JPH10509721A - ５ｈｔ１レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一群の置換アゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体は、５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストであり、ヒト５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプの強力なアゴニストであり、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較して５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプに少なくとも１０倍選択的なアフィニティを有する。それ故、それらは、５−ＨＴ_1Dレセプターのサブタイプ選択的アゴニストが必要とされる臨床的疾患、特に偏頭痛及び関連疾患の治療及び／又は予防に有用であり、非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1Dレセプターアゴニストと関連する副作用より、より少ない副作用、特に心臓血管系副作用しかもたらさない。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ１レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン 誘導体 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作用し、い わゆる“５−ＨＴ₁様”レセプターの選択的アゴニストである、一群の置換アゼ チジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体に関する。それ故、該誘導体は、これ らのレセプターの選択的アゴニストが必要である臨床的疾患の治療に有用である 。 選択的血管収縮剤活性を示す５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストは、偏頭痛の 治療に有用であることが、しばらく前から知見されていた（例えば、A.Doenicke ら、The Lancet,1988,Vol.1,1309-11；W.Feniuk and P．P．A．Humphrey，Drug Development Research，1992，26，235-240を参照）。 ヒト５−ＨＴ₁様、即ち５−ＨＴ_1Dレセプターは、２種の異なるサブタイプと して存在することが、最近分子クローニング技術で知見された。これらのサブタ イプは、５−ＨＴ_{1D α}（又は５−ＨＴ_1D-1）及び５−ＨＴ_{1D β}（又は５−ＨＴ_{1D -2} ）と命名されたが、それらのアミノ酸配列は、ＷＯ−Ａ−91/17174 で開示され、クレームされている。 ヒトの５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプは、硬膜の感覚終末に存在すると考 えられている。５−ＨＴ_{1D α}サブタイプの刺激は、偏頭痛に関与すると考えられ ている炎症性神経ペプチドの放出を阻害する。一方、ヒト５−ＨＴ_{1D β}レセプタ ーサブタイプは、主に血管及び脳に局在しているので、中枢神経系がもたらすと 同様に、脳動脈及び冠状動脈の収縮を媒介することに関与する可能性がある。 ５−ＨＴ_1Dアゴニストの原型であるスマトリプタン（ＧＲ４３１７５）の治療 有効量をヒトに投与すると、ある心臓血管の副作用を起こすことが知られている （例えば、F.willett ら、Br.Med.J.,1992,304,1415；J.P.Ottervanger ら、The Lancet,1993,341,861-2；D.N.Bateman,The Lancet,1993,341,221-4）。スマト リプタンは、ヒト５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}レセプターサブタイプをどうに か識別し（ＷＯ−Ａ−91/17174の表１参照）、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプが非常に 密接に関連するのは血管であるので、スマトリプタンで観察される心臓血管系の 副作用は５−ＨＴ_{1D β}レセプターサブタイプの刺激が原因でありうると考えられ ている。それ故、５−ＨＴ_{1D β}レセプターサ ブタイプと選択的に相互作用でき、５−ＨＴ_{1D α}サブタイプにはより小さい作用 しか有しない化合物は、非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1Dレセプターアゴニストと 関連する、望ましくない心臓血管系及び他の副作用がないか、又はとにもかくに もそのような傾向がより少なく、同時に抗偏頭痛活性の望ましいレベルを維持す る可能性がある。 それ故、選択的５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストである、本発明の化合物は 、例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管疾患に関連した頭痛、緊張性頭痛及 び小児偏頭痛などの偏頭痛及び関連疾患の治療に有用である。特に、本発明の化 合物は、ヒト５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプの強力なアゴニストである。更 に、本発明の化合物は、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較して、５−ＨＴ_{1D α}レセ プターサブタイプに少なくとも１０倍の選択的アフィニティを有することが知見 され、それ故、非サブタイプ選択的５−ＨＤ_1Dレセプターアゴニストと関連した 副作用よりより少ない副作用しか顕わさないことが期待できる。 特に置換トリプタミン環系に基づいた幾つかの異なるクラスのヘテロ芳香族化 合物が、国際公開91/18897、94/02460、 94/02477に記載されている。そこでは、該化合物は５−ＨＴ₁様レセプターのア ゴニストであり、それ故、偏頭痛及び関連疾患の治療に特に有用であると記載さ れている。しかし、これらの国際公開はどれも、本発明によって提供される置換 アゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体を開示しないし、示唆もしない。 欧州特許出願公開第0548813号には、一連のインドール−３−イルアルキルピ ペラジンのアルコキシピリジン−４−イルとアルコキシピリミジン−４−イル誘 導体が記載され、該化合物は、偏頭痛を含む血管性又は血管関連頭痛の治療を提 供すると主張されている。欧州特許出願公開第0548813号では、そこに記載され た明確に置換されたピペラジン部分を、置換アゼチジン部分、置換ピロリジン部 分又は置換ピペリジン部分で置換えることに関して、開示も示唆もない。 更に、現在まで利用できる従来技術のどこにも、５０ｎＭ未満の５−ＨＴ_{1D α} レセプター結合アフィニティ（ＩＣ₅₀）、及び５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較し て、５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプに対して少なくとも１０倍選択性アフィ ニティを有するサブタイプ選択性５−ＨＴ_1Dレセプターアゴニストの 開示はない。 本発明の化合物は、５０ｎＭ未満、典型的には１０ｎＭ未満、好ましくは１ｎ Ｍ未満のヒト５−ＨＴ_{1D α}レセプター結合アフィニティ（ＩＣ₅₀）を有し、５− ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較して、ヒト５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプに対し て少なくとも１０倍の選択性アフィニティ、典型的には少なくとも５０倍の選択 性アフィニティ、好ましくは少なくとも１００倍の選択性アフィニティを有する サブタイプ選択性５−ＨＴ_1Dレセプターアゴニストである。 本発明は、式Ｉ （式中、 Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ⁵、−Ｏ ＣＯＲ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＲ⁵ 、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、− ＮＲ⁵ ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、又は式 （ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）を有する基 を表す（式中、アステリスク*はキラル中心を表す）； Ｘは、酸素、イオウ、−ＮＨ−又はメチレンを表す； Ｙは、酸素またはイオウを表す； Ｅは、化学結合又は１個〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレン を表す； Ｑは、ヒドロキシ基により任意の位置で任意に置換された１個〜４個の炭素原子 を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレンを表す； Ｕは、窒素又はＣ−Ｒ²を表す； Ｖは、酸素、イオウ又はＮ−Ｒ³を表す； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素又はＣ_1-6アルキルを表す； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメ チル、フェニル、メチルフェニル、又は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6）ア ルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表す；又はＲ⁵及びＲ⁶は 、窒素原子を介して結合したときは、一緒になって、任意に置換されたアゼチジ ン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環もしくはピペラジン環の残部 を表す； Ｍは、アゼチジン環、ピロリジン環、又はピペリジン環の残部を表す； Ｒは、式 −Ｗ−Ｒ¹を有する基を表す； Ｗは、化学結合又は１個〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレン を表す； Ｒ¹は、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x、又は−ＮＲ^xＲ^yを表す； Ｒ^x及びＲ^yは独立に、水素、炭化水素もしくはヘテロ環基を表す、又はＲ^x及び Ｒ^yは一緒にＣ_2-6アルキレン基を表す； Ｒ^aは、水素、ヒドロキシ、炭化水素又はヘテロ環基を表す）を有する化合物又 はその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。 本発明はまた、Ｒ⁵及びＲ⁶が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメ チル、メチルフェニル、又は任意に置換された アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表す、上 記の式Ｉを有する化合物並びにその塩及びそのプロドラッグを提供する。 Ｒ⁵及びＲ⁶が窒素原子を介して結合しているとき、Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒になって 、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン環の残 部を表す場合、この環は、未置換でもよいし、一つ以上の置換基で置換されてい てもよい。適切な置換基の例には、Ｃ_1-6アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル及びＣ_1-6アルキルアミノカル ボニル等がある。典型的な置換基には、メチル、ベンジル、メトキシ、メトキシ カルボニル、エトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルなどがある。特に 、Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒にピペラジン環の残部を表す場合、この環は、好ましくは、 メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ_2-6アルコキシカルボニル 部分によって、遠位の窒素原子上で置換されている。 医薬として使用する場合、式Ｉを有する化合物の塩は、医薬として許容できる 塩である。しかし、他の塩も、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容でき る塩の製造に有用でありう る。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩には酸付加塩が含まれるが 、それは、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石 酸、カルボン酸又はリン酸などの医薬として許容できる塩の溶液と混合すること によって生成することができる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、 その適切な医薬として許容できる塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩など のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類 金属塩、及び例えば四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子で生成される塩 等でありうる。 本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、最大１８個、適切には最大１ ５個、便利には最大１２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。適 切な炭化水素基には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_{3 -7} シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、及びア リール（Ｃ_1-6）アルキルなどがある。 本明細書で使用する“ヘテロ環基”という用語は、最大１８個の炭素原子と、 好ましくは酸素、窒素及びイオウから選択さ れる少なくとも一つのヘテロ原子を含む環状基を含む。適切なヘテロ環基は、最 大１５個の炭素原子、好適には最大１２個の炭素原子を含み、好ましくは炭素を 介して結合している。適切なヘテロ環基の例には、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル 、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロア リール（Ｃ_1-6）アルキル基等がある。 適切なアルキル基には、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキ ル基等がある。典型的な例には、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖の プロピル及びブチル基等がある。特定のアルケル基には、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルがある。 適切なアルケニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアル ケニル基等がある。典型的な例はビニル及びアリル基等である。 適切なアルキニル基には、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアル キニル基等がある。典型的な例はエチニル及びプロパルキル基等がある。 適切なシクロアルキル基には、３個〜７個の炭素原子を含む基等がある。特定 のシクロアルキルはシクロプロピル及びシク ロヘキシルである。 特定のアリール基にはフェニル及びナフチル等がある。 特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基にはベンジル、フェニルエチル、フェニ ルプロピル及びナフチルメチル等がある。 適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ ル、ピペラジニル及びモルホリニル基等がある。 適切なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イン ダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イ ミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリア ゾリル、及びテトラゾリル基等がある。 本明細書で使用する“ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル”という用語は、フ リルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメ チル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリ ルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾ リルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチ ル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジル メチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリルメ チル及びイソキノリルメチル等がある。 