JPH10509716A - １８−ノルビタミンｄ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＣＤ環の炭素１３に結合した核間メチル基が除去されて、水素原子に置換された１８−ノルビタミンＤ 類似体。この１８−ノルビタミンＤ化合物は、比較的大きい細胞分化活性を特徴とするが、骨からカルシウムを移動させる能力では１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃よりもはるかに活性が小さい。これら化合物は、優先的なカルセミック活性のために、骨粗しょう症のような骨の形成を必要とする疾患の治療および細胞分化活性による乾せんの治療に有効と思われる。

Description

【発明の詳細な説明】 １８−ノルビタミンＤ化合物 発明の背景 天然ホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃およびエルゴステロール 系列におけるその類似体、すなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂は、 動物およびヒトのカルシウムの動的平衡の極めて効果的な調節剤であり、また極 く最近に、細胞分化における活性が実証されている（V.Ostremら、Proc ．Natl.A cad．SCi．USA 、84、2610（1987））。１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒ ドロキシビタミンＤ₂、側鎖が相同の種々のビタミン類およびフッ素化類似体を 含むこれら代謝生成物の多数の構造類似体が調製されて試験されている。これら 化合物のあるものは、細胞の分化およびカルシウムの調節における活性の興味深 い分離を示す。活性におけるこの差異は腎性骨ジストロフィー、耐ビタミンＤ骨 軟化症、骨粗しょう症、乾せんやある種の悪性腫瘍のような種々の疾患の治療に 有効であることができる。 最近、Ｃ・１８位で変性させた１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃類似体 、すなわち１８−アセトキシ誘導体〔Maynardら、J.Org.Chem．57、3214(1992)] 、１８−メチル、１８−ヒドロキシおよび１３−ビニル類似体〔Nilsson ら、Bi o-org ．Med．Chem．Lett ．、３、1855（1993）〕が記述されている。後者の２つ の類似体は細胞分化の強力な刺激剤であるが生体外のカルシウム親和活性は幾分 小さい。 薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の新種を探索する努力を続けて、この度Ｃ −１８核間メチル基を欠く類似体、すなわち１８−ノルビタミンＤ化合物を合成 して試験を行った。 発明の開示 これまで公知でなかった１種の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は１８−ノ ル類似体、すなわち、すべてのビタミンＤ系に特有なＣＤ環の炭素１３に通常結 合しているＣ−１８核間メチル置換基（炭素１８）が除去されて水素原子で置換 されている化合物である。これら新規類似体は、構造的に、下記の一般式Ｉを特 徴とする。 式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なることができ、それぞれ水素およびヒド ロキシ保護基から選ばれ、基ＲはビタミンＤ型化合物にとっては公知の典型的な いずれかの側鎖を表わす。より具体的には、Ｒは、直鎖状、分枝鎖状または環状 であることができ、かつヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ基、フルオロ、カル ボニル、エステル、エポキシ、アミノまたは他のヘテロ原子基のような１個以上 の補足的置換基を含有することができる１ないし３５個の炭素を有する飽和また は不飽和炭化水素基を表わすことができる。この種の好ましい側鎖は下記の構造 で表わされる。 ここで立体化学中心（ステロイドの番号付けではＣ−２０に相当する）はＲまた はＳ配置（すなわち、炭素２０の周りの天然の立体配置か、または２０エピ立体 配置）をとることができ、ＺはＹ、−ＯＹ、−CH₂OY、−Ｃ≡ＣＹおよび−CH＝C HY（該二重結合はシスまたはトランス形態をとることができる）から選ばれ、Ｙ は水素、メチル、−CR⁵Oおよび下記構造の基から選ばれる。 式中、ｍおよびｎは、それぞれ０から５の整数を表わし、Ｒ¹は水素、ジュウテ リウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ_1-5 アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状で、場合により、ヒドロキシ または保護ヒドロキシ置換基を有することができる）から選ばれ、Ｒ²、Ｒ³、お よびＲ⁴はそれぞれ別個にジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオ ロ、トリフルオロメチルおよびＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝 鎖状で、場合により、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を有することがで きる）から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²は両者が一緒にオキソ基またはアルキリデン基 (＝CR²R³)、または基−(CH₂)_p−（式中ｐは２から５の整数）を表わし、Ｒ³およ びＲ⁴は両者が一緒にオキソ基または基−(CH₂)_q−（式中ｑは２から５の整数） を表わし、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルを表わ し、かつ側鎖の２０位、２２位または２３位のＣＨ基はいずれも窒素原子で置換 させることができるか、または２０位、２２位および２３位の基−CH(CH₃)−、 −CH(R³)−または−CH(R²)−はいずれもそれぞれ酸素または硫黄原子で置換させ ることができる。 側鎖の特定の重要な例は下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ ）によって表わされる構造、すなわち２５−ヒドロキシビタミンＤ₃（ａ）；ビ タミンＤ₃（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（ｃ）；ビタミンＤ₂（ｄ）； および２５−ヒドロキシビタミンＤ₂のＣ−２４エピマー（ｅ）に現われるよう な側鎖である。 上記の新規化合物は生物学的活性の適切かつ極めて有益なパターンを示す。こ れら化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃と比べて多少の骨のカル シウム移動活性を有することを特徴とするが、この活性は１α，２５−ジヒドロ キシビタミンＤ₃よりも小さい。したがって、これら化合物はカルセミック活性 の点で極めて特異である。この骨に対するカルシウム移動活性が小さいために、 骨の減損が主要関心事である代謝性骨疾患の治療にこれら化合物の生体内投与が 可能になる。これら化合物は、この優先的活性があるため、骨粗しょう症、骨軟 化症や腎性骨ジストロフィーのような骨の形成が望ましい疾患の治療に好ましい 治療薬剤であるように思われる。治療は経皮的、経口的または非経口的であるこ とができる。