JPH10509178A

JPH10509178A - 血管性頭痛の治療方法

Info

Publication number: JPH10509178A
Application number: JP8517015A
Authority: JP
Inventors: モスコウィッツ，マイケル・エイ
Original assignee: ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレーション
Priority date: 1994-11-18
Filing date: 1995-11-17
Publication date: 1998-09-08
Also published as: EP1839657A3; DK0789567T3; PT789567E; US5929061A; CA2205134C; JP2007291143A; EP0789567A4; EP0789567A1; US5767117A; WO1996015782A1; DE69535498T2; DE69535498D1; ES2289745T3; EP1839657A2; ATE362361T1; CA2205134A1; EP0789567B1

Abstract

(57)【要約】本発明は片頭痛を治療する方法を提供する。本発明にしたがう有用な方法は、直接的にまたは間接的にＧＡＢＡ_Aレセプターを活性化する化合物を用いて、片頭痛の症状を経験する患者の治療に関連する。

Description

【発明の詳細な説明】血管性頭痛の治療方法背景片頭痛(migraine headache;“migraine”)は人口全体の２０〜３０％のヒトを悩ませていると思われる一般的な疾病である。片頭痛の患者では、定期的に拍動頭痛が起こる。この頭痛は、しばしば、悪心、嘔吐および視力低下のような症状を伴う。片頭痛は医学的治療が必要な深刻な臨床疾病である。片頭痛の基礎となる生化学的メカニズムは確かでない。長年の間文献に示されて優勢を占めて信じられていることは頭蓋外血管の血管拡張が片頭痛を引き起こすということである。したがって、血管収縮の方法を目的として治療努力がされてきた。より最近では、エルゴットアルカロイドやスマトリプタン(sumatriptan )のような薬剤により一次求心性三叉血管線維上の前連結５−ＨＴ₁ヘテロレセプターの活性化が片頭痛を軽減するという証拠が示されており、血管性の病原論に対抗してニューロン性病原論を示唆している。三叉血管線維は髄膜血管を刺激する。これらの化合物と５−ＨＴ₁レセプターとの相互作用は非常に特異的である。これらの化合物はその他の５−ＨＴレセプター、ノルエピネフリンレセプター、グルタミン酸レセプターまたはＧＡＢＡ（ガンマーアミノ酪酸）レセプターと相互作用しない（Moskowitz等、Annu.Rev.Med.第44巻、第145〜54頁(1993年)。その他の幾つかの研究では、ニューロン性メカニズムが片頭痛に関連することを示唆している。臨床研究は、片頭痛の予防的処置(Herring & Kuritzky 1992年、Jensen等 1994年)、慢性頭痛(Mathew & Ali 1991年)および群発頭痛の治療(He rring & Kuritzky 1989年)に対するバルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）の有用性を報告した。バルプロ酸（一般にてんかんの治療に使用される）はＧＡＢＡトランスミナーゼインヒビターであり(Godin等 1969年)、グルタミン酸デカルボキシラーゼの活性剤である(Loscher 1981年)。バルプロ酸の投与後、ＧＡＢＡ濃度が上昇する。それは、バルプロ酸ナトリウムが、「ＧＡＢＡレセプター（背側縫線核上のＧＡＢＡレセプターを含む）に作用して、血管拡張作用を伴うセロトニン作動性ニューロンの炎症速度(firing rate)を減少させ」ることによりＧＡＢＡ疑似作用を示し、それ故、血管拡張を抑制することにより片頭痛を防止できるという仮定がされた(Jensen,R.等Neurology第44巻第647頁〜651頁(19 94年))。しかし、バルプロ酸ナトリウムがＧＡＢＡレセプターを介してその作用をもたらすことがまだ確立されておらず、依然として、血管拡張が片頭痛に対して中心となるという優勢な理論が維持されたままである。上記の検討並びにその他の検討により、片頭痛を治療することの幾つかの治療上のアプローチの進歩をもたらしたが、未だに片頭痛の原因であると思われるメカニズムが一つも確認されていない。片頭痛の薬剤治療にはプロパノロール（pr opanolol）、メチセルジド、三環系抗うつ薬、アスピリン様薬、エルゴタミン、エルゴットアルカロイド、バルプロ酸塩およびスマトリプタン等がある。今までのところ、試験した薬物のいずれも完全に有効なものまたは副作用のないものはない。許容できない程度に毒性を引き起こすような高用量の薬物の投与から幾つかの副作用が起こる。片頭痛の治療に有効で且つ顕著な副作用を引き起こさない種類の薬物を開発することに対する真の必要性が存在する。本発明の目的は、片頭痛の治療に有効な種類の化合物を提供することである。本発明の別の目的は、医学的に許容できる程度の副作用しかない片頭痛の治療用化合物を提供することである。本発明の別の目的は、片頭痛に関連する生化学的経路(pathway)を確認し且つ片頭痛を阻止、防止または軽減するためのこの経路に作用をする薬物を確認することにある。発明の概要本発明は、ＧＡＢＡ_Aレセプターが片頭痛のニューロン性生化学的経路の中心であることの発見に関連し、更に、片頭痛の症状を阻止、防止または軽減するためにこの経路に作用する方法の提供に関連する。本発明では、バルプロ酸、その塩およびその誘導体以外で、片頭痛の治療に使用される薬物の製剤のためのＧＡＢＡ_Aレセプターを活性化できる化合物の使用が提供される。好ましくは、この化合物はＧＡＢＡ_A作用薬、ＧＡＢＡとりこみ阻止薬、ＧＡＢＡ_Aレセプターに結合でき且つＧＡＢＡ_Aレセプター活性を調節できるベンゾジアゼピンもしくはニューロステロイド、またはＧＡＢＡ抗分解薬である。したがって、片頭痛の治療は有効量のＧＡＢＡ_A作用薬を対象に投与することを含み得る。好適なＧＡＢＡ_A作用薬はＴＨＩＰである。別の態様では、片頭痛の治療は有効量のＧＡＢＡとりこみ阻止薬を対象に投与することを含み得る。好適なＧＡＢＡとりこみ阻止薬はチアガビン(tiagabine) である。さらに別の態様では、片頭痛の治療は、ＧＡＢＡ_Aレセプター活性を調節するＧＡＢＡ_Aのベンゾジアゼピン結合部位の有効量のベンゾジアゼピン作用薬を対象に投与することを含み得る。好適なベンゾジアゼピン作用薬はＦＧ８２０５、ブレタゼニル、ジバプロン、アルピデム、アベカルニル、アルプラゾラム、ジアゼパム、およびフルニトラゼパムである。