JPH11501282A

JPH11501282A - コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体

Info

Publication number: JPH11501282A
Application number: JP7508790A
Authority: JP
Inventors: キャン，チャンゲン; リー，トンチュアン; ビフツ，テスフェイ; シェン，ツン・ユイン
Original assignee: サイトメッド、インコーポレイテッド; ザ、ユニバーシティ、オブ、バージニア
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1999-02-02
Also published as: MXPA94006948A; CN1137753A; US6077846A; HU9600589D0; AU7684594A; CA2171440A1; AU701227B2; EP0717623A1; WO1995007078A1; HUT74949A; US6177451B1

Abstract

(57)【要約】エピバチジン及びその誘導体はコリン系受容体作用薬及び拮抗薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体本発明の背景本発明はエピバチジン及び／又はその合成の誘導体を含んだ薬剤組成物を用いる治療方法に向けられたものであり、ここに該化合物の利用性は該活性化合物がコリン受容体作用薬であることが発見されたという事実に基づく。エピバチジンは次の構造を有する。エピバチジンはエクアドル毒ガエル、Epipedobates tricolor の皮膚からDaly らによって最初に単離された（Daly，et al.，J ．Am.Chem．Soc.，102:830(1980 )）。その構造は、質量分析法、赤外分光法、及び核磁気共鳴によって、エキソ −２（６−クロロ−３−ピリジル）−７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン (1)と決定された。(Spande，et al.，J．Am．Chem．Soc.，114:3475(1992))。このアルカロイドは、非阿片類機序を介して作用する強力な鎮痛薬であることが示された。エピバチジンの鎮痛効果はホットプレートアッセイを用いて、モルヒネの約200 倍強力であり、Straub挙尾反応の誘発においてそれがモルヒネより約50 0 倍強力であった。該エピバチジンが誘発した鎮痛効果は阿片薬受容体拮抗薬であるナロキソンによって遮断されなかった。さらに、エピバチジンが阿片類受容体に対し無視できる親和性（モルヒネの1/8000倍）しか有しないことが測定されてきた。Spande，et al.， J．Am．Chem．Soc.，114:3475(1992)を参照のこと。ここに述べられている本発明は、エピバチジンが天然のアルカロイドであるニコチン系のコリン受容体作用薬であるという発見に基づく。他の天然のアルカロイドは1828年にタバコの葉から最初に単離されたニコチン、1915年にLobelia in flata（インドタバコ）から最初に単離されたロベリンである。Taylor，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，18th Ed.，Gilma n et al.，eds.，Pergamon Press，pp．166-186(1990)を参照のこと。ニコチンは神経節及び骨格筋双方の受容体作用薬であり、ラットとマウスの両方について、ホットプレート又はテイルフリック試験（tail-flick test）によって測定された温度刺激に対する強力な鎮痛効果をおこすことが発見された(Tripathi，et al.，J．Pharmacol．Exp．Therap.，221:91(1982); Sahley et al.,Phychopharm acology，65:279(1979);Colley，et al.，Pharmacol．Biochem．Behay.，36:413 (1990); Christensen，et al.，J．Neural．Transm. GenSec.，80:189(1990))。アセチルコリンに仲介される反応性の差異はコリン受容体の現実的差異による。アセチルコリンによって惹起された反応は、ニコチン型又はムスカリン型であるとして記述され、ニコチンコリン受容体又はムスカリンコリン受容体としてのコリン受容体のサブタイプに導いた。末梢内臓器官における殆どの自律神経奏効細胞の応答は典型的にはムスカリン型であるのに対し、副交感神経及び交感神経節内の応答及び骨格筋の反応はニコチン型である。自律神経節及び骨格筋のニコチン型受容体は均質ではない。なぜなら、それらは異なった拮抗薬によって遮断されることができるからである。従って、d-ツボクラリンは骨格筋内でニコチン反応を効果的に遮断するが、これに対しヘキサメトニウム及びメカミラミンは自律神経節内でニコチン型反応を遮断するのにより効果的であり、このためニコチン型コリン受容体内で不均質性を確認する（N_M及び N_N受容体とそれぞれ名付けられた）。ムスカリン型受容体も少なくとも２つの下位分類、Ｍ₁及びＭ₂に分けられる。一般に、Ｍ₁サブタイプの薬理学的プロフィールの特徴を示すムスカリン型コリン受容体は自律神経節内及び中枢神経系（CNS）中で見いだされるが、これに対しＭ₂ムスカリン受容体は副交感神経系によって支配されている器官の神経奏効器接合部に存在する。ニコチン型受容体はリガンド・ゲートされる(ligand-gated)イオンチャンネルであり、そしてそれらの活性化は常にNa⁺及び K⁺細胞透過性を急速に増加させ、脱分極、及び興奮の原因となる。さまざまな種からニコチン型受容体の主要な構造は分子クローニングによって推定されてきた(Numa et al.，Cold Spring Harb or Symp．Quant．Biol.，48:57(1983))。ニコチン型受容体は少なくとも２つの別個のサブユニットからなる５量体の蛋白質である。それぞれのサブユニットは複数の膜にまたがった領域を含み、そして該個々のサブユニットは内部チャネルを取り囲む。該サブユニットの一つ（αと命名された）は少なくとも２つのコピーの形で存在し、そして該受容体上のリガンド結合部位を形成する。 CNS 中のニコチン型受容体（N_N）も５量体として存在し、それらはたった２つのサブユニット、αとβからなる。さらに、αとβの多くの形が検出されているので(Steinbach and Ifune，Trends Neurosci.，12:3(1989))、更なる複雑性が生ずる。一般に、αとβサブユニットそれぞれは脳の別個の領域において見いだされる。自律神経節のコリン受容位置を刺激する薬物は２つの大きな範疇にグループ分けされることができる。該第一のグループはニコチンそれ自身含むニコチン的特異性を有する薬を含む。それらの神経節における興奮性効果は開始において迅速であり、脱分極性神経節遮断剤によって遮断され、そして初期興奮性シナプス後電位(EPSP)を模擬する。該第二のグループはムスカリン及びメサコリンのような薬剤よりなるものである。神経節におけるそれらの興奮性効果は始まりにおいて遅れ、アトロピン様薬物によって遮断され、そしてゆっくりとしたEPSPを模擬する。神経節遮断薬剤はニコチン型受容体における作用によって伝達を損ない、そしてこれも２つのグループに分類されることができる。第一のグループはACh 様作用によって神経節を最初に刺激し、次いで脱分極の持続のためにそれらを遮断する薬（例えば、ニコチン）を含み、ニコチンの長期に渡る適用はコリン受容体部位を脱感受性させ、そして連続した遮断をもたらす（Volle，in: Pharmacology of Ganglionic Transmission，Kharkevich，D.A.，ed．Springer-Verlag，Berli n，pp.281-312，1980）。ヘキサメトニウム及びトリメタファンをその典型と見ることのができる遮断薬の第二のグループによる自律神経節のブロックは、神経節刺激前の又は神経節電位の変化を伴わない。これらの薬剤は神経節コリン受容体部位をACh と競合すること、又はそれが開いている場合にチャネルを遮断することの何れかによって伝達を損ない、従って初期EPSPは遮断され、そして神経節伝達が抑制される。