この化合物は組成物中に、組成物の約０.１μg／gmから約５０μg ／gmの量で存在することができ、また約０.１μg／日から約５０μg／日の用量 で投与することができる。 上記化合物は大きな細胞分化活性とも特徴とする。したがって、これら化合物 は乾せん治療の治療薬にもなる。この化合物は、乾せんを治療する組成物中に、 組成物の約０.０１μg／gmから約１００μg／gmの量で存在することができ、ま た局所に、経口または非経口で約０.０１μg／日から約１００μg／日の用量で 投与することができる。 本発明は、また最終生成物の合成中に生成した新規中間化合物をも提供する。 図面の簡単な説明 図１は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤブタの腸の核受容体に結合する場合 の１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１９−ノル−１α，２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒドロキ シビタミンＤ₃、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の相対的活性を示 すグラフである。 発明の詳細な説明 説明およよびクレーム中で使用する「ヒドロキシ保護基」という用語は、たと えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシ リル基（以後簡単に「シリル」基と呼ぶ）、およびアルコキシアルキル基のよう なヒドロキシ機能の一時的保護に通常用いられる任意の基を意味する。アルコキ シカルボニル保護基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル ボニル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオ キシカルボニルのような基である。「アシル」という用語は、すべての異性体形 状物中、炭素が１から６個のアルカノイル基、もしくは炭素が１から６個のカル ボキシアルカノイル基、たとえばオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリ ル基、またはベンゾイル、もしくはハロ、ニトロまたはアルキル置換ベンゾイル 基のような芳香族アシル基を意味する。説明またはクレーム中で用いる「アルキ ル」という言葉は、すべての異性体形状物中炭素が１から１０個の直鎖状または 分枝鎖状アルキル基を指す。アルコキシアルキル保護基はメトキシメチル、エト キシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテト ラヒドロピラニルのような基である。好ましいシリル保護基はトリメチルシリル 、トリエチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジ フェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル第三級ブチルシリ ルおよび類似のアルキル化シリル基である。 「保護ヒドロキシ」基は、さきに述べたように、ヒドロキシ機能の一時的また は永久保護に通常用いられる基、たとえばシリル、アルコキシアルキル、アシル またはアルコキシカルボニル基によって保護されたヒドロキシル基である。「ヒ ドロキシアルキル」、「ジュウテロアルキル」および「フルオロアルキル」とい う用語は、それぞれ１個以上のヒドロキシ、ジュウテリウムまたはフルオロ基で 置換されたアルキル基を指す。 基本構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−１８−ノルビタミンＤ化合物の調製は 、通常の一般的方法、すなわち環ＡのシントンIIと二環式Windaus−Grundmann 型ケトンIIIとの縮合によって行うことができる。 構造IIおよびIIIにおいて、基Ｘ¹、Ｘ²およびＲはさきに定義した基を表わし； Ｘ¹およびＸ²は好ましくはヒドロキシ保護基であり、また敏感でありうる、すな わち縮合反応を妨害するＲの官能性は、当該業界で周知のように適当に保護され ることも理解されよう。一般構造III(式中Ｙは、−POPh₂、PO(アルキル)₂、また は−SO₂Ar)の化合物または−Si(アルキル)₃）は公知の方法で調製することがで き；Ｘ¹およびＸ²として第三級ブチルジメチルシリル基を有する構造IIの酸化ホ スフィンは公知の化合物であり〔Baggioliniら、J ．Org．Chem．、51、3098（19 86）〕、上記縮合に用いて好結果を収めることができる。前記のプロセスは収束 性合成理論の適用を示すもので、ビタミンＤ化合物の調製に効果的に適用されて いる〔たとえばLythgoeら、J ．Chem．Soc．Perkin Trans．Ｉ、590（1978）；Ly thgoe、Chem ．Soc．Rev．９、449（1983）；Toh ら、J ．Org．Chem．48、1414（ 1983）；Baggioliniら、J ．Org．Chem．51、3098（1986）；Sardinaら、J ．Org ．Chem ．51、1264（1986）；J ．Org．Chem．51、1269(1986)]。 一般構造IIIの１８−ノルＣＤケトン類を調製する場合に、出発物質として一 般構造IVの Windaus−Grundmann 型ケトンを原料とする新規合成経路が開発され た。必要なＣＤ環ケトンIVは公知であるか、または公知の方法によって調製する ことができる。このような公知の二環式ケトンの特定の重要な例は前記の側鎖（ ａ）、 （ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有する構造物、すなわち２５−ヒドロキシGrund- mannのケトン（ｅ）〔Baggioliniら、J ．Org．Chem．51、3098（1986）〕；Grun dmann のケトン（ｆ）〔Inhoffenら、Chem ．Ber. 90、664（1957）〕；２５− ヒドロキシ Windausケトン（ｇ）〔Baggioliniら、J ．Org．Chem．51、3098（19 86）〕；および Windausケトン（ｈ）〔Windaus ら、Ann. 524 、297（1936） 〕である。 出発二環式ケトンIVを、一般的な形でその１８−ノル類似体IIIに変換させる 全体的なプロセスは下記反応機構で要約される。 この機構でわかるように、合成の第１工程はIV中の８−ケト基の軸方向の８β− ヒドロキシＣＤフラグメントＶ（Ｘ³＝Ｈ）への還元である。このような立体選 択的還元プロセスは周知であって、たとえばLiAlH₄、NaBH₄を用いて容易に行う ことができる。ケトンIV中の側鎖Ｒにヒドロキシル基がもしあれば、還元プロセ ス以前に適当に保護しなければならないこと、および選択した保護基が次の化学 変換に適合可能であるのみならず必要に応じて除去もできることは、理解されよ う。たとえばアルキルシリルおよびアリールシリル基またはアルコキシアルキル 基が適当である。 Ｃ−１３の核間メチル基に近接してトランスヒドロインダン系中に立体的に固 定されているＶ（Ｘ³＝Ｈ）中のＣ−８ヒドロキシ基の軸方位は１８−官能性化 合物を生成する満足すべき分子内遊離基反応にとっては極めて重要である。ステ ロイド中の核間メチル基から水素原子を除去する効率は核間メチル基中の水素原 子からのオキシ基の距離に大きく依存する。水素除去の速度は、酸素とメチル炭 素との２.５−２.７Åという核間距離において最大であり、距離が３Åを超える と急速に減少する。