さらに別の態様では、片頭痛の治療は対象にＧＡＢＡ_Aレセプター活性を調節する有効量のニューロステロイドを投与することを含み得る。好適なニューロステロイドはプロゲステロンである。なおさらに別の態様では、片頭痛の治療は対象に有効量の非−バルプロ酸ＧＡＢＡ抗分解薬を投与することを含み得る。好適な非−バルプロ酸ＧＡＢＡ抗分解薬はビガバトリンである。図面の簡単な説明図１は、刺激した動物対刺激していない動物中の血漿蛋白質（［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ）血管外遊出の比を表す図表である。これらの動物をバルプロ酸ナトリウム単独■、ビククリン(bicuculline)およびバルプロ酸ナトリウム○、またはフアクロフエックおよびバルプロ酸ナトリウム△で処置した。図２は、刺激した動物対刺激していない動物中の血漿蛋白質（［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ）血管外遊出の比を表す図表である。これらの動物をムスシモール(muscimo l)■、またはバクロフエン○で処置した。図３は、動物の物質Ｐの処置に続いて、バルプロ酸ナトリウム○、またはムスシモール■により阻止した血漿蛋白質血管外遊出の百分率を表す図表である。図４は、ビヒクル(vehicle)処置動物（１）、サブスタンスＰ処置動物（２）、サブスタンスＰおよびバルプロ酸ナトリウム処置動物（３）、サブスタンスＰ、バルプロ酸ナトリウムおよびフアクロフエン処置動物（４）、またはサブスタンスＰ、バルプロ酸ナトリウムおよびビククリン処置動物（５）で誘導される血漿蛋白質血管外遊出の百分率を表す図表である。図５は、サブスタンスＰ処置動物（１）、サブスタンスＰおよびバルプロ酸ナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）処置動物（２）、サブスタンスＰおよびバルプロ酸ナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ）処置動物（３）、またはサブスタンスＰ、バルプロ酸ナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ）およびビククリン処置動物（４）で誘導される血漿蛋白質血管外遊出の百分率を表す図表である。発明の詳細な記述ＧＡＢＡ（神経伝達物質）は中枢神経系のニューロンの阻止に、ならびに末梢における種々の生理学的メカニズムの調整に関連がある。ＧＡＢＡ介在神経伝達の基礎となるメカニズムは複雑である。ＧＡＢＡレセプターの三つの副集団(sub population)が今日まで確認されており、ＧＡＢＡのメカニズムでみられる複雑性のいくつかの原因となっているかもしれない。ＧＡＢＡ_Aレセプター（すなわち、古典的なＧＡＢＡレセプター）は遍在する（Jussofie等、Acta Endocrinolo gica,第129巻、第480頁〜第485(1993年)）。ＧＡＢＡ_BおよびＧＡＢＡ_CレセプターはＧＡＢＡ_Aレセプターよりも特徴が少ない。本発明は、一定種類の化合物がＧＡＢＡ_Aレセプターを介して神経性の炎症を阻止することにより片頭痛を軽減できるという予期できない知見を利用する。本発明は、片頭痛の症状を防止、阻止または減少することが望まれるときいつでも有用である。したがって、本発明は、片頭痛の迅速な治療ならびに片頭痛の予防処置に有用である。本発明は、特に、本発明の方法に従う有用な薬物で処理される前に一度もなかった患者集団に向けられており、てんかんの発作に対しててんかん治療を受けていない患者、月経前症状に対して治療をされている婦人でない患者または経口避妊剤を使用している婦人でない患者を含む。言い換えれば、片頭痛の治療は、好ましくは、本発明にしたがう有用ないずれかの薬物で治療するのに適している症状のない患者集団に向けられている片頭痛は、血管性頭痛の複雑な周期的攻撃に関連する疾患である。片頭痛には、古典的な片頭痛と一般的な片頭痛との双方が含まれる。血管性頭痛は、通常、一時的または片側性で襲来する。片頭痛は、通常、家族特有性(familial)であり、食事、アルコール、チョコレート、コーヒー、日光に対する露出、運動、緊張もしくは経口避妊薬の使用のような因子、または月経周期中に起こるような生理的変化がしばしばきっかけとなって起こる。片頭痛の治療について作用の多くのメカニズムが提案されており、これらのメカニズムに基づいて広範囲の薬物治療が開発されて来た。これらの薬物のうち副作用がなく片頭痛の症状を完全に満足して軽減するものはない。本発明は、ＧＡＢＡレセプター、そして特にＧＡＢＡ_Aレセプター（ＧＡＢＡ_BまたはＧＡＢＡ_C レセプターではない）が片頭痛の生化学的経路に対して中心であり且つこの経路を調節することが片頭痛の症状を軽減できるという予期し得ない知見に関連する。この経路は、ＧＡＢＡ_A作用薬、ＧＡＢＡ取り込み阻止薬、ＧＡＢＡ_Aレセプターの活性のＧＡＢＡ作用変調剤であるベンゾジアゼピン類、ＧＡＢＡ_Aレセプターの活性のＧＡＢＡ作用変調剤であるニユーロステロイド類および非−バルプロ酸ＧＡＢＡ抗分解薬を使用して調節できる。ＧＡＢＡ_Aレセプター活性を有効に増加させるメカニズムにより作用する化合物を決定するのに少なくとも２種類の試験を使用できる。これらの試験は、三叉血管系の電気的および化学的刺激の結果として起こる硬膜の神経性炎症を評価する。神経性炎症は、血液から標識した蛋白質の硬膜への漏れを決定することにより測定する。放射線標識した蛋白質を動物に注射し、次いで、試験化合物の存在下または不存在下で電気的刺激かまたは化学的刺激（サブスタンスＰによる）する。血液から硬膜内に血管外遊出する放射活性蛋白質の量を次いで決定できる。もし試験化合物がＧＡＢＡ_A特異的に血漿蛋白質血管外遊出を阻止できたら、それは片頭痛の治療に有用である化合物である。この試験化合物は、ＧＡＢＡ経路、特にＧＡＢＡ_A特異性に関連すると容易に決定できる（実施例参照）。片頭痛を治療するのに有用な化合物はＧＡＢＡ_Aレセプターを活性化する化合物である。ＧＡＢＡ_Aレセプターを活性化する化合物には、ＧＡＢＡ_A作用薬、ＧＡＢＡ取り込み阻止薬、ＧＡＢＡ_Aレセプター活性のＧＡＢＡ作用変調剤であるベンゾジアゼピン類、ＧＡＢＡ_Aレセプター活性のＧＡＢＡ作用変調剤であるニューロステロイド類、および非−バルプロ酸ＧＡＢＡ抗分解薬等がある。ＧＡＢＡ_A作用薬および作用薬のプロドラッグはＧＡＢＡ_Aレセプターを直接刺激する。これらの薬物の作用はＧＡＢＡ_A拮抗薬により阻止できる。本明細書中で使用されるようなＧＡＢＡ_A作用薬には、作用薬自身および作用薬のプロドラッグが含まれる。