パーキンソン症候群は、運動緩徐、筋硬剛、静止時振戦、及び姿勢と歩行の異常性の４つの主要な特徴を含む臨床的症候群である。パーキンソン症候群の病理生理学の理解及び治療の進歩にも係わらず、その原因は未知のままである。1950 年代及び1960年代においてなされた古典的な研究は、パーキンソン病の基本的な病巣の部位として、大脳基底核及び特に黒質ドーパミン系システムを明確に確立した。多くの証拠がパーキンソン症候群は黒質におけるニューロンの変質による基底核のドーパミン系神経支配の欠落の症候群であると示唆している(Ehringer and Hornykiewicz et al.，Klin．Wochenschr.，38: 1236(1960))。ドーパミンは全身的に投与された場合には血液- 脳関門を通過しないことから、それはパーキンソン症候群に治療効果を持たない。しかし、ドーパミンの直前の代謝前駆体であるレボドーパは脳内に輸送され、そして線条組織中に透過し、そこでドーパミンに脱カルボキシル化される。臨床研究がパーキンソン症候群におけるドーパミンの涸渇した蓄えを補充する価値を示した。該基底核に含まれる一連の他の神経伝達物質の中で、アセチルコリンはパーキンソン症候群の薬物療法において有意であると広く知られている。単純化した、しかし有用な基底核の機能の神経化学モデルが新線状体（尾状核及び被核）がバランスされた阻害的ドーパミン系及び興奮的コリン系成分を通常含むことを示唆している(Duv oisin ，Arch．Neurol. ，17: 124(1967))。コリン系ニューロンはパーキンソン病では損傷されていないが、ドーパミン系活性の低下はコリン系の影響の相対的過剰をもたらす。結果として、パーキンソン症候群の治療の第二の戦略は線条体におけドーパミン系とコリン系の調子のバランスを回復することを試みてコリン系の活性を遮断することである。さらに、ドーパミン系の作用薬及びコリン系（ムスカリン系）の拮抗薬がしばしば効果的に組み合わされる。多くの病因学の報告が喫煙者は非喫煙者よりもパーキンソン病の発病の可能性が低いことを見いだしてきた。ニコチンについてのあり得べき保護役割を支持する証拠は、ニコチンによる前処置は、ヒトにおいてパーキンソン様症候群をつくり出す無許可の薬物MP TPによる錘体外路系の幾らかの損傷を防ぐ、というJanson et al.，Acta Physis ologica Scandinavica，132: 589（1988）の発見を含む。もう一つの動作異常、トゥレット症候群はニコチンに応答性であると思われる(Devor and Isenberg， Lancet ， 2: 1046(1989))。Sanberg et al.,Biomedicine and Pharmacotherapy， 43: 19（1989）及びMoss et al.，Life Sciences，44: 1521（1989）はニコチンがトゥレット症候群の患者においてハロペリドールの治療効果を高めたことを発見した。彼らはニコチンがラットにおいてハロペリドールによって誘導された運動機能減少症を高めることをも発見した。運動障害におけるニコチンの作用機構は未知である。ニコチンに対する耐性の発現はヒトにおいて発見された。ラットにおいてはニコチン誘発性の抗侵害受容（1.25mg/kg、皮下）に対して10分以内にタキフィラキシーが生じそして14時間続くが、しかしマウスにおけるニコチン誘発抗侵害受容（3mg/kg、皮下）に対しては、タキフィラキシーは生じなかった（Tripanthi,et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，22: 91(1982)）。ニコチンの抗侵害受容はニコチン受容体によって仲介されていることから、神経節のニコチン受容体のニコチン誘発性脱感受性の機構が、中枢のニコチンに対するタキフィラキシーの発生を説明することができるかも知れない。ニコチンは最初に短期間振戦によって示されるように、ACh 様作用によって神経節を刺激し、次いで脱分極維持のためにそれらを遮断する（Volle，in: Pharmac ology of Ganglionic Transmission ， Kharkevich，D.A.，ed.，Springer-Verlag ，Berlin，pp．281-312，1980）。さらに、運動障害におけるニコチンの治療的効果を説明するために同じ機構が適用できる。喫煙又はニコチンへの暴露は線条体のコリン系ニューロンの持続的脱分極を誘導し、これはACh 伝達物質に対する応答を顕著に低下させ又は喪失させ、コリン系活性の遮断をもたらす。加えて、多くの数の観察が、ニコチンはドーパミン系神経終末に位置したニコチン系コリン受容体を介してドーパミンの放出を高めることができることを示している。この変化は黒質のゾナ・コンパクタ(zona compacta)内のドーパミンの蛍光強度の増加と相関付けられる（Lichtensteiger，et al.，Brain Res.，117，85，(1976 )）。ニコチンは、皮下に埋め込まれたミニポンプを介して連続的に投与されたとき、より多数のドーパミン神経細胞体が生存するように思われることから、黒質ドーパミン系ニューロンを保護する効果を現すことができる。ニコチンのこれらの保護効果は、ドーパミンニューロン上のニコチン系コリン受容体の脱感受性によるものであり、それが発火速度の減少、改善されたイオン的ホメオスタシス及びそれによるエネルギー要求の低下をもたらすという仮説が唱えられてきた（Janson，et al.，Act ．Physiol．Scand.，132:589(1988); Reavill，in Nicotin e Psychopharmacology ，Wonnacott，et al.，eds.，Oxford University Press,pp．307(1990)）。ニコチン及び喫煙の推定される抗パーキンソン作用は、少なくとも部分的には、ドーパミン系神経終末に対するニコチンの放出作用によるものであろう。ニコチンのパーキンソン病治療的効果は半世紀以上前に発見された(Moll，Bri t ．Med．J.， 1: 1079(1926))。パーキンソン症候群の他にも、ニコチンはトゥレット症候群（また別の運動疾患）（McConville et al.，Am．J．Psychiatry，14 8: 739(1991)、潰瘍性大腸炎(Jick et al.，N ．Engl．J．Med.,308:261(1983); Tobin et al.，Gastroenterology ，93: 316(1987)，Lashner et al. , Digest ． Dis．Sci. ，35: 827(1990)，aphthous ulcers（Bittoun，Med. J.Australia ，16 4: 471(1991)）、禁煙(Glassman and Covey, Drugs，40: 1(1990);Gourlay and McNeil，Med ．J．Australia，153: 699(1990))、及び体重減少／増加(Grunberg et al.，Psychopharmocology，83: 93(1984))の治療における可能性ある薬物として使用されていた。該ニコチンの治療的効果はJarvikによって概説された（Br it．J．Addict .，86:571(1991)）。喫煙抑止剤として有用なニコチンの作用薬及び拮抗薬が米国特許番号 4,966,916（Abood，1990）に報告されている。ニコチンは、特にその毒性及びパーキンソン症候群及び他の運動障害を含む病的状態の治療における低い効果から臨床薬として一般には使用されてこなかった。ニコチンよりもCNS 内におけるコリン系ニューロンの、より選択的で、より強力な又はより持続性の脱分極を提供する薬の開発は、パーキンソン病及び他の動きの異常の治療のための新しい方法を提供するであろう。従って、コリン受容体リガンドである新しい化合物を提供することがこの発明の目的の一つである。ムスカリン系及びニコチン系受容体の作用薬及び桔抗薬である化合物を提供することが本発明の別の一目的である。痛みの治療のための新しい方法を提供することが本発明のさらなるその他の目的である。コリン系機能の減少又は増加によって特徴付けられる他の病気及び認知の、神経学的な、及び精神的障害の治療のための化合物及び方法を提供することが本発明の別の一目的である。