炭化水素基及びヘテロ環基、並びにアリール（Ｃ_1-6）アルキル基又はヘテロ アリール（Ｃ_1-6）アルキル基Ｒ⁵及び／又はＲ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、アダマンチ ル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アル キレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、 Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキ シ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニ ル、アリールスルホニル、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、− ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＣＨ₂ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＣＯＮＲ^vＲ^w 、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^wから 選択される一つ以上の基で任意に置換されてもよい（但し、Ｒ^v及びＲ^wは独立に 、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表す、又は Ｒ^v及びＲ^wは一緒にＣ_2-6アルキレン基を表す）。 Ｒ^x及びＲ^y、又はＲ^v及びＲ^wが一緒にＣ_2-6アルキレン基を表すときには、こ の基はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基 、好ましくはブチレン又はペンタメチレンでありうる。 本明細書で使用する“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素 、特にフッ素を含む。 本発明の範囲内には、上記式Ｉを有する化合物のプロドラッグが含まれる。一 般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉの必要な化合物にin vivoで容易に転 換できる、式Ｉの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選 別と製造の通常の方法は、例えばDesign of Prodrugs，H.Bundgaard編、Elsevie r，1985に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも一つの不斉中心を有する場合、鏡像異性体として 存在しうる。例えば、Ｚが、式（ｂ）又は（Ｃ）の基を表す、上記式Ｉの化合物 は、アステリスク*によって表さ れるキラル中心を有し、それは、（Ｒ）又は（Ｓ）配置でありうる。本発明の化 合物が二つ以上の不斉中心を有するならば、それらは更にジアステレオマーとし て存在しうる。このような異性体及び任意の割合のそれらの混合物は本発明の範 囲内に含まれることが理解される。 特に、Ｍがピロリジン環残部を表し、置換基Ｒがその２−位置に結合している 場合、Ｒ部分の結合場所での炭素原子の絶対立体化学配置は好ましくは、次のよ うな構造ＩＡで表される。 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ及びＲ^aは上記の定義の通りである） 更に、Ｍがピロリジン環残部を表し、置換基Ｒがその３−位置に結合している 場合、Ｒ部分の結合場所での炭素原子の絶対立体化学配置は好ましくは、次のよ うな構造ＩＢで表される。 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ及びＲ^aは上記の定義の通りである） Ｅ、Ｑ及びＷ（これらは同一でも異なっていてもよい）が直鎖又は分岐鎖アル キレン鎖を表す場合、それらは、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレ ン、プロピレン、２−メチルプロピレン又はブチレンでありうる。更に、アルキ レン鎖Ｑは任意の位置でヒドロキシ基で置換されていてもよいが、これにより例 えば２−ヒドロキシプロピレン又は２−ヒドロキシメチル−プロピレン鎖Ｑを得 る。更に、Ｅ及びＷは各々独立に化学結合を表してもよい。Ｅが化学結合を表す 場合、Ｚ部分は、中央の融合二環式ヘテロ芳香族環系のベンゾ部分に直接結合す る。同様に、Ｗが化学結合を表す場合、置換基Ｒ¹は、Ｍ残部のアゼチジン、ピ ロリジン又はピペリジン環に直接結合する。 適切には、Ｅは化学結合又はメチレン結合を表す。 適切には、Ｑはエチレン又はプロピレン結合を表す。 本発明の式Ｉの化合物は、適切には式ＩＣのインドール、ベンゾフラン又はベ ンズチオフェン誘導体であるか、又は式ＩＤのインダゾール誘導体である。 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｍ、Ｒ^a、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである）。好 ましくは、本発明の化合物は式ＩＥのインドール誘導体である。 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｍ、Ｒ、Ｒ^a、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りであり、特に Ｒ²及びＲ³は両方とも水素である） 適切には、Ｗは化学結合又はメチレン結合を表す。 適切には、Ｒ^x及びＲ^yは独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール （Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表 すが、それらの基の任意のものが、典型的にはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルコキシ、アミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル アミノ及びＣ_1-6アルキルアミノスルホニルメチルから選択される一つ以上の置 換基で任意に置換されていてもよい。 Ｒ^x及びＲ^yの特定の基には、水素、メチル、ベンジル、フルオロベンジル、メト キシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ ルエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、１−（アセチルアミノ−フェ ニル）エチル、２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、１−ヒドロキシ−３ −フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２−イル 、フリルメチル、チエニルメチル及びピリジルメチル等がある。 置換基Ｒ¹の適切な基には、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジ ルオキシ、ピリジルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（ アセチルアミノ−ベンジル）−アミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ、 Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエ チル）−アミノ、Ｎ−［１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、 Ｎ−［２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロ キシ−３−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１− フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（フリルメチル）−アミノ、Ｎ−（ ピリジルメチル）−アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ 、Ｎ−フルオロベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル ）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ −（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（ アセチルアミノ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ− （チエニルメチル）−アミノ等がある。 Ｒ基の特定の基には、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ベンジ ルオキシメチル、メトキシ−ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルアミ ノ、ベンジルアミノメチル、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−アミノ、Ｎ− （アセチルアミノ−ベンジル）−アミノメチル、Ｎ−（１−フェニルエチル）− アミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ− １−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル） −アミノメチル、Ｎ−［１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、 Ｎ−［１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノメチル、Ｎ−［２− （アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３− フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプ ロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（フリルメチル）−アミノメチル、Ｎ−（ピリ ジルメチル）−アミノメチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル −Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−フルオロベンジル−Ｎ−メチル−アミノメチ ル、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１− フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（アセチルアミ ノ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ−（チエニルメ チル）アミノなどがある。 適切なＲ^a基には水素、ヒドロキシ及びベンジル等、特に水素がある。 適切には、Ｒ²及びＲ³は独立に、水素又はメチル、特に水素である。 適切には、Ｒ⁴は水素又はメチルを表す。 適切には、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、メチルフ ェニル（特に４−メチルフェニル）、ベンジル及びフェネチルから選択される。 適切には、置換基Ｚは、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エ トキシ、ベンジルオキシ、メチルアミノ−カルボニルオキシ、シアノ−メトキシ 、アミノカルボニル−メトキシ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミ ノスルホニル、Ｎ−メチルアミノ−スルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スル ホニル、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル−カル ボニルアミノ、ベンジルオキシ−カルホニルアミノ、メチル−スルホニルアミノ 、エチル−スルホ ニルアミノ、メチルフェニル−スルホニルアミノ、Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルス ルホニル）−アミノ、Ｎ−メチル−（Ｎ−エチルスルホニル）−アミノ、Ｎ−メ チル−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ、Ｎ−エチル−（Ｎ−メ チルスルホニル）−アミノ、Ｎ−ベンジル−（Ｎ−メチルスルホニル）−アミノ 、Ｎ−ベンジル−（Ｎ−エチルスルホニル）−アミノ、アセチル、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エ チルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、 ベンジルアミノカルボニルもしくはフェネチル−アミノカルボニル；又は上記の 式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）を有する基を表す。 ある特定の実施態様では、Ｚは−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶（Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の定義通 りである）を表す。この実施態様のサブセットでは、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素 又はＣ_1-6アルキル、特に水素又はメチルを表す。この文脈での特定のＺ基には 、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノ−スルホニル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミ ノ−スルホニル、特にＮ−メチルアミノ−スルホニルがある。 別の実施態様では、Ｚは式（ｂ）（式中、Ｒ⁴は水素又はメチルである）を有 する基を表す。この実施態様のサブセットでは、Ｘ及びＹは両方とも酸素を表す 。このサブセットのある特定の面では、アステリスク*によって表されるキラル 中心は（Ｓ）配置である。 本発明の化合物の一つの特定のサブクラスは、式IIＡ （式中、 ｍは０、１、２又は３、好ましくは０又は１； ｎは２、３又は４、好ましくは２又は３； ｐは０、１又は２； Ｒ⁵及びＲ⁶は上記式Ｉに関し定義された通りである； Ｗ¹は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ¹²を表す； Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表すが、それ らの基の任意のものが 任意に置換されていてもよい）の化合物、並びにその塩及びそのプロドラッグに よって表される。 Ｒ¹¹及びＲ¹²基上の適切な、必要による置換基の例には、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル 、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキル カルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ及びＣ_1-6アルキルアミノス ルホニルメチル等がある。 上記の式IIＡのＲ⁵及びＲ⁶の特定の基には、水素及びＣ_1-6アルキル、特に水 素又はメチルがある。適切には、Ｒ⁵及びＲ⁶の一つは水素、他方は水素又はメチ ルを表す。 Ｒ¹¹及びＲ¹²の特定の基には、水素、メチル、ベンジル、フルオロベンジル、 メトキシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、１−フェニルエチル、２−フ ェニルエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、１−（アセチルアミノ− フェニル）エチル、２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、１−ヒドロキシ −３−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２− イル、フリルメチル、チエニルメチル及びピリジルメチルなどがある。 典型的には、Ｒ¹¹はベンジル、フルオロベンジル、１−フェニルエチル又は２ −ヒドロキシ−１−フェニルエチルを表す。 典型的には、Ｒ¹²は水素又はメチルである。 本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＢ （式中、 アステリスク*はキラル中心を表す； Ｒ⁴及びＹは上記式Ｉに関して定義されている通りである； ｍ、ｎ、ｐ、Ｗ¹及びＲ¹¹は上記式IIＡに関して定義されている通りである）の 化合物、並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 本発明の化合物の更なるサブクラスは、式IIＣ （式中、アステリスク*はキラル中心を表す； Ｒ⁴及びＹは上記式Ｉに関して定義されている通りである； ｍ、ｎ、ｐ、Ｗ¹及びＲ¹¹は上記式IIＡに関して定義されている通りである）の 化合物、並びにその塩及びそのプロドラッグによって表される。 上記式IIＢ及びIIＣに関して、アステリスク*によって表されたキラル中心は 、適切には（Ｓ）配置である。 本発明の範囲内の特定の化合物には、以下のものが含まれる。 （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（Ｎ−メチル ）−アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］ピロリジ ン； （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（アミノスル ホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル） エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２ −オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３− イル）エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチ ル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イ ルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−（Ｓ）−１ −［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； ４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ−（Ｓ）−１− ［３−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］ピペリジン； （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２ −（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル ）−１Ｈ−インドル−３− イル］エチル］ピロリジン； （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル メチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］ピロリジン； （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジ ン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− （Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン −４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； 並びにそれらの塩及びプロドラッグ。 本発明はまた、本発明の一つ以上の化合物を医薬として許容できる担体と一緒 に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、 鼻内、舌下もしくは直腸投与、又は吸入もしくは通気投与のための、錠剤、ピル 、カプセル、粉末、顆粒、減菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量済エア ゾールもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は座薬など の単位投与形態である。錠剤などの固体組成物を製造する場合、主活性成分を、 例えば、コーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び例えば水などの 他の医薬希釈剤などの通常の錠剤化成分などの医薬担体と混合して、本発明の化 合物又はその医薬として許容できる塩の均一混合物を含む固体の予め処方された 組成物を製造する。これらの予め処方された組成物を均一というときには、活性 成分が組成物中に一様に分散し、錠剤、ピル及びカプセルなどの等しく有効な単 位投与形態に、組成物が容易に細分割できることを意味する。その後、この固体 の予め処方された組成物を、本発明の化合物０．１〜約５００ｍｇを含む上記の タイプの単位投与形態に細分割する。典型的単位投与形態は、活性成分１〜１０ ０ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成 物の錠剤又はピルをコートできるし、又はさもなければ調合して、作用延長とい う利点のある投与形態を製造できる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分と外 部投与成分を含むことができ、後者は前者の被膜の形態であ る。２成分を腸層で分離でき、腸層は胃での崩壊に抵抗するのに役立ち、内部成 分を十二指腸に完全なまま送込み、又は内部成分の放出を遅らせる。種々の物質 をこのような腸層又はコートに使用できるが、このような物質には、多数の重合 酸及び重合酸と、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質と の混合物がある。 経口投与又は注射投与のために、本発明の新規組成物を導入できる液体形態に は、水溶液、適切なフレーバーのシロップ、水性もしくは油性懸濁液、及び綿実 油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油などの食用油を含むフレーバー のあるエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ベヒクルがある。水性 懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギ ン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー ス、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムがある。 偏頭痛の治療において、適切な投与レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ ・日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、特に約０．０５〜５ｍｇ ／ｋｇ・日である。化合物を１日当たり１〜４回投与できる。 ＵがＣ−Ｒ²、ＶがＮ−Ｒ³を表す本発明の化合物は、上記式ＩＥのインドール 誘導体に対応するが、それは、式III （式中、Ｚ及びＥは上記定義の通りである）の化合物を、式IV （式中、Ｒ²、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りである）の化合物又はそのカ ルボニル保護型と反応させ、次に必要ならばＲ³部分を導入する標準的方法でＮ −アルキル化することを含む方法で製造されることができる。 化合物IIIとIVの反応は、周知のフィシャーインドール合成の例であるが、温 和な酸条件下、例えば４％硫酸還流で試薬を一緒に加熱して、この反応を適切に 行う。 式IVの化合物の適切なカルボニル保護型には、ジメチルアセ タール又はケタール誘導体等がある。 化合物IIIとIVのフィシャー反応は、これを１段階で行うことができ、又は低 温で最初の非環化段階を通ってこれを進めることができ、式Ｖ （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りである）を有する中 間体を得ることができる。次に、適切な試薬、例えばポリホスフェートエステル を使用して環化することができる。 式IVを有する中間体又はそのカルボニル保護型は、式VIの化合物又はそのカル ボニル保護型を、式VII （式中、Ｑ、Ｒ²、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りであり、Ｌ¹ は適切な脱離基を表す）の化合物と反応させて製造されることができる。 脱離基Ｌ¹は適切にはハロゲン原子、例えば塩素又は臭素である。 Ｌ¹がハロゲン原子を表すとき、適切な溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタ ンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウ ム、又はテトラヒドロフランもしくはアセトニトリル中トリエチルアミンの中で 、塩基条件下、必要に応じて触媒ヨウ化ナトリウムの存在下、反応物を攪拌する ことによって、化合物VIとVIIの反応は、便利にもこれを生じさせることができ る。 別の方法において、本発明の化合物は、上記の式VIIの化合物を、式VIII （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは上記定義の通りであり、Ｌ² は適切な脱離基を表す）と反応させることを含む方法で、これを製造することが できる。 適切には、脱離基Ｌ²は、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ ルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）又はｐ−トルエン スルホニルオキシ（トシルオキシ）である。 Ｌ²がアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表す場 合、化合物VIIとVIIIの反応は、イソプロパノール／アセトニトリル、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド又は１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、典型 的には炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒 ヨウ化ナトリウムの存在下、便利にも行われる。 一つの代表的アプローチでは、式VIII（式中、ＵはＣＨを表し、ＶはＮＨを表 し、Ｌ²はメシルオキシ基又はトシルオキシ基を表す）の化合物は、これを、以 下の反応スキームで説明した一連のステップで製造できる（Larock and Yum,J.A m.Chem.Soc.，1991，113，6689）。 （式中、Ｚ、Ｅ及びＱは上記定義の通りであり、Ｌ³はメシルオキシ又はトシル オキシを表し、ＴＥＳはトリエチルシリルの略号である）。 反応スキームのステップ１において、アミン部分に対しオルトの位置にヨウ素 原子を導入するために、典型的にはアセトニトリル中、アニリン誘導体IXを一塩 化ヨウ素で処理する。ステップ２は、典型的には、塩化リチウム及び炭酸ナトリ ウムの存在下、適切には高温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、酢酸パラジ ウム及びトリフェニルホスフィンを使用して、保護アセチレン誘導体ＴＥＳ−Ｃ ≡Ｃ−Ｑ−ＯＴＥＳとのパラジウム媒介結合反応を含む。この後、ステップ３で 、理想的には還流メタノール性塩酸中で、ＴＥＳ部分を除去し、次に、典型的に はジクロロメタン／アセトニトリル中で、適切には、トリエチ ルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、それぞれ塩化メシル又は塩化トシル を使用して、メシル化又はトシル化を行う。 別の代表的アプローチでは、式VIII（ＵはＣＨ、ＶはＮＨ、Ｑはプロピレン鎖 、Ｌ²はメシルオキシ基又はトシルオキシ基を表す）の化合物を、化合物IIIとIV の反応のための上記フィシャー反応条件の変法により、３，４−ジヒドロ−２Ｈ −ピランを上記の式IIIの化合物又はその塩と反応させ、次に、典型的には、標 準的条件下塩化メシル又は塩化トシルでの処理により、得られた３−ヒドロキシ プロピル−インドール誘導体のメシル化又はトシル化を行うことによって製造で きる。 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いるフィシャー反応を、溶媒の還流温度 で、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、ヒドラジン誘導体IIIの酸付加塩、典型 的には塩酸塩を加熱して起こさせる。 更なる方法では、本発明の化合物（Ｕは窒素、ＶはＮ−Ｒ³を表す）は上記式 ＩＤを有するインダゾール誘導体に対応するが、これを、式Ｘ （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りであり、Ｄ¹は容易に除去 できる基を表す）の化合物を環化させ、次に、必要ならば標準的方法によるＮ− アルキル化を行い、Ｒ³部分を導入することを含む方法によって製造できる。 化合物Ｘの環化は、高温で適切な有機溶媒中、例えば１４０℃の領域の温度で ｍ−キシレンと２，６−ルチジンの混合液中で達成されて便利である。 式Ｘの化合物中、容易に除去できるＤ¹基は、適切にはＣ_1-4アルカノイルオキ シ基、好ましくはアセトキシを表す。Ｄ¹がアセトキシを表す場合、式Ｘを有す る所望の化合物は、式XI （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りである）のカルボニル化 合物又はその保護誘導体、好ましくはＮ−ホルミル保護誘導体を、好ましくは、 溶媒の還流温度でピリジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、次に、好ま しくは触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、室温でジクロロメタン中 、無水酢酸によってアセチル化を行って便利にも製造されることができる。 式XIを有する中間体のＮ−ホルミル保護誘導体を、式XII （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りである）を有する、対応 するインドール誘導体のオゾン分解、次に、還元処理、好ましくはジメチルスル フィドを使用して還元処理を行って便利にも製造できる。 式XIIを有するインドール誘導体を、実施例に記載した方法と類似の方法又は 当業界周知の方法で製造できる。 更に更なる方法では、本発明の化合物（ＵはＣ−Ｒ²、Ｖは 酸素又はイオウを表す）は式ＩＣを有するベンゾフラン誘導体又はベンゾチオフ ェン誘導体（Ｖはそれぞれ酸素又はイオウ）に対応するが、本発明の該化合物を 、式XIII （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りであり、Ｖ¹は酸素 又はイオウを表す）の化合物を環化することを含む方法により製造できる。 化合物XIIIの環化は、これを、ポリリン酸又はポリリン酸エステルを使用して 、好ましくは高温で便利にも生じしめることができる。 式XIIIの化合物は、式XIVの化合物を式XV （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²、Ｖ¹、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは上記定義の通りであり、Ｈａ ｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて製造できる。 この反応を、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下便利にも行う。 式XIVを有するヒドロキシ誘導体及びメルカプト誘導体を、当業者に自明であ る種々の方法で製造できる。 上記の式IIIを有するヒドラジン誘導体を、欧州特許公開第0548813号及び国際 公開第91/18897号に記載の方法と類似の方法で製造できる。式IXを有するアニリ ン誘導体もそうである。 式VI、VII及びXVを有する出発物質が市販されていないときには、それらを、 実施例に記載の方法又は当業者に自明の類似の方法で製造できる。 任意の上記方法で最初に得られた式Ｉを有する任意の化合物は、適切な場合、 次に、当業界公知の技術により、式Ｉを有する更なる化合物に転換されることが できることが理解されよう。例えば、最初に得られた、Ｒ^xがベンジルである式 Ｉを有する化合物を、Ｒ^xが水素である式Ｉを有する化合物に、典型的には、通 常の接触水素化、又はギ酸アンモニウムなどの水素ドナ ーの存在下、木炭上のパラジウムなどの水素化触媒を使用するトランスファー水 素化によって転換できる。更に、最初に得られた、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉ の化合物を、三酸化硫黄−ピリジン複合体などの通常の酸化剤での処理によって 、対応するカルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）に転換できる。それから 、得られたカルボニル化合物を、適切には、適切な還元剤、典型的にはシアノホ ウ水素化ナトリウムの存在下、式Ｒ^y−ＮＨ²を有する適切なアミンでカルボニル 化合物を処理することを含む標準的還元的アミノ化方法によって、Ｒ¹が−ＮＨ Ｒ^yを表す式Ｉの化合物に転換できる。同様に、最初に得られた、Ｒ¹が−ＮＨＲ^y を表す式Ｉの化合物を、適切には、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤 の存在下、式Ｒ²−ＣＨＯを有する適切なアルデヒドで、Ｒ¹が−ＮＨＲ^yを表す 、式Ｉの化合物を処理することを含む還元的アミノ化方法により、Ｒ¹が−ＮＲ^x Ｒ^y（Ｒ^xは−ＣＨ₂Ｒ^x基に対応する）を表す式Ｉの更なる化合物に転換できる。 更に、最初に得られた、Ｒ³が水素である式Ｉの化合物を、標準的アルキル化技 術によって、Ｒ³がＣ_1-6アルキルを表す、式Ｉの化合物に転換できる。標準的ア ルキル化技術というのは、例えば、ヨウ化メチルなどの ヨウ化アルキルでの処理を指す。典型的には塩基性条件下、例えばジメチルホル ムアミド中の水素化ナトリウム、又はアセトニトリル中トリエチルアミン下での ヨウ化アルキルでの処理を行う。 本発明の化合物の上記製造方法により、立体異性体の混合物ができる場合、こ れらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離されることが できる。新規化合物はラセミ型として製造されることができるか、又は個々の鏡 像異性体が鏡像異性体特異的合成又は分割により製造されることができる。例え ば、新規化合物は、分取ＨＰＬＣなどの標準的技術により、又は（−）−ジ−ｐ −トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸 などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマーの対の形成、次の分画結晶 化及び遊離塩基の再生により、それらの成分の鏡像異性体に分割されることがで きる。