片頭痛を治療するのに有用なＧＡＢＡ_A作用薬は、ムスシモール(muscimol)；イソグバシン（isoguvacine）；ＴＨＩＰすなわち４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール；ＩＡＡすなわちイミダゾール−４−エタン酸；（ＲＳ）２−アミノ−２−チアゾリン−４−エタン酸；ＺＡＰＡすなわち（ｚ）−３−［（アミノイミノメチル）−チオ］プロペ−２−ン酸；（１Ｓ，３Ｓ）ＴＡＣＰすなわち（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸；チオ−ＴＨＩＰ；イソニペコチン酸(isonipecotic acid) ；ＳＬ７５１０２；ジヒドロムスシモール（Ｓ−ＤＨＭ）；ＤＨＰ４Ｓすなわち１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−スルホン酸；およびＰ４Ｓすなわちピペリジン−４−スルホン酸である。これらの化合物の幾つかの化学構造を表１に示す。ＧＡＢＡ_AレセプターはＧＡＢＡ以外の分子を結合する変調因子部位(modulato ry sites)を有することが知られている。このようなＧＡＢＡ_Aレセプター変調因子結合部位は、バルビツレート類、アルコール、ベンゾジアゼピン類、プロゲステロンの代謝物およびその他のニューロステロイド類を含んだ分子を結合する（ MacDonaldおよびOlson,1994年）。このような分子は、一旦ＧＡＢＡ_Aレセプターに結合すると、ＧＡＢＡ_A結合部位をアロステリック的に修飾して、作用薬としてレセプターの活性に影響を与える。こうして、このような分子も、ＧＡＢＡ_A レセプター活性の間接的な作用薬として本発明では有用である。ＧＡＢＡ_Aのベンゾジアゼピン結合部位のベンゾジアゼピン作用薬は、ＧＡＢＡ_Aレセプターに結合しＧＡＢＡの存在下でＧＡＢＡ_Aレセプターの活性を上昇させる方式でアロステリック的にこのレセプターを修飾するベンゾジアゼピン類である（すなわち、それらは「ＧＡＢＡ作用的」である）。このようなベンゾジアゼピン類およびＧＡＢＡ_A変調因子活性は当業者に周知である。ベンゾジアゼピンレセプターには中枢性と末梢性の２種類が存在する。中枢性レセプターは脳および脊髄内にある。中枢性ベンゾジアゼピンレセプターはＧＡＢＡ_Aレセプターの一部であり、ＧＡＢＡ_A認識部位と区別される認識部位を有する。ベンゾジアゼピンのこの認識部位への結合は作用薬的にＧＡＢＡレセプター活性を調節する。ＧＡＢＡの低濃度はレセプターに対するベンゾジアゼピン類の親和性を増強し、このレセプターを活性化させる。異なるベンゾジアゼピン作用薬は中枢性レセプターと末梢性レセプターとに対して異なる能力を有する。例えば、クロナゼパムは末梢性レセプターよりも数千倍中枢性レセプターにおいて能力がある。ジアゼパムのような他のものは双方でおおむね等しい能力である。ＧＡＢＡ_Aに結合し且つ片頭痛を治療するのに有用なベンゾジアゼピン類には、クロナゼパム、ＦＧ８２０５、ブレタゼニル（Ｒｏ１６６０２８）、ジバプロン（ＲＵ３２６９８）、アルピデム、アベカーニル（ＺＫ１１２１９）、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フルニトラゼパム、Ｒｏ５４８６４すなわち、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（ｐ−クロロフエニル） −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ＰＫ８１６５すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル４）−２−エチル］−４−キノリン、ＰＫ９０８４すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル−３）−２−エチル］−４−キノリン、およびＰＫ１１１９５すなわち、１−（２−クロロフエニル）−Ｎメチル−Ｎ−（１−メチル−プロピル）−３−イソキナリンカルボキサミド等がある。これらの化合物の幾つかの化学構造を表２に示す。ニューロステロイド類はＧＡＢＡ_Aレセプターの異なる変調因子部位を認識する。これらの化合物のこの認識部位への結合は作用薬的にＧＡＢＡ_Aレセプターにも影響を与える。本明細書中で使用しているように、ニューロステロイド類にはニューロステロイド類自体およびニューロステロイド類のプロドラッグを含む。本発明に有用なニューロステロイド類にはプロゲステロン、アロプレグナノロンすなわち、５αプレグナン−３β−ＤＬ−２０−オンのようなプロゲステロン代謝物、３α，５α−ＴＨＰすなわち、３αヒドロキシ−５αプレグナン−２０ −オン、３αヒドロキシ−５βプレグナン−２０−オンおよび５αプレグナン− ３α，２０α−ジオール等がある。本発明は、ＧＡＢＡ_Aレセプターの「有効な」作用薬である化合物の使用も意図している。有効な作用薬とはＧＡＢＡ_Aレセプターを刺激すると同じ有効性を有する化合物、すなわち、ＧＡＢＡの濃度を増加させ、それによりＧＡＢＡ_Aレセプターの一層の活性をもたらす薬物、を意味する。ＧＡＢＡ取り込み阻止薬および抗分解薬の双方ともＧＡＢＡ_Aレセプターに対して局所の領域中のＧＡＢＡ濃度を上昇させることによるこの方式で機能する。ＧＡＢＡ取り込み阻止薬は、ＧＡＢＡを取り込むことができ且つＧＡＢＡレセプター活性部位からＧＡＢＡを取り除く認識部位において作用し、それによりＧＡＢＡの濃度を上昇させる化合物である。片頭痛を治療するのに有用なＧＡＢＡ取り込み薬にはＴＨＰＯすなわち、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−オール）；ニペコチン酸（Nipecotic acid）；グバシン（gvacine）；チオ−ＴＨＰＯ；ＳＫＦ８９９７５Ａ；チアガビン（tiagabi ne）すなわち、１−（４，４−ビス［３−メチル−２−チエニル）−３−バイテニル］；ＣＩ−９６６すなわち、１−（２−（ビス（４−（トリフロロメチル）フエニル）メトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロクロリド；およびＤＢＰ−ＴＨＰＯすなわち、４，４−ジフエニル−３−ブテニル，４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−オール等がある。これらの化合物の幾つかの化学構造を表３に示す。ＧＡＢＡ抗分解薬は、ＧＡＢＡの異化作用の原因となる酵素の活性を阻止することにより機能する。このような酵素の一つはＧＡＢＡトランスアミナーゼである。ＧＡＢＡ抗分解薬を用いる治療により、ＧＡＢＡの異化作用の減少をもたらし、したがって、利用できるＧＡＢＡを増加させる。本発明で有用なＧＡＢＡ抗分解剤はビガバトリン（vigabatrin）すなわち、γ −ビニルＧＡＢＡ（Sabril，Merrel Dow）である。ビガバトリンは下記の構造式を有する。