パーキンソン病、トゥレット症候群その他の運動障害、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及びアフタ性潰瘍を含む特定の病的状態の治療のための及び禁煙と体重減少を含む他の医療用使用のための医薬化合物及び新しい方法を提供することが本発明の更なる一目的である。本発明の要約エピバチジン及びその合成類縁体はコリン受容体リガンドであり、従って、コリン系機能の低下又は亢進によって特徴付けられる医学的状態、特にニコチン系又はムスカリン系の作用薬又は拮抗薬によって治療される状態を治療するために用いらることができることが発見されてきた。これらの化合物は認知の、神経学的、及び精神的障害及び、低下した又は亢進したコリン系機能によって特徴付けられる他の異常の治療に用いられることができる。さまざまな受容体のサブタイプに対して選択された化合物の選択性は、当業者に知られたそして以下に一層詳細に記述された日常的なin vitro及びin vivo 薬理学アッセイによって容易に決定される。該受容体のサブタイプ選択性は７−アザノルボルナン又はノルボルネン環の置換基をに基づいて変化すると予測される。該エピバチジンの合成類縁体は構造、〔ここに、Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、水素、−ＣＨ₃を含むアルキル、−ＣＨ₂ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を含むアルキルオキシアルキル、−ＣＨ₂ ＳＣＨ₃を含むアルキルチオアルキル、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃及び−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂を含むアルキルアミノ、−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル、カルボメトキシを含むカルボアルコキシ、アリル、アリール、ピリジン又はピリジンの置換体のようなヘテロアリール、−ＳＣＨ₃を含むチオアルキル、及びＱ（以下に定義される）よりなる群より選ばれたものであり、各Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素、−ＣＨ₃を含むアルキル、−ＣＨ₂ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を含むアルキルオキシアルキル、 −ＣＨ₂ＳＣＨ₃を含むアルキルチオアルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂を含むアルキルアミノ、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃及び−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂を含むアルキルアミノアルキル又はアルキルアミノジアルキル、−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル、−ＳＣＨ₃を含むチオアルキル、−Ｃｌを含むハロ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂及び−ＮＨＣＨ₃を含むアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃を含む− ＣＯ₂アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃を含む−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）₂、アリル、及び−ＳＯ_n（アルキル）、−ＳＯ_n（アリール）、−ＳＯ_n（ヘテロアリール）（ここにｎ＝０、１又は２である。）よりなる群より選ばれたものであり、Ｒ₅及びＲ₆は、一緒になって−ＣＨ₂−及び−ＣＦ₂−を含むアルキリデン又はハロアルキリデンであってよく、各Ｒ₂は、独立して、水素、−ＣＨ₃を含むアルキル、−ＣＨ₂−、ＨＣ＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ₂−ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ₂−Ｏ−（アルキル）を含むアルキルオキシアルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂を含むアルキルアミン、カルボキシラート、−ＣＨ、−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、及び−アルキル（Ｑ）よりなる群より選ばれたものであり、ここにＱは、よりなる群より選ばれたものであり、そしてここにＱ部分は、所望により１乃至３個の置換基Ｗで置換されていてよく、ここに置換基Ｗの各々は、−ＣＨ₃を含むアルキル、−Ｃｌ−Ｂｒ及び−Ｆを含むハロ、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、−ＯＣＨ₃を含むオキシアルキル、−ＳＨ、−ＳＣＨ₃を含むチオアルキル、−ＳＯＣＨ₃を含む−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ₂ＣＨ₃を含む−ＳＯ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、メチレンジオキシを含むアルキレンジオキシ、− ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃を含む−ＣＯ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＯ₂ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃を含む−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（ＣＨ₃）₂を含む−Ｎ（アルキル）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃を含む−ＮＣＨ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ₂ ＣＦ₃、又は−ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）を含む−ＮＨＣＨ₂アリールよりなる群より選ばれたものであり、Ｒ₇は、水素、−ＣＨ₃を含むアルキル、−ＣＨ₂−（シクロプロピル）を含む −ＣＨ₂−（シクロアルキル）、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨを含むアルキルヒドロキシ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂を含むアルキルアミノ（アルキル）_0-2、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、及びアリールよりなる群より選ばれたものであり、そしてここに----は式中において二重結合であってよいことを表す。〕を含む。ここに用いるものとして、術語「アルキル」は、Ｃ₁乃至Ｃ₃₀、好ましくはＣ₁ 乃至Ｃ₂₀の直鎖又は分枝鎖基をいう。「低級アルキル」は、Ｃ₁乃至Ｃ₁₂、好ましくはＣ₁乃至Ｃ₆の基を意味する。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル及びヘキシル基を含む。シクロアルキルは、Ｃ₃乃至Ｃ₁₂、好ましくはＣ₃乃至Ｃ₈の環状基を意味する。典型的なＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基を含む。典型的なＣ₂〜Ｃ₆カルボン酸アシル基は、アセチル、プロパノイル、ｉ−プロパノイル、ブタノイル、ｓ−ブタノイル、ペンタノイル及びヘキサノイル基を含む。典型的なアリール基はフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、及びフルオレン基を含む。典型的なアリール置換カルボン酸グループは１又はそれよりも多いアリール基によって置換された上記カルボン酸アシル基を含み、例えばジフェニルアセトキシ及びフルオレンカルボキシ基である。