）、ＴＦ Ａ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（Ｌ−フェニルア ラノール） ５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに、１.５ｇ（約０.８ミリモル、１.０当量）のＢＯＣ −（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−Ｐｈｅ−（Ｏ−樹脂）（実施例１６ 、工程Ｃから）およびＴＨＦ中２.０モルの水素化ほう素リチウム溶液４.０ｍｌ （８０ミリモル、１０当量）を加えた。反応混合物を１.５時間静かに撹拌し、 １０ｍｌのＨＯＡｃを滴下し、さらの０.５時間撹拌を続行した。樹脂を濾過し 、メタノールで洗浄し、濾液を合わせて部分的に蒸発させた。生成物を酢酸エチ ルおよび水間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物を酢 酸エチルから結晶化した。ＩＲ（ｃｍ-1）：３４０９、３２８９、３９５７、２ ９３０、１６９５、１６３５、１５３６、１１６４、７３９、６９９。ＭＳ（Ｆ ＡＢ、Ｍ＋Ｈ）７５７.４。 工程Ｂ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（Ｌ−フェニルアラノール ）、ＴＦＡ塩 ２ｍｌのＤＣＭに５０ｍｇのＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ −（Ｌ−フェニルアラノール）（工程Ａ）を溶かした溶液を、２ｍｌのＴＦＡで １時間処理し、濃縮し、生成物をＨＰＬＣ（バイダックＣ−１８、１×５０ｃｍ 、６０分かけて水中３１−４５％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、９ｍｌ／分 、２１４ｎｍ、ｒｔ＝３８−４５分）により精製した。ＭＳ（エレクトロスプレ ー、Ｍ＋Ｈ）６５７.４。 実施例１９ （ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａ ｌａ）アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：３（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルプ ロピオン酸 （Ｎ−ＢＯＣ−３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ） この化合物は、オンデッティおよびエンゲル、「ジャーナル・オブ・メディシ ナル・ケミストリー」１８（７）、（１９７５）、７６１−７６３の方法により 最も好都合に製造された。この方法を用いると、市販されているＮ−ＢＯＣ−Ｌ −フェニルアラニン２.０ｇが、３６％の全体収率で７６０ｍｇの標記化合物に 変換された。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１１.３（１Ｈ、ｓ、ｅ ｘｃｈ）、７.２（５Ｈ、ｍ）、５.１（１Ｈ、ｄ）、２.８５（２Ｈ、ｍ）、２. ５（２Ｈ、ｍ）、１.４（９Ｈ、ｓ）。ＩＲ（ｃｍ-1）：３３１６、２９７７、 ２９３０、１７０９、１６６２、１４９６、１３７０、１１６４、１０５０、１ ０２５、７４６、６９９。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ）２８０.０。 工程Ｂ：ＢＯＣ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹 脂） ＭＢＨＡ−樹脂の２.５４ｇ試料（０.６４ミリモル／ｇ、２.０６ミリモル） を、１：１ ＤＣＭ／ＤＭＡ中で膨張させ、７２時間１.４４ｇのＢＯＰ、２４１ ｍｇのＨＯＢｔおよび１９６μｌのＮＭＭを用いて０.６０ｇ（２.１５ミリモル 、１.１当量）のＮ−ＢＯＣ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）（工程 Ａから）とカップリングした。樹脂を洗浄し、ＤＣＭ中無水酢酸、ＴＥＡおよび ピリジンから成る混合物で１５分間アセチル化することによりキャッピングする と、洗浄後に標記化合物が得られた（ニンヒドリン陰性）。 工程Ｃ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹脂）の上 記試料を、脱保護し、洗浄し、一般的方法に従って、２時間２.８５ｇのＢＯＰ 、 ２９０ｍｇのＨＯＢｔおよび７０８μｌのＮＭＭを用いてＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β− ナフチルアラニンとカップリングさせると、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）− ３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）が得ら れた。 工程Ｄ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β− Ａｌa）−（ＭＢＨＡ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ −樹脂）の上記試料を、脱保護し、洗浄し、２時間２.８５ｇのＢＯＰ、２９０ ｍｇのＨＯＢｔおよび７０８μｌのＮＭＭを用いてＮ−ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチ ルアラニンとカップリングさせると、標記化合物（ニンヒドリン陰性）が得られ た。 工程Ｅ：ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３− ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹脂） 工程Ｄの生成物を、脱保護し、洗浄し、１８時間２.８５ｇのＢＯＰ、５８１ ｍｇのＨＯＢｔおよび７０８μｌのＮＭＭを用いてＮ−ＢＯＣ−イソニペコチン 酸とカップリングさせると、ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ− （３（Ｓ）−３−ベンジル−β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹脂）（ニンヒドリン 陰性）が得られた。 工程Ｆ：（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル −β−Ａｌａ）−アミド、ＴＦＡ塩 ＢＯＣ−（ｉｎｉｐ）−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−（３（Ｓ）−３−ベンジル −β−Ａｌａ）−（ＭＢＨＡ−樹脂）の上記試料を、脱保護し、メタノールで洗 浄し、乾燥した。生成物を一般的方法に従ってＨＦにより樹脂から開裂させると 、２８０ｍｇの固体が得られた。５６ｍｇ分量をＨＰＬＣ（バイダックＣ−１８ 、１×５０ｃｍ、６０分かけて水中２７−４２％アセトニトリル、９ｍｌ／分、 ０.１％ＴＦＡ、ｒｔ＝２８−３８分）により精製すると、２３ｍｇの標記化合 物が得られた。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）６８４.２。 実施例２０ (inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)アミド、Ｔ ＦＡ塩 工程Ａ：２−ブロモアセチル−(ＭＢＨＡ樹脂) ＭＢＨＡ樹脂の試料２.０ｇ（０.６４mmol／ｇ、１.２８mmol）をＤＣＭ中で 膨潤させ、ＤＣＭ中 １Ｍ ＤＩＰＣ ３.８４ml（３.８４mmol、３.０eq）を用い て２時間ブロモ酢酸０.３６ｇ（２.５６mmol、２.０eq）とカップリングさせた 。樹脂をＤＣＭ（５×）で洗浄し、２−ブロモアセチル−（ＭＢＨＡ樹脂）を得 た（ニンヒドリン陰性）。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)−(ＭＢＨＡ樹 脂) 上記２−ブロモアセチル−(ＭＢＨＡ樹脂)の試料をＤＣＭ中に取り、フェネチ ルアミン４.０mlを加えた。５時間後、樹脂を洗浄し（ニンヒドリン陽性）、Ｂ ＯＰ １.７０ｇ、ＨＯＢｔ ３４６mg及びＮＭＭ ４２１μlを用いて１８時間、 Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン８０６mg（２.５６mmol、２.０eq）とカ ップリングさせて、標題化合物を得た（ニンヒドリン陰性）。 工程Ｃ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)− (ＭＢＨＡ樹脂) 工程Ｂの生成物を脱保護し、洗浄し、ＢＯＰ １.７０ｇ、ＨＯＢｔ ３４６mg 及びＮＭＭ ４２１μlを用いて４時間、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン ８０６mg（２.５６mmol、２.０eq）とカップリングさせて、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ −ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)−(ＭＢＨＡ樹脂)を得た(ニン ヒドリン陰性)。 工程Ｄ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル −Ｇly)−(ＭＢＨＡ樹脂) 上記ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)−( ＭＢＨＡ樹脂)の試料を脱保護し、洗浄し、ＢＯＰ １.７０ｇ、ＨＯＢｔ ３４６ mg及びＮＭＭ ４２１μlを用いて４時間、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸５８６ mg（２.５６mmol、２.０eq）とカップリングさせて、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａ ｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)−(ＭＢＨＡ樹脂)を得た(ニ ンヒドリン陰性)。 工程Ｅ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル−Ｇly)ア ミド、ＴＦＡ塩 工程Ｄの樹脂を脱保護し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、一般的な手順によ りＨＦで開裂させ、固体８０２mgを得た。そのうち７０mgをＨＰＬＣ（ＶydacＣ −１８、１×５０ｃｍ、水中２５から４０％アセトニトリル、６０分間、０.１ ％ ＴＦＡ、９ｍＬ／分、ｒｔ＝３３−５０分）により精製し、標題化合物４２m gを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）６８４.２。 実施例２１ (inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(３−Ｉ−Ｔyr)、ＴＦＡ塩 工程Ａ：[３−Ｉ−Ｔyr(３−ＢｒＢｚｌ)]−(Ｏ樹脂) Ｎ−ＢＯＣ−(Ｏ−３−ブロモベンジル)−３−ヨード−Ｌ−チロシン［Ｐenin sula Ｌabs．ＢＯＣ−(３−Ｉ−Ｔyr(３−ＢｒＢｚｌ)]をヒドロキシメチル樹脂 （Ｂachem、１％ＤＶＢ、１００−２００メッシュ、１.０mmol／ｇ）にＤＩＰＣ （３eq）およびＤＭＡＰ（０.２５eq）と、３時間ＤＭＡ中でカップリングさせ る。樹脂を洗浄し、脱保護し、再洗浄し、一般的な手順により標題化合物を得た （ニンヒドリン陰性）。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−[３−Ｉ−Ｔyr(３−ＢｒＢｚｌ)]−(Ｏ樹脂) ＢＯＣ−ＤβＮａｌ（ＳyntheＴech、３eq）をＨＢＴＵ（Ｒichelieu Ｂiotec hnologies、４eq）とＤＩＰＥＡとＤＭＡ中で活性化させ、１時間樹脂とカップ リングさせた（ニンヒドリン陰性）。樹脂を洗浄し、脱保護し、再洗浄し、標題 化合物を得た（ニンヒドリン陽性）。 工程Ｃ：ＤβＮａｌ−ＤβＮal−[３−Ｉ−Ｔyr(３−ＢｒＢｚｌ)]−(Ｏ樹脂) ＢＯＣ−ＤβＮａｌ（３eq）をＨＢＴＵ（４eq）及びＤＩＰＥＡでＤＭＡ中で 活性化し、１時間樹脂とカップリングさせた（ニンヒドリン陰性）。樹脂を洗浄 し、脱保護し、再洗浄し、標題化合物を得た（ニンヒドリン陽性）。 工程Ｄ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[３−Ｉ−Ｔyr(３−ＢｒＢｚｌ)]− (Ｏ樹脂) Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（３eq）をＨＢＴＵ（４eq）及びＤＩＰＥＡで ＤＭＡ中で活性化させ、約１時間上記樹脂とカップリングさせた(ニンヒドリン 陰性)。樹脂を洗浄し、脱保護し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下乾燥し、 標題化合物を得た(ニンヒドリン陽性)。 工程Ｅ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(３−Ｉ−Ｔyr)、ＴＦＡ塩 工程Ｄからの中間生成物を一般的な手順で無水ＨＦで開裂させ、固体３５０mg を得、逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８、２.５×２７ ｃｍ、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中３２−４６％アセトニトリル(０.１％ＴＦ Ａ)、１８mＬ／分で８０分間、ｒｔ＝２０分）によって精製し、凍結乾燥後、無 色粉末として(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(３−Ｉ−Ｔyr)、ＴＦＡ塩１０ １mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）８１３.０。 実施例２２ (inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[Ｎ−(２−フェニルエチル)，Ｎ−(４− アミノブチル)]アミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＤβＮal−[４−Ｎ−(２−フェニルエチル)]−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂（実施例１３、工程Ａから）の試料１.０ｇを、ＤＣＭ中 で膨潤させ、ＤＭＦ中１％ＨＯＡ溶液を加え、次いでフェニルアセトアルデヒド ６９mg（１.２eq）及び水素化ホウ素シアノナトリウム６０mgを加えた。１４時 間後、樹脂を繰り返しＤＭＡとＤＣＭで洗浄し(ニンヒドリン試験で、出発樹脂 の紺色が赤色に変わった)、樹脂を中和した。樹脂のＤＣＭスラリーにＢＯＣ− Ｄ−β−ナフチルアラニン０.４５ｇ(１.４４mmol)、ＢＯＰ−Ｃｌ ０.４３ｇ及 びＤＩＰＥＡ ０.３０mＬを加えた。１４時間後、樹脂を洗浄し、脱保護し、再 洗浄して標題化合物を得た(ニンヒドリン陽性)。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[４−Ｎ−(２−フェニルエチル)]−(ＢＤＡ −ＣＯＯ樹脂) 工程Ａからの中間生成物を、ＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン ０.