上述の化合物の幾つかが試験され、片頭痛の治療以外の種々の目的のためにヒトにおける使用が承認されている。これらの化合物には、ＴＨＩＰ、チアガビン（tiagabine）、ＦＧ８２０５、ブレタゼニル、ジバプロン、アルピデム、アベカルニル、アルプラゾラム、ジアゼパム、およびフルニトラゼパム等がある。本発明の好適な実施態様では、ＧＡＢＡ_Aレセプターヲ活性化する化合物は末梢レセプターに対して特に選択的である。末梢レセプターに対して特に選択的な化合物は、末梢の非中枢性レセプターにのみ作用するものである。別の実施態様では、化合物は非中枢作用薬である。非中枢作用薬は、非中枢性レセプターにのみ作用するか、または血液脳関門を越えず、医学的に許容できない副作用をもたらす量では中枢性レセプターに作用しないものである。したがって、本発明は、ＧＡＢＡ_A活性を増加させるがしかし血液脳関門を越えない化合物の使用を意図する。中枢神経系作用により引き起こされる震えや眠気が血液脳関門を越える薬物に関連する治療で発症する可能性がある。実施例で示したデータは、バルプロ酸塩が無傷の動物の外因性サブスタンスＰにより、並びに無髄Ｃ線維の破壊後に生じた血漿の漏れを阻止することを示す。このデータに基づいて、あたかも末梢ＧＡＢＡ_Aレセプターが血漿の漏れのバルプロ酸塩阻止を殆ど確かに媒介すると思われる。したがって、バルプロ酸塩は髄膜内の炎症反応を減少させるために血液脳関門を越える必要がないと思われる。これは、中枢性副作用の全くない脳不透過性ＧＡＢＡ作用薬が片頭痛に有用であることを示唆する。したがって、本発明で有用な化合物は、血液脳関門を通過しないように修正され得る。前記化合物に第四級アンモニウム基の結合は分子上に電荷を導入し、当該分子は血液脳関門に以前透過性の化合物を相対的に不透過性にする。化合物の脳への透過性を減少させる別の方法は、分子量を増加させるか脂質の分配係数を減少させることを含む。当業者は分子が血液脳関門の通過するのを防止するために当該分子を修正するその他のメカニズムを知っている。投与時に、本発明の処方(formulation)は薬学的に許容できる量で且つ薬学的に許容できる組成物に適用される。このような製剤は、塩類、緩衝剤、防腐剤、適合性賦形剤および場合によりその他の治療用成分を常法のように含有する。このような薬物学的におよび薬剤学的に許容できる塩類には次の酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸等から調製されるものがあるが、これらに限定されない。また、薬剤学的に許容できる塩類は、カルボン酸基の、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としても調製できる。本発明に有用な化合物は、プロパノロール、メチセルジド、三環系抗うつ薬、アスピリン様薬、エルゴタミン、エルゴットアルカロイド、バルプロ酸塩、スマトリプタン、スタドールおよびＣａ⁺⁺チヤンネル遮断薬を含むその他の抗片頭痛薬と混合して送達してもよい。本発明の処方は有効な量で投与される。有効な量は血漿蛋白質漏出を阻止し、それにより、片頭痛の頭痛を効果的に減少または防止するのに足る量である。有効量は、勿論、治療しようとする症状の重篤度；年令、肉体的条件、身長および体重を含む個々の患者のパラメーター；現在行っている治療；治療の頻度；並びに投与形態に依存する。これらの因子は当業者に周知であり、日常的な実験で決定できる。最大用量、すなわち、ちゃんとした医学的判断にしたがった安全最高用量で使用されるのが一般に好ましい。実験モデルにおける神経性の血漿蛋白質漏出の阻止の測定に基づいて用量を予測計算する。用量は、急性治療の場合には９０分間神経性の血漿蛋白質の漏出を妨害するのに足るものであるべきであるが、慢性的な投与の場合には少なくとも３時間蛋白質の漏出を阻止すべきである。一般に、活性化合物の予防的な一日経口投与用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一日当たり一回または数回投与において、１０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口投与用量が所望の結果を得る事が期待される。このような投与量で対象の反応が不十分な場合、患者が耐えられる程度までさらに高用量（または異なる、局所的な送達経路によりより有効な高用量）を使用できる。一日当たりの多数回用量は化合物の適切な全身レベルに達することが期待される。種々の投与経路が利用できる。選択した特定の形態は、勿論、選択した特定の薬物、治療しようとする片頭痛の症状の重篤度および治療効率に要求される用量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、医学的に許容される投与の形態のいずれを使用して行ってもよく、これは臨床的に許容できない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じさせるいずれかの形態を意味する。このような投与形態には、経口、直腸、局所、鼻、経皮または非経口の経路等がある。用語「非経口」には、皮下、静脈、筋肉内、または点滴等がある。静脈および筋肉内経路は長期療法や予防法に特に適していない。しかし、これらの経路は緊急の急性の症状に好適である。経口投与は、患者に便利でありさらに投与計画をたてるのに便利であるので予防的処置に好適であろう。組成物は単位投与形態で都合よく提供されることができ、薬学の業界で周知のいずれかの方法により調製できる。一般に、活性化合物を関連する液体キヤリア、微細に分割した固体キヤリア、またはその双方に均一に且つ緊密に混ぜ、次いで、必要な場合、この生成物を形態化することにより組成物を調製する。経口投与に適した組成物は、所定量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはトローチ剤(lozenge)のような分離単位として提供できる。その他の組成物には、シロップ剤、エリキシル剤または乳剤のような水性液体または非水性液体の懸濁物等がある。その他のデリバリーシステムとしては、時限−放出、遅放出または徐放デリバリーシステム等を含ませることができる。このようなシステムでは、本発明の活性化合物の繰り返し投与を回避でき、対象および医者に対して便宜性を増すことができる。多くの種類の薬物放出デリバリーシステムが利用でき、当業者に知られている。これらのデリバリーシステムには、ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリ無水酸およびポリカプロラクトンのようなポリマー系；コレステロール、コレステロールエステル類のようなステロール類ならびにモノ−、ジおよびトリグリセライドのような脂肪酸または中性脂肪を含む脂質である非ポリマー系；ヒドロゲル放出系；シラステック(silastic system)系；ペプチド系；慣用的な結合剤や賦形剤、部分的に溶融した埋め込み剤等を使用するワックスコーテイングまたは直打錠等がある。