我々の分子モデル化の研究から、８β−アルコール類Ｖ（Ｘ³ ＝Ｈ）の場合には、距離Ｃ（18）−Ｏは３Åよりも小さく（通常約２.９６Å） 、したがってこれら化合物はＣ−１８における満足すべき官能化のすべての要件 を満足することがわかる。核間メチル基の官能化の方法としては、亜硝酸エステ ルの光分解（Barton反応）が選ばれた。したがって、一般構造Ｖ（Ｘ³＝Ｈ）の アルコール類は、ピリジン中での塩化ニトロシルとの処理および第三級ブチルナ イトライトまたはイソペンチルナイトライトとのエステル交換を含む既存の方法 の１つによって対応するナイトライト類Ｖ（Ｘ³＝ＮＯ）に軟化する。前者の方 法はより一般的な適用可能性を有するが、高価なガス状の塩化ニトロシルの使用 が必要である。後者のニトロシル交換法が簡単なために推せんすることができる 。合成の次の工程は、ナイトライト残基中のＮＯと、Ｃ−１８に結合する水素原 子との分子内交換をもたらすＶ（Ｘ³＝ＮＯ）の光分解より成るものであった。 こうして生成したＣ−ニトロソ化合物VIは、自然に、または２−プロパノールの ような溶剤中で加熱することによってヒドロキシオキシム（Ｘ⁴＝Ｈ）に転位す る。ナイトライトＶ（Ｘ³＝ＮＯ）の光分解は一般に、パイレックスフィルター を備えた水銀灯を入れて、照射溶液の温度を０°から１０℃に保つように効果的 な冷却を用いる水冷中心スリーブを有する照射装置内で、無酸素の雰囲気中で行 うことができる。競合する分子間水素除去反応（出発アルコールの再生）による 収量の低下は容易に除去可能な水素原子を含有しない溶剤、たとえばベンゼンを 用いて抑制することができる。一般構造VIの１８−ニトロソ化合物は通常、急速 に18−オキシム類VII（Ｘ⁴＝Ｈ）に異性化するけれども、沸とうしつつある２− プロパノール中で照射粗製物を短時間処理することによって転位を完了させるこ とが望ましい。 プロセスの次の工程は、８β−ヒドロキシオキシムVII（Ｘ⁴＝Ｈ）の８β−ヒ ドロキシニトリルVIII（Ｘ⁵＝Ｈ）への変換である。この転化は、アセチル誘導 体VII（Ｘ⁴＝アセチル）から酢酸元素の熱除去に続く得られたアセトキシニトリ ルVIII（Ｘ⁵＝アセチル）中での８β−アセトキシ基の加水分解によって容易に 行うことができる。ヒドロキシオキシムVII（Ｘ⁴＝Ｈ）のVIII（Ｘ⁵＝アセチル ）への変換は２工程で行うことができる：標準条件（無水酢酸のピリジン溶液） 下におけるVII（Ｘ⁴＝Ｈ）のジアセテートVII（Ｘ⁴＝アセチル）へのアセチル化 および続く後者の熱反応（熱分解）はアセトキシイミノ基からの酢酸分子の脱離 およびニトリルVIII（Ｘ⁵＝アセチル）の生成をもたらす。もしくはVII（Ｘ⁴＝ Ｈ）のVIII（Ｘ⁵＝アセチル）への転化は無水酢酸中でオキシムを加熱すること によってはるかに容易に行うことができる（酢酸ナトリウムまたはカリウムの添 加が有効な場合もある）。 対応するアルコールVIII（Ｘ⁵＝Ｈ）を生成するニトリルVIII（Ｘ⁵＝アセチル ）中の８β−アセトキシ基の加水分解は標準的な塩基性条件で行うことができる 。次の化学的変換、すなわちＣ−１３シアノ基の還元除去を考えるとこの方法が 望ましい。このような脱シアノプロセスに必要な条件は、別の方法では８−アセ トキシ基の対応するアルカン（８−無置換誘導体）への還元をひき起すかもしれ ない。VIII（Ｘ⁵＝Ｈ）中の８β−ヒドロキシ基は、必要な場合には、アルキル シリルエーテル、アリールシリルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテルと して保護することができる。しかし、このような保護基が合成の次の工程で選択 的に脱保護可能でなければならない（もしもＲ中に他の保護されるヒドロキシル 基が存在するとすれば）ことを理解されたい。VIII（Ｘ⁵＝Ｈ）の還元脱シアノ 反応にはいくつかの方法があるが、もっとも重要なものは溶解金属還元法である 。したがって、たとえばヘキサメチルリン酸トリアミドおよび第三級ブタノール 中での金属カリウムとの反応によるか、または金属カリウム／ジシクロヘキサノ −１８−クラウン−６／トルエン系を用いてVIII（Ｘ⁵＝Ｈ）を１８−ノル誘導 体IXに変換させることができる。 次の合成工程は、１８−ノル−８β−アルコールIXの目的とする８−ケト化合 物IIIへの酸化である。もしも生成物中のＣ−１４にエピマー化を生じさせなけ れば、いくつかの酸化方法を用いることができる。８−ケト基の隣のキラルセン タ ーを保持する能力にとって好ましい方法には、CrO₃−ピリジン、SO₃−Me₂SO お よびＰＤＣ試薬による酸化がある。ケト化合物IIIを直接次のWittig−Horner反 応に用いて１８−ノルビタミンＤ誘導体Ｉを得ることができるか、またはケト化 合物IIIをカップリング工程以前に、異なる側鎖Ｒを有する別の化合物に変える ことができる。Ｒが飽和側鎖、たとえばコレスタン側鎖（ｂ）（18−ノルGrundm annのケトン）である場合には、四酸化ルテニウム〔Kiegiel ら、Tetrahedron L etters 32、6057（1991）〕またはジオキシラン〔Bovicelli ら、J ．Org．Che m ．、57、5052（1992）〕酸化法を用いて非立体障害第三級炭素原子（コレスタ ン側鎖の場合にはＣ−２５）の選択的ヒドロキシル化を行う可能性がある。この 反応条件下では、Ｃ−８の第二級ヒドロキシ基の急速酸化が生じるので、必要な らば８β−アルコールIXに側鎖ヒドロキシ化プロセスを行うことができる。 この縮合反応は、一般構造IIのアニオンを生成させるために、有機溶剤に溶解 した一般構造IIのＡ環単位を強塩基（たとえば水素化アルカリ金属、アルキルも しくはアリールリチウム、またはリチウムアミド試薬）で処理した後、公知の方 法によって、直接またはＩに変換可能な中間体を経て（たとえば化合物II(Ｙ＝S O₂Ar)との縮合の場合）、１８−ノルビタミンＤ類似体Ｉに縮合させるために、 このアニオンを１８−ノルケトンIIIと反応させることによって行うのが好都合 である。次にヒドロキシ保護基（すなわち保護基Ｘ¹およびＸ²ならびに／または 側鎖Ｒ中に存在することができるヒドロキシ保護基）を当該業界で公知の適当な 加水分解または還元法によって除去して遊離ヒドロキシビタミン類似体（構造Ｉ ）（式中Ｘ¹およびＸ²は水素を表わす）を得ることができる。 １α，２５−ジヒドロキシ−１８−ノルビタミンＤ₃の合成 実施例１ デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−イルナイトライト（４）の調製 （機構１） ０℃のGrundmann のケトン２〔（２.７０ｇ、１０.２ミリモル；市販ビタミン Ｄ₃（１）のオゾン分解により得た〕の無水エーテル（９０ｍＬ）溶液を、LiAlH₄ （３.８９ｇ、１０２.５ミリモル）の無水エーテル（２７０ｍＬ）スラリーに 加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、酢酸エチル（２７ｍＬ）に続いて冷 １０ ％H₂SO₄（１００ｍＬ）を用いて未反応のLiAlH₄を破壊して加水分解を完了させ た。得られた混合物をエーテルで抽出し、抽出物を合わせて水および食塩水で洗 い、乾燥（Na₂SO₄）して蒸発させた。生成物はシリカを充填したフラッシュクロ マトグラフィーで精製した。１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離させて公知 の８β−アルコール３を無色の油状物として得た（２.