４５ｇ( １.４４mmol)、ＢＯｐ ０.６４ｇ、ＨＯＢｔ ０.１９ｇ及びＮＭＭ ０.２１mＬ の予備活性化ＤＭＡ溶液と１.５時間反応させた。樹脂を洗浄し、脱保護し、再 洗浄し、標題化合物を得た(ニンヒドリン陰性)。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[Ｎ−(２−フェニルエチル)、Ｎ−( ４−アミノブチル)]アミド、ＴＦＡ塩 工程Ｂからの中間生成物を、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸０.３３ｇ(１.４ ４mmol)、ＢＯＰ ０.６４ｇ、ＨＯＢｔ ０.１９ｇ及びＮＭＭ ０.２１mＬの予備 活性化ＤＭＡ溶液と２時間反応させた。樹脂を洗浄し、脱保護し、メタノールで 洗浄し、真空下乾燥した。上記一般的プロトコルと同様にＨＦ開裂で粉末１００ mgを得、それを逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８、１ ×５０cm、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２３−３８％アセトニトリル(０.１％ ＴＦＡ)、９mＬ／分で６０分間、ｒｔ＝３５分）により精製し、標題 化合物 １０mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）６９８.４。 実施例２３ (inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[Ｎ−(２−フェニルエチル)アミド、ＴＦ Ａ塩 工程Ａ：ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂) ウォング樹脂（６.０ｇ、０.６３mmol／ｇ、３.７８mmol）をＤＣＭ中で膨潤 させ、ＤＩＰＣ（ＤＣＭ中１Ｍ溶液１１.３mL、１１.３mmol）及びＤＣＭ中のＤ ＭＡＰ １００mgを用いて６時間、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニン２. ４８ｇ（５.６７mmol）とカップリングさせ、メタノールで洗浄し、真空下乾燥 した後、標題化合物を得た（収量８.１４ｇ）。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂) 上記標準ＦＭＯＣ化学サイクルを用いて、ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−(ウォング 樹脂)の試料４.０ｇ(０.６３mmol／ｇ、２.５２mmol)をＤＣＭ中で膨潤させ、脱 保護し、洗浄し、ＢＯＰ ２.２３ｇ及びＮＭＭ ０.８３mlを用いて１.５時間、 Ｎ−ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ ２.２０ｇ（５.０４mmol）とカップリングさせた。 試料をその後脱保護し、洗浄してＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂)を得 た(ニンヒドリン陽性)。 工程Ｃ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂) ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂)の上記試料を、ＢＯＰ ４.４５ｇ及 びＮＭＭ １.３８mlを用いて、２時間、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（実施例 １、方法Ｂ、工程Ｅから）２.３１ｇ（１０.１mmol）とカップリングさせ、ＢＯ Ｃ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂)を得(ニンヒドリン陰性) 、メタノールで洗浄し、真空下乾燥した。 工程Ｄ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−２−フェニルエチル)アミド、 ＴＦＡ塩 上記ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂)０.３０ｇを フェネチルアミン(オールドリッチ)５mＬとＤＭＡ ５mＬ中に懸濁させた。撹拌 混合物を５０℃油浴中に窒素気流下で１８時間放置し、濾過し、樹脂をＤＣＭで 洗浄した。濾液を濃縮し、１Ｎ 硫酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分配した。 有機層を１Ｎ炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。濃縮して油状物を得、これをＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）６mＬ で１時間、室温で処理し、濃縮し、ガム状物３０mgを得た。逆層ＨＰＬＣ（１５ −２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８、１×５０cm、勾配：水（０.１％ ＴＦ Ａ）中２３−３８％アセトニトリル(０.１％ ＴＦＡ)、９mＬ／分で６０分間、 ｒｔ＝３３分）により精製し、標題化合物７.６mgを得た。ＭＳ（エレクトロス プレー、Ｍ＋Ｈ）６２７.６。 実施例２４ (inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[Ｎ−(４−アミノブチル)アミド、ＴＦＡ 塩 工程Ａ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 実施例１３の工程ＡからのＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂の試料５.０ｇ（０.２４mmol／ ｇ、１.２mmol）を、中和し、ＤＣＭで洗浄し、上記一般的なＢＯＣ化学プロト コルによりＢＯＣ−ＤβＮａｌ ０.７６ｇ(２.４mmol)、ＢＯＰ １.０６ｇ、Ｈ ＯＢｔ ０.３２ｇ及びＮＭＭ ０.４０mＬと２時間カップリングさせた。樹脂を 洗浄し、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂)を得た(ニンヒドリン陰性) 。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 上記試料を脱保護し、洗浄し、中和し、洗浄し、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ ０.７６ ｇ(２.４mmol)、ＢＯＰ １.０６ｇ、ＨＯＢｔ ０.３２ｇ及びＮＭＭ ０.４０mＬ と２時間カップリングさせて、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−Ｃ ＯＯ樹脂)を得た(ニンヒドリン陰性)。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 工程Ｂからの樹脂を、洗浄し、脱保護し、洗浄し、中和し、洗浄し、Ｎ−ＢＯ Ｃ−イソニペコチン酸（実施例１、方法Ｂ、工程Ｅ）０.５５ｇ(２.４mmol)、Ｂ ＯＰ １.０６ｇ、ＨＯＢｔ ０.３２ｇ及びＮＭＭ ０.４０mＬと２時間カップリ ングさせて、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) を得た(ニンヒドリン陰性)。樹脂をＤＣＭで洗浄し、脱保護し、ＤＣＭ、メタノ ールで洗浄し、真空下乾燥した。 工程Ｄ：(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−[Ｎ−(４−アミノブチル)]アミド、 ＴＦＡ塩 上記樹脂（６ｇ）を通常の手順によりＨＦで開裂させ、凍結乾燥後、固体３２ ０mgを得た。試料を逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８ 、１×５０cm、勾配：水（０.１％ ＴＦＡ）中１２−２６％アセトニトリル(０. １％ ＴＦＡ)、９mＬ／分で８０分間、ｒｔ＝１８分）により精製し、標題化合 物 １３８mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）５９４.２。 実施例２５ (inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[Ｎ−(４−アミノブチル)]ア ミド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 実施例１３工程ＡからのＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂の試料 １.０ｇを洗浄し、５％Ｄ ＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗浄し、ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)９８１mg (３mmol)、ＢＯＰ １.３２ｇ及びＮＭＭ ０.４５mＬと１時間カップリングさせ て、ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂)を得た(ニンヒド リン陰性)。 工程Ｂ：ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 上記試料を洗浄し、脱保護し、洗浄し、５％ ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、 洗浄した。ＢＯＣ−ＤβＮａｌ（３.２９ｇ、１０mmol）をＤＣＭ １５mＬ中で ＤＩＰＣ（５.０mＬ、ＤＣＭ中１.０Ｍ）で４分間活性化し、次いで、樹脂を加 えた。６時間後、樹脂を洗浄し、ＢＯＣ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ) −(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂)を得た(ニンヒドリン陰性)。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂) 上記試料を脱保護し、洗浄し、５％ ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭで中和し、洗浄し、 Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸６４８mｇ(３mmol)、ＢＯＰ １.３２ｇ及びＮＭ Ｍ ０.４５mＬと１時間カップリングさせて、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ −Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(ＢＤＡ−ＣＯＯ樹脂)を得た(ニンヒドリン陰性)。樹脂 をＤＣＭで洗浄し、脱保護し、ＤＣＭ、メタノールで洗浄し、真空下乾燥し、標 題化合物１.２ｇを得た。 工程Ｄ：(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[Ｎ−(４−アミノブチ ル)]アミド、ＴＦＡ塩 上記樹脂（１.２ｇ）を通常の手順によりＨＦで開裂させ、凍結乾燥後、固体 １００mgを得た。試料 ５７mgを逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖyda ｃＣ−１８、１×５０cm、勾配：水（０.１％ ＴＦＡ）中２０−３５％アセトニ トリル(０.１％ＴＦＡ)、９mＬ／分で８０分間、ｒｔ＝２８分）により精製し、 標題化合物 ２７mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ）６０７.７。 実施例２６ (inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−Ｎ−(４−ピペリジニル)アミ ド、ＴＦＡ塩 工程Ａ：Ｎ−ＣＢＺ−イソニペコチン酸 トルエン（５０mＬ）中ベンジルクロロホーメート（１６.４mＬ、１１５mmol ）をイソニペコチン酸（オールドリッチ）１２.９ｇ（１００mmol）及び水２０ ０mＬ中重炭酸ナトリウム２１.０ｇ（２５０mmol）の撹拌溶液に滴下しながら加 えた。１４時間後、その混合物をエーテル（３×５０ml）で抽出し、抽出層を廃 棄した。水層を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、生成物を沈殿させた。その生成物を 酢酸エチル（３×５０mL）中に分配し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮し、粘性油状物Ｎ−ＣＢＺ−イソニペコチ ン酸２２.６ｇ（８６％）を得た。 工程Ｂ：Ｎ−ＣＢＺ−４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピペリジン tert−ブチルアルコール（１００mＬ）中Ｎ−ＣＢＺ−イソニペコチン酸（１ ０.３ｇ、３８.９mmol）及びＤＣＭ（１００mＬ）の溶液をジフェニルホスホリ ルアジド(１１.８ｇ、４２.８mmol)、ＴＥＡ（５.９７mＬ、４２.８mmol）で処 理し、得られた混合物を３日間還流加熱した。溶液を真空下濃縮し残留物をエー テルと水に分配した。有機層を１０％水性クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、食 塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状にした。残留 物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、７：３から１：１ヘ キサン−エチル）により精製し、無色結晶状固体として、標準化合物３.２ｇ（ ２５％）得た：ＴＬＣＲf ０.２１（１：１ヘキサン／エチルエーテル）。 工程Ｃ：４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピペリジン Ｎ−ＣＢＺ−４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピペリジン（３.０ｇ、９.０mmol）をエ タノール（１００mＬ）中に溶解し、パールシェイカーボトル中に移す。１０％ パラジウム炭素（０.５ｇ）を加えた後、混合物を水素雰囲気５０psi下で０.７ ５時間、パール装置上で振盪した。触媒をセライトパッドで濾過することによっ て除去した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、一緒にした濾液と洗液を真空下 濃縮し、粗４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピペリジン１.８ｇ（１００％）を薄黄色の 油状物として得た。この生成物を直ちに、さらに精製することなく次の工程に使 用した。 工程Ｄ：[４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピペリジン]−(ＣＯＯ樹脂) ヒドロキシメチル樹脂（０.４５mmol／ｇの４.０ｇ、１.８mmol）を数回トル エンで濯いだ。トルエン中２０％ホスゲン溶液（５０mＬ）をヒドロキシメチル 樹脂（２×３０分）に加え、クロロフォルメート中間体を生成させた。