典型的なアルカリル基は１又はそれ以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基によって置換された、上記アリール基を含む。典型的なアラルキル基は上記アリール基の１つによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を含み、例えば、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル及びフェニルヘキシル基並びにそれらの分岐鎖異性体である。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基はメトキシ、エトキシ、プロパノキシ、ｉ−プロパノキシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−ブタノキシ、ｉ−ブタノキシ、ペンタノキシ、及びヘキサノキシ基によって置換された、カルボニルを含む。典型的なアラルキル基はフェニル、ナフチル、フェナントリル、及びアントラシル基によって置換された、上記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を含む。典型的なＣ₂〜Ｃ₆アルケニル基はビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、及び２−ヘキセニル基を含む。典型的なＣ₂〜Ｃ₆アルキニル基はアセチニル及びプロパルギル基を含む。典型的なハロ基はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。典型的なアロイル基はフェニル、ナフチル、フェナントリル、及びアントラシル基によって置換された、カルボニルを含む。典型的なアラルカノイル基は該上記アラルキル基によって置換されたカルボニルを含む。典型的なアラルコキシ基はフェニル、ナフチル、フェナントリル及びアントラシル基によって置換された、上記Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基を含む。典型的な置換されたアリール基はハロ、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノその他によって置換された、上記アリール基を含む。典型的なヘテロアリール基は、ベンゼン環に融合していてよい、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサゾリル及びフタルイミド基を含む。典型的な置換されたヘテロアリール基はハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルその他によって置換された、上記ヘテロアリール基を含む。典型的なＣ₅〜Ｃ₆ヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ及びピロリジニル基を含む。前記に対する更なる置換基はハロゲン、−ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₈アリール、Ｃ₂〜Ｃ₆ジアルコキシメチル、シアノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ヘテロシクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₅ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆カルボン酸、カルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルチオ、アリル、Ｃ₇〜Ｃ₂₀アラルキル、ベンゼン環と融合したＣ₃〜Ｃ₆ヘテロシクロアルキル環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₅ジアルキルアミノ、−ＯＨ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆ N-アルキルカルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅ N,N- ジアルキルカルバモイル、ニトロＣ₂〜Ｃ₁₅ジアルキルスルファモイルその他を含む。本発明は以下に与えられる本発明の詳細な記述を考慮することによって当業者により、より完全に理解されるであろう。図面の簡単な説明図１はテイル・フリック試験の１−エピバチジン及びニコチンの抗侵害反射の時間経過のグラフである。エピバチジンの期間はニコチンのものより約２倍であることに注意。図２は１−エピバチジン(A)によって及びニコチン(B)によって誘因された抗侵害受容の投与量−応答のグラフである。ｌ−エピバチジンはニコチンよりも約20 0 倍強力であり、両方の抗侵害受容はニコチン系受容体拮抗薬メカミラミンによって拮抗されたことに注意。図３はCMI-488 の投与後の時間と抗侵害受容の可能な効果パーセントとのグラフである。該グラフはｄ−エピバチジンの抗侵害受容はニコチン系受容体拮抗薬メカミラミンによって完全になくなるが、しかしそれは阿片剤受容体拮抗薬ナロキソンによっては影響を受けないことを示す。図４はラットにおける一回換気量（Ｖ_T）、呼吸頻度（ＲＦ）、平均血圧(MBP) 、及び心拍数(HR)に対するニコチン及びｌ−エピバチジンの効果、及びニコチン系受容体拮抗薬メカミラミンの投与によるそれらの遮断を示した、一連の棒グラフである。アスタリスクはニコチン(Nic)又は1-エピバチジン(EPB)投与前の値からの有意差のレベルを示す( ^*P<0.05; P^**<0.01)。図５はマウスにおけるニコチン及びエピバチジンに対するタキフィラキシーの発現を、３時間（ニコチン）及び３時間と１６時間（ｌ−エピバチジン）の間隔で比較している棒グラフである。アスタリスクは該最初の投与効果からの有意差のレベルを示す( ^*P<0.05； P^**<0.01)。好ましい具体例の詳細な記述前記のように、本発明はエピバチジン又は上に提示したようなその誘導体の有効量を投与することを含む、コリン系活性の増加又は減少によって特徴付けられる病気の治療のための方法に向けられている。これらの化合物はパーキンソン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病を含む広範な精神的又は認知障害に、並びに、潰瘍性大腸炎、アフタ性潰瘍、喫煙中止及び体重減少などのような他の医療的状態に有用である。次のことが発見された。１．エピバチジンはニコチンのおよそ１／100 の投与量（＜10μｇ／ｋｇ）でニコチン誘発性の鎮痛、過換気、振戦を模擬し、幾らか高い投与量（＞20μｇ／ｋｇ）で、痙攣及び呼吸不全による死亡が振戦に続いておこる。ニコチンの鎮痛投与量はその治療的投与量の10〜50倍高いことから(Reavill，Nicotine Psychop harmacology，Wonnacott，et al.，eds.，Oxford University Press，pp．307， (1990))、この非常に強いニコチン受容体作用薬であるエピバチジンでは、ｋｇ当たり数百ｎｇ乃至２〜３μｇにより満足な治療効果が達成されるであろう。この低い投与量範囲においては、エピバチジンは、ニコチンが誘発する望ましからざるＣＮＳ効果を誘発しないであろう。一層高いエピバチジン投与量が必要な場合には、エピバチジンに対するこれらのＣＮＳ応答は、低い開始投与量とこの２〜３分後にこれに続く高投与量によって、回避することができよう。２．非常に低投与量のメカミラミン（中枢非脱分極性ニコチン遮断薬）による前処置が、エピバチジン誘発性の鎮痛及び他のＣＮＳ応答を完全に遮断した。３．阿片類拮抗薬であるナロキソン及びα２−アドレナリン受容体拮抗剤であるヨヒンビンは、ニコチン誘発性の鎮痛を遮断した（Tripathi，et al.，J．Pha rmacol．Exp．Ther.，221: 91(1982)）が、エピバチジン誘発性の鎮痛に拮抗しなかった。４．エピバチジンに対するタキフィラキシーは、ラット及びマウスの双方において、ニコチンに対し発生するのに比して、ずっと強く且つ長かった。Ｉ．薬剤組成物本発明の薬剤組成物は、治療の必要な如何なる宿主動物（例えば、ヒト、ウマ、イヌ、ウシ、及び他の動物、そして特に哺乳類）に、経口、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下を含む）、経膣、及び非経口（経皮、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）を含む如何なる適切な経路で投与してもよい。