４２ｇ、８９％）：¹H NM R(CDCl₃，500 MHz)δ 0.865(6H，br d，J-6 Hz，26-および27-H₃)、0.891(3H，d ，J=6.4 Hz，21-H₃)、0.929(3H，s，18-H₃)、4.07(1H，m，w/2=10 Hz，８α-H) ；MS m/z(相対強度) 266(M⁺,9)，251(3)，207(12)，164(19)，111(61)，91(100 )。 アルコール３（５３３mg、２ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、 第三級ブチルナイトライト（２.２ｍＬ）で処理し、室温下の暗所で４０分間攪 拌した。ベンゼン（２０ｍＬ）を加えて、溶剤を急速に真空蒸発させた（水浴温 度４０℃）。溶剤の蒸発中およびさらに高真空での乾燥中は該ナイトライトを光 から保護した。この油状物は微量の出発アルコール３を含有していたが、以後の 反応には適切であった。このナイトライト４は次の分光特性を有した： IR(CHCl₃)1632（ニトリル）cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，500 MHz)δ 0.767(3H，s，1 8-H₃)，0.862(6H，br d，J=6.2 Hz，26- および27-H₃)、0.901(3H，d，J=7.0Hz ，21-H₃)、5.76(1H，narr m，８α-H)。 実施例２ 18−（ヒドロキシイミノ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−オール（６）の 合成 ２ミリモルの８β−アルコール３から得られた粗ナイトライトエステル４（実 施例１参照）を、無水ベンゼン（１４０ｍＬ）に溶解して、Pyrex 槽および水冷 Vycor 浸漬溜めより成り、Pyrex フィルターを備えた Hanovia高圧水銀アーク灯 を有する装置内で照射した。緩慢なアルゴン流を槽に通し、溶液の温度を１０℃ に保った。照射１時間４０分後、ＴＬＣは僅かに痕跡の未反応ナイトライトを示 した。この反応混合物を室温で一夜間放置し（中間体19−ニトロソ化合物５をオ キシムへ異性化させるために）、ベンゼンを真空蒸発させ、油状残留物をフラッ シュクロマトグラフィーにかけた。３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離させ て純オキシム６（２７０mg、８β−アルコール３から４６％）を無色油状物とし て得た：IR(CHCl₃)3590，3240，3140（OH）cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.865(6H，d ，J=6.1 Hz，26-および27-H₃)、0.994(3H，d，J=6.7 Hz，21-H₃)、4.04(1H，m， w/2=9 Hz，８α-H)、6.29(1H，br s，OH)，7.36(1H，s，18-H)、10.38(1H，br s ，OH)；MS m/z（相対強度）295（M⁺，16）、278(87)、260(68)、245(33)、183(1 00)；C₁₈H₃₃O₂N の質量の正確な計測値 295.2511、実測値 295.2514。 実施例３ オキシム６の８β−アセトキシ−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１８−ニトリル（ ８）への転化 （ａ）オキシム６（１２０mg、０.４１ミリモル）の無水酢酸（５ｍＬ）溶液 を１.５時間還流させた。この反応混合物を冷却し、慎重に氷上に注ぎ、ベンゼ ンで抽出した。抽出物を合わせて、水、NaHCO₃および食塩水で洗い、乾燥（Na₂S O₄）し、さらに蒸発させた。油状残留物を１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用 いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純アセトキシニトリル８（１１ ２mg、８６％）を無色の油状物として得た：IR(CHCl₃)2220（ニトリル），1720 および1240（アセテート）cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.864(6H，d，J=6.2 Hz，26- および27-H₃)、1.032(3H，d，J=6.5 Hz，21-H₃)、2.13(3H，s，OAc)、5.20(1H ，m，w/2=8 Hz，８α-H)；MS m/z(相対強度)319（M⁺，56）、304(18)、277(89) 、259(100)、244(64)； C₂₀H₃₃O₂Nの質量の正確な計算値319.2511、実測値319.2 506。 （ｂ）ヒドロキシオキシム６（１２０mg、０.４１ミリモル）を無水酢酸（０. ３ｍＬ）およびピリジン（０.５ｍＬ）とともに６０℃で３６時間加熱した。こ の反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、ベンゼンで抽出した。抽出物を合わせて、 水、NaHCO₃および食塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）して蒸発させた。油状残留物を １０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。純アセトキシニトリル８（１０９mg、８４％）を無色の油状物として 得た。反応混合物のＴＬＣによるモニタリングはジアセテート７に相当するスボ ットの存在を示した。 実施例４ アセトキシニトリル８の８β−ヒドロキシ−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１８− ニトリル（９）への加水分解 アセトキシニトリル８（２１０mg、０.６６ミリモル）を１０％メタノール性 ＫＯＨ（１０ｍＬ）で５０℃に１.５時間処理した。真空濃縮後、反応混合物を 水中に注入して、ベンゼンおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、 食塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）して蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル （７：３）に再溶解し、溶液をシリカゲル Sep−Pak カートリッジに通した。溶 剤を蒸発させて純ヒドロキシニトリル９（１７５mg、９６％）を油状物として得 た：IR(CHCl₃)3600（OH）、2220（ニトリル）cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.868(6H ，d，J=6.0 Hz，26- および27-H₃)、1.032(3H，d，J=7.1 Hz，21-H₃)、4.10(1H, m，w/2=10 Hz，８α-H)； MS m/z(相対強度)277（M⁺，37）、262(28)、244(18) 、234(26)、220(32)、206(87)、121(100)；C₁₈H₃₁ONの質量の正確な計算値 277. 2406、実測値 277.2406。 実施例５ ヒドロキシニトリル９のデス−Ａ，Ｂ−１８−ノルコレスタン−８β−オール（ １０）への還元脱シアン反応 （ａ）ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ、１７０μＬ）およびエーテ ル（４２０μＬ）中のカリウム（５５mg、１.４ミリモル）の混合物に、攪拌し つつヒドロキシニトリル９（５５mg、０.