樹脂を数 回トルエン及びジオキサンで濯いだ後、ジオキサン中４−(ＢＯＣ−アミノ)−ピ ペリジン（工程Ｃ、１.８ｇ、９.０mmol）溶液を加え、得られた混合物を３時間 激しく撹拌した。樹脂をジオキサン、ＤＣＭで濯ぎ、真空下乾燥し、標題化合物 ４.４ｇを得た。 工程Ｅ：ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[４−(４−アミノ)−ピペリジン)] −(ＣＯＯ樹脂) 工程Ｄからの樹脂のアリコート（０.８２ｇ、〜０.３３mmol）をＴＦＡ脱保護 で処理し、中和し、洗浄し、ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)(実施例４、工程 Ｂ)３eq、ＢＯＰ ３eq、ＨＯＢｔ ３eq及びＮＭＭ ４.５eqとＤＭＡ／ＤＣＭ中 で１時間カップリングさせ、ニンヒドリン試験の結果陰性であった。 工程Ｆ：ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[４−(４−アミノ− ピペリジン)]−(ＣＯＯ樹脂) 上記ＢＯＣ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[４−(４−アミノ−ピペリジン)]−( ＣＯＯ樹脂)の試料をＴＦＡで脱保護し、中和し、洗浄し、ＦＭＯＣ−Ｄ−β− ナフチルアラニン４eq、ＢＯＰ−Ｃｌ ４eq及びＤＩＰＥＡ ６eqとＤＣＭ中で一 晩カップリングさせ、その後ニンヒドリン試験の結果陰性であった。 工程Ｇ：(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−Ｎ−(４−ピペリジニ ル)アミド、ＴＦＡ塩 上記ＦＭＯＣ−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[４−(４−アミノ−ピ ペリジン)]−(ＣＯＯ樹脂)の試料をピペリジン／ＤＭＡ ２０％で脱保護し、洗 浄し、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（実施例１、方法Ｂ、工程Ｅ）３eq、ＢＯ Ｐ ３eq、ＨＯＢｔ ３eq及びＮＭＭ ４.５eqとＤＭＡ／ＤＣＭ中で１時間カップ リングさせ、ニンヒドリン試験の結果陰性であった。ペプチドをＴＦＡで脱保護 し、洗浄し、真空下乾燥し、(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−[ ４−(４−アミノ−ピペリジン)]−(ＣＯＯ樹脂)を得た。このペプチドを樹脂か らＨＦで開裂させ、一般的な手順により凍結乾燥し、粗固体８８mgを得た。この 固体を逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８、１×５０cm 、勾配：水（０.１％ ＴＦＡ）中２３−３８％アセトニトリル（０.１％ ＴＦＡ ）、９mＬ／分で６０分間、ｒｔ＝４３分）により精製し、凍結乾燥後、標題化 合物を無色粉末として３９mg得た。ＭＳ(エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ)６１９. ４。 実施例２７ (inip)−ＤβＮａｌ−(Ｄ−β−ナフチルアラノール)、ＴＦＡ塩 ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−ＤβＮａｌ−(ウォング樹脂)(実施例２３、工 程Ｃより)の試料０.３０ｇを窒素気流下ＴＨＦ ５mＬ中に懸濁させ、ＴＨＦ（オ ールドリッチ）中２.０Ｍ 水素化ホウ素リチウム溶液０.９０mＬを加えた。１. ５時間後、ＨＯＡｃ ２mＬを注意深く加え、懸濁液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで 洗浄した。一緒にした濾液を３回ＭｅＯＨから濃縮し、固体を得、トリエチルシ ラン数滴を含むＴＦＡ／ＤＣＭ(２：１)９mＬで１時間処理した。その溶液を濃 縮し、固体２７０mgを得、逆層ＨＰＬＣ（１５−２０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ −１８、２.５×２７cm、勾配：水（０.１％ＴＦＡ）中２５−３９％アセトニト リル(０.１％ＴＦＡ)、１８mＬ／分で８０分間、ｒｔ＝５０分）により精製し、 標題化合物 ３９mgを得た。ＭＳ(エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ)５１０.０。 実施例２８ (inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラノール)、ＴＦＡ塩 工程Ａ：(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ−樹脂) ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラニン（実施例４、工程Ｂより）の 試料１.４８ｇ（４.５０mmol）をヒドロキシメチル樹脂１.５ｇ（１.０mmol／ｇ 、１.５mmol）にＤＩＰＣ（ＤＣＭ中１.０Ｍ溶液 ４.５０mＬ、４.５０mmol）及 びＤＭＡ／ＤＣＭ（１：１）中ＤＭＡＰ ５５mg（０.４５mmol）で２時間カップ リングさせた。樹脂を洗浄し、脱保護し、一般的なＢＯＣ手順により洗浄し、標 題化合物を得た(ビーズはニンヒドリン試験でオレンジ色になった)。 工程Ｂ：ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ−樹脂) 上記(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ−樹脂)をＢＯＣ−Ｄ−β−ナフチルアラニ ン１.４２ｇ(４.５０mmol)、ＢＯＰ−Ｃｌ １.０１ｇ及びＤＩＰＥＡ １.４６m ＬとＤＣＭ中１２時間カップリングさせた。樹脂を洗浄し、脱保護し(ニンヒド リン陽性)、標題化合物を得た。 工程Ｃ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ−樹脂) 上記ＤＣＭ／ＤＭＡ（１：１）中ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ −樹脂)のスラリーにＮ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸１.０３ｇ(４.５０mmol)、 ＢＯＰ １.９９ｇ及びＨＯＢｔ ０.６１ｇ、続いてＮＭＭ １.０mＬを加えた。 １時間後、樹脂を洗浄し、メタノールで再洗浄し、真空下乾燥し、標題化合物２ .３３ｇを得た。 工程Ｄ：(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−メチル−Ｄ−β−ナフチルアラノール)、 ＴＦＡ塩 上記ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮａｌ−(Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮａｌ)−(Ｏ−樹脂)の試 料１.０ｇ（０.６４mmol）をＴＨＦ １０mＬ中窒素気流下で懸濁させ、ＴＨＦ（ オールドリッチ）中２.０Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液 ３.２mＬを加えた。１. ５時間後、ＨＯＡｃ ２mＬを注意深く加え、懸濁液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで 洗浄した。一緒にした濾液を３回ＭｅＯＨから濃縮し、固体を得、トリエチルシ ランを数滴含むＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１)６mＬで１時間処理した。溶液を濃縮し 、塩を含む固体７００mgを得た。アリコート３８６mgを逆層ＨＰＬＣ（１５−２ ０μ、３００Å、Ｖydac Ｃ−１８、１×５０cm、勾配：水（０.１％ ＴＦＡ） 中２３−３８％アセトニトリル（０.１％ ＴＦＡ）、９mＬ／分で６０分間、ｒ ｔ＝４０分）により精製し、標題化合物２１mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレ ー、Ｍ＋Ｈ）５２５.０。 実施例２９ ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２−(１−アミノ− ３−(２−ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal ＤＣＭ ２００ml中、Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（実施例１の方法Ｂの工 程Ｅから）１０.０g（４４.０mmol，１.０eq）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ１００mg およびＤＣＣ４.５３g（２２mmol，０.５eq）を加えた。１時間後、ジシクロヘ キシルウレアを濾取し、濾液をＤＣＭ ２００ml中、Ｄ−β−ナフチルアラニン ４.７ｇ（２２.０mmol，０.５eq）およびＮＭＭ３５mlの溶液に加えた。反応物 を一晩撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび０.５Ｎクエン酸間で分配した 。有機層を水、食塩水で洗浄し、蒸発させ、生成物を酢酸エチルで再結晶し、Ｂ ＯＣ−(inip)−ＤβＮal ３.９５gを得た。さらに、母液をシリカ（酢酸エチル ／ＨＯＡc，９８：２）上でクロマトグラフィーにかけて、２.１４ｇが得られた 。総収率：６５％。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，d6−アセトン）δ７.８(３Ｈ， m)，７.６５(１Ｈ，s)，７.４(３Ｈ，m)，７.２(１Ｈ，d)，４.８(１Ｈ，m)，３ .８８(２Ｈ，m)，３.３５(１Ｈ，m)，３.１５(１Ｈ，m)，２.６２(２Ｈ，m)，２ .３５(１Ｈ，m)，１.６−１.４(４Ｈ，m)，１.３５(９Ｈ，s)。ＭＳ（ＦＡＢ， Ｍ＋Ｈ）４２７.２ 工程Ｂ：ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−β−ナフチルアラノール） 乾燥ＴＨＦ５０ml中、ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ＤβＮal）（実施例４の工程Ｂか ら）３.２５g（９.９mmol，１.０eq）およびＴＥＡ１.１０g（１０.９mmol，１. １eq）の冷却溶液に、乾燥ＴＨＦ１０ml中、クロロギ酸エチル１.１９g（１０. ９mmol，１.１eq）溶液を３０分間にわたって滴下した。反応物が明るい赤色に 変色し、ＴＥＡヒドロクロリドが沈澱、濾取した。赤色濾液を、メタノール／水 （１：１）５０ml中、水素化ホウ素ナトリウム１.５０ｇ(３９.６mmol，４.０eq )の冷却・撹拌溶液に滴下した。一晩撹拌後、反応混合物を初期量の１／２に濃 縮し、酢酸エチルと０.５Ｎクエン酸間で分配した。有機層を、水、１０％炭酸 カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過、濃縮し、油状物２.９１ｇ（９４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ７.７５(３Ｈ，m)，７.６(１Ｈ，s)，７.４(３Ｈ，m) ，４.３(１Ｈ)，３.７(２Ｈ，m)，３.０−２.８(６Ｈ，m)，１.３(９Ｈ，２s)。 ＩＲ（cm-1）３４２８，３０５０，２９７７，１６８９，１６６９，１３６３， １１４４。ＭＳ（ＥＩ，e／m）４２７．２ 工程Ｃ：（２Ｒ）−１−アジド−２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）−３−（２− ナフチル）プロパン ベンゼン中アジ化水素酸の冷却溶液を、アジ化物ナトリウム２６９mg（４.１ ４mmol）、水５mlおよびベンゼン５mlの撹拌溶液を３.６Ｎ硫酸５mlで１０℃に て酸性化して製造した。ベンゼン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 した。この溶液を、乾燥ＴＨＦ中トリフェニルホスフィン８６７mg（３.３１mmo l，１.２eq）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３.３１mmol，１. ２eq）の撹拌溶液に−７８℃にて加えた。乾燥ＴＨＦ１０ml中、ＢＯＣ−（Ｎ− Ｍe−Ｄ−β−ナフチルアラノール８７０mg（２.７６mmol，１.０eq）の溶液を 加え、反応混合物を２時間放置して室温にさせた。重炭酸飽和ナトリウム（２０ ml）を加え、反応混合物を一部濃縮し、ＴＨＦを除去した。混合物を酢酸エチル と飽和重炭酸ナトリウム間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカ（ヘキサン／酢酸エチル、８０：２０ ） 上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、標題化合物６００mg（６４％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７.７５(３Ｈ，m)，７.６(１Ｈ，d) ，７.４２(２Ｈ，m)，７.２５(１Ｈ，m)，４.４(１Ｈ，m)，３.６−２.８(４Ｈ ，m)，２.７(３Ｈ，２s),１.３(９Ｈ，２s)。ＩＲ（cm-1）３０５７，２９７７ ，２０９４，１６８９。 工程Ｄ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２−(１− アジド−３−(２−ナフチル)プロピル)]}アミド ＤＣＭ２．０ml中（２Ｒ）−１−アジド−２−（ＢＯＣ−メチルアミノ）−３ −（２−ナフチル）プロパン３００mg（０.８８mmol，１.０eq）（工程Ｃ）の溶 液を、ＴＦＡ２.０mlで１時間処理し、ついで、ＤＣＭから数回蒸発させた。残 渣をＤＣＭ５mlおよびＮＭＭ２５０μlの溶液中に溶解し、ついで、あらかじめ 調製しておいたＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１）１５ml中、Ｎ−ＢＯＣ−(inip)−Ｄβ Ｎal（工程Ａ）７５１mg（１.７６mmol，２.０eq）、ＤＣＣ３６３mg（１.７６m mol，２.０eq）、ＨＯＢt２３８mg（１.７６mmol，２.０eq）およびＮＭＭ２５ ０μlの混合物に加えた。反応物を一晩撹拌し、水１mlで粉砕し、沈殿したジシ クロヘキシルウレアを濾取した。反応混合物を酢酸エチル中に取り上げ０.５Ｎ クエン酸、水、１０％炭酸カリウム、水、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で連続 的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、蒸発させた。シリカ（酢酸エチ ル／ヘキサン（１：１），Ｒf＝０.４）上フラッシュクロマトグラフィーにかけ 、標題化合物３８０mg（６７％）を得た。ＩＲ（cm-1）３３０９，３０５７，２ ９７７，２９３０，２１００，１６８９，１６３５，１１７１。ＭＳ（ＦＡＢ， Ｍ＋Ｈ）６４９.４。 工程Ｅ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２−(１− アミノ−３−(２−ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩 メタノール１５mlおよびＨＯＡc １ml中、工程Ｄのアジド２８０mg（０.