新規化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミンの生成、次の クロマトグラフィー的分離及びキラル助剤除去によって分割されることができる 。 上記合成経路のいずれかの過程で、関連分子のいずれかの感受性基又は反応性 基を保護することは必要であるか、及び／又 は望ましいかもしれない。このことは、Protective Groups in Organic Chemist ry，J.F.W.McOmie編、Plenum Press，1973；及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Pro tective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & sons，1991に記載の保護 基などの通常の保護基により達成されることができる。保護基は、当業界公知の 方法を用いる次の段階の便利な段階で除去されることができる。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。 本発明の化合物は、強力かつ選択的に５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプに結 合し、フォルスコリンによって刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性を阻害し、 ヒトクローン化レセプターを発現するクローン化細胞系列からの膜への［³⁵Ｓ］ −ＧＴＰγＳ結合を刺激する。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}放射性リガンド結合 ヒト５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}レセプターを発現しているチャイニーズハ ムスター卵巣（ＣＨＯ）クローン細胞系列をＰＢＳ中に回収し、氷冷５０ｍＭ T ris-HCl（室温でｐＨ７．７）中、キネマチカポリトロンでホモゲナイズし、48, 000ｇ、４℃で１１分間遠心分離した。それから、ペレットを５０ｍＭ Tris-HClに再懸濁し、次に３７℃で１０分間インキュベートした。最後に、組織 を、48,000g、４℃で１１分間再遠心分離し、ペレットをアッセイ緩衝液（組成 ｍＭ：Tris-HCL50，パルグリン0.01，CaCl₂４；アスコルビン酸0.1%；室温でｐ Ｈ７．７）に再懸濁させ、使用直前に必要な容量にした（0.2mgタンパク質/ml） 。飽和研究用に０．０２−１５０ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下、又は置換研 究用に２−５ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下、インキュベーションを３７℃で ３０分間行った。最終アッセイ容量は１ｍｌであった。５−ＨＴ（１０μＭ）を 使用し、非特異的結合を決定した。反応を膜の添加で開始させ、ワットマンＧＦ ／Ｂフィルター（０．３％ＰＥＩ／０．５％トリトンＸに予め浸す）による急速 濾過によって反応を停止させ、次に５０ｍＭ Tris-HClでの４ｍｌ洗浄を行った （２回）。それから放射活性フィルターを、ＬＫＢベータカウンター又はWallac ベータプレートカウンターで計測した。反復性曲線適合手順を用いる非線形最小 二乗回帰解析によって結合パラメーターを測定した。結合パラメーターからＩＣ₅₀ （５０％結合を阻害するために必要な化合物のモル濃度）値を各試験化合物で 計算することができた。実施例に記載の化合物で得られた、５− ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプへの結合のＩＣ₅₀値は、各ケースで５０ｎＭ未満 であった。更に、実施例記載の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較し て少なくとも１０倍の５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプの選択性アフィニティ を有することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}アデニル酸シクラーゼアッセイ 本質的にJ.Pharmacol.Exp.Ther.，1986，238，248に記載のように研究を行っ た。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}レセプターを発現しているＣ ＨＯクローン細胞系列をＰＢＳ中に回収し、モーター駆動テフロン／ガラスホモ ゲナイザーを用い、氷冷Tris HCl-EGTA緩衝液（組成ｍＭ：Tris HCl１０，ＥＧ ＴＡ １，室温でｐＨ８．０）中でホモゲナイズし、氷上３０−６０分間インキ ュベートした。それから、組織を20,000ｇ、４℃で２０分間遠心分離し、上清を 捨て、ペレットを、アッセイ直前にTris HCl-EGTA緩衝液（組成ｍＭ：Tris HCl ５０，ＥＧＴＡ ５，室温でｐＨ７．６）に再懸濁させた。アデニル酸シクラー ゼ活性を、α−［³²Ｐ］−ＡＴＰの［³²Ｐ］−サイクリックＡＭＰへの転換を測 定して決定した。膜懸濁液の１０μｌアリコートを、最終容量５０μｌ、３０℃ で１０− １５分間、フォルスコリン（１０μＭ）の存在下又は非存在下、試験化合物の存 在下又は非存在下でインキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０ｍ Ｍ Tris HCl（室温でｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μＭ ＧＴＰ、 ５０μＭ サイクリックＡＭＰ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＡＴＰ、 ５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサ ンチン、３．５ｍＭ クレアチニンリン酸、０．２ｍｇ／ｍｌクレアチンホスホ キナーゼ、０．５−１μＣi α−［³²Ｐ］−ＡＴＰ、１ｎＣｉ［³²Ｐ］−サイ クリックＡＭＰからなった。前インキュベーション５分間の後、インキュベーシ ョンを膜の添加で開始させ、１００μｌ ＳＤＳ（組成ｍＭ：ラウリル硫酸ナト リウム２％、ＡＴＰ ４５、サイクリックＡＭＰ １．３、室温でｐＨ７．５）の 添加で反応を停止させた。ＡＴＰ及びサイクリックＡＭＰをダブルカラムクロマ トグラフィーシステムで分離した（Anal.Biochem.，1974，58，541）。機能性パ ラメーターを、最小二乗曲線適合プログラムＡＬＬＦＩＴを用いて決定した（Am .J.Physiol.，1978,235,E97）。それを用いて、各試験化合物のＥ_max（最大効果 ）とＥＣ₅₀（最大効果を５０％阻害するのに必要な化合物のモル濃度）値 を得た。このアッセイで試験したそれらの化合物のうち、実施例に記載した化合 物で得た５−ＨＴ_{1D α}レセプターのＥＣ₅₀値は、各ケースで５００ｎＭ未満であ った。更に、試験した、実施例記載の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに 比較して少なくとも１０倍の５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプの選択性を有す ることが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ＧＴＰγＳ結合 本質的にBr.J.Pharmol.，1993，109，1120に記載のように研究を行った。ヒト クローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}レセプターを発現しているＣＨＯクロ ーン細胞系列をＰＢＳ中に回収し、室温でｐＨ７．４の、１０ｍＭ ＥＤＴＡ含 有の氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中でキネマチカポリトロンを用いてホモゲナイズ した。それから、膜を40,000ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。それから、ペレ ットを、室温でｐＨ７．４の、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ含有氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥ Ｓ中に再懸濁させ、40,000ｇ、４℃で１５−２５分間再遠心分離した。その後、 ５−ＨＴ_{1D α}レセプター・トランスフェクト細胞用には濃度４０μｇタンパク質 ／ｍｌで、及び５−ＨＴ_{1D β}レセプター・トランスフェクト細胞用には濃度４０ −５０μｇタンパク質／ｍｌ で、膜をアッセイ緩衝液（組成ｍＭ：ＨＥＰＥＳ ２０、ＮａＣｌ １００、Ｍｇ Ｃｌ₂１０、パルギリン ０．０１；アスコルビン酸０．１％；室温でｐＨ７．４ ）に再懸濁させた。その後、膜懸濁液を、ＧＤＰ（５−ＨＴ_{1D α}レセプター・ト ランスフェクト細胞用には１００μＭ、及び５−ＨＴ_{1D β}レセプター・トランス フェクト細胞用には３０μＭ）及び試験化合物を加えた容量１ｍｌで、３０℃で ２０分間インキュベートし、それから更に１５分間氷に移した。その後、［³⁵Ｓ ］−ＧＴＰγＳを最終濃度１００ｐＭ加え、サンプルを３０℃で３０分間インキ ュベートした。反応を膜の添加で開始させ、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターによ る急速濾過で停止させ、フィルターを水５ｍｌで洗浄した。それから放射活性フ ィルターをＬＫＢベータカウンターで計測した。反復性曲線適合手順を用いる非 線形最小二乗回帰解析によって機能性パラメーターを測定した。機能性パラメー ターから各試験化合物のＥ_max（最大効果）とＥＣ₅₀（最大効果を５０％阻害す るのに必要な化合物のモル濃度）値を得た。このアッセイで試験したそれらの化 合物のうち、実施例に記載した化合物で得た５−ＨＴ_{1D α}レセプターのＥＣ₅₀値 は、各ケースで５００ｎＭ未満であった。更に、試験した、 実施例記載の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに比較して少なくとも１０ 倍の５−ＨＴ_{1D α}レセプターサブタイプの選択性を有することが知見された。 実施例１ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（Ｎ−（メチ ル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジ ン ２．１シュウ酸水素塩（Hydrogen Oxalate）０．７ジエチルエーテル塩（Di ethyletherate） １．中間体１：（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチルピロリ ジン ａ）（３Ｒ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロ リジン （３Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−（ヒドロキシメチル） ピロリジン（J.Med.Chem.，1990,33(1),71；１７．０ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）、 ジ-tert−ブチルジカーボネート（２１．７ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）、パールマ ン触媒（４．２８ｇ，２５％ｗ／ｗ）、メタノール（３００ｍｌ）及び水（４０ ｍｌ）の混合物を、Parr shake装置、４０ｐｓｉで２．２５ 時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄 した。一緒にした濾液と洗浄液を蒸発させ、残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記ピロリジンを得 た（１６．７３ｇ，１００％）。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３９ （９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃），１．３１−１．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１． ７９−１．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１９−２．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の ＣＨ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７及び７．０Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ） ，３．１１−３．３５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ ．３Ｈｚ，ＯＨ）。 ｂ）（３Ｒ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキ シメチルピロリジン ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（３．３７ｇ，２９． ３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の（３Ｒ）−Ｎ−tert− ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（５．４ｇ，２６． ７ｍｍｏｌ）と無水トリエチルアミン（２．９７ｇ，２９．３９ｍｍｏｌ）の溶 液に−１５℃で滴下添加した。混合液を室温に温め、１６ 時間攪拌し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ） で希釈した。水層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。一 緒にした抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、標記メシレートを得た（７ ．５ｇ，１００％）。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４６（９Ｈ，ｓ，Ｏ Ｃ（Ｍｅ）₃），１．６２−１．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．００−２ ．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．５８−２．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．０８−３．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２）， ４．１１−４．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＯＭｓ）。 ｃ）（３Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−Ｎ−（ベンジル）アミ ノメチルピロリジン トルエン（２５ｍｌ）中の上記メシレート（５．０ｇ，１７．９０ｍｍｏｌ） とベンジルアミン（９．８ｍｌ，８９．７ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流 した。混合液を高真空下蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）にとり、水 で３回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、粗生成物を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ 、所望の生成物を得た（４．９ｇ，９４％）。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃），１． ５２−１．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の ＣＨ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．６０−２．６８ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９３−３．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），３．１ ８−３．６０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ ＣＨ ₂Ｂｎ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ｄ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチルピロリジン ９０％ギ酸（９０ｍｌ）中の上記ベンジルアミン（４．９ｇ，１６．８ｍｍｏ ｌ）の溶液を、室温で１８．５時間攪拌した。反応をＭｅＯＨの添加で停止させ 、溶媒を真空除去した。残渣を最小容量のＨ₂Ｏに溶解し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で 塩基性化し、ｎ−ブタノールで抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした抽出液 を真空蒸発させ、無機物をＣＨ₂Ｃｌ₂による摩砕及び濾過で除去した。濾液を脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、標記ピロリジンを得た（３．２４ｇ，１００％ ）。δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４２−１．