好ましい経路は患者状態及び年齢、状態の性質及び活性成分により変動することが認識されるであろう。−般に、上述の状態（例えば、パーキンソン病、トゥレット症候群等）の各々についての適切な投与量は、１日当たり患者（例えば、ヒト）のキログラム体重当たり約0.1 乃至20μｇの範囲、好ましくは１日当たりキログラム体重当たり約 0.5 乃至２μｇ、そして最も好ましくは１日当たりキログラム体重当たり約１乃至２μｇであろう。この望ましい投与量は、好ましくは、１日を通して適当な時間間隔で投与される２、３、４、５、６又はより多い副投与量に分割される。これらの副投与量は、単位投与量形態当たり例えば約0.05乃至５μｇ、好ましくは約0.25乃至1.5 μｇ、そして最も好ましくは約0.5 乃至１μｇの活性成分を含む単位投与量形態の形で投与してよい。理想的には、活性成分の、約0.2 乃至30ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１乃至15ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２乃至10ｎｇ／ｍｌのピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、食塩水中の該活性成分の0.1 乃至５％溶液の静脈内注射により、又は該活性成分の約0.2 乃至50μｇ／ｋｇを含有するボーラスとして経口投与することにより、達成することができる。望ましい血中レベルは、0.005 乃至２μｇ／ｋｇ／時を提供するための連続注入により又は活性成分の約0.1 乃至５μｇ／ｋｇを含んだ間欠的注入により、維持することができる。該活性成分は単独で投与することも可能であるが、薬剤処方として与えるのが好ましい。本発明の処方は、上に定義した活性成分と、少なくとも１つの薬剤学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む。好ましい処方としては、経口、経直腸、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適合させたものを含む。該処方は、簡便には単位投与量形態で提供されそして薬学分野において周知の方法に従って調製してよい。そのような方法としては、該活性成分を１つ又は複数の補助成分よりなる担体と配合するステップを含む。一般に、該処方は、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はそれら双方と均一且つ親密に配合し、次いで、必要なら、製品を成形することによって調製される。経口投与に適合させた本発明の処方は、各々所定量の活性成分を含有したカプセル剤又は錠剤などのような個別の単位として、散剤又は顆粒剤として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンなどとして提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供できる。錠剤は、所望により、１つまたはより多くの補助的成分と共に圧縮又は鋳型成形によって作ることができる。圧縮錠は、適当な機械中において、粉末又は顆粒などのような自由流動形態の活性成分を、所望により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性の希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することによって、製造することができる。鋳型成形錠は、適当な機器中において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳型成形することによって作ることができる。錠剤は、所望により被覆され又は切り目を入れられることができ、そして、例えば、望ましい放出プロフィールを提供するよう種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることにより、その中の活性成分の遅い又は制御された放出を提供するよう処方化することができる。錠剤には、胃ではなく腸の部分において放出を提供するよう腸溶被覆を備えることができる。口中に局所投与するのに適合させた処方としては、香味を付与した基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガントゴム）中に活性成分を含んだロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどのような不活性な基剤中に活性成分を含んだ香錠、適当な液体担体中に活性成分を含んだ含嗽剤を含む。直腸投与に適合させた処方は、例えばカカオ脂又はサリチレートを含む適当な基剤による坐剤として提供することができる。膣投与に適合させた処方は、活性成分に加えて当該分野において適していることが知られている担体を含んだペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー処方として提供することができる。非経口投与に適合させた処方としては、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤及び、処方を患者の血液と等張にする溶質を含んでよい、水性又は非水性の等張の滅菌注射溶液、及び、粘稠剤などのような懸濁化剤を含んでよい水性又は非水性の滅菌懸濁液が含まれる。これらの処方は、例えばアンプル及びバイアルなどのような、一回投与又は多数回投与密封容器に入れて提供することができ、そして、使用直前に例えば注射用蒸留水などの滅菌液体担体を添加することのみを要する凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時の注射溶液及び懸濁液を、先に記述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。活性成分の上記の毎日の投与量又は単位、毎日の副投与量又はそれらの適当な一部を含んだ好ましい単位投与量処方。上に特に述べた成分に加えて、本発明の処方は、例えば経口に適した甘味剤、粘稠剤及び香味剤などのような、問題の処方のタイプに関する当該分野において慣用の他の薬剤を含むことができるということが理解されよう。ＩＩ．活性化合物の生物学的活性選択された化合物についての特異的なコリン受容体活性プロフィールの測定のための方法は、既知のアッセイを用いて容易に決定される。例えば、化合物がどのタイプの１つ又は複数のコリン受容体と相互作用するかを決定するために、特異的放射性リガンドを用いてin vitro競合的結合アッセイを実施することができる。受容体への結合を求めて特異的放射性リガンドと競合する化合物の能力は、その受容体タイプに対する親和性を示す。放射性標識したニコチン（又はシチシン）及びベンジル酸キヌクリジニルは、それぞれ、ニコチン及びムスカリン受容体タイプについて普通に用いられている。しかしながらこれらの方法によっては、典型的には化合物が作用薬であるか拮抗薬であるかは決定できない。作用薬と拮抗薬とを区別するためには、細胞、組織又は動物に基づくin vitro アッセイ又はin vivo アッセイが、典型的には使用される。ニコチン受容体リガンドについては、あるアッセイは、化合物で動物を処置し、次いで、テール・フリック鎮痛などのようなニコチン受容体作用薬に関連した薬理学的活性を測定することを伴う。化合物処置が鎮痛活性をもたらしたならば、その化合物はニコチン作用薬であると考えられる。化合物の作用薬活性はまた、既知のニコチン受容体拮抗薬によって遮断されなければならない。例えば線状体シナプトソームからのドーパミン放出などのような細胞に基づくアッセイを用いる場合、同様なプロトコールを、利用することができる。この例で化合物処置後にニコチン作用薬活性、例えば鎮痛がないならば、化合物処置した動物に既知のニコチン作用薬（ニコチンの等のような）の有効投与量がその後に与えられる。その化合物が既知の作用薬の効果を遮断する能力を有する拮抗剤であるならば、もたらされる鎮痛活性は、作用薬の投与量について予測されるよりも低いであろう。ムスカリン作用薬／拮抗薬は、適当なムスカリン受容体媒介性のin vitro及び in vivo アッセイを用いて特徴付けることができる。