４３m mol）の溶液を、８時間３０psiで１０％パラジウム炭素１００mgにて水素化した 。触媒を濾取し、濾液を蒸発させ、粗生成物２５０mgを得た。２０mgアリコート を 逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ，３００Å，Ｖydac Ｃ−１８，１×５０cm，勾配 ：水（０.１％ＴＦＡ）中、３０−４５％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）、９ ml／minにて６０分間、rt＝３９−４８min）により精製し、標題化合物８mgを得 た。ＩＲ（cmー1）３４０９，３２９６，３０５７，２９７７，１６７５，１４３ ０，１２０４，１１７１，１１３１。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）６２ ４.５。 実施例３０ (inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２−(１−アミノ−３−(２− ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩 ＤＣＭ２ml中、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２− (１−アミノ−３−(２−ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩（実施例２９の 工程Ｅから）２００mgの溶液を、ＴＦＡ２mlで処理し、１時間撹拌し、濃縮して 粗生成物４９０mgを得た。１００mgアリコートをＨＰＬＣ（Ｖydac Ｃ−１８、 １×５０cm、水（０.１％ＴＦＡ）中、２０−３５％アセトニトリル、９ml／min にて６０分間、rt＝２１−３１min）により精製し、標題化合物１７mgを得た。 ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）５２３.２。 実施例３１ (inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)−２−(１−アセトアミド−３ −(２−ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩 ＤＣＭ０.５ml中、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−{Ｎ−メチル，Ｎ−[(２Ｒ)− ２−(１−アミノ−３−(２−ナフチル)プロピル)]}アミド，ＴＦＡ塩（実施例２ ９の工程Ｅから）３３mg（０.０５mmol）の溶液に、ＴＥＡ０.５mlおよび無水酢 酸０.５mlを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、蒸発させ、酢酸エチ ルと水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣 をＤＣＭ２ml中に取り上げ、ＴＦＡ２mlを加えた。混合物を１時間撹拌し、蒸発 させ、粗生成物（４８mg）をＨＰＬＣ（Ｖydac Ｃ−１８，１×５０cm，９ml／m inにて６０分間、水（０.１％ＴＦＡ）中、２５−５０％アセトニトリル，rt＝ ２９min）により精製し、標題化合物１５mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー ，Ｍ＋Ｈ）５６５.４。 実施例３２ (inip)−ＤβＮal−[Ｎ−１−{２−(２−ナフチル)エチル}]アミド，ＴＦＡ塩 工程Ａ：２−(２−ナフチル)エチルアミン塩酸塩 乾燥エーテル３００ml中、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ，１００mmol ，３.０eq）の溶液を０℃にて撹拌し、乾燥エーテル２００ml中、２−ナフチル アセトニトリル（５.０，３０mmol，１.０eq）の溶液を２時間加えた。得られた 明るい橙色のスラリーに、冷却（０℃）１２Ｎ硫酸２５mlを滴下し、混合物を無 色になるまで撹拌した。反応混合物をエーテルと水の間に分配し、大部分が未反 応の２−ナフチルアセトニトリルを含んでいるエーテル層を捨てた。水層を水酸 化ナトリウムで塩基性にし、分離した遊離アミンをエーテル中に抽出させ、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過およびジオキサン中、無水ＨＣlで酸性化した。沈 殿したＨＣl塩を濾過により集め、標題化合物８９０mgを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨz，Ｄ2Ｏ）δ７.８２(３Ｈ，t)，７.７(１Ｈ，s)，７.４５(２Ｈ，m)， ７.３８(１Ｈ，d)，３.２５(２Ｈ，t)，３.０５(２Ｈ，t)。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋ Ｈ）１７２.１。 工程Ｂ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−１−{２−(２−ナフチル)エチル}] アミド Ｎ−ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal（実施例２９の工程Ａから）１００mg（０.２ ３mmol，１.０eq）、２−(２−ナフチル)エチルアミン塩酸塩（工程Ａ）４２mg （０.２３mmol，１.０eq）、ＥＤＣ １３２mg（０.６９mmol，３.０eq）、ＨＯ Ｂt３１mg（０.２３mmol，１.０eq）、ＮＭＭ８７μl（０.６９mmol，３.０eq） およびＤＭＦ５.０mlの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸 エチルと希塩酸の間に分配し、分離した有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、食 塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生 成物をシリカ（酢酸エチル／ヘキサン（７０：３０），Ｒf＝０.５）上クロマト グラフィーにかけ、標題化合物１１０mgを得た。ＩＲ（cm-1）３２８９，３０５ ７，２９７７，２９３０，２８５７，１６９５，１６４２，１４２３，１１７１ ，８１９，７３９。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）５８０.３。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−１−{２−(２−ナフチル)エチル}]アミド， ＴＦＡ塩 ＤＣＭ４ml中、Ｎ−ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−１−{２−(２−ナフチ ル)エチル}]アミド（工程Ｂ）の溶液を、ＴＦＡ２mlで処理し、２時間撹拌した 。濃縮した粗生成物（１２１mg）をＨＰＬＣ(１×５０cm，Ｖydac Ｃ−１８，９ ml／minにて６０分間、水中、２５−４０％アセトニトリル，rt＝２５−３０min )により精製し、標題化合物２９mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ ）４７９.８。 実施例３３ (inip)−ＤβＮal−[Ｎ−メチル，Ｎ−１−{２−(２−ナフチル)エチル}]アミ ド，ＴＦＡ塩 工程Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−２−(２−ナフチル)エチルアミン，ＴＦＡ塩 ＤＣＭ中、２−(２−ナフチル)エチルアミン（１.４mmol，１.０eq）の溶液を 、２−(２−ナフチル)エチルアミン塩酸塩（実施例３２の工程Ａから）２５０mg をＤＣＭ５mlと１０％ａｑ水酸化ナトリウム５mlの間に分配することにより製造 した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ ート３６３mg（１.６７mmol，１.２eq）、続いてＴＥＡ１.０mlを加えた。３０ 分 間撹拌後、反応混合物を濃縮し、生成物を−７８℃にてヘキサンから再結晶した 。収率：２５０mg。 この生成物を乾燥ＴＨＦ１０ml中に溶解し、ヨウ化メチル２６２μl（４.２mm ol，３.０eq）を加え、その溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４７mg ，鉱油中６０％分散液、１.９６mmol）を１０分間撹拌しながら少しづつ加え、 反応を一晩放置して周囲温度にした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル／ ヘキサン中に取り上げ、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ重亜硫酸ナトリウム、水、 食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発させた。 １時間ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で処理し、濃縮して、油状物として標題化合物 １９０mgを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７.７８(３Ｈ，t)， ７.６２（１Ｈ，s），７.４(２Ｈ，m)，７.３２(１Ｈ，d)，２.９(４Ｈ，m)，２ .４(３Ｈ，s)，１.５５(１Ｈ，s)。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）１８６.０。 工程Ｂ：ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−メチル，Ｎ−１−{２−(２−ナフ チル)エチル}]アミド ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal（実施例２９の工程Ａから）５２５mg（１.２３mmo l，１.２eq）、Ｎ−メチル−Ｎ−２−(２−ナフチル)エチルアミン（工程Ａ）１ ９０mg（１.０２mmol，１.０eq）、ＥＤＣ ５８４mg（３.０６mmol，３.０eq） 、ＨＯＢt １３８mg（１.０２mmol，１.０eq）、ＮＭＭ ４１２mg（４.０８mmol ，４.０eq）およびＤＭＦ １５mlの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混 合物を酢酸エチルと希クエン酸溶液の間に分配し、分離した有機層を、水、飽和 重炭酸ナトリウム、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 および蒸発させた。粗生成物をシリカ（８０：２０，酢酸エチル／ヘキサン）上 クロマトグラフィーにかけ、標題化合物５５０mgを得た。ＩＲ（cm-1）３３０２ ，３０５０，２９７７，２９３０，１６８９，１６２９，１４２３，１１６４， ８１９，７３２。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−メチル，Ｎ−１−{２−(２−ナフチル)エチ ル}]アミド，ＴＦＡ塩 ＤＣＭ４ml中、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−メチル，Ｎ−１−{２−(２ −ナフチル)エチル}]アミド（工程Ｂ）５５０mgの溶液を、ＴＦＡ３mlで処理し 、２時間撹拌し、濃縮して粗生成物５６９mgを得た。９０mgアリコートをＨＰＬ Ｃ（１×５０cm，Ｖydac Ｃ−１８，９ml／minにて６０分間、水（０.１％ＴＦ Ａ）中、２７−４２％アセトニトリル，２１４nm，rt＝３０−４５min）により 精製し、標題化合物２９mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）４９３ .８。 実施例３４ (inip)−ＤβＮal−(Ｎ−(２−ナフチル)メチル)アミド，ＴＦＡ塩 工程Ａ：２−アミノメチルナフチレン塩酸塩 ＭeＯＨ／ＨＯＡc（９９：１）２００ml中、２−ナフタルデヒド２０.０ｇ（ １２８mmol）および酢酸アンモニウム９８.７g（１.２８mol）の撹拌した０℃の 溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５.６２g（９０.０mmol）で分けて処理 した。溶液を２４時間周囲温度で撹拌し、真空下濃縮して、水中に再懸濁し、水 酸化ナトリウムで塩基性とした。生成物をエーテル中に抽出し、水、食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をＨＣlの乾燥エーテル溶 液で処理し、沈殿した生成物をエーテルで洗浄し、乾燥させ、２−アミノメチル ナフチレン塩酸塩１６.５g（６５％）を得た。 工程Ｂ：(inip)−ＤβＮal−(２−アミノメチルナフチル)アミド，ＴＦＡ塩 ＤＭＦ５ml中、ＢＯＣ−(inip)−ＤβＮal（実施例２９の工程Ａから）１２４ mg（０.２９mmol）、２−アミノメチルナフチレン塩酸塩（工程Ａ）８４.５mg（ ０.５４mmol）、ＥＤＣ ６７mg（０.３４８mmol）、ＨＯＢt４７mg（０.３４８m mol）およびＮＭＭ １４０μlの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルと水の間に分配し、分離した有機層を、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、 １Ｎ重炭酸ナトリウム、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）４ml中に溶解し、 ２時間撹拌し、再濃縮し、粗生成物１６０mgを得た。８５mgアリコートをＨＰＬ Ｃ（１×５０cm，Ｖydac Ｃ−１８，９ml／minにて６０分間、水（０.１％ＴＦ Ａ）中、２３−３８％アセトニトリル，rt＝４５min）により精製し、標題化合 物４.６mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）４６６.０ 実施例３５ (inip)−ＤβＮal−(Ｄ−トリプトファノール)，ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−ＤβＮal−ＤＴrp−（Ｏ−樹脂） ＢＯＣ−ＤＴrp−（Ｏ−樹脂）（０.５mmol／g，０.７５mmol）のサンプルを 脱保護（捕捉剤としてインドール１g／Ｌを含むＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１））し 、洗浄、中性化し、ＢＯＣ−ＤβＮal ０.７１g（３eq）、ＢＯＰ １.０２g(３e q)、ＨＯＢt０.３０g（３eq）およびＮＭＭ ０.３７ml（４.５eq）で１.５時間 かけてカップリングさせ、一般的なＢＯＣの操作により、ＢＯＣ−ＤβＮal−Ｄ Ｔrp−（Ｏ−樹脂）（ニンヒドリン陰性）を得た。 工程Ｂ：ＢＯＣ−（inip）−ＤβＮal-ＤＴrp−（Ｏ−樹脂） ＢＯＣ−ＤβＮal−ＤＴrp−（Ｏ−樹脂）の上記サンプルを脱保護、洗浄し、 Ｎ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸０.５２g（３eq）、ＢＯＰ １.０２g（３eq）、 ＨＯＢt０.３０g（３eq）およびＮＭＭ ０.３７ml（４.