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， １．９ ４−２．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂のＣＨ），２．５８−２．７３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ），２． ９４−３．１９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ），３．７９（２Ｈ，ｍ，Ｎ ＨＣＨ ₂Ｂｎ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ２．中間体２：２−［５−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ− インドル−３−イル］エチルアルコール Ａ．２−ヨード−４−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）フェニルアニ リン ａ）１−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン ４−ニトロベンジルブロミド（１００．０ｇ，０．４６ｍｏｌ）、亜硫酸ナト リウム（８４．８ｇ，０．６７ｍｏｌ）及び水（３１６ｍｌ）の混合液を９０℃ で５時間加熱した。溶液を冷却し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで 洗浄した。生成物を６０℃で真空乾燥した（９５ｇ，８６％）。五塩化リン（７ ８ｇ，０．３７５ｍｏｌ）を、４−ニトロベンジルスルホン酸ナトリウム（６０ ｇ，０．２５ｍｏｌ）に加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却 し、揮発性物質を真 空除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）に溶解し た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、４−ニ トロベンジルスルホニルクロリド（４８．９ｇ，８３％）を得たが、それは¹Ｈ ＮＭＲで純粋であった。ジクロロメタン（３２５ｍｌ）中の４−ニトロベンジル スルホニルクロリド（３７．９ｇ，０．１６ｍｏｌ）の溶液に、取込みが止むま で（０．５時間）メチルアミン気体を通し泡立てた。得られた固体を濾過し、Ｈ₂ Ｏで洗浄し、真空乾燥し、標記スルホンアミドを得た（３２．５ｇ，８８％） 。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．５５ （２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．０６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６６（２Ｈ，Ｊ＝８ ．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。ｂ）２−ヨード−４−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）フェニルアニ リン 上記４−ニトロ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド（２８．８６ｇ， ０．１２６ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）、エタノール（２５０ｍｌ）、５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ）の混合物を、Parr shake 装置で、５０ｐ ｓｉで、４時間水素化した。触媒を、セライトでの濾過で除去し、溶媒を真空除 去した。残渣を、水（２００ｍｌ）に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にした。沈殿物 を濾過で得て、水とヘキサンで洗浄し、４５℃で真空乾燥し、所望のアニリンを 得た（２１．４５ｇ，８５％）が、それは、¹Ｈ ＮＭＲで純粋であった。アセト ニトリル（２５０ｍｌ）中の上記アニリン（２１．４５ｇ，０．１０７ｍｏｌ） の攪拌懸濁液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（１７．４１ｇ ，０．１０７ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下添加した。混合液を室温で １６時間攪拌し、その後酢酸エチル（５００ｍｌ）と２０％チオ硫酸ナトリウム 水溶液（３００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ（５００ｍｌ） とブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去 し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、標記ヨードアニリンを得た（９．０ｇ，２６％）。δ（２ ５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｍｅ）， ４．１１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），５．２９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），６．７２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， Ｎ Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５ ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。 Ｂ．１，４−ビス−トリエチルシリル−３−ブチン−１−オール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の７７６ｍｌ，１．９４ｍｏｌ） を、無水ＴＨＦ（１．１６Ｌ）中の３−ブチン−１−オール（６８ｇ，０．９７ ｍｏｌ）の攪拌溶液に２時間かけて−３０℃で加えた。混合液を−３０℃で１時 間攪拌し（ジアニオンが沈殿する）、その後トリエチルシリルクロリド（３００ ｇ，１．９９ｍｏｌ）を、温度を−２０℃未満に保ちながら加えた。溶液を１時 間、−１０℃で攪拌し、その後室温で１時間攪拌した。ヘキサン（１．３６Ｌ） とＮａ₂ＣＯ₃溶液（Ｈ₂Ｏ７００ｍｌ中７．０ｇ）を、反応混合液に−１０℃で 加え、層を分離した。水層をヘキサンで抽出し、一緒にした抽出液を水で洗浄し 、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記ビストリエチルシリルブチノールを 得た（２８９ｇ，１００％）。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．８０−０． ９４（１２Ｈ，ｍ，ＳｉＣＨ ₂ＣＨ₃の６），１．２２−１．３２（１８Ｈ，ｍ， ＳｉＣＨ₂ ＣＨ ₃の６），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， ＣＨ₂），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ₂）。 Ｃ．２−［５−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル− ３−イル］エチルアルコール ２−ヨード−４−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）フェニルアニリ ン（１０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、１，４−ビス−トリエチルシリル−３−ブチ ン−１−オール（１０．９７ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６． ２６ｇ，１５３．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）の混合液を、Ｎ₂ で０．５時間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え 、混合液を１００℃で６時間加熱した。ＤＭＦを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ （２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間で分配した。溶液を、セライトを通過さ せ、不溶物を除去し、水層を分離し、酢酸エチルで更に抽出した（４×２００ｍ ｌ）。一緒にした有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をメタノー ル（１００ｍｌ）に溶解し、５Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）を加えた。混合液を室温で ２時間攪拌し、その後溶媒を真空除去し、残渣を飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で中和した。 水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、ｎ−ブタノール（２×２００ｍｌ）で抽出し 、一緒にした抽出液を真空蒸発させた。残渣を、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：８：１）で溶出するシリカゲルクロマト グラフィーにかけ、標記インドールを得た(５．３９ｇ，６６％)。ｍｐ１１４− １１６℃。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４． ８Ｈｚ，ＭｅＮＨ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂），３．６ ０−３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂−ＯＨ），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４． ６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），６．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈ ｚ，ＭｅＮＨ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．８６（ １Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ３．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（Ｎ−（ メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロ リジン ２．１シュウ酸水素塩０．７ジエチルエーテル塩 メタンスルホニルクロリド（０．３２ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメ タン（１５ｍｌ）とアセトニトリル（１５ｍｌ）中の２−［５−（Ｎ−（メチル ）アミノスルホニルメチル）− １Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール（０．５０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ ）とトリエチルアミン（０．３８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で加 えた。混合液を室温に温め、３時間攪拌した。酢酸エチル（７０ｍｌ）を混合液 に加え、溶液を水（４０ｍｌ）とブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣を、無水アセトニトリル（７ｍｌ）とＩ ＰＡ（５５ｍｌ）に溶解し、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．２６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）と中間 体１（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１６時間加熱還流し、 その後室温に冷却し、不溶物を濾過で除去した。溶媒を真空除去し、残渣を、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：８：１）で溶出するシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけ、それから再び、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出する アルミナ（活性III）上のクロマトグラフィーにかけ、標記エチルピロリジンを 得た（５８ｍｇ，８％）。２．１シュウ酸水素塩０．７ジエチルエーテル塩を製 造した。ｍｐ２２４−２２６℃（実測値：Ｃ，５４．７４、Ｈ，５．９９、Ｎ， ７．９５。Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ＳＯ₂．２．１（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）．０．７（Ｅｔ₂Ｏ）からの 計算値Ｃ，５４．６３、Ｈ，６．３９、Ｎ，８．２２％）。ｍ／ｅ ４ ４１（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７０−１．８４（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１２−２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．５０（３Ｈ，ｓ ，ＭｅＮＨ），２．６６−２．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９４−３．５６（ １０Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の５），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３４（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例２ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（アミノスル ホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン ２．０シュ ウ酸水素塩０．７５水和物 １．中間体３：２−［５−（アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３− イル］エチルアルコール 中間体２のために記述した方法を使用して、４−ニトロベンゼンメタンスルホ ンアミドから製造した。ｍｐ１７３−１７５℃、δ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．８３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，ＣＨ₂），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．２９（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ ₂ＳＯ₂），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＯＨ），６．７０（２ Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，Ａｒ− Ｈ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．８４ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（アミノ スルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン ２．０ シュウ酸水素塩０．７５水和物 実施例１で記載した方法を使用して、中間体１及び３から製造した。２．０シ ュウ酸水素塩０．７５水和物塩を調製した。ｍｐ２０３−２０５℃、（実測値： Ｃ，５２．５２，Ｈ，５．９０．Ｎ，８．７２；Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄ＳＯ₂．２（Ｃ₂Ｈ₂ Ｏ₄）．０．７５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，５２．２９，Ｈ，５．７７，Ｎ，９ ．０３％）。ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）⁺，δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１ ．６８−１．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１２−２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） ，２．６８− ２．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９８−３．５４（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の５） ，４．１１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），６．７２（２ Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７ ．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．