２ミリモル）を第三級ブタノール（５ ０μＬ）およびエーテル（２００μＬ）に溶解した液をアルゴン雰囲気中、０℃ で１滴ずつ加えた。冷却浴を取り去り、黄褐色の溶液をアルゴン雰囲気中で室温 下に５時間攪拌した。未反応のカリウムを除去し、混合物をベンゼンで希釈し、 数滴の２−プロパノールおよび水を加えた。有機相を水洗し、乾燥（Na₂SO₄）し て蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１０％酢酸 エチルのヘキサン溶液で溶離させて、純アルコール１０（３８mg、７６％）を無 色の油状物として得た：IR(CHCl₃)3630および3470(OH)cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ 0 .863および0.868(3Hおよび3H，各 d，J=6.3 Hz，26- および27-H₃)、0.881(3H， d，J=6.5 Hz，21-H₃)、4.05(1H，m，w/2=8 Hz，８α-H)； ¹H NMR(C₆D₆)δ 0.90 1および0.907(3Hおよび3H，各 d，J=6.2 Hz，26- および27-H₃)、0.945(3H，d， J=6.5 Hz，21-H₃)、3.80(1H，m，w/2=8 Hz、８α-H)；¹³C NMR(CDCl₃) δ 18.1(q)、20.3(t)、22.5(q)、22.7(q)、24.8(t)、25.4(t)、25.6(t)、27.9(d )、31.7(t)、33.5(t+t)、35.1(d)、39.3(t)、39.6(d)、49.8(d)、50.7(d)、67.9 (d)；MS m/z(相対強度)252(M⁺，1)、234(3)、219(2)、121(100)；C₁₇H₃₂Oの質量 の正確な計算値 252.2453、実測値 252.2470。 （ｂ）金属カリウムの塊（約 1/4cm³）を、ヒドロキシニトリルの（５５mg、 ０.２ミリモル）およびジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６（１１１mg、０. ３ミリモル）の無水トルエン（８ｍＬ）溶液に加えた。この混合物をアルゴン雰 囲気中の室温下で１０時間攪拌し、未反応のカリウムを除去して、数滴の２−プ ロパノールおよび水を加えた。有機相を水洗、乾燥（Na₂SO₄）して蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。１０％酢酸エチルのヘキサン 溶液で溶離させてアルコール１０（３０mg）を得、これをヘキサン／酢酸エチル （９：１）溶剤系を用いてＨＰＬＣ（１０mm×２５cm Zorbax−Sil カラム、４ ｍＬ／分）によりさらに精製した。Ｒv ４４ｍＬで溶離させて純化合物１０（２ ５mg、５０％）を無色の油状物として得た。 実施例６ アルコール１０のデス−Ａ，Ｂ−１８−ノルコレスタン−８−オン（１１）およ び２５−ヒドロキシ−デス−Ａ，Ｂ−１８−ノルコレスタン−８−オン（１２） への酸化 （ａ）アルコール１０（５mg、２０μモル）の、触媒量のｐ−トルエンスルホ ン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）を含有するCH₂CH₂（２ｍＬ）溶液に、０℃にお いて攪拌しながら重クロム酸ピリジニウム塩（ＰＤＣ、２５mg、６６μモル）を 加えた。１０分後冷却浴を取り去り、混合物を室温下で５時間攪拌した。褐色の 混合物をエーテルで希釈し、シリカ Sep−Pak を通して濾過して、ヘキサン／酢 酸エチル（１：１）で洗った。溶剤を蒸発させて粗ケトン１１を得、これをヘキ サン／酢酸エチル（９：１）溶剤系を用いてＨＰＬＣ（１０mm×２５cm Zorbax −Sil カラム、４ｍＬ／分）でさらに精製した。Ｒv ２９ｍＬで分析的に純粋な 化合物１１（４mg、８０％）を溶離させた（Grundmann のケトン２は同じ系でＲ v ３１ｍＬで溶離された）：〔α〕²² _D＋16.2°(ｃ0.31，CHCl₃)；CD Δε（λ_{m ax} ）：-0.76(311)、-1.32(301)、-1.34(294)、-0.92(282)、-1.33(190)；¹ H NMR(CDCl₃)δ 0.866(6H，d，J=6.9 Hz，26- および27-H₃)、0.889(3H，d，J ＝6.9 Hz、21-H₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 18.0(q)、21.5(t)、22.5(q)、22.7(q)、2 5.4(t+t)、27.8(t)、27.9(d)、30.6(t)、33.2(t)、34.8(d)、39.3(t)、41.5(t) 、50.8(d)、50.9(d)、58.3(d)、212.0(s)：MS m/z（相対強度）250（M⁺，80）、 207(44)、137(100)；C₁₇H₃₀O の質量の正確な計算値 250.2297、実測値 250.228 9。 （ｂ）塩化ルテニウム(III)−水和物（11.5mg、0.06ミリモル）およびNaIO₄(2 63mg、1.23ミリモル)の水（１.０ｍＬ）溶液に攪拌しつつアルコール１０（８５ mg、０.３４ミリモル）のCCl₄−CH₃CN（１：１、１.５ｍＬ）溶液を加えた。混 合物を室温下で７２時間激しく攪拌した。数滴の２−プロパノールを加えて、混 合物を水中に注入して、CCl₄／CHCl₃溶剤系で抽出した。合わせた有機抽出物を 水洗、乾燥（Na₂SO₄）し、蒸発させて、油状残留物を得、それをフラッシュクロ マトグラフィーにかけた。２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離させて８−ケ トン１１（１６mg、１９％）を得た。さらに４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で 溶離させて、不純な２５−ヒドロキシケトン１２（２０mg）を得、それをヘキサ ン／酢酸エチル（６：４）溶剤系を用いてＨＰＬＣ（１０mm×２５cm Zorbax− Sil カラム、４ｍＬ／分）にかけた。Ｒv ５１ｍＬで溶離させ（２５−ヒドロキ シGrundmann のケトンは同じ系のＲv ５０ｍＬで溶離された）分析的に純粋な化 合物１２（１２.７mg、１４％）を冷凍室に放置すると結晶する油状物として得 た：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.908(3H，d，J=6.5 Hz，21-H₃)、1.216(6H，s，26-およ び27-H₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ 18.0(q)、21.5(t)、22.3(t)、25.4(t)、27.8(t)、 29.3(q+q)、30.6(t)、33.5(t)、34.8(d)、41.5(t)、44.2(t)、50.8(d)、50.9(d) 、58.3(d)、71.0(s)、211.9(s)；MS m/z（相対強度）266(M⁺,〈1)、251(6)、248 (60)、233(16)、137(100)；C₁₇H₃₃O₂の質量の正確な計算値 266.2246、実測値 2 66.2257。 実施例７ ヒドロキシケトン１２の２５−〔（トリエチルシリル）オキシ〕−ビス−Ａ，Ｂ −１８−ノルコレスタン−８−オン（１３）へのシリル化 ケトン１２（５mg、１９μモル）およびイミダゾール（１５mg、２２０μモル ） の無水ＤＭＦ（１５０μＬ）溶液をトリエチルシリルクロリド（１５μＬ、９０ μモル）で処理した。