具体的な例は、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号（ケント:Kent）、同第４，６６７，０１４号（ネスター:Nestor等）、同第４，７４８，０３４号および同第５，２３９，６６０号(レオナルド:Leonard)各明細書に見いだされる、マトリックス内に多糖類が一定の形態で含有されている侵食系（ erosional system）ならびに（ｂ）米国特許第３，８３２，２５３号（ヒグチ:H iguchi等）および同第３，８５４，４８０号（ザフアロニ:Zaffaroni）各明細書に見いだされる、活性成分がポリマーにより制御された速度で透過する拡散系等があるが、これらに限定されない。さらに、ポンプ系装置(pump-based hardware )のデリバリーシステムを使用でき、それらのうちの幾つかは埋め込みできるようになっている。長期間徐放性の埋め込み剤の使用は片頭痛の予防処置に特に適切であり得る。本明細書中で使用される、「長期間」放出とは埋め込み剤が活性成分の治療濃度を少なくとも３０日間好ましくは６０日間送達するように構成され且つ調整されていることを意味する。長期間徐放埋め込み剤は当業者に周知であり、上述した放出系の幾つかが含まれる。実施例材料：薬物：［¹²⁵Ｉ］−ウシ血清アルブミン（BSA; New England Nuclear,Boston,MA U.S.A.）を生理食塩水で希釈した。サブスタンスＰ（SP）、バルプロ酸ナトリウム（Sigma Chemicals Inc.,St Louis,MO,U.S.A.）および臭化水素酸ムスシモール(Research Biochemicals Inc.,Natick,MA,U.S.A.)を生理食塩水に溶解させた。カプサイシン（Polyscience Inc.,Wilmington,PA,U.S.A.）を生理食塩水−エタノール−ツイーン８０（８：１：１）を含有する溶液に溶解した。０．１ＮＨＣｌ中に（±）バクロフエン、（＋）ビククリンおよびフアクロフエン(Resea rch Biochemicals Inc.,Natick,MA,U.S.A.)を溶解し、０．１ＮＮＡＯＨの２、３滴でｐＨを５．０に調整した。最高濃度のバクロフエン（10mg/kg）を４５％２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン(Research Biochemicals Inc.,Na tick,MA,U.S.A.)に溶解させた。動物：雄性 Sprague-Dawleyラット（200〜250g，Charles River Laboratories，Wilm ington,MA,U.S.A.）を昼間の光条件下で収容し、任意量で食餌および水を与えた。データ分析：データは平均±ｓｅｍとして与える。［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ血管外遊出を、湿潤重量（刺激側）のｃｐｍ／ｍｇ／湿潤重量（未刺激側）のｃｐｍ／ｍｇの比として表す。サブスタンスＰについての結果を、ビヒクル−処置動物に対比したサブスタンスＰ中の組織のｃｐｍ／ｍｇの百分率として表す。ＥＤ₅₀値（［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ血管外遊出が５０％まで阻止されたときの用量）をＧｒａｆｉｔ(Sigma,St.Louis,MO,U.S.A.)を使用する回帰分析により決定した。統計学的分析についてスチューデントのテストを用いた（対照群および薬物処理群間の比較にアンペアードｔ検定をそして刺激側および未刺激側間の比較にペアードｔ検定）。分散の二方向分析をバルプロ酸投与／反応曲線における拮抗薬の影響を決定するのに使用した。０．０５未満の確率値（Ｐ）は有意であると考えられた。実施例１三叉神経節電気刺激及び組織の解剖：麻酔下の動物（ペントバルビトンナトリウム、６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を、水平線から−１．５ｍｍの位置に設置した切断用バーを備えた定位固定フレーム（DKI900,David Kopf Instruments,Tujunga,CA,U.S.A.）に配置し、正中線切開により頭蓋冠を露出した。右大腸静脈を露出し、［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ（５０μ Ｃｉ／ｋｇ）を濃縮塊として注入した。電極の配置のために、プレグマの後方３．７ｍｍの位置と矢状縫合に対して外側３．２ｍｍの位置に直径２ｍｍの対称的なバー穴をあけた。両極性電極（５０ｍｍシャフト、Rodes Medical Instrument s,Woodland Hills,CA,U.S.A.）を、脳の背面の上にある硬膜から９．５ｍｍの深さに三叉神経節中に沈めた。右三叉神経節を５分間刺激した（０．６ｍａ，５ｍｓ，５Ｈｚ）(Pulesmaster A300およびStimulus Isolator A365，World Precisi on Instruments,San Carlos，CA，U.S.A.；Oscilloscope V-134，Hitachi Densi Tokyo,Japan)。血管の内腔からヨウ素化アルブミンを完全に取り除くために、刺激後直ちに動物の左心室より生理食塩水で２分間１００ｍＨｇの一定の圧力で動物を潅流した。次いで、頭蓋を開き、脳を取り除き、頭蓋腔を生理食塩水ですすいだ。硬膜を両側対称的に解剖し、ガンマーカウンター（Micromedic 4/600， Micromedic Systems Inc.,Huntsville,AL,U.S.A.）を用いて上述したようにして（Markowitz等、1987年）両側の放射線活性を決定した。予備的実験で、我々は、バルプロ酸ナトリウムが刺激前３０分に単回投与（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）として与えた場合三叉の電気的刺激後硬膜内の［¹²⁵ Ｉ］−ＢＳＡの漏出における最大阻止効果を示し、刺激前６０分または１２０分に薬物を投与した場合薬物は有意な影響を与えなかった（データを示さない）ということを決定していた。したがって、我々は、三叉の電気的刺激前３０分で且つ［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ注入前２５分にバルプロ酸ナトリウム（ｉ．ｐ．）、ムスシモールまたはバクロフエン（ｉ．ｖ．）を投与した。ビククリン（０．０１ｍｇ／ｋｇ）またはフアクロフエン（０．１ｍｇ／ｋｇ）をバルプロ酸ナトリウム、ムスシモールまたはバクロフエン処置前５分に投与した。