薬理学的アプローチとしては、培養細胞中における受容体に媒介されたＣａ⁺⁺動員、上頸神経節の脱分極速度、又はモルモットの縦筋腸管筋層神経叢サンプルの収縮が含まれる。ニコチン受容体作用薬として作用する化合物は、パーキンソン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、注意力欠損障害、痴呆、マルチ・インファート（mu lti-infart）痴呆、血管性痴呆、アルコール中毒及び脳疾患を含む器質的脳疾患による認識障害、情報処理上の一般的問題、脳血流の部分的欠乏、脳グルコース利用の欠乏、精神分析的障害（例えば、精神分裂病及び鬱病）を含む認知の神経学的及び精神的障害、並びに無痛覚症、潰瘍性大腸炎、アフタ性潰瘍、禁煙、体重の減少などのような他の状態の治療において、及び他の耽溺性物質例えばコカイン、ジアゼパム又はアルコールなどからの離脱に関連した不安及びストレスの治療に有用である。ニコチン受容体作用薬はまた、呼吸刺激薬、外部寄生体殺滅薬、及び駆虫薬として等、獣医学の目的にも使用することができる。ニコチン受容体拮抗薬として作用する化合物は、高血圧における血圧の管理において、自律神経過反射制御において、手術中の低血圧の管理において及び手術中の出血の減少において、神経節遮断剤として有用である。これらの化合物はまた、骨格筋の弛緩のために麻酔における補助薬として、重症の筋痙攣及び閉塞性気道障害などの種々の原因による換気障害の治療に、安定化神経筋遮断剤としても使用することができる。加えて、ニコチン受容体拮抗薬は、、例えば気管内挿管又は精神分析電気ショック両方における筋肉及び骨の損傷を防止するための、脱分極性神経筋遮断剤としても有用である。ニコチン拮抗薬はまた、ヒト小細胞肺癌などのような癌細胞に対するニコチンの分泌促進剤及び有糸分裂効果を遮断するのにも有用である。最後に、ニコチン拮抗薬は、クラーレ／ニコチン中毒に対する解毒剤として使用することができる。ムスカリン受容体作用薬は、眼科的目的、例えば眼圧を低下させる目的で、単独で又はβ−アドレナリン遮断薬若しくは交感神経刺激薬と共に、緑内障の治療に、又は調節性内斜位の治療のために、広く用いられている。これらの作用薬はまた、光彩と水晶体との間の癒着を剥がすこと、閉塞を有しない平滑筋の抑制（術後アトニー、先天性巨大結腸）を伴う種々の障害の治療のため、尿路及び胃腸管における平滑筋の刺激に、逆流食道炎に、胃又は腸の術後アトニーの治療に、両側迷走神経切除後の胃の保持のため、先天性巨大結腸のため、術後の又は分娩後の尿保持及び膀胱の排出不足の治療のために、アルツハイマー患者の記憶障害及び認知機能の治療においても有用である。ムスカリン受容体の有効性及び副作用は、Showell，G.A.，et al.，Medicinal Chemical Research，1993，3: 171-1 77に記述されているように、種々のムスカリン受容体サブタイプ例えばＭ１対Ｍ２／Ｍ３受容体に対するそれらの差別的活性を最適化することによって、改善することができる。ムスカリン受容体拮抗薬（抗ムスカリン剤）は、散瞳及び／又は調節麻痺を起こさせるために眼科において広く使用されている。選択的Ｍ１受容体拮抗薬は、消化性潰瘍の治療において、また胃酸分泌の抑制において有効である。抗ムスカリン剤はまた、鎮痛薬としばしば組み合わせて、下痢などや胆道疝痛及び腎臓疝痛に、消化管の亢進した張力又は運動性を治療するのにも有用である。第４級アンモニウム化合物を含む抗ムスカリン剤は、慢性気管支炎又は気管支痙攣などのような閉塞性の肺疾患を治療するにも有用である。心臓選択性の抗ムスカリン剤は、例えば急性の心筋梗塞、高度心臓ブロック及びある種のタイプの心室性不整脈などの症候性洞徐脈を治療するのに有用である。ムスカリン受容体拮抗薬はまた、過度の気管支分泌を減少させるため及び幾らかの鎮静及び健忘を起こすために、迷走神経効果に対抗するための術前薬物処置においても使用される。中枢に作用する抗ムスカリン剤は、基底核におけるコリン系及びドーパミン系神経伝達物質の正常なバランスを回復させることによってパーキンソン病の治療に、鎮静剤として乗り物酔いの防止において、重症筋無力症の症状を緩解させるために、神経筋遮断剤の骨格筋弛緩効果の拮抗において、そして、殺虫剤及び化学戦争において使用されるようなコリンエステラーゼ阻害剤による中毒の治療において有用である。そのような化合物はまた、麻酔に対抗するために、及びキノコ中毒においても有用である。ムスカリン受容体拮抗薬の臨床的有用性及び安全性は、組織選択性、受容体サブタイプ特異性、及び種々の受容体サブタイプに対して拮抗作用と刺激作用とのバランスを調節すること、並びに薬物の選択的な局所（局所、エアロゾル、点眼薬）又は全身投与によって最適にすることができる。本発明は、本発明の理解を助ける次の実施例によって更に説明されるが、それらが本発明を限定すると解してはならない。ここに報告している全てのパーセントは、別に特記しない限り、重量％である。全ての温度は摂氏で表されている。実施例動物：雌性及び雄性のＣＤ−１マウス（20〜25g）及び雄性ＣＤ−１ラット（300 −4 00 ｇ）を、Charles River Labs（Wilmington，MA）より入手した。ラットは２匹よりなる群として飼育し、マウスは５匹の群として飼育した。全ての動物は、 12時間の明／暗サイクルで定温に調節された室温（20℃）中で水道水及び餌ペレットに自由にアクセスできた。エピバチジン及び誘導体の抗侵害受容活性：対照値を測定した後、種々のエピバチジン異性体及び誘導体の抗侵害受容活性を皮下注射の５分後に試験した。エピバチジン異性体及び誘導体の抗侵害受容活性が、表１に纏められている。ｄ，ｌ−（ＣＭＩ−545 ），ｄ−（ＣＭＩ−488 ）及びｌ−エピバチジン（ＣＭＩ−477 ）は、ＥＤ₅₀値がそれぞれ10、７、及び９μｇ／ｋｇであり、全て非常な強さを示した。エピバチジン又はニコチン誘発性の抗侵害受容の持続ｌ−エピバチジン又はニコチン誘発性の抗侵害受容の持続を、マウスにおいて、ｌ−エピバチジン（20μｇ／ｋｇ，皮下）又はニコチン（５ｍｇ／ｋｇ，皮下）の２、５、10、20分後に抗侵害受容を測定することによって評価した。図１に図解されているように、ニコチン（５ｍｇ／ｋｇ）及びｌ−エピバチジン（20μｇ／ｋｇ）は、テール・フリック試験において輻射熱に対する応答性を低下させた。分散試験のフリードマン分析は、薬物の効果が有意（Ｐ＜0.05）であることを明らかにした。作用の発現は迅速であり、最大抗侵害受容が、ニコチンについては２分、そしてｌ−エピバチジンについては５分で起こった。ｌ−エピバチジンについての抗侵害受容の持続は、約20〜30分であり、ニコチンについては10乃至20分であった。マウスにおけるエピバチジン抗侵害受容の拮抗マウス（ｎ＝７匹／群）を、種々の投与量のｌ−エピバチジン又はニコチンの投与の前に、0.9 ％食塩水又は１つの拮抗薬（メカミラミン、ヘキサメトニウム、アトロピン、ナロキソン又はヨヒンビン）で静脈内前処置した。処置前に各動物につき対照応答（1.5 −４秒）が測定され、そして試験潜時がｌ−エピバチジン（皮下，５ｍｌ／ｋｇ）については５分の時点で：ニコチン（皮下，５ｍｌ／ｋｇ）については２分後に評価された。ＥＤ₅₀値は、ＰＣソフトウェア、GraphP ad InPlot（ver 3.0）を用いて計算した。エピバチジンの拮抗作用について高投与量（20μｇ／ｋｇ）にて種々の薬物を試験し、そして結果は表２に含まれている。ｌ−エピバチジン誘発性の抗侵害受容は、テール・フリック試験により測定したところによれば、中枢作用性のニコチン受容体遮断薬であるメカミラミンによって、低投与量（１ｍｇ／ｋｇ）で完全に遮断されが、阿片剤受容体拮抗薬であるナロキソンによっては３ｍｇ／ｋｇまで有意には影響されなかった。中枢神経系に僅かしか移行しない第４級ニコチン受容体遮断剤であるヘキサメトニウム（３ｍｇ／ｋｇ）（Taylor，Goodman an d Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，18th Ed.，Gilman e t al.，Eds.，Pergamon Press，pp 166-186(1990)）1957）は、対応する第３級拮抗薬であるメカミラミンに比して、ｌ−エピバチジンに対して弱い拮抗を示した。ヨビンビン（α₂−アドレナリン作用薬）は、有効性がより低く、そしてアトロピン（Ｍ受容体拮抗薬）は、ｌ−エピバチジン抗侵害受容に拮抗する効果がなかった。