混合物をアルゴン雰囲気中で室温下に４時間攪袢した。酢 酸エチルおよび水を加えて有機相を分離させた。酢酸エチル層を水および食塩水 で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過して蒸発させた。残留物を１０％酢酸エチルのヘ キサン溶液に溶かしてシリカ Sep−Pak に通し、蒸発後、ヘキサン−酢酸エチル （９：１）溶剤系を用いてＨＰＬＣ（９.４mm×２５cm Zorbax−Sil カラム、 ４ｍＬ／分）で精製した。純粋な保護ケトン１３（３.６mg、５０％）をＲv ２ ５ｍＬで溶離させて無色の油状物として得た：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.559(6H，q，J =7.9 Hz，３ x SiCH₂)、0.896(3H，d，J=7.6 Hz，21-H₃)、0.939(9H，t，J=7.9 Hz，３ x SiCH₂CH ₃)、1.183(6H，s，26-および27-H₃)。 実施例８ １α，２５−ジヒドロキシ−１８−ノルビタミンＤ₃（１６）の調製 （機構II） 〔２−〔（１Ｚ）−〔（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス〔（第三級ブチルジメチ ルシリル）オキシ〕−２−メチレンシクロヘキシリデン〕エチル〕ジフェニルホ スフィンオキシド（１４）（１３.９mg、２４μモル）を無水ＴＨＦ（２００μ Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、アルゴン雰囲気中で攪拌しながらｎ−BuLi（ １.５モルヘキサン溶液、１６μＬ、２４μモル）を加えた。混合物は濃橙色に 変った。−７８℃で５分間攪拌後、無水ＴＨＦ（２００μＬ＋１００μＬ）中で 保護ケトン１３（１.２０mg、３μモル）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気中 で−78℃に１時間、０℃に１６時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、有機層を飽 和NH₄Cl、１０％ NaHCO₃および食塩水で洗い、乾燥(MgSO₄)して、蒸発させた。 残留物を１０％酢酸エチルのヘキサン溶液に溶解してシリカ Sep−Pak に通し、 蒸発後10％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてＨＰＬＣ（９.４mm×２５cm Zor bax−Silカラム、４ｍＬ／分）で精製して純化合物１５（１.１６mg、４９％） を無色の油状物として得た：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.055，0.060 および 0.067(3H,3 Hおよび6H，各s，4 x SiCH₃)、0.556(6H，q，J=7.9 Hz，3 x SiCH₂)、0.85-0.88 (21H，21-H₃ および 2 x Si-t-Bu)、0.939(9H，t，J=7.9 Hz，3 x SiCH₂CH ₃)、1 .178(6H，br s，26-および27-H₃)、2.21(1H，dd，J=12.8，6.8 Hz，4β-H)、2.4 4 (1H，dd，J=12.8，3.6 Hz，4α-H)、2.86(1H，br d，J=13.2 Hz，９β-H)、4.18 (1H，m，3α-H)、4.38(1H，m，1β-H)、4.89(1H，d，J=2.4 Hz，19Z-H)、5.19(1 H，br s,19E-H)、6.09および6.22(1H および 1H，各d，J= 11.6 Hz，7-および 6-H)。 前記の保護ビタミン１５（１.１０mg）をベンゼン（４０μＬ）に溶解して、 樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、１０mg；メタノールで予備洗浄した）のメタノール（ ２００μＬ）溶液を加えた。混合物をアルゴン雰囲気中、室温下に１８時間攪拌 し、シリカ Sep−Pak を通して濾過し、２−プロパノールで洗った。溶剤を蒸発 させ、ヘキサン／２−プロパノール（７：３）溶剤系を用いてＨＰＬＣ（１０mm ×２５cm Zorbax−Sil カラム、４ｍＬ／分）で粗ビタミン１６を精製した。分 析的に純粋な化合物１６（４４９μg、７６％）をＲv ３１.５ｍＬで（１α，２ ５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は同じ系のＲv ３１ｍＬで溶離された）、白色固 体として集めた：ＵＶ(ＥtOH中)λ_max 263、λ_min 227 ｎｍ、Ａ_max ／Ａ_min ＝ 1.9；¹H NMR(CDCl₃)δ 0.887（3H，d，J=6.6 Hz，21-H₃）、1.210(6H，s，26-お よび27-H₃)，2.30(1H，dd，J=13.3，7.2 Hz，4β-H)、2.61(1H，dd，J=13.3，3. 5Hz，4α-H)、2.88(1H，br d，J=13.4 Hz，9β-H)、4.22(1H，m，3α-H)、4.43( 1H，m，1β-H)、5.03(1H，br s，19Z-H)、5.33(1H，br s，19E-H)、6.09および6 .38(1H および1H，各d，J=11.4Hz，7-および6-H)；MS m/z（相対強度）402（M⁺ ，11）、384(74)、366(44)、348(14)、152(33)、134(100)：C₂₆H₄₂O₃の質量の正 確な計算値 402.3134 、実測値 402.3142 。 骨の疾患を治療する場合に、式Ｉで規定される本発明の新規化合物は薬剤用に 、当該業界では公知の通常の方法により、無害溶剤中の溶液として、または適当 な溶剤またはキャリヤー中のエマルション、懸濁液もしくは分散液として、また は固体キャリヤーとともに丸薬、錠剤もしくはカプセルとして配合することがで きる。このような配合物は、安定剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、または乳化 もしくは香味調節剤のような他の薬剤として許容でき、かつ無毒の添加剤を含有 することもできる。 該化合物は経口的、非経口的または経皮的に投与することができる。該化合物 は、適当な無菌溶液の注入もしくは静脈注射により、または消化管を通る液体も しくは固体成分の形で、または経皮適用に適するクリーム、軟膏、貼付薬もしく は類似ビヒクルの形で投与するのが好都合である。該化合物の１日当り０.１μg から５０μgの投与が治療目的に適当であり、該投与量は、当該業界では十分理 解されているように、治療する疾患、その酷烈さ、および患者の反応によって調 節される。この新規化合物は作用の特異性を示すので、異なる度合の骨鉱質の移 動とカルシウム輸送の刺激とが好都合であると認められる状況において、それぞ れ単独かまたは用量を変えた他の活性ビタミンＤ化合物−−たとえば１α−ヒド ロキシビタミンＤ₂もしくはＤ₃、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ −−とともに適切に投与することができる。 前記の乾せんや他の悪性腫瘍の治療に使用する組成物は有効成分として上記式 Ｉで規定する有効量の１種以上の１８−ノルビタミンＤ化合物および適当なキャ リヤーを含む。本発明によって使用する前記化合物の有効量は、組成物１gm当り 約０.０１μgから約１００μgであり、また約０.１μg／日から約１００μg／日 の用量で局所的、経口的または非経口的に投与することができる。 