５eq）で１時間かけてカ ップリングさせ、メタノールで洗浄後、真空下乾燥させ、標題化合物１.７６g（ ニンヒドリン陰性）を得た。 工程Ｃ：(inip)−ＤβＮal−(Ｄ−トリプトファノール)，ＴＦＡ塩 工程Ｂ（ＢＯＣ−（inip）−ＤβＮal−ＤＴrp−（Ｏ−樹脂））からの乾燥樹 脂を、窒素雰囲気下、ＴＨＦ５０ml中に懸濁し、ＴＨＦ中、水素化ホウ素リチウ ム２.０Ｍ溶液４.８０mlを加えた。１.５時間後、ＨＯＡc ４.５mlを１０分間か けて滴下した。３０分後、懸濁液を濾過し、樹脂をＭeＯＨで洗浄した。合わせ た濾液を濃縮し、酢酸エチルと水（ＨＯＡｃを２〜３滴加えた）の間に分配した 。有機層を濃縮し、３０分間ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）２０mlで処理した。ＴＦ Ａを真空下除去し、生成物を、ＤＣＭから３回再濃縮し、油状物７００mg得た。 １００mgアリコートを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０μ，３００Å，Ｖydac Ｃ−１ ８，１×５０cm，勾配：９ml／minにて６０分間、水（０.１％ＴＦＡ）中、２３ −３８％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ），rt＝２０min）により精製し、標題 化合物２３mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）４９９.５ 実施例３６ (inip)−ＤβＮal−[Ｎ−トリプタミニル]アミド，ＴＦＡ塩 工程Ａ：ＢＯＣ−（inip）−ＤβＮal−[Ｎ−トリプタミニル]アミド ＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１）１５ml中、Ｎ−ＢＯＣ−（inip）−ＤβＮal（実施 例２９の工程Ａ）１００mg（０.２３mmol，１.０eq）、ＥＤＣ １３２mg（０.６ ９mmol，３.０eq）およびＨＯＢt ４７mg（０.３５mmol，１.５eq）の混合物を 、１０分間撹拌し、トリプタミン４０mg（０.２５mmol，１.１eq）およびＮＭＭ ４０μl（０.３５mmol，１.５eq）を加えた。周囲温度にて１４時間後、反応混 合物を酢酸エチルと希クエン酸溶液の間に分配し、分離した有機層を水、飽和重 炭酸ナトリウム、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過お よび蒸発させた。粗生成物（１６０mg）をシリカ（酢酸エチル／ヘキサン（７０ ：３０），Ｒf＝０.５）上クロマトグラフィーにかけ、結晶固形物として標題化 合物９０mgを得た。ＩＲ（cm-1）３３４２，３２８９，３０５７，２９７７，２ ９２４，２８５７，１６７５，１６３６，１５５６，１４３６，１２２４，１１ ６４，７３９。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）５６９.３。 工程Ｂ：(inip)−ＤβＮal−[Ｎ−トリプタミニル]アミド，ＴＦＡ塩 ＤＣＭ４ml中、Ｎ−ＢＯＣ−（inip）−ＤβＮal−[Ｎ−トリプタミニル]アミ ド（工程Ａ）の溶液を、ＴＦＡ３mlで処理し、１時間撹拌した。濃縮した粗生成 物をＨＰＬＣ（１×５０cm，Ｖydac Ｃ−１８，９ml／minにて６０分間、水中、 ２０−３５％アセトニトリル，rt＝３０−４８min）により精製し、標題化合物 ３２mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）４６９.４。 実施例３７ (inip)−ＤβＮal−ＤＴrp−Ｐhe−Ｌys−アミド，ＴＦＡ塩 標題化合物を、第三のカップリング（工程Ｃ）において、ＢＯＣ−ＤβＮalの 代わりにＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンを用いることだけを変えて、(inip)−Ｄβ Ｎal−ＤβＮal−Ｐhe−Ｌys−アミド，ＴＦＡ塩（実施例１の工程Ｂ）と同一の 方法で製造した。洗浄、乾燥させ、上記の一般的なＢＯＣプロコトールにより分 割させ、粉末２５０mgを得た。１０２mgアリコートを逆相ＨＰＬＣ（１５−２０ μ，３００Å，Ｖydac Ｃ−１８，１×５０cm，勾配：９ml／minにて６０分間、 水中、２３−３８％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ），rt＝３２min）により精 製し、標題化合物２３mgを得た。ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）８１２． ４ 実施例３８ 下垂体前葉細胞アッセイ （小窩（Ｐit）細胞アッセイ） 懸濁液：成熟した雌のスプラーグ・ドーリー・ラット（体重１６０−１８０g 、チャールズ・リバー）を、明暗１２：１２のサイクルで、群毎におりに入れ、 食餌と水を自由に摂取させた。１０匹のラットから下垂体を除去し、下垂体後葉 を捨て、下垂体前葉を、ＨＥＰＥＳ（Ｇibco）２０ｍＭおよびペニシリン・スト レプトマイシン（ＰＳ：ＪＲＨバイオサイエンスィズ）１００Ｕ／mlを含むハン クス平衡塩類溶液中（ＨＢＳＳ：塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグ ネシウムを使用いない；Ｇibco）に入れた。無菌状態下、下垂体を２回濯ぎ、つ いで、それを剃刀の刃で小さな断片を作製した。その断片を、コラゲナーゼ（Ｓ erva １７４４９）２０mgを含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ ５mlおよびＤＮアーゼ（ デオキシリボヌクレアーゼ）（Ｓigma）１mg／mlの２００ml中で再懸濁し、４０ 分間３７℃のグロトリー水浴振盪機（ニュー・バーンズウィック・サイエンティ フィック・モデル Ｇ７６；セッティッグ１０）中でインキュベートした。イン キュベート後、断片を粉砕し、小さな細菌塊および単細胞を得た。この細胞を５ 分間１０００×ｇで遠心分離し、再懸濁し、計数し、最終細胞濃度１００,００ ０細胞／mlで塗布した。インキュベーション培地は、ＨＥＰＥＳ ２０mＭ、ＰＳ １００Ｕ／mlおよび１０％ＦＢＳ（Ｈyclone Ａ−１１１−Ｌ）を含むＤＭＥ低 グ ルコース培地 w／ＮaＨＣＯ3であった。細胞を４８ウェルプレート（ファルコン ）中０.５mlでウェル毎に塗布し、３日間５％ＣＯ2中に３７℃でインキュベート した。他の下垂体ホルモンを放出測定のための実験のために、６−ウェルプレー ト（コーニング）のウェル毎に２mlでml当たり２００,０００細胞で塗布した。 投与実験：１mＭ濃度の（inip）bbＦＫ−ＮＨ2保存液（または他のＧＨＲＰ） をＤＭＳＯで調製し、使用約３０分前に温めた培地で希釈した。培地中ＤＭＳＯ の最高濃度は０.１％であった。ラットＧＨＲＨ、ソマトスタチン（シグマ）お よびＧＨＲＰアンタゴニストＨwkＷfＫの保存溶液（１ｍＭ）を、培地で新しく 調製し、適当に希釈した。すべての投与実験および洗浄工程に使用された培地は 、２０mＭＨepes、ＰＳ １００Ｕ／ml、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥ低グルコース であった。培地を３７℃に温め、投与実験の前にそれをインキュベーターの中に 置くことによりガス化した。３日目に、培地を捨て、新しい（約１ml）を３回の 洗浄の初めに加えた。最後の洗浄後、１５分間プレインキュベーションするため に、プレートをインキュベータの中にもどした。ついで、細胞を２回（培地を温 め、ガスを供給して）洗浄し、新しい０.５ml培地を、２回目の１５分間プレイ ンキュベーションのために加えた。２回目のプレインキュベーション後、細胞を 上記と同様に２回洗浄し、対照０.５mlおよび試験溶液を、最後の１５分間イン キュベーションするために加えた。このインキュベーション後、培地を次のＧＨ ＥＬＩＳＡのために除去した。 ＧＨ ＥＬＩＳＡ：培地中のラットＧＨ濃度を測定するために、二部位ＥＬＩ ＳＡを用いた。要するに、ヤギの抗−ラットＧＨ抗体（ロットナンバー １９１ ６４−２０）を、ナンク免疫プレートを一晩被覆するために用いた。ブロッキン グおよび洗浄後、標準（ラットＧＨ対照製剤：パーロウ）および投与実験培地を 、ＧＨアッセイの前に１：２０で希釈し、１時間室温インキュベーションのため に加えた。 統計学：各群の平均値が計算され、ポスト−ホック・ステューデント−ニュー マン−キールの一方向分散分析により分析された。有意差は、Ｐ＜０.０５とし て定義される。ＥＣ50を、４−パラメーター曲線−当てはめプログラム（カレイ ダグラフ）を用いて計算した。３〜４つの異なるＥＣ50が、平均値およびＳＥＭ を導くために用いられた。 下垂体ホルモンのＲＩＡ：ＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨおよびプロラクチンを、アマ ースハムから市販されているキットを用いて測定し、ＡＣＴＨ濃度は、ＩＣＮか らのＲＩＡキットにより測定した。 カルシウム流出実験：下垂体細胞を、フィブロネクチン（コラボレイティブ・ リサーチ）被覆２室スライド−ウェル（ナンク）に塗布した。単層培養で４日後 、細胞を、１％ＢＳＡおよびＨＥＰＥＳ １５mＭ中ＨＢＳＳ（Ｇibco）で３回濯 ぎ、ついで、１％プルロニックＦ１２７（モルキュラー・プローブズ）を含むＨ ＢＳＳ中５μＭ Ｉndo−１ＡＭ（モルキュラー・プローブズ，ユージーン）で３ ７℃にて３０分間インキュベートした。細胞を１回濯ぎ、新しい培地をＲＴイン キュベーションのために加えた。細胞を、１０nＭ（inip）bbＦＫ−ＮＨ2、ビヒ クルまたはイオノマイシン（シグマ）２.５uＭで３０分以内で投与実験した。Ｃ a++流出は、２１秒間隔のステージスキャニングを用いてメリディアン ＡＣＡＳ ５７０で画像化した。Ｃa++結合Ｉndo−１を４０５±２２nmで測定し、Ｃa++遊 離Ｉndo−１を５３０±１５nmで計算した。結合対遊離Ｉndo−１の比率を測定し 、同じ機器条件下で創製された標準曲線で補正した（Ｇrynkiewicz Ｇ，Ｍ Ｐeo nie，ＲＴ Ｔsien。大いに改良された蛍光性をもつＣa++指示薬の新たな世代。 Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry ２６０：３４４０−３４５０（１９８５ ））。 実施例３９ インビトロおよびインビボにおける生物学的データ 選ばれた先行技術化合物の生物学的データを第II表に示す。 式IVで示される化合物の下記の選ばれたインビトロおよびインビボにおける生 物学的データを第III表に示す。 式IIIで示される化合物の下記の選ばれたインビトロおよびインビボにおける 生物学的データを第IV表に示す。 以下の選ばれたインビトロおよびインビボにおける生物学的データは、式IIに より表された化合物のためのものであり、第Ｖ表に示される。 式Ｖで示される「レトロインベルソ」化合物の下記の選ばれたインビトロおよ びインビボにおける生物学的データを第VI表に示す。 実施例４０ ＧＨＲＰ誘発成長ホルモン分泌：静脈内投与 未成熟離乳雌スプラーグ・ドーリー・ラットをチャールズ・リバー・ラボラト リーズ（オレゴン州ポルテージ）から購入し、群に分けておりに入れ、自由に水 および食餌を摂取させた。２４−３０日令（体重５０−９０ｇ）後、そのラット をペントバルビトン（０.５ml中４mg，約６０mg／kg）を用いて麻酔をかけ、腹 腔内注射をした。ついで、そのラットを温めたパッドの上に仮におき、尾静脈を 膨張させ、麻酔２０分後に、ペプチドの静脈内の尾静脈注射をした。静脈内注射 は１ml用シリンジを用いて０.１mlであった。注射は段階的用量のペプチドまた はビヒクル（静脈内投与のすべてのペプチドのためのビヒクルは、２０mＭ酢酸 ナトリウム緩衝液、マンニトール４５g／l、pＨ５.０であった）を含む。静脈内 注射をした１０分後に、血液を心臓穿刺により採取し、ついでラットを屠殺した 。 ついで、血液を氷の上で凝血させ、遠心分離し、血清をデカントし、この明細 書に記載のラットＧＨ ＥＬＩＳＡを用いる次の分析のために凍結させた。ラッ トＧＨ ＥＬＩＳＡ用に血清を、得られた予定の血清濃度に従って、１：５０ま たは１：２５０に希釈し、２連で定量した。 実施例４１ ラットにおけるＧＨＲＰ誘導投与量依存的体重増加 方法：正常雌スプラーグ・ドーリー・ラット（チャールズ・リバー，９０日齢 で平均体重２００ｇ）４０匹を、群に分けておりに入れ、おりの温度および照明 を調節し、標準的ペレット状ラット用餌および水道水を自由に摂取させた。外科 手術（下記参照）の日にラットの体重を測り、群わけプログラムを用いて、１群 当たり８匹にして５群に無作為にわけた。 ＧＨＲＰ（inip）bbＦＫ−ＮＨ2を、８ｇ／l、１.６g／lおよび０.３３g／lで のマンニトール（４５g／l）を含む酢酸ナトリウム（２０mＭ）緩衝液（pＨ５. ０）中に溶解した。ラットＧＨＲＨ（１−４３）を２５g／lで同じ緩衝液中に溶 解した。オスモティックミニポンプ（アルザ、パロ・アルト、モデル２００２、 ポンプ速度：０.５２μl／hr、１４日間、充填量：２３０μl）に、これらの溶 液（（inip）bbＦＫ−ＮＨ2のために１／ラットおよびラットＧＨＲＨのために ２／ラット）を満たし、５セットのポンプを酢酸ナトリウム緩衝液で満たした。 すべてのポンプを一晩冷蔵庫中で、等張食塩水中でインキュベートして調製した 。 次の日、これらの等張性ポンプをラットに挿入した。このために、ラットをケ タミン／キシラジン（腹腔内注射により、各６２.５および１２.５mg／kg／ラッ ト）で麻酔した。ついで、首背部の毛を剃り、ベタジン溶液でふき取り、アルコ ールで消毒した。ついで、首背部を切開し、先端の丸い切開棒により尾状に皮下 ポケットを作った。ついで、切開部から離れた位置に溶液を送り出すポンプの先 端から、ポンプをポケットに挿入した。ついで、切開部を傷クリップでふさぎ、 ラットを温かいパッドの上に置き、歩行が可能になったら元のおりに戻した。 ついで、毎日ラットの体重を測り、１４日目に、二酸化炭素の吸入を用いて屠 殺した。ついで、取り出したラットの心臓および臓器から放血させた。下垂体、 脾臓、心臓、腎臓、肝臓および胸腺を摘出して重さを測り、脛骨を除去し、次の 組織学的な検査のために、１０％ホルマリン中に入れた。脛骨を縦に分割し、骨 端軟骨の幅を、測微接眼レンズを取り付けた顕微鏡を用いて測定した。 血清の化学的性質を、標準的な自動化操作により測定した。血清インスリン様 成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＩＧＦ−１結合蛋白質を除去するために酸性エ タノール抽出後、ウサギから得られた抗体を用いてラジオイムノアッセイにより 測定された。 統計学的な有意差は、分散分析により修正し、もし、有意差があるとき（ｐ＜ ０.０５）、続いて、ダンカンズ・ニュー・マルチプル・レンジ・テストにより 、各処置群間の差について試験した。データは、各群ラット８匹について、平均 値±標準誤差として示されている。 ５処置群の時間に対してプロットした体重増加を図１９に示す。（inip）bbＦ Ｋ−ＮＨ2およびラットＧＨＲＨの両方とも、ビヒクル処置ラットと比較して顕 著な体重および臓器重量増加を誘発した。 実施例４２ ＳＣ注射およびＳＣ注入の比較 方法：正常雌スプラーグ・ドーリー・ラット（チャールズ・リバー，１５０日 齢で平均体重２８０g）４０匹を、群に分けておりに入れ、おりの温度および照 明を調節し、標準的ペレット状ラット用餌および水道水を自由に摂取させた。