投与量−応答関係が、最大効果の時点において抗侵害受容を測定することによってニコチン（図３Ａ）及びｌ−エピバチジン（図３Ｂ）の両方について確立された。ニコチン投与（皮下）の２分後において、ＥＤ₅₀値は1.4 ｍｇ／ｋｇであることが見出され、これに対し、ｌ−エピバチジン投与（皮下）の５分後にはＥＤ₅₀値は13.6μｇ／ｋｇであると測定された。ＥＤ₅₀値のニコチン又はエピバチジンの投与量は、殆どの動物において振戦及び鎮静をもたらし、一層高い投与量（ニコチン≧５ｍｇ／ｋｇ、エピバチジン≧20μｇ／ｋｇ）では、振戦の後、注射後10分以内に何匹かの動物において痙攣及び死亡がこれに続いた。更には、メカミラミン（１ｍｇ／ｋｇ）による前処置を受けた動物においては、ｌ−エピバチジン又はニコチンの何れについても投与量応答が測定された。ｌ−エピバチジンとニコチンとについての強さの比率（すなわち、遮断剤を伴うときのＥＤ₅₀／遮断剤を伴わないときのＥＤ₅₀）は、それぞれ21.5及び24.6であった（図２）。肺機能が、実験全体にわたってモニターされた。麻酔した動物におけるニコチン投与（２ｍｇ／ｋｇ，皮下）の後、脈管系及び肺応答には、高血圧又は血圧の２相性の変化、呼吸頻度の抑制、及び一回換気量の増大が含まれた。エピバチジン（10μｇ／ｋｇ，皮下）は、これらニコチン誘発性の変化を模擬した。メカミラミン（１ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）も、ｌ−エピバチジン誘発性の呼吸応答及び血圧変化を遮断した（図４）。タキフィラキシーの発現：タキフィラキシーにつき、二次注射の10分、３又は16時間前（Ｎ＝７／群）に、ｌ−エピバチジン（15ｍｇ／ｋｇ，皮下）又はニコチン（５ｍｇ／ｋｇ，皮下）によって前処置することによってマウスで評価した。抗侵害受容につき、マウスを、エピバチジン投与の５分後及びニコチン投与の２分後に試験した。ニコチンを３時間間隔で２回投与された動物がなんらタキフィラキシーを示さなかったのに対し、ｌ−エピバチジンを３時間及び16時間の間隔で投与された動物は共にタキフィラキシーを発現した（図５）。本発明はその好ましい具体例を含めて、詳細に述べられてきた。しかし当業者が本開示を考慮することによって、これに続く請求の範囲に説明されるように本発明の範囲及び精神の中において、本発明の修正及び／又は改良をなし得るということが理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リー，トンチュアンアメリカ合衆国01701マサチューセッツ、フラミンガム、サルビドライブ６ (72)発明者ビフツ，テスフェイアメリカ合衆国02178マサチューセッツ、ベルモント、ダルトンロード 27 (72)発明者シェン，ツン・ユインアメリカ合衆国22903バージニア、シャーロッツビル、エドナムドライブ 303

Claims

【特許請求の範囲】１．式、〔ここに、Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、水素、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノ、オキシアルキル、カルボアルコキシ、アリル、アリール、チオアルキル、及びＱよりなる群より選ばれたものであり、各Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、水素、アルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、オキシアルキル、チオアルキル、ハロ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＨ、 −Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）₂、アリル、及び−ＳＯ_n（アルキル）、−ＳＯ_n（アリール）、−ＳＯ_n（ヘテロアリール）（ここにｎ＝０、１又は２である。）よりなる群より選ばれたものであり、Ｒ₅及びＲ₆は、一緒になってアルキリデン又はハロアルキリデンであってよく、各Ｒ₂は、独立して、水素、アルキル、−ＣＨ₂−、ＨＣ＝ＣＨ₂、アルキルヒドロキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルアミン、カルボキシラート、−ＣＨ、−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、及び−アルキル（Ｑ）よりなる群より選ばれたものであり、ここにＱは、よりなる群より選ばれたものであり、そしてここにＱ部分は、１乃至３個の置換基Ｗで置換されていてよく、ここに置換基Ｗの各々は、アルキル、ハロ、ヘテロアリール、−ＯＨ、オキシアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ₂（アルキル）、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、アルキレンジオキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）₂、−ＮＣＨ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ₂ ＣＦ₃、又は−ＮＨＣＨ₂アリールよりなる群より選ばれたものであり、Ｒ⁷は、水素、アルキル、−ＣＨ₂−（シクロアルキル）、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、アルキルヒドロキシ、アルキルアミノ（アルキル）_0-2 、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、及びアリール、及びＱよりなる群より選ばれたものであり、そしてここに----は式中において二重結合であってよいことを表す。〕の７− アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン又はヘプテン及び薬剤学的に許容し得るその誘導体及び塩の、宿主動物内のコリン系活性の増加又は減少によって特徴付けられる障害の治療のための医薬の製造における使用。２．Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＨ₃、− ＳＣＨ₃、及びＱよりなる群より選ばれたものであり、各Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ 、−ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、−Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ₃ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ_n（ＣＨ₃）、−ＳＯ_n（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＳＯ_n（Ｃ₅Ｈ₅）（ここにｎ＝０、１、２である。）よりなる群より選ばれたものであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって−ＣＨ₂−及び−ＣＦ₂−であってよく、各Ｒ²は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−、−ＨＣ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂− ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₃）、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ、−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、及び−ＣＨ₂（Ｑ）よりなる群より選ばれたものであり、ここにＱは、よりなる群より選ばれたものであり、そしてここにＱ部分は、１乃至３個の置換基Ｗで置換されていてよく、ここに置換基Ｗの各々は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、オキシアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、−ＳＯ（アルキル）、−ＳＯ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、アルキレンジオキシ、− ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）₂、−ＮＣＨ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、及び−ＮＨＣＨ₂アリールよりなる群より選ばれたものであり、Ｒ⁷は、水素、アルキル、−ＣＨ₂−（シクロアルキル）、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、アルキルヒドロキシ、アルキルアミノ（アルキル）_0-2 、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、及びアリールよりなる群より選ばれたものである、請求項１の使用。