該化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼付薬、丸薬、カプセルもし くは錠剤として、または薬剤として無毒で許容しうる溶剤もしくは油中の溶液、 エマルション、分散液、もしくは懸濁液として液体の形で配合することができ、 また該調製物は、安定剤、酸化防止剤、乳化剤、着色剤、結合剤または香味調節 剤のような他の薬剤として無害または有効な成分をさらに含有することができる 。 該化合物は経口薬として局所的に、または適当な無菌溶液の注射または注入に より非経口的に投与することができる。該化合物は前骨髄球を通常のマクロファ ージに分化させるのに十分な量を投与するのが好都合である。前記の投与量は適 切であるが、当該業界で十分理解されているように、所定の量は疾患の苛酷さな らびに患者の状態および反応に応じて調節すべきものであることを理解されたい 。 １８−ノルビタミンＤ化合物の生物学的活性 本発明の１８−ノル化合物は、悪性細胞の分化を促進させる場合の大きな効力 、および骨からカルシウムを移動させる比較的小さな能力を有する生物学的活性 のパターンを示す。このことは１α，２５−ジヒドロキシ−１８−ノルビタミン Ｄ₃について得られた生物学的検定結果によって示され、表１および２ならびに 図１に要約してある。表１は、培養中のヒトの白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）の 単核細胞への分化を誘発させる場合の公知の活性代謝物質１α，２５−ジヒドロ キシビタミンＤ₃と本発明でクレームする１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキ シビタミンＤ₃との活性の比較を示す。分化活性は、表１にＮＢＴ還元（ニトロ ブル−テトラゾリウム還元）と略称する標準的分化検定によって評価した。該検 定は、たとえば DeLuca らの米国特許第4,717,721 号および Ostrem らの J ．Bi ol． Chem．262 、14164 、1987によって示されるような公知の方法によって行っ た。該検定の場合に、供試化合物の分化活性は、供試化合物の一定の濃度に対応 して通常の細胞に分化したＨＬ−６０細胞のパーセントによって表わす。 表１に要約した結果は、明らかに、白血病細胞の分化を促進させる場合に、類 似体１α，２５−ジヒドロキシ−１８−ノルビタミンＤ₃は１α，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ₃よりも約１０倍有効であることを示す。すなわち、ＮＢＴ検 定において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の場合には１×１０^-7モル の濃度で細胞の８３％が分化するように誘発され、１８−ノル類似体の場合には １×１０^-8モルの濃度で同程度の分化が得られる。 図１は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤブタの腸の核受容体に結合する 場合の１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１９−ノル−１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、１８，１９−ジノル−１α，２５−ジヒド ロキシビタミンＤ₃および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の相対的活性を 示す。図１からブタの腸の核からの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃受容 体に結合する場合に、１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は１ α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃よりも５ないし１０倍活性が大きいことが わかる 表２は、公知の活性代謝物質１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ と本発明 でクレームする１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ との骨の可 動化活性の比較を示す。 離乳したての雄のラット（ Sprague−Dawley）に３週間低カルシウムビタミン Ｄ欠乏飼料を与えた後、９５％プロピレングリコール／９％エタノールに溶解し た指示された薬を腹腔内に投与した。２４時間後、血清を採取して、原子吸光分 析装置を用いて、０.１％の塩化ランタンの存在下でカルシウムを測定した。対 照の動物にはビヒクルのみを投与した。数値は平均値±平均値の標準誤差である 。グループ毎に少なくとも６匹の動物がいた。 表２から、１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は骨からカル シウムを移動させる小さな能力を有するけれども、この点に関し明らかに、１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ほど活性ではないことがわかる。 このように、１８−ノル類似体は、悪性細胞の分化を誘発させる点で大きな効 力と骨可動化の比較的小さい活性とを併せもつ選択的活性の特徴を示す。したが って、この新規構造の部類に属する化合物は、乾せんや他の悪性腫瘍の治療、お よび骨粗しょう症、骨軟化症や腎の骨ジストロフィーのような骨の減損が主要関 心事である代謝性骨疾患治療用の治療薬として有用であることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/59 ＡＤＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シシンスキ，ラファル・アール ポーランド共和国ピーエル−02−093 ワ ルシャワ，パスチュラ １，ディパートメ ント・オブ・ケミストリー，ユニバーシテ ィ・オブ・ワルシャワ (72)発明者 パルマン，カトー・エル アメリカ合衆国ウィスコンシン州53711, マジソン，チッペワ １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物。 〔式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なることができ、それぞれ水素およびヒド ロキシ保護基から選ばれ、基Ｒは下記構造によって表わされる。 ｛式中、炭素２０の立体化学中心はＲ配置またはＳ配置をとることができ、Ｚは Ｙ、−ＯＹ、−CH₂OY、−Ｃ≡ＣＹおよび−CH＝CHY（式中二重結合はシスまたは トランス形態をとることができる）から選ばれ、Ｙは水素、メチル、−CR⁵Oおよ び下記構造の基から選ばれる。 （式中、ｍおよびｎは、それぞれ０から５の整数を表わし、Ｒ¹は水素、ジュウ テリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およ びＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状で、場合によりヒドロキ シまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる）から選ばれ、各Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴はそれぞれジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、 トリフルオロメチルおよびＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状 で、場合により、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる ）から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²は両者が一緒にオキソ基またはアルキリデン基(＝C R²R³)、または基−(CH₂)_p−（式中ｐは２から５の整数）を表わし、Ｒ³およびＲ⁴ は両者が一緒にオキソ基または基−(CH₂)_q−（式中ｑは２から５の整数）を表 わし、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルキルを表わし 、かつ側鎖の２０位、２２位または２３位のＣＨ基はいずれも窒素原子で置換さ せることができるか、または２０位、２２位および２３位の基−CH(CH₃)−、−C H(R³)−もしくは−CH(R²)−はいずれもそれぞれ酸素または硫黄原子で置換させ ることができる。）｝〕 ２．１８−ノルビタミンＤ₃。 ３．１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃。 ４．１８−ノル−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃。 ５．１８−ノル−２５−ヒドロキシビタミンＤ₃。 ６．骨の質量を維持または増大させるのが望ましい代謝性骨疾患の治療法にお いて、前記疾患を有する患者に下式を有する化合物を投与することを含む方法。 〔式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なることができ、それぞれ水素およびヒド ロキシ保護基から選ばれ、基Ｒは下記構造によって表わされる。 ｛式中、炭素２０の立体化学中心はＲ配置またはＳ配置をとることができ、Ｚは Ｙ、−ＯＹ、−CH₂OY、−Ｃ≡ＣＹおよび−CH＝CHY（式中、二重結合はシスまた はトランス形態をとることができる）から選ばれ、Ｙは水素、メチル、−CR⁵Oお よび下記構造の基から選ばれる。 （式中、ｍおよびｎは、それぞれ０から５の整数を表わし、Ｒ¹は水素、ジュウ テリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およ びＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状で、場合により、ヒドロ キシまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる）から選ばれ、各Ｒ²、 Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ 、トリフルオロメチルおよびＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖 状で、場合によりヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる ）から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²は、両者が一緒にオキソ基またはアルキリデン基( ＝CR²R³)、または基−(CH²)_p−（式中ｐは２から５の整数）を表わし、Ｒ³およ びＲ⁴は、両者が一緒にオキソ基または基−(CH₂)_q−（式中、ｑは２から５の整 数）を表わし、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルを 表わし、かつ側鎖の２０位、２２位または２３位のＣＨ基はいずれも窒素原子で 置換させることができるか、または２０位、２２位および２３位の基−CH(CH₃) −、−CH(R³)−もしくは−CH(R²)−はいずれもそれぞれ酸素または硫黄原子で置 換させることができる。）｝〕 ７．該疾患が骨粗しょう症である請求項６に記載の方法。 ８．該疾患が骨軟化症である請求項６に記載の方法。 ９．該疾患が腎性骨ジストロフィーである請求項６に記載の方法。 10．該化合物を経口的に投与する請求項６に記載の方法。 11．該化合物を非経口的に投与する請求項６に記載の方法。 12．該化合物を経皮的に投与する請求項６に記載の方法。 13．該化合物を１日当り０.１μgから５０μgの用量で投与する請求項６に記 載の方法。 14．薬剤として許容できる賦形剤とともに請求項１に記載の少なくとも１種の 化合物を含有する薬剤組成物。 15．約０.１μgから約５０μgの量の１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ₃を含有する請求項１４に記載の薬剤組成物。 16．骨粗しょう症の治療法において、前記疾患を有する患者に有効量の下式を 有する化合物を投与することを含む方法。 〔式中、Ｘ¹およびＸ²は同一または異なることができ、それぞれ水素およびヒド ロキシ保護基から選ばれ、基Ｒは下記構造によって表わされる。 ｛式中、炭素２０の立体化学中心はＲ配置またはＳ配置をとることができ、Ｚは Ｙ、−ＯＹ、−CH₂OY、−Ｃ≡ＣＹおよび−CH＝CHY（式中、二重結合はシスまた はトランス形態をとることができる）から選ばれ、Ｙは水素、メチル、−CR⁵Oお よび下記構造の基から選ばれる。 （式中、ｍおよびｎは、それぞれ０から５の整数を表わし、Ｒ¹は水素、ジュウ テリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およ びＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状で、場合によりヒドロキ シまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる）から選ばれ、各Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴はそれぞれジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、 トリフルオロメチルおよびＣ_1-5アルキル（該アルキルは直鎖状または分枝鎖状 で、場合によりヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を有することができる） から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²は両者が一緒にオキソ基またはアルキリデン基(＝CR² R³)または基−(CH₂)_p−（式中、ｐは２から５の整数）を表わし、Ｒ³およびＲ⁴ は両者が一緒にオキソ基または基−(CH₂)_q−（式中、ｑは２から５の整数）を表 わし、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルを表わし、 かつ側鎖の２０位、２２位または２３位のＣＨはいずれも窒素原子で置換させる ことができるか、または２０位、２２位および２３位の基−CH(CH₃)−、−CH(R³ )−もしくは−CH(R²)−はいずれもそれぞれ酸素または硫黄原子で置換させるこ とができる。）｝〕 17．該化合物が１８−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である請 求項１６に記載の方法。 18．前記有効量が前記化合物の約０.０１μg／日から、約１００μg／日を含 む請求項１６に記載の方法。