薬物処置なしでの三叉の電気的刺激は血漿蛋白質血管外遊出の増加をもたらす。片側の三叉神経節の電気的刺激は、ビヒクルで処置したラットの硬膜内の［¹² ⁵ Ｉ］−ＢＳＡの漏出を３４．７±３．７から５９．１±５．７ｃｐｍ／ｍｇ湿潤重量まで増加させた（Ｐ＜０．００１，ｎ＝４）。刺激側と未刺激側との間の比は１．７１±０．０７であり、生理食塩水−ビヒクル投与後について前に報告した値と同様であった（Buzzi等、1991年）。バルプロ酸ナトリウム処置が血漿蛋白質血管外遊出を阻止する：バルプロ酸ナトリウム（＞３ｍｇ／ｋｇ；ｐ＜０．０５：黒塗り正方形）は、三叉の電気的刺激（０．６ｍＡ，５ｍｓ，５Ｈｚ，５分）に続いてラットの硬膜中の血漿蛋白（［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ）血管外遊出を用量依存的に減少させた（図１）。比は、１．７１＋０．０７（ビヒクル）から、バルプロ酸塩の投与量３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ（一群当たりｎ＝４）で各々１．５０±０．０４、１．２７±０．０５、１．１８±０．０５および１．０４±０．０４に減少した。ＥＤ₅₀値は６．６±１．４ｍｇ／ｋｇであった。未刺激側の血漿蛋白の漏出は処置群および未処置群の間で異ならなかった。３ｍｇ／ｋｇよりも多い用量では、ビヒクルに比較して血管外遊出を減少させた（ｐ＜０．０１）。上述したように刺激後直ちに動物を潅流し、硬膜を解剖した。結果を刺激側のｃｐｍ／ｍｇ湿潤重量対未刺激側のｃｐｍ／ｍｇ湿潤重量の比として表した（平均±ｓ．ｅ．平均）。ＧＡＢＡレセプター拮抗薬は血漿蛋白質血管外遊出のバルプロ酸ナトリウムの阻止を妨害する：ＧＡＢＡ_Aレセプター拮抗薬ビククリン（０．０１ｍｇ／ｋｇ；丸印）によりバルプロ酸塩の効果を完全に逆転させた。ビククリン（０．０１ｍｇ／ｋｇ）は、バルプロ酸ナトリウム投与前５分にｉ．ｐ．投与した場合、バルプロ酸ナトリウムの用量−反応曲線を４０フアクターまでシフトさせた。フアクロフエンを用いた処置（０．１ｍｇ／ｋｇ；三角印）は、バルプロ酸塩の用量−反応曲線を右に２倍シフトさせた。用量−反応のシフトは有意であった（図１；ｐ＜０．００１）。フアクロフエン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の存在下、バルプロ酸塩のＥＣ₅₀値は１３．３±４．８ｍｇ／ｋｇであった。使用した用量で、ビククリンおよびフアクロフエンはそれ自身で血漿蛋白血管外遊出反応に影響を与えなかった（データは示さず）。直接ＧＡＢＡ_Aレセプター作用薬であるがＧＡＢＡ_Bレセプター作用薬ではないものは血漿蛋白質血管外遊出を阻止する：三叉電気刺激前３０分で［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ注入前２５分にムスシモール（ＧＡＢＡ_Aレセプター作用薬）またはバクロフエン（ＧＡＢＡ_Bレセプター作用薬）をｉ．ｖ．投与した。バクロフエン（白丸）ではなくムスシモール（黒塗正方形）は用量依存的に三叉刺激により誘導した硬膜中の漏出を減少させた（図２）。閾値は１０μｇ／ｋｇであり、漏出比はビヒクル群（ｎ＝８）の１．７３±０．０６から１０μｇ／ｋｇ濃度の１．４４±０．０３まで減少した（Ｐ＜０．０１，ｎ＝７）。ＥＤ₅₀は５８±１８μｇ／ｋｇであった。ムスシモール濃度を増加させると、浅い用量−反応曲線（すなわち、勾配＜１）となるようであったが、しかし、分析した限られた数の濃度ではより詳細な分析が不可能であった。１０００μｇ／ｋｇの投与量では、ムスシモールは血漿の血管外遊出の殆ど完全な妨害を引き起こした（一群当たりｎ＝５）。バクロフエンは、高濃度（４ｍｇ／ｋｇ［ｎ＝５］；１０ｍｇ／ｋｇ［ｎ＝３］）でさえ、三叉電気刺激に続く血漿蛋白の血管外遊出に影響を与えなかった。ベンゾジアゼピンレセプター作用薬およびニューロステロイド代謝物は血漿蛋白質血管外遊出を阻止する：ゾルピデム（１００μｇ／ｋｇ）（ベンゾジアゼピンレセプター作用薬）およびアロプレグナノロン（１００μｇ／ｋｇ）（ニューロステロイド代謝物）を、三叉の電気刺激前３０分で且つ［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ注入前２５分にｉ．ｖ．投与した。ゾルピデムおよびアロプレグナノロン双方共、三叉刺激により引き起こされた硬膜中の漏出を減少させた（表４）。表４は、比較のためバルプロ酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）、バルプロ酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）＋ビククリン（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、ムスシモール（１ｍｇ／ｋｇ）およびバクロフエン（１０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｖ．投与の結果も与える。ゾルピデムおよびアロプレグナノロンで観察される血漿の血管外遊出の減少はバルプロ酸塩やムスシモールで見られるものと同様である。実施例２サブスタンスＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出：サブスタンスＰ投与：サブスタンスＰ（ＳＰ）（１ｎモル／ｋｇ，ｉ．ｖ．）を［¹²⁵Ｉ］−ＢＳＡ注入後５分に投与した。ＳＰ投与後１０分に、動物を血管より潅流した。ＳＰの投与量は、１ｎモル／ｋｇが電気刺激に続く硬膜内の血漿蛋白血管外遊出と同様の血漿蛋白血管外遊出引き起こすことを示す以前公開されたデータ（Buzzi & Moskowitz，1990年；Markowitz等,1987年）に基づいて選択した。バルプロ酸ナトリウム処置はＳＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出を阻止する：ＳＰは硬膜内のヨウ素化アルブミンの量を１６１±５％（７１±４（ｎ＝７）から１１５±４ｃｐｍ／ｍｇまで；Ｐ＜０．００１，ｎ＝７）増加させる。バルプロ酸ナトリウム１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝７）、１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）、３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）または１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）をＳＰ注入の３０分前にｉ．ｐ．投与した。ＳＰ注入後１０分に、動物を潅流し、上述したように硬膜を解剖した。