０２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例３ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２ −オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３− イル）エチル］ピロリジン．３．０シュウ酸水素塩 １．中間体４：（Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４ −イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール ａ）（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン ＷＯ 91/18897に記載された通り製造した。 ｂ）（Ｓ）−４−（３−ヨード−４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン メタノール（３５ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（４．８４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ） の溶液を、メタノール（１１５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル） −１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）と炭酸カ ルシウム（５．４２ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に−４０℃加えた。反 応液を室温に温め、１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（ ３００ｍｌ）にとり、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分 離し、水（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／９８：２で溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、標記ヨードアニリンを得た（３．８８，４５％ ）。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｏ），４．１９−４．２８（１Ｈ， ｍ，ＣＨＮＨ），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．２Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．４４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ｃ）（Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチ ル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール 中間体２のために記載した通り、（Ｓ）−４−（３−ヨード−４−アミノベン ジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１，４−ビス−トリエチルシリル −３−ブチン−１−オールから製造した。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ） ２．７４−２．９１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ，ＣＨ₂），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．２０−４．２ ６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４及び８．２Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７５（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ），１０．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２−（５− （２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）エチル］ピロリ ジン．３．０シュウ酸水素塩 実施例１で記載した方法を使用して、中間体１及び４から製造した。３．０シ ュウ酸水素塩を製造した。ｍｐ１９６−１９７℃。（実測値：Ｃ，５４．４６， Ｈ，５．１２，Ｎ，７．６３。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂．３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）としての 計算値：Ｃ，５４．７０，Ｈ，５．４５，Ｎ，７．９７％）。ｍ／ｅ４３３（Ｍ ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７２−１．８６（１Ｈ，ｍ， ＣＨ），２．１４−２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６８−３．６４（１３Ｈ ，ｍ，ＣＨ₂の６及びＣＨ），３．９９−４．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．１ ６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．２０−４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７ ．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡＲ−Ｈ），７．３８−７．５４（６Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．９１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 。 実施例４ （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチ ル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ −１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エ チル］ピロリジン．２．２シュウ酸水素塩０．５水和物 １．中間体５：（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル） ベンジル］アミノメチルピロリジン ａ）（３Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−［（Ｒ）−α−（ヒド ロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジン トルエン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール（２．２０ ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３− メチルスルホニルオキシメチルピロリジン（中間体１ パートｂ；１．０ｇ，３ ．５８ｍｍｏｌ）の溶液を密封圧力チューブ（Aldrich）中で、１５０℃で６時 間加熱した。それから溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）にと り、水で洗浄した（４回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、粗生成 物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、標記α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノメチルピロリジンを 得た（１．０ｇ，８７％）。δ（３６０ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）１．４５（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃），１．５２−２．６０（５Ｈ， ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ），２．９０−３．７６（７Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の３及びＣＨ）， ７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ｂ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］ アミノメチルピロリジン 中間体１パートｄのために記載した方法を使用して、上述のＮ−Ｂｏｃピロリ ジンから製造した。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２５−１．４５（１Ｈ ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），１．８３−１．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．１ ４−２．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２），２．８０−３．０９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ 及びＣＨ），３．４６−３．７６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂及びＣＨ），７．２５−７ ．３８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ２．（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ メチル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４ −イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．２．２シュ ウ酸水素塩０．５半水和物 実施例１で記載した方法を使用して、中間体４と５から製造 した。２．２シュウ酸水素塩０．５半水和物塩を製造した。ｍｐ１１５−１１７ ℃。（実測値：Ｃ，５６．３７，Ｈ，６．１９，Ｎ，８．６７。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃ ．２．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）．０．５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，５６．３２，Ｈ，５ ．９３，Ｎ，８．３７％）。 ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６０−１． ７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．０８−２．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ ），２．４６−４．６８（１９Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の８及びＣＨの３），６．９８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７ ．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３２−７．４６（６Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 。 実施例５ （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−（Ｓ）−１ −［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．２．４シュウ酸水素塩 実施例４で記載した方法を使用して、（Ｓ）−２−［５−（２ −オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３− イル］エチルアルコールと（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−（Ｓ）−α−メチル ベンジル）アミノメチルピロリジンから製造した。２．４シュウ酸水素塩を製造 した。ｍｐ１１５−１１７℃。（実測値：Ｃ，５７．７７，Ｈ，５．９３，Ｎ， ８．７７。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂としての計算値：Ｃ，５７．６４，Ｈ，５．９０，Ｎ ，８．４５％）。ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｍ ｅ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．１０−２．２０（ １Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．４８−４．６０（１７Ｈ，ｍ，７−ＣＨ₂及びＣ Ｈの３），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１９（１Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３ ４−７．５２（６Ｈ，Ａｒ−Ｈ及びＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， １０．８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例６ ４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ−（Ｓ）−１− ［３−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］ピペリジン．２．１５シュウ酸水素塩 １．（Ｓ）−３−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メ チル］−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン−１−オール 中間体２のために記載したように、（Ｓ）−４−（３−ヨード−４−アミノベ ンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１，５−ビス−トリエチルシリ ル−４−ペンチン−１−オールから、標記化合物を収率６１％で製造した。δ（ ３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２ ．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及 び７．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び４．６Ｈｚ），３． ４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１ ８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．５Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ ），７．３５（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７５（ Ｍ⁺＋１）。 ２．４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノピペリジン メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペ リジノン（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール（１ ．６５ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．２９ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶 液に、シアノホウ水素化ナトリウム（７５４ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。窒 素下、室温で１６時間攪拌後、混合液を、４Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性化し 、メタノールを真空除去した。残渣を水（３５ｍｌ）で希釈し、生成物をジエチ ルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１×４０ｍｌ）で洗浄し、 脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア，９５：５：０．５）にかけ 、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメ チル）ベンジル］アミノピペリジン２．９１ｇ（９０．９％）を得た。 トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上記ＢＯＣ −保護ピペリジン（２．９ｇ）の溶液を室温で１６時間放置した。溶媒を真空除 去し、残渣を、トルエン−エタノール（５：１，１５０ｍｌ）と共沸させた。残 渣を、４Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で 抽出し、一緒にした有機溶液をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、その後脱水 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，２００ｍｌ） から結晶化させ、標記化合物を白色結晶として得た（１．