外 科手術（下記参照）の日にラットの体重を測り、群わけプログラムを用いて、１ 群当たり８匹にして５群に無作為にわけた。 ＧＨＲＰ（inip）bbＦＫ−ＮＨ2を、ミニポンプ用に８g／l、１.６g／lおよび ０.３３g／lで、注射溶液用に０.５および０.１ｇ／ｌで、マンニトール（４５g ／l）を含む酢酸ナトリウム（２０mＭ）緩衝液（pＨ５.０）中に溶解した。ラッ トＧＨＲＨ（１−４３）を２５g／lで同じ緩衝液中に溶解した。オスモティック ミニポンプ（アルザ、パロ・アルト、モデル２００２、ポンプ速度：０.５２μl ／hr、１４日間、充填量：２３０μl）に、これらの溶液を満たし、５セットの ポンプを酢酸ナトリウム緩衝液で満たした。すべてのポンプを一晩冷蔵庫中で、 等張食塩水中でインキュベートして調製した。 次の日、これらのオスモティックポンプをすべてのラットに挿入した。このた めに、ラットをケタミン／キシラジン（腹腔内注射により、各６２.５および１ ２.５mg／kg／ラット）で麻酔した。ついで、首背部の毛を剃り、ベタジン溶液 でふき取り、アルコールで消毒した。ついで、首背部を切開し、先端の丸い切開 棒により尾状に皮下ポケットを作った。ついで、切開部から離れた位置に溶液を 送り出すポンプの先端から、ポンプをポケットに挿入した。ついで、切開部を傷 クリップでふさぎ、ラットを温かいパッドの上に置き、歩行が可能になったら元 のおりに戻した。 処置群は、 １）賦形剤ポンプ、賦形剤注射、１日２回 ２）（inip）bbＦＫ−ＮＨ2ポンプ(１００μg／日)、賦形剤注射、１日２回 ３）（inip）bbＦＫ−ＮＨ2ポンプ（２０μg／日）、賦形剤注射、１日２回 ４）賦形剤ポンプ、（inip）bbＦＫ−ＮＨ2注射（５０μg／日）、１日２回 ５）賦形剤ポンプ、（inip）bbＦＫ−ＮＨ2注射（１０μg／日）、１日２回 であった。 ついで、毎日ラットの体重を測り、賦形剤または２種類の投与量の（inip）bb ＦＫ−ＮＨ2のいずれかで毎日２回注射した。１４日目に、二酸化炭素の吸入を 用いて屠殺した。ついで、取り出したラットの心臓および臓器から放血させた。 ラットの皮をはぎ、内臓を摘出し、皮膚、筋肉および骨（骨格）の重量を測定し た。下垂体、脾臓、心臓、腎臓、肝臓および胸腺およびヒラメ筋もまた摘出して 重さを測り、脛骨を除去し、次の組織学的な検査のために、１０％ホルマリン中 に入れた。脛骨を縦に分割し、骨端軟骨の幅を、測微接眼レンズを取り付けた顕 微鏡を用いて測定した。 血清の化学的性質を、標準的な自動化操作により測定した。血清インスリン様 成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＩＧＦ−１結合蛋白質を除去するために酸性エ タノール抽出後、ウサギから得られた抗体を用いてラジオイムノアッセイにより 測定された。 統計学的な有意差は、分散分析により修正し、もし、有意差があるとき（ｐ＜ ０.０５）は、続いて、ダンカンズ・ニュー・マルチプル・レンジ・テストによ り、各処置群間の差について試験した。データは、各群ラット８匹について、平 均値±標準誤差として示されている。 注射および点滴の両方で２０および１００μｇ／日で投与された(inip)ｂｂＦ Ｋ−ＮＨ2は賦形剤処置ラットと比較して顕著な体重増加を示した。(inip)ｂｂ ＦＫ−ＮＨ2投与量依存性体重増加は図２０に示す。これに対して、(inip)ｂｂ ＦＫ−ＮＨ2の２０および１００μｇ／日の点滴に応答して同様の体重増加が見 られた。さらに、図２１に示されるように、(inip)ｂｂＦＫ−ＮＨ2１００μｇ ／日の点滴と注射に応答して非常に異なる体重増加現象が見られた。 実施例４３ 肥満ラットのＧＨＲＰとＩＧＦ−１との組み合わせ処置 方法：４８匹の肥満雄ツッカー・ディアベティック・ファティ（ＺＤＦ）・ラ ット（ジェネンテック・モデル・インコーポレイテッド，インディアナポリス（ インディア州４６２６８）６週令を、群に分けておりに入れ、おりの温度および 照明を調節し、標準的ペレット状ラット用餌および水道水を自由に摂取させた。 外科手術（下記参照）の日にラットの体重を測り、群わけプログラムを用いて、 １群当たり８匹にして６群に無作為にわけた。１０匹の痩身ＺＤＦラットを別の 対 照群として用いた。 ＧＨＲＰ（inip）bbＦＫ−ＮＨ2を、０.５ｇ／ｌで、マンニトール(４５g／l) を含む酢酸ナトリウム（２０mＭ）緩衝液（pＨ５.０）中に溶解した。このＧＨ ＲＰを１日２回、各１００μｌ、従って５０μｇ／注射を含む、すなわち、１０ ０μｇ／日、を皮下注射で投与した。 酢酸緩衝液中、１３.８mg／mlの組換ヒトＩＧＦ−１（rhＩＧＦ−１）を、オ スモティックミニポンプ（アルザ・パロ・アルト、モデル２ＭＬ４、ポンプ速度 ：２８日間で２.２９μl／hr、充填量：２０６４μl）に充填した。他のポンプ には酢酸緩衝液を充填した。ポンプを一晩冷蔵庫中で、等張食塩水中でインキュ ベートして調製した。rhＩＧＦ−１の送達投与量は、従って７５８μg／日であ った。組換ヒト成長ホルモン（rhＧＨ，ロット Ｒ９０９２ＡＸ，ジェネンテッ ク・インコーポレイテッド）を、２.５g／lまで滅菌水で希釈し、毎日２回１０ ０μl注射を行った（２５０μg／注射、すなわち、５００μg／日）。 次の日、これらのオスモティックポンプをラットに挿入した。このために、ラ ットをケタミン／キシラジン（腹腔内注射により、各６２.５および１２.５mg／ kg／ラット）で麻酔した。ついで、首背部の毛を剃り、ベタジン溶液でふき取り 、アルコールで消毒した。ついで、首背部を切開し、先端の丸い切開棒により尾 状に皮下ポケットを作った。ついで、切開部から離れた位置に溶液を送り出すポ ンプの先端から、ポンプをポケットに挿入した。rhＩＧＦ−１含有ポンプの処置 を受けなかったすべてのラットは酢酸緩衝液賦形剤を送達するポンプを移植され た。ついで、切開部を傷クリップでふさぎ、ラットを温かいパッドの上に置き、 歩行が可能になったら元のおりに戻した。 ついで、毎日ラットの体重を測り、活性薬物（ＧＨまたはＧＨＲＰ）または賦 形剤のいずれかを毎日２回注射した。２４日目に、４時間絶食後血液を採取し、 １.５Ｕ／ｋｇの普通のインスリンを腹腔内注射し、３０分後に２回目の血液サ ンプルを採取した。二酸化炭素の吸入を用いて屠殺した。ついで、取り出したラ ットの心臓および臓器から放血させた。血糖値を標準的自動測定操作により測定 し た。 統計学的な有意差は、分散分析により修正し、もし、有意差があるとき（ｐ＜ ０.０５）は、続いて、ダンカンズ・ニュー・マルチプル・レンジ・テストによ り、各処置群間の差について試験した。データは、各群ラット８匹について、平 均値±標準誤差（ＳＥ）として示されている。 体重増加：全実験中のすべての処置群の経時的にプロットした体重増加を図２ ２に示す。ＧＨＲＰ（inip）bbＦＫ−ＮＨ2およびＩＧＦ−１処置群の最初の７ 日間の体重増加を図２３に示す。全実験中のすべての処理群の経時的にプロット した基底血糖値を図２４に示し、実験の最後に、静脈内インスリン投与に応答し た血糖値を図２５に示す。 実施例４４ 正常ラットのＧＨＲＰおよびＩＧＦ−１組合せ処置 方法：正常雌スプラーグ・ドーリー・ラット（チャールズ・リバー，１２０日 齢で２５〜３２０ｇ）６０匹を、群に分けておりに入れ、おりの温度および照明 を調節し、標準的ペレット状ラット用餌および水道水を自由に摂取させた。外科 手術（下記参照）の日にラットの体重を測り、群わけプログラムを用いて、１群 当たり５匹にして１２群に無作為にわけた。 ＧＨ分泌促進薬（ＧＨＲＰ類およびＧＨＲＨ）を、０.５ｇ／ｌで、マンニト ール（４５g／l）を含む酢酸ナトリウム（２０mＭ）緩衝液（ｐＨ５.０）中に溶 解した。ＧＨ分泌促進薬は１日２回、各１００μｌずつ皮下注射で投与した。化 合物の異なる量が試験ＩＶにおける能力に基づいて投与された（例えば、Ｌ−６ ９２,５８５は分泌促進薬のうえ最も能力が低いので３倍の高投与量が投与され た)。酢酸緩衝液中、２.５mg／mlの組換ヒトＩＧＦ−１（rhＩＧＦ−１）を、オ スモティックミニポンプ（アルザ・パロ・アルト、モデル２ＭＬ４、ポンプ速度 ：７日間で１０.１６μl／hr、充填量：２０８６μl）に充填した。他のポンプ は酢酸緩衝液を充填した。ポンプを一晩冷蔵庫中で、等張食塩水中でインキュベ ートして調製した。rhＩＧＦ−１の送達投与量は、従って６１０μg／日であっ た。 次の日、これらのオスモティックポンプをラットに挿入した。そのために、ラ ットをケタミン／キシラジン（腹腔内注射により、各６２.５および１２.５mg／ kg／ラット）で麻酔した。ついで、首背部の毛を剃り、ベタジン溶液でふき取り 、アルコールで消毒した。ついで、首背部を切開し、先端の丸い切開棒により尾 状に皮下ポケットを作った。ついで、切開部から離れた位置に溶液を送り出すポ ンプの先端から、ポンプをポケットに挿入した。rhＩＧＦ−１含有ポンプの処置 を受けなかったすべてのラットは酢酸緩衝液賦形剤を送達するポンプが移植され た。ついで、切開部を傷クリップでふさぎ、ラットを温かいパッドの上に置き、 歩行が可能になったら元のおりに戻した。 処置群は、 １）賦形剤 注射２回／日 賦形剤ポンプ ２）賦形剤 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ ３）ＧＨＲＨ(３００μｇ／投与) 注射２回／日 賦形剤ポンプ ４）ＧＨＲＨ(３００μｇ／投与) 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ ５）ＧＨＲＰ−６(５０μｇ／投与) 注射２回／日 賦形剤ポンプ ６）ＧＨＲＨ−６(５０μｇ／投与) 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ ７）(inip)bbＦＫ−ＮＨ2(５０μｇ／投与) 注射２回／日 賦形剤ポンプ ８）(inip)bbＦＫ−ＮＨ2(５０μｇ／投与) 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ ９）(inip)b nmb bam(５０μｇ／投与) 注射２回／日 賦形剤ポンプ 10）(inip)b nmb bam(５０μｇ／投与) 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ 11）Ｌ−６９２,５８５(１５０μｇ／投与) 注射２回／日 賦形剤ポンプ 12）Ｌ−６９２,５８５(１５０μｇ／投与) 注射２回／日 ＩＧＦ−１ポンプ ついで、毎日ラットの体重を測り、活性薬剤（ＧＨまたはＧＨＲＰ）または賦 形剤のいずれかで毎日２回注射した。二酸化炭素の吸入を用いて屠殺した。つい で、取り出したラットの心臓および臓器から放血させた。血清の化学的性質を標 準的自動測定操作により測定した。 統計学的な有意差は、分散分析により修正し、もし、有意差があるとき（ｐ＜ ０.０５）は、続いて、ダンカンズ・ニュー・マルチプル・レンジ・テストによ り、各処置群間の差について試験した。データは、各群ラット８匹について、平 均値±標準誤差として示されている。 体重増加：ＧＨ分泌促進薬でのみの処置群の経時的にプロットした図２６に示 す。ＧＨ分泌促進薬とＩＧＦ−１の組合せに対する応答は、ＩＧＦ−１単独より 多い傾向にあった（図２７）。 ＊＊＊＊＊ ここに記載のすべての引用文献を引用して明細書の記載とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＥ Ｃ０７Ｄ 209/16 38/04 211/62 38/27 ＡＤＰ 295/12 Ａ Ｃ０７Ｄ 209/16 401/12 ２０９ 211/62 Ｃ０７Ｋ 5/078 295/12 5/087 401/12 ２０９ 5/097 Ｃ０７Ｋ 5/078 5/107 ＺＮＡ 5/087 5/117 5/097 7/06 5/107 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＥ 5/117 37/36 ＡＤＰ 7/06 37/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クラーク，ロス・ジー アメリカ合衆国94044カリフォルニア州 パシフィカ、ウルサラ・アベニュー711番 (72)発明者 マクドウェル，ロバート・エス アメリカ合衆国94114カリフォルニア州 サンフランシスコ、チャーチ・ストリート 1264番 (72)発明者 スタンリー，マーク・エス アメリカ合衆国94044カリフォルニア州 パシフィカ、ローレン・アベニュー284番 (72)発明者 バーニアー，ジョン・ピー アメリカ合衆国94044カリフォルニア州 パシフィカ、スターリング・アベニュー 202番 (72)発明者 ローソン，トーマス・イー アメリカ合衆国94043カリフォルニア州 マウンテン・ビュー、ハルミトン・アベニ ュー140番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造式(Ｉ)： (式中、Ａは、 からなる群から選ばれ； Ｂは、 からなる群から選ばれ； Ｂは、所望により、Ｌ2が−Ｎ(ＲC)−Ｑであるとき、 共有結合、および Ｃ1−Ｃ3アルキル からなる群から選ばれてもよく； からなる群から選ばれ； Ｄは、 からなる群から選ばれ； Ｅは、 からなる群から選ばれ； Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、(Ｒ4)nで置換されたインドリル、 からなる群から選ばれ； Ａr1およびＡr2は、ＲBまたはＲCがＬ1−Ａr1またはＬ2−Ａr2であるとき、独 立して、 水素、および Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ａr3は、 Ａr3は、ＲDがＬ3−Ａr3であるとき、 水素、および Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ａr1はａとともに、Ａr2はｂとともに、Ａr3はｃとともに、それぞれのペアは それらが結合する炭素とともに、独立して５員または６員の炭素環を形成してい てもよく； ａ、ｂおよびｃは、独立して、 水素、および Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1は、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−、および −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− から選ばれ； Ｌ2およびＬ3は、独立して、 共有結合、 −Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、 −Ｎ(ＲC)−Ｑ、および Ｌ1 から選ばれ； Ｑは、 −Ｌ2−、 −Ｓ(＝Ｏ)2−Ｌ2−、 −Ｃ(＝Ｏ)−、 −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、 −ＣＨ(Ｘ)−、および −ＣＨ(Ｘ)−ＣＨ2− からなる群から選ばれ； ＲAは、 Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環(式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を含む単 環、二環または三環であり、環員原子の１または２個はＯ、ＳおよびＮから選ば れるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、ま