ＳＰ注入前にバルプロ酸ナトリウムを投与した場合、ＳＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出を用量に依存的に減少させた（図３）。バルプロ酸ナトリウム閾値用量（３ｍｇ）で、サブスタンスＰ単独は１４３± ３％まで血漿血管外遊出を増加させた（Ｐ＜０．０５，ｎ＝７）。試験した最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）では、ＳＰ効果を完全には妨害できなかった（１２３ ±３％）。バルプロ酸塩反応のＥＤ₅₀は３．２±０．５ｍｇ／ｋｇであった。データは、ビヒクル−処置動物（すなわち、１００％，ｎ＝７）に対するサブスタンスＰ中の組織のｃｐｍ／ｍｇの百分率として表した。直接ＧＡＢＡ_Aレセプター作用薬はＳＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出を阻止する。ムスシモール（黒塗り正方形）は用量依存的にＳＰ−誘導血漿蛋白血管外遊出を減少させた（図３）。ここで閾値は３００μｇ／ｋｇであり、１７７±４％から１３７±８％まで血漿血管外遊出を減少させた。最高ムスシモール濃度はＳＰ効果を完全には妨害できなかった（１２０±６％）。ＥＣ₅₀値は３８５±１９０ μｇ／ｋｇであった。ムスシモールの電気的−誘導血管外遊出の用量−反応曲線（図２）と対照的に、ＳＰ−誘導血管外遊出におけるムスシモールの影響（図３）は勾配１のＳ字形とよく一致した。ＧＡＢＡレセプター拮抗薬はＳＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出のバルプロ酸ナトリウム阻止を妨害する：図４に示されているように、ビククリンでの前処理（０．０１ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝３；明るい点描棒）は、サブスタンスＰ−誘導血漿蛋白質血管外遊出におけるバルプロ酸ナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）の阻止効果を完全に妨害する。拮抗薬の不存在では、バルプロ酸塩は血管外遊出を１３０±７％（ｎ＝９）に減少させるが、しかし、ラットをビククリンで前処理した場合、比を有意に高くした（１５７±４％，Ｐ＜０．０５，ｎ＝３）。後者の比はＳＰ単独で投与したときに得られるものと有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。フアクロフエン（０．１ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝３；水平の平行線の棒）はバルプロ酸ナトリウムの効果を逆転させなかった。レセプター拮抗薬をバルプロ酸ナトリウム処置（１０ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝９）前５分で且つＳＰ注入前３５分にｉ．ｐ．により投与した［ビヒクル− 処置群（白色棒，ｎ＝９）と比較してＰ＜０．００１；ＳＰ単独（ｎ＝９；黒塗り棒）と比較して≠Ｐ＜０．０１；ＳＰ＋バルプロ酸塩群（網状棒）と比較して＃Ｐ＜０．０５であり、ＳＰ単独で与えられる群と有意差なし］。実施例３新生児カプサイシン前処置：硬膜内の無髄Ｃ線維を破壊するために、上述（Janc so等,1977年）したように生後の最初の４８時間以内にカプサイシン（５０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．または対照動物についてはビヒクル）でラットを処置した。カプサイシンまたはビヒクル注入中、イソプロテレノールのエーロゾル（１０分間０．２５ｍｇ／ｍｌ）を含有するテント中に動物を保持した。カプサイシンまたはビヒクル注入後、新生児を母動物に戻した。三週間後、新生児を昼間の光サイクル（４／ケージ）に維持し、任意量の食餌および水を与えた。８週を超えた期間で、局所カプサイシンの眼投与（ワイプ試験）に対して鈍感であることが判明したこれらの動物を検討した。バルプロ酸ナトリウム（黒塗り棒：１０ｍｇ／ｋｇ；明るい点描棒：１００ｍｇ／ｋｇ）はカプサイシン新生児処置後の成熟ラットの硬膜中のＳＰ−誘導血漿蛋白血管外遊出を減少させた。１００ｍｇ／ｋｇの投与は１７９±９％（ｎ＝６）から１２６±６％（ｎ＝５）まで血管外遊出を減少させた。ビククリン（０．０１ｍｇ／ｋｇ；網状棒）はバルプロ酸ナトリウム前処理前５分ｉ．ｐ．投与した場合、バルプロ酸塩の効果を逆転させた。ＳＰ単独（白色棒）と比較して＊Ｐ＜０．０５；バルプロ酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ）処理動物と比較してＰ＜０．０５（図５）。概要バルプロ酸塩（＞３ｍｇ／ｋｇ）は三叉神経節刺激によりまたは静脈内のサブスタンスＰにより引き起こされる血漿蛋白血管外遊出を妨害する。これの疑似効果がＧＡＢＡ_Aレセプター作用薬（ムスシモール）、ＧＡＢＡの構造類似体、ベンゾジアゼピンレセプター作用薬（ゾルピデム）、ニューロステロイド（アロプレグナノロン）により示され、そして、競合ＧＡＢＡ_Aレセプター拮抗薬（ビククリン）により逆転される。ＧＡＢＡ_Bレセプター作用薬（バクロフエン）は、高濃度（４および１０ｍｇ／ｋｇ）でも、血漿蛋白血管外遊出に影響を与えない。この検討における血漿蛋白血管外遊出は、ペントバルビタール麻酔を含む標準的なプロトコールを使用して測定される。基底状態下の蛋白血管外遊出のレベルは、高用量バルビツレート類によるＧＡＢＡ_Aレセプターの直接活性化が原因となって過小に見積もられたかもしれない(Owen等,1986年)。血漿蛋白血管外遊出が三叉刺激に続くバルプロ酸塩およびムスシモールにより完全に妨害される一方で、外因性ＳＰにより引き起こされる漏出が部分的にのみ妨害するという事実は、関連ＧＡＢＡ_Aレセプターのフラクションが一次求心性線維上に位置しているらしいということを示唆する。推定上のシナプス前のＧＡＢＡ_Aヘテロレセプターが５−ＨＴ_1D _αレセプターサブタイプ（抗片頭痛薬（スマトリプタン）の推定上の目標である(Rebeck等,1994年; Moskowitz,1992年))について記載されているものと同様に三叉神経線維上に存在している可能性がある。均等物当業者は、日常的以下の実験を使用して、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様の多くの均等物を確かめることができるであろう。これらおよびその他のすべての均等物は以下の請求の範囲により包含されることを意図される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１１月２７日【補正内容】７．