４ｇ，７０．４％）。 δ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．５ ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．７８−２．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ及び ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．１７−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．９ ０（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝１０．５及び４．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５及び４ ．５Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＥＳ）２２１（Ｍ⁺＋１）。 ３．４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ−（Ｓ）− １−［３−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）− １Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］ピペリジン．２．１５シュウ酸水素塩 実施例１に記載したものと同様な方法を使用して、ステップ１及び２の生成物 から、標記化合物の遊離塩基を製造した。シュウ酸塩をエタノールから製造した 。ｍｐ１５６−１６３℃。（実測値：Ｃ，５７．８５，Ｈ，５．９７，Ｎ，８． ６３。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃ｘ２．１５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄としての計算値：Ｃ，５７．８９， Ｈ，６．０６，Ｎ，８．３６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７７（Ｍ⁺＋１）。δ（３ ６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２ ．１８（４Ｈ，ｍ），２．６２−３．００（９Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（ ２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（２Ｈ，ｍ ），４．１４−４．２８（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ，７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０− ７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）。 実施例７ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２ −（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル ）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．セスキシュウ酸塩．半水 和物 １．中間体６：（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサ ゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール ａ）（Ｓ）−３−メチル−４−（４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジ ン−２−オン ＷＯ 91/18897に記載の通り製造した。 ｂ）（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン− ４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール 中間体２のために記載したように、（Ｓ）−３−メチル−４−（３−ヨード− ４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンと１，４−ビス−ト リエチルシリル−３−ブチン−１−オールから製造した。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆ −ＤＭＳＯ）２．７２−２．８４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ，ＣＨ₂ 及びＮ−Ｍｅ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８及び１３．５Ｈｚ，ＣＨ₂ のＣＨ），３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９４−４．０２（２ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．５８（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＯＨ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５及び８．３Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， １０．７２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２．中間体７：（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミ ノメチルピロリジン 中間体１のために記載した方法を使用して、（３Ｒ）−Ｎ−tert−ブチルオキ シカルボニル−３−ヒドロキシメチルピロリジンとＮ−メチルベンジルアミンか ら製造した。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．４１−１．５５（１Ｈ， ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），１．８９−２．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ）、２．１１ （３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ＮＭｅ）， ２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９及 び１１．３Ｈｚ， ＣＨ₂のＣＨ），２．９５−３．２３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２及びＣＨ₂のＣＨ） ，３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，ＮＣＨ ₂−Ａｒ），７．１９− ７．３６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ３．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−（Ｓ）−１− ［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメ チル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．セスキシュウ酸塩． 半水和物 実施例１で記載した方法を使用して、中間体６及び７から製造した。セスキシ ュウ酸塩．半水和物塩を製造した。ｍｐ１０２−１０４℃。（実測値：Ｃ，６１ ．７３，Ｈ，７．０２，Ｎ，９．０２。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂．１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） ０．５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，６１．５８，Ｈ，６．６７，Ｎ，９．２６％ ）。ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６０− １．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の ＣＨ），２．１７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｍｅ），２．４４−４．１６（１８Ｈ，ｍ， ＣＨの２及びＣＨ₂の８），２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｍｅ），７．００（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２３（１ Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（ １Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．９３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例８ （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル メチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．３．０シュウ酸水 素塩．半水和物 ａ）（３Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メ チルベンジル］アミノメチルピロリジン 中間体５パートａのために記載した方法を使用して、（３Ｓ）−Ｎ−tert−ブ チルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンと（Ｓ） −α−メチルベンジルアミンから製造した。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１ ．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｍｅ），１．４４（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ ）₃），１．４４−２．６０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２及びＣＨ），２．９０−３． ５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂の２），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ− Ｍｅ），７．１８− ７．３６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メ チルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチルピロリジン 氷酢酸（０．９０ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）とシアノホウ水素化ナトリウム（ ０．４９５ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１５０ｍｌ）中の上記 α−（メチル）ベンジルアミノメチルピロリジン（１．９２ｇ，６．３１ｍｍｏ ｌ）の攪拌溶液に、０℃で連続的に加えた。それから、メタノール（５０ｍｌ） 中のホルムアルデヒド（０．６２３ｇ、３８％ｗ／ｖ溶液の中、７．８８ｍｍｏ ｌ）の溶液を、滴下添加した。混合液を、０℃で４．５時間、その後室温で１． ２５時間攪拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）を加え、沈殿した無機物を濾 過で除去し、その後溶媒を真空除去した。得られた残渣を酢酸エチルにとり、水 （１回）とブライン（２回）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空蒸 発させた後、残っている粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５ ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記生成物を得た(２．０ ２ｇ，１００％)。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．３ ４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｍｅ），１．４４（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃ ），１．６０−１．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），１．８６−１．９８（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．１９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１９−２．４２（ ３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂），２．８０−３．６０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂の ２），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ｃ）（３Ｒ）−Ｎ（Ｈ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル ］アミノメチルピロリジン 中間体１、パートｄのために記載した方法を使用して、上記Ｎ−Ｂｏｃピロリ ジンから製造した。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，Ｍｅ），１．５２−１．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），１．９ ４−２．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．１７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２． ２０−２．５２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ．３及び１１．３Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．０７−３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１１．３Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３ ．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ−Ｍｅ），７．１９−７．３４（５Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ｄ）（３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメ チル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４− イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．３．０シュウ 酸水素塩．半水和物 トリエチルアミン（０．１８２ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１２ ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イ ルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチルアルコール（０．２０ｇ，０． ７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホ ニルクロリド（０．０９５ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合液を室 温に温め、１時間攪拌し、次に濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロ メタン（５０ｍｌ）にとり、水で洗浄し（２回）、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶 媒を真空除去し、所望のメシラート（０．３０５ｇ）を得、更なる精製を行わず それを使用した。炭酸カリウム（０．１５９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）とヨウ化ナ トリウム（０．１１５ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中 の上記メシラート（０．３０５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に 連続的に加えた。その後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（Ｈ）−３−［ Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチルピロリジン（０． ２８６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合液を７０℃で１８時間加熱し た。