た、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい)、 １個または２個の、ＮＲ2Ｒ3、 イミダゾリニル、 ピリジニル、 ジヒドロピリジニル、および ピペリジニルからなる群から選ばれる置換基で置換され ている Ｃ0−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； ＲB、ＲCおよびＲDは、 ＲA、 Ｌ1−Ａr1、 Ｌ2−Ａr2、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； ＲAおよびＲBは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる １個のヘテロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換 されていてもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、ヘ テロ環は所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換さ れていてもよく； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢｒおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、および １〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ2−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して Ｒ1、および ピペリジニル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置 換されていてもよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカル ボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− (Ｃ1−Ｃ6アシル)アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カル ボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6アルキル) アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル) カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｒ7は、 Ｒ6、 所望により、ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ) シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシから選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ6−Ｃ10アリール からなる群から選ばれ； Ｘは、 水素、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、および 所望により、Ｌ2−Ａr2、 ＲA、および Ｒ6から選ばれる基で置換されていてもよい Ｃ1−Ｃ6アシル からなる群から選ばれ； Ｙは、 −(Ｃ＝Ｏ)−ＲA、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、および 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ からなる群から選ばれ； ＹおよびＲDは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成し、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含 んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されていてもよく、炭 素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、所望によりヘテロ環はフ ェニル環と縮合していてもよく； Ｚは、 １−２Ｒ7で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、お よび ピペリジニル からなる群から選ばれる) で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ２．式II： (式中、Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1は、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−、および −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− から選ばれ； Ｌ2は、 共有結合、 −Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、および Ｌ1 から選ばれ； ＲAは、 Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、 −Ｏ−Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、および −ＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル−ヘテロ環 (式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を含む単環、二環または三環であり 、環員原子の１または２個はＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子であるが、 ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、また、Ｎ原子はいずれも所望 により、Ｒ1で置換されていてもよい)、 １個または２個の置換基で置換されているＣ0−Ｃ6アルキル、 １個または２個の置換基で置換されているＯ−Ｃ2−Ｃ6アルキル、および １個または２個の置換基で置換されているＮＲ2−Ｃ2−Ｃ6アルキル (式中、置換基は、ＮＲ2Ｒ3、 イミダゾリニル、 ピリジニル、 ジヒドロピリジニル、および ピペリジニルからなる群から選ばれる) からなる群から選ばれ； ＲBおよびＲCは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 １〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ2、 Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロ環 Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6アルキル Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−(ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキル) Ｒ1、および ピペリジニル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、ヘテロ環は 所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換されていて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカ ルボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− (Ｃ1−Ｃ6アシル)アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カル ボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6アルキル) アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル) カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｘは、 水素、 オキソ(＝Ｏ)、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ6アルキル、および 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれる) で示される、請求項１記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ３．式IIａ−IIｇ： (式中、Ａr1およびＡr2はそれぞれ独立して、インドリル、 ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； ｐは、０、１、または２であり； Ｌ2は、 共有結合 −Ｏ− −Ｏ−ＣＨ2− −ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−、および −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− から選ばれ； ＲBおよびＲCは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素とともに ピペリジニル、 ピロリジニル、 ピリル、 イミダゾリル、 ピペラジニル、および モルホリニル から選ばれる、所望によりモノ−、ジ−置換(式中、置換基はＣ1−Ｃ3アルキル から選ばれる)の環を形成していてもよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカル ボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− (Ｃ1−Ｃ6アシル)アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カル ボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6アルキル) アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6アルキル) カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｑは、 −Ｌ2−、 −Ｓ(＝Ｏ)2−Ｌ2−、 −Ｃ(＝Ｏ)−、 −Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、 −ＣＨ(Ｘ)−、および −ＣＨ(Ｘ)−ＣＨ2− からなる群から選ばれ； Ｘは、 水素、 オキソ(＝Ｏ)、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1− Ｃ6アルキル、および 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれる) で示される、請求項１記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ４．構造式(IIａ)： (式中、Ａr1およびＡr2はそれぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； ＲBおよびＲCは、 水素、および メチル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＮとともに ピペリジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、および モルホリニル を形成していてもよく； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｘは、 水素、 オキソ(＝Ｏ)、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1− Ｃ6アルキル、および 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれる) で示される、請求項３記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ５． からなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物、および医薬的に許容され得る それらの塩。 ６．構造式(III)： (式中、Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1およびＬ2は、独立して −ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−、および −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− から選ばれ； ＲAは、 Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環、 (式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を含む単環、二環または三環であり 、環員原子の１または２個はＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子であるが、 ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、また、Ｎ原子はいずれも所望 により、Ｒ1で置換されていてもよい)、および １個または２個の、ＮＲ2Ｒ3、 イミダゾリニル、 ピリジニル、 ジヒドロピリジニル、および ピペリジニルからなる群から選ばれる置換基で置換され ている Ｃ0−Ｃ6アルキル、 からなる群から選ばれ； ＲB、ＲCおよびＲDは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ピペリジニル ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、ヘテロ環は 所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換されていて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカル ボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− (Ｃ1−Ｃ6アシル)アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)カル ボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ0−Ｃ6アルキル) アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル) カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｒ7は、 Ｒ6、 所望によりハロ(Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ)、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれる置換 されていてもよい Ｃ6−Ｃ10アリールからなる群から選ばれ； Ｙは、 −(Ｃ＝Ｏ)−ＲA、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、および 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ からなる群から選ばれる) で示される、請求項１記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ７． からなる群から選ばれる、請求項６記載の化合物、および医薬的に許容され得る それらの塩。 ８．構造式IIIａ−IIIｉ： （式中、Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； ＲB、ＲCおよびＲDは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素 Ｃ1−Ｃ6アルキル ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、ヘテロ環は 所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換されていて もよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ7は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ、 所望によりハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれる基 で置換されていてもよい Ｃ6−Ｃ10アリールからなる群から選ばれ； Ｙは、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、お よび ピペリジニル からなる群から選ばれる） で示される、請求項１記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 ９．構造式(IIIａ)： （式中、Ａr1およびＡr2はそれぞれ独立して、 インドリル、 ＲB、ＲCおよびＲDは、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素 Ｃ1−Ｃ6アルキル ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、 から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合しているＮとともに ピペリジニル、 ピロリジニル、 ピリル、 イミダゾリル、 ピペラジニル、および モルホリニルから選ばれるモノ−またはジ−置換（式中、置換基はＣ1−Ｃ3 アルキルである）の環を形成していてもよく； Ｒ7は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ、 所望によりハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシからなる群から選ばれる基で 置換されていてもよい Ｃ6−Ｃ10アリールからなる群から選ばれ； Ｙは、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、お よび ピペリジニル からなる群から選ばれ； ＹおよびＲDは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、ヘテロ環は 所望によりフェニル環と縮合していてもよい） で示される、請求項８記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 １０． からなる群から選ばれる、請求項９記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容 され得る塩。 １１．構造式（IV）： （式中、Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； Ａr3は、 ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； ＲAは、 Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環(式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を含む単 環、二環または三環であり、環員原子の１または２個がＯ、ＳおよびＮから選ば れるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、ま た、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい)、 １個または２個の、ＮＲ2Ｒ3、 イミダゾリニル、 ピリジニル、 ジヒドロピリジニル、および ピペリジニルからなる群から選ばれる置換基で置換され ている Ｃ0−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； ＲB、ＲC、ＲDおよびＲBは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢｒおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 水素 Ｃ1−Ｃ6アルキル ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、所望により ヘテロ環は、所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置 換されていてもよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカル ボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− （Ｃ1−Ｃ6アシル）アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カ ルボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキ ル）アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｒ7は、 Ｒ6、 所望により、ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ） シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシでから選ばれる基で置換され ていてもよい Ｃ6−Ｃ10アリール からなる群から選ばれ； Ｚは、 １−２Ｒ7で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、および 所望により１−２Ｒ7で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ からなる群から選ばれ； ＺおよびＲEは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成し、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含 んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されていてもよく、炭 素はいずれも所望によりＲ7で置換されていてもよく、所望によりヘテロ環はフ ェニル環と縮合していてもよい） で示される化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 １２． からなる群から選ばれる、請求項１１記載の化合物、および医薬的に許容され得 るそれらの塩。 １３．構造式（IVａ）： （式中、ＲB、ＲC、ＲDおよびＲEは、 水素、および Ｃ1−Ｃ6アルキル、 からなる群から選ばれ； Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； Ａr3は、 からなる群から選ばれ； ＲFは、 ＯＨ、 Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、 ＮＲ5Ｒ6、および １〜４アルファ−アミノ酸残基 からなる群から選ばれ； Ｒ4は、 水素、 ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ から選ばれ； Ｒ5およびＲ6は、独立して 水素、および Ｃ1−Ｃ6−アルキル から選ばれる） で示される、請求項１１記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩 。 １４． からなる群から選ばれる、請求項１３記載の化合物、および医薬的に許容され得 るそれらの塩。 １５．式Ｖ： （式中、Ａr1およびＡr2は、それぞれ独立して、 インドリル、 から選ばれ； ｎおよびｏは、独立して、１、２および３であり； Ｌ1は、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、 −ＣＨ2−、 −ＣＨ2−ＣＨ2−、および −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− から選ばれ； Ｌ2は、 共有結合、 −Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、および Ｌ1 から選ばれ； ＲAは、 Ｃ0−Ｃ3アルキル−ヘテロ環(式中、ヘテロ環は５−１２環員原子を含む単 環、二環または三環であり、環員原子の１または２個がＯ、ＳおよびＮから選ば れるヘテロ原子であるが、ただし、ヘテロ原子の少なくとも１個はＮであり、ま た、Ｎ原子はいずれも所望により、Ｒ1で置換されていてもよい)、 １個または２個の、ＮＲ2Ｒ3、 イミダゾリニル、 ピリジニル、 ジヒドロピリジニル、および ピペリジニルからなる群から選ばれる置換基で置換され ている Ｃ0−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； ＲB、およびＲCは、 水素、 所望により、ＮＲ2Ｒ3、および フェニル−Ｃ1−Ｃ3−ＮＲ2Ｒ3から選ばれる基で置換されて いてもよい Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれ； ＲAおよびＲBは、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、ヘテロ環は 所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換されていて もよく； Ｒ1は、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｒ3、 Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、ＢｒおよびＩ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 Ｒ1、 水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、 ピペリジニル、および ハロ(Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ)Ｃ1−Ｃ6アルキル から選ばれ； Ｒ2およびＲ3は、それらが結合するＮとともに５−または６−員のヘテロ環を 形成していてもよく、所望により、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘ テロ原子を含んでいていてもよく、Ｎはいずれも所望によりＲ1で置換されてい てもよく、炭素はいずれも所望によりＲ6で置換されていてもよく、ヘテロ環は 、所望によりフェニル環と縮合していてもよく、所望によりＲ4で置換されてい てもよく； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 水素、 ハロ（Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ）、 シアノ、 アミノ、 アミド、 ニトロ、 ヒドロキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アシルアミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル 、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカル ボニル、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル),Ｎ− （Ｃ1−Ｃ6アシル）アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カ ルボキサミド、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ（Ｃ0−Ｃ6アルキ ル）アミノ、 所望により１−３Ｒ6で置換されていてもよいＮ,Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）カルボキサミド、 Ｃ1−Ｃ4−ペルフルオロアルキル、および Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ からなる群から選ばれ； Ｒ6は、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 シアノ、 ＮＲ2Ｒ3、 ＮＲ2ＣＯＲ3、 アジド、 ニトロ、および ヒドロキシ からなる群から選ばれ； Ｘは、 水素、 ＣＯＯＲ2、 ＣＯＮＲ2Ｒ3、 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ0−Ｃ6アルキル−Ｏ−Ｃ1− Ｃ6アルキル、および 所望により１−２Ｒ6で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル からなる群から選ばれる） で示される、請求項１記載の化合物、および医薬的に許容され得るそれらの塩。 １６． からなる群から選ばれる、請求項１５記載の化合物、および医薬的に許容それ得 るそれらの塩。 １７．医薬的に許容され得る賦形剤および請求項１記載の化合物を含む医薬組 成物。 １８．哺乳動物の内因性成長ホルモンの濃度を増大させる方法であって、哺乳 動物にとって医薬的有効量の請求項１７記載の組成物を哺乳動物に投与すること を特徴とする方法。 １９．さらに、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ ）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、およびインスリン様成長因子− ２（ＩＧＦ−２）からなる群から選ばれる成長因子と組み合わせて、組成物を投 与することを含む、請求項１８記載の方法。 ２０．II型糖尿病の処置を必要とする哺乳動物のII型糖尿病の処置方法であっ て、哺乳動物にとって医薬的有効量の請求項１７記載の組成物を哺乳動物に投与 することを特徴とする方法。
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