３．Ｒ¹及びＲ⁴は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＨ₃、 −Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、−ＳＣＨ₃、及びＱよりなる群より選ばれたものであり、各Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ 、−ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、−Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、 −Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ_n（ＣＨ₃）、−ＳＯ_n（Ｃ₆ Ｈ₅）、−ＳＯ_n（Ｃ₅Ｈ₅Ｎ）（ここにｎ＝０、１、２である。）よりなる群より選ばれたものであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって−ＣＨ₂−及び−ＣＦ₂−であってよく、各Ｒ²は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−、−ＨＣ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂− ＯＨ、−ＣＨ₂Ｏ−（ＣＨ₃）、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ、−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、及び−ＣＨ₂（Ｑ）よりなる群より選ばれたものであり、ここにＱは、よりなる群より選ばれたものであり、そしてここにＱ部分は、１乃至３個の置換基Ｗで置換されていてよく、ここに置換基Ｗの各々は、−ＣＨ₃、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ₆Ｈ₅、−Ｃ₆ Ｈ₅Ｎ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＳＨ、−ＳＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、 −ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、及び−ＮＨＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）よりなる群より選ばれたものであり、Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−（シクロアルキル）、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₅）、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、及び−Ｃ₆Ｈ₅よりなる群より選ばれたものである、請求項１の使用。５．宿主動物の体重減少の誘発のための医薬の製造における請求項１の化合物及び薬剤学的に許容し得るその誘導体及び塩の使用。６．宿主動物の潰瘍性大腸炎又はアフタ性潰瘍の治療のための医薬の製造における請求項１の化合物及び薬剤学的に許容し得るその誘導体及び塩の使用。７．禁煙の補助のための医薬の製造における請求項１の化合物及び薬剤学的に許容し得るその誘導体及び塩の使用。８．ニコチン系作用薬として有用な薬剤組成物であって、CMI-488 、CMI-48 9 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI-493 、CMI-494 、及びCMI- 496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を含むものである、薬剤組成物。９．コリン系活性の増加又は減少によって特徴付けられる疾病の治療のための、請求項１の化合物の有効量を薬剤学的に許容し得る担体又は希釈剤中に含む、薬剤組成物。１０．宿主動物の体重減少を誘起するための、請求項１の化合物の有効量を薬剤学的に許容し得る担体又は希釈剤中に含む、薬剤組成物。１１．潰瘍性大腸炎又はアフタ性潰瘍の治療のための、請求項１の化合物の有効量を薬剤学的に許容し得る担体又は希釈剤中に含む、薬剤組成物。１２．ヒトにおける禁煙を補助するための、請求項１の化合物の有効量を薬剤学的に許容し得る担体又は希釈剤中に含む、薬剤組成物。１３．パーキンソン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及びアフタ性潰瘍よりなる群より選ばれた病状を患っている患者を治療するための方法であって、請求項１の化合物の有効ニコチン作用薬量を該患者に投与することを含む方法。１４． CMI-488 、CMI-489 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI- 493 、CMI-494 、及びCMI-496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を薬剤学的に許容し得る担体中に入れて投与することを含む、ヒトの喫煙を阻止するための方法。１５． CMI-488 、CMI-489 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI- 493 、CMI-494 、及びCMI-496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を薬剤学的に許容し得る担体中に入れて投与することを含む、ヒトの体重減少を促進するための方法。１６． CMI-488 、CMI-489 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI- 493 、CMI-494 、及びCMI-496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を薬剤学的に許容し得る担体中に入れて投与することを含む、ヒトの中枢神経系ニコチン受容体Ｎ_nを刺激する方法であって、ここにその有効量が約0.1 乃至約20μg/ ｋｇ患者体重の範囲である方法。１７． CMI-488 、CMI-489 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI- 493 、CMI-494 、及びCMI-496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を薬剤学的に許容し得る担体中に入れてヒト患者に投与することを含む、ヒトのニコチン系コリン受容体Ｎ_mを刺激する方法であって、ここにその有効量が約0.1 乃至約20μｇ／ｋｇ患者体重の範囲である方法。１８． CMI-488 、CMI-489 、CMI-477 、CMI-526 、CMI-495 、CMI-492 、CMI- 493 、CMI-494 、及びCMI-496 よりなる群より選ばれた化合物の有効ニコチン作用薬量を薬剤学的に許容し得る担体中に入れてヒト患者に投与することを含む、ヒトのムスカリンコリン受容体Ｍ₁及びＭ₂を刺激する方法であって、ここにその有効量が約0.1 乃至約20μｇ／ｋｇ患者体重の範囲である方法。