反応混合液を室温に冷却し、その後酢酸エチル（２００ｍｌ）に注ぎ、水で 洗浄した（６回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、粗生成物を 得、それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７０：８：１）で溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、標記インドールを得た（５９ｍｇ，１４％）。 ３.０シュウ酸水素塩半水和物塩を製造した。ｍｐ８５−９０℃（吸湿性）。（ 実測値：Ｃ，５５．２６，Ｈ，５．９８，Ｎ，７．６０。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂．３． ０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）．０．５Ｈ₂Ｏでの計算値：Ｃ，５５．２１，Ｈ，５．８６，Ｎ ，７．５７％）。ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ ）１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｍｅ），１．５８−１．７０（１Ｈ， ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．０７−２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．２７ （３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．５０−４．２４（１７Ｈ，ｍ，ＣＨの３及びＣＨ₂の ７），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．２１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．４４（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） ，７．８０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例９ （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジ ン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．２． ５シュウ酸水素塩．一水和物 実施例８に記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２−オ キソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル ］エチルアルコール（中間体６）と（３Ｒ）−Ｎ（Ｈ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α −メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチルピロリジンから製造した。２．５ シュウ酸水素塩一水和物塩を製造した。低融点（吸湿性）。（実測値：Ｃ，５７ ．０１，Ｈ，６．３８，Ｎ，７．７３。Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂．２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） ．１．０Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，５６．９０，Ｈ，６．３２，Ｎ，７．８１ ％）。ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ） １．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｍｅ），１．６０−１．７４（１Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂のＣＨ），２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．２７（ ３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４０−４．２０（１７Ｈ，ｍ，ＣＨの３及びＣＨ₂の７ ），２．８４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３４−７．４０（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．９４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１０ （３Ｓ）−３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− （Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン −４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン．１．６ ５シュウ酸水素塩．０．６水和物 実施例８に記載した方法を使用して、（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−２− オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル］エチルアルコールと（３Ｓ）−３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ− メチル］ア ミノメチルピロリジンから、標記化合物を製造した。１．６５シュウ酸水素塩. ０.６水和物塩を製造した。ｍｐ８８−８９℃。（実測値：Ｃ，５８．７１，Ｈ ，６．５６，Ｎ，８．８２。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₂Ｆ．１．６５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）．０． ６Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．９３，Ｈ，６，２４，Ｎ，８．７８％）。 ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋１）⁺。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．５６−１． ６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．０４−２．２０（４Ｈ，ｍ，Ｍｅ及びＣ Ｈ₂のＣＨ），２．４０−４．１８（１８Ｈ，ｍ，ＣＨの２及びＣＨ₂の８），２ ．８２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ，７．１２−７．３６（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ ），１０．９２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ヘンリー，キヤロライン イギリス国、ハートフオードシヤー・エ イ・エル・10・８・ユー・ダブリユ、ハツ トフイールド、セント・オードリイズ・ク ローズ・48 (72)発明者 マタツサ，ビクトール・ジウリオ イタリー国、イー00040・ポメツイア、ビ ア・ポンテイナ・キロメートル・30、600、 イステイテユート・リチエルケ・デイ・ビ オロジア・モレコラーレ (72)発明者 リーブ，オーステイン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スターンフエルド，フランシーン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、 Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ⁵、−Ｏ ＣＯＲ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＲ⁵ 、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、− ＮＲ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 又は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）を有する基 を表す（式中、アステリスク*はキラル中心を表す）； Ｘは、酸素、イオウ、−ＮＨ−又はメチレンを表す； Ｙは、酸素またはイオウを表す； Ｅは、化学結合又は１個〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレン を表す； Ｑは、ヒドロキシ基により任意の位置で任意に置換された１個〜４個の炭素原子 を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレンを表す； Ｕは、窒素又はＣ−Ｒ²を表す； Ｖは、酸素、イオウ又はＮ−Ｒ³を表す； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素又はＣ_1-6アルキルを表す； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、 メチルフェニル、又は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6）アルキルもしくはヘ テロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表す；又はＲ⁵及びＲ⁶は、窒素原子を介し て結合したときは、一緒になって、任意に置換されたアゼチジン環、ピロリジン 環、ピペリジン環、モルホリン環もしくはピペラジン環の残部を表す； Ｍは、アゼチジン環、ピロリジン環、又はピペリジン環、の残部を表す； Ｒは、式 −Ｗ−Ｒ¹を有する基を表す； Ｗは、化学結合又は１個〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖アルキレン を表す； Ｒ¹は、−ＯＲ^x、−ＳＲ^x、又は−ＮＲ^xＲ^yを表す； Ｒ^x及びＲ^yは独立に、水素、炭化水素もしくはヘテロ環基を表す、又はＲ^x及び Ｒ^yは一緒にＣ_2-6アルキレン基を表す； Ｒ^aは、水素、ヒドロキシ、炭化水素又はヘテロ環基を表す）を有する化合物又 はその塩もしくはそのプロドラッグ。 ２．Ｚが−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶を表す（Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に記載の通りである） ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ｚが請求項１に記載の式（ｂ）を有する基を表すことを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 ４．式IIＡ （式中、 ｍは０、１、２又は３； ｎは２、３又は４； ｐは０、１又は２； Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に記載の通りである； Ｗ¹は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ¹²を表す； Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表すが、それ らの基の任意のものが任意に置換されていてもよい）によって表される請求項１ に記載の化合物、並びにその塩及びそのプロドラッグ。 ５．式IIＢ （式中、 アステリスク*はキラル中心を表す； Ｒ⁴及びＹは請求項１に記載の通りである； ｍ、ｎ、ｐ、Ｗ¹及びＲ¹¹は請求項４に記載の通りである）によって表される請 求項１に記載の化合物、並びにその塩及びそ のプロドラッグ。 ６．式IIＣ （式中、アステリスク*はキラル中心を表す； Ｒ⁴及びＹは請求項１に記載の通りである； ｍ、ｎ、ｐ、Ｗ¹及びＲ¹¹は請求項４に記載の通りである）によって表される請 求項１に記載の化合物、並びにその塩及びそのプロドラッグ。 ７．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（Ｎ−メ チル）−アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］ピロ リジン； （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（アミノスル ホニルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； 並びにそれらの塩及びプロドラッグ から選択される化合物。 ８．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−（Ｓ）−１−［２−（５− （２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）エチル］ピロリンン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチ ル−（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イ ルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−（Ｓ）−１ −［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； ４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ−（Ｓ）−１− ［３−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］ピペリジン； 並びにそれらの塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ９．（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−（Ｓ）−１− ［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１， ３−オキサゾリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］ ピロリジン； （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル メチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］エチル］ピロリジン； （３Ｒ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル］アミノメチル −（Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジ ン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； （３Ｓ）−３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− （Ｓ）−１−［２−（５−（３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン −４−イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］ピロリジン； 並びにそれらの塩及びプロドラッグから選択される化合物。 １０．請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、医薬として許容できる担体と を含む医薬組成物。 １１．５−ＨＴ_1Dレセプターのサブタイプ選択性アゴニストが必要とされる臨床 的疾患の治療及び／又は予防のための医薬の 製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。 １２．請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式III （式中、Ｚ及びＥは請求項１に記載の通りである）を有する化合物を、式IV （式中、Ｒ²、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは請求項１に記載の通りである）を有する化合 物又はそのカルボニル保護型と反応させること、必要ならば、次に標準的方法で Ｎ−アルキル化を行い、Ｒ³部分を導入すること、又は （Ｂ）式VII （式中、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは請求項１に記載の通りである）を有する化合物を、式V III （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは請求項１に記載の通りであり、Ｌ²は適切な脱 離基を表す）を有する化合物と反応させること、又は （Ｃ）式Ｘ （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは請求項１に記載の通りであり、Ｄ¹は容易 に除去できる基を表す）を有する化合物を 環化すること、必要ならば、次に標準的方法でＮ−アルキル化を行い、Ｒ³部分 を導入すること、又は （Ｄ）式XIII （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²、Ｍ、Ｒ及びＲ^aは請求項１の記載通りであり、Ｖ¹は 酸素又はイオウを表す）を有する化合物を環化すること、及び （Ｅ）必要ならば、次に、最初に得られた式Ｉの化合物を、通常の方法により式 Ｉの更なる化合物に転換すること を含む方法。 １３．５−ＨＴ_1Dレセプターのサブタイプ選択的アゴニストが必要とされる臨床 的疾患の治療及び／又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者 に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とす る方法。