ベンゾジアゼピンがクロナゼパム、ＦＧ８２０５、ブレタゼニル（Ｒｏ１６６０２８）、ジバプロン（ＲＵ３２６９８）、アルピデム、アベカルニル（ＺＫ１１２１９）、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フルニトラゼパム、Ｒｏ５４８６４すなわち、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５− （ｐ−クロロフエニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ＰＫ８１６５すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル−４）−２−エチル］−４−キノリン、ＰＫ９０８４すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル−３）−２−エチル］−４−キノリン、およびＰＫ１１１９５すなわち、１−（２−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−プロピル）−３−イソキノリンカルボキサミドからなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の使用。８．ニューロステロイドがプロゲステロン、アロプレグナノロンすなわち、５ αプレグナン−３β−ＤＬ−２０−オン、３α，５α−ＴＨＰすなわち、３αヒドロキシ−５αプレグナン−２０−オン、３αヒドロキシ−５βプレグナン−２０−オン、および５αプレグナン−３α，２０α−ジオールからなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の使用。９．ＧＡＢＡ抗分解薬がビガバトリンである請求の範囲第２項に記載の使用。１０．化合物が末梢レセプターに対して特に選択的である請求の範囲第１項または第２項に記載の使用。１１．化合物がＰＫ１１１９５すなわち、１−（２−クロロフエニル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（１−メチル−プロピル）−３−イソキノリンカルボキサミドである請求の範囲第１０項に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445

Claims

【特許請求の範囲】１．片頭痛の治療に使用される薬物の製剤のための哺乳類のＧＡＢＡ_Aレセプターを活性化できる化合物（バルプロ酸、その塩および誘導体を除く）の使用。２．化合物がＧＡＢＡ_A作用薬、ＧＡＢＡ取り込み阻止薬、ＧＡＢＡ_Aレセプターに結合し且つＧＡＢＡ_Aレセプターの活性を調節し得るベンゾジアゼピンもしくはニューロステロイド、またはＧＡＢＡ抗分解薬である、請求の範囲第１項に記載の使用。３．ＧＡＢＡ_A作用薬がムスシモール、イソグバシン、ＴＨＩＰすなわち、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール、ＩＡＡすなわち、イミダゾール−４−エタン酸、（ＲＳ）２−アミノ−２−チアゾリン−４−エタン酸、ＺＡＰＡすなわち、（ｚ）−３−［（アミノイミノメチル）−チオ］プロペ−２−ノン酸、（１Ｓ，３Ｓ）ＴＡＣＰすなわち、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、チオ−ＴＨＩＰ、イソニペコチン酸、ＳＬ７５１０２、ジヒドロムスシモール、ＤＨＰ４Ｓすなわち、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−スルホン酸、およびＰ４Ｓすなわち、ピペリジン−４−スルホン酸からなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の使用。４．ＧＡＢＡ_AアゴニストがＴＨＩＰである請求の範囲第３項に記載の使用。５．ＧＡＢＡ取り込み阻止薬がＴＨＰＯすなわち、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−オール、ニペコチン酸、グバシン、チオ−ＴＨＰＯ、ＳＦＫ８９９７５Ａ、チアガビンすなわち、１−（４，４ −ビス［３−メチル−２−チエニル）−３−ビテニル］、ＣＩ−９６６すなわち、１−（２−（ビス（４−（トリフルオロメチル）フエニル）メトキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロクロリドおよびＤＢＰ−ＴＨＰＯすなわち、４，４−ジフエニル−３−ブテニル，４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−オールからなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の使用。６．ＧＡＢＡ取り込み阻止薬がチアガビンである請求の範囲第５項に記載の使用。７．ベンゾジアゼピンがクロナゼパム、ＦＧ８２０５、ブレタゼニル（Ｒｏ１６６０２８）、ジバプロン（ＲＵ３２６９８）、アルピデム、アベカルニル（ＺＫ１１２１９）、アルプラゾラム、ジアゼパム、ゾルピデム、フルニトラゼパム、Ｒｏ５４８６４すなわち、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５− （ｐ−クロロフエニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、ＰＫ８１６５すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル−４）−２−エチル］−４−キノリン、ＰＫ９０８４すなわち、フエニル−２［（ピペリジニル−３）−２−エチル］−４−キノリン、およびＰＫ１１１９５すなわち、１−（２−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−プロピル）−３−イソキナリンカルボキサミドからなる群から選択される、請求の範囲第２項に記載の使用。８．ニューロステロイドがプロゲステロン、アロプレグナノロンすなわち、５ αプレグナン−３β−ＤＬ−２０−オン、３α，５α−ＴＨＰすなわち、３αヒドロキシ−５αプレグナン−２０−オン、３αヒドロキシ−５βプレグナン−２０−オン、および５αプレグナン−３α，２０α−ジオールからなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の使用。９．ＧＡＢＡ抗分解薬がビガバトリンである請求の範囲第２項に記載の使用。１０．化合物が末梢レセプターに対して特に選択的である請求の範囲第１項または第２項に記載の使用。１１．化合物がＰＫ１１１９５すなわち、１−（２−クロロフエニル）−Ｎ− メチル−Ｎ−（１−メチル−プロピル）−３−イソキナリンカルボキサミドである請求の範囲第１０項に記載の使用。