JPH10509729A - 骨粗鬆症治療サイクル用キット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨粗鬆症の治療および／または予防のための、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物の１つならびにカルシウムを２８〜３１日間連続投与することに基づく治療サイクルにおいて用いられるキットに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗鬆症治療サイクル用キット 本発明は、骨粗鬆症を治療および／または予防しようとする治療サイクルのた めのキットに関する。 さらに詳しくは、本発明は、ビスホスホン酸塩および栄養補給剤（またはプラ シーボ）を逐次的手段で投与する骨粗鬆症治療のためのキットに関する。 EP-A-0100718には、「ビスホスホン酸塩」構造を有する新規化合物が開示され ており、該化合物のうち、（４−クロロフェニル）−チオメチレンジホスホン酸 は、対応するＩＮＮがチルドロン酸（tiludronic acid）である。この化合物は 、骨粗鬆症の治療において非常に優れている特性を有することが判明している（ J．Y.Reginster et al.，The Lancet，Dec．23/30，1989）。 EP-A-0162510、BE 902308およびAU 8541619には、一定期間逐次的に投与され る、骨細胞活性化化合物、ホスホン酸塩および栄養補給剤（またはプラシーボ） を含有するキットを用いる骨粗鬆症の逐次的治療が開示されている。 EP-A-210728には、１〜９０日間投与されるビスホスホン酸塩および次の５０ 〜１２０日間投与される栄養補給剤（またはプラシーボ）を含有する骨粗鬆症治 療用キットが開示されている。 WO 94/00129には、治療後に少なくとも１日の休止期間をおく、１〜３０日の 治療サイクルで「高性能」ホスホン酸塩を投与することからなる骨粗鬆症の治療 方法が開示されている。該国際出願には、該発明にしたがって用いることができ る「高性能」ホスホン酸塩のリストが開示されている；該特許出願には、チルド ロン酸塩は、該発明に適切ではない「低性能」ホスホン酸塩の１つとして開示さ れている。該特許出願では、「高性能、中性能および低性能」ホスホン酸塩への 細別は、最小有効投与量（またはＬＥＤ）に基づいており、該ＬＥＤは、「低性 能」ホスホン酸塩については高く；したがって、ホスホン酸塩の性能が低いほど 、投与回数が多くなることが開示されている（第３６頁、第１２〜１４行を参照 ）。 これらの教示と対照してみると、今、骨粗鬆症の治療において、チルドロン酸 またはその塩および／または溶媒和物の間欠投与が、ビスホスホン酸塩による数 週間の連続治療の後、特に胃腸レベルで生じる副作用を排除するという長所を有 して、連続投与と同様の治療効果を生じることが見いだされた。 さらに詳しくは、予想外にも、７日間のチルドロン酸またはその塩および／ま たは溶媒和物および２１〜２４日間の栄養補給剤の逐次的投与が骨粗鬆症に罹っ ている患者の骨の状態をかなり改善させることが見いだされた。 したがって、本発明の目的は、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒 和物ならびに栄養補給剤を逐次的に投与することからなる骨粗鬆症の治療用およ び／または予防用のキットであって、 （ａ）チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物 の日用量７回分、および （ｂ）（ａ）の後、２１〜２４日間投与される投与量に分割された栄養補給剤 を含有することを特徴とするキットを提供するものである。 チルドロン酸の医薬的に許容される塩としては、生理学的に適合する有機塩基 または無機塩基との塩が挙げられる；医薬的に許容されるチルドロン酸の塩は、 チルドロン酸二ナトリウム、チルドロン酸二ナトリウム半水和物およびチルドロ ン酸二ナトリウム一水和物であり（EP-582515）、チルドロン酸二ナトリウム半 水和物およびチルドロン酸二ナトリウム一水和物が好ましい。 本発明による「栄養補給剤」なる用語は、通常、レギュラー食を介して生物体 に導入されるべきである１つ以上の物質、例えばカルシウムおよびビタミンＤな どを示す；該物質が通常食物食を介して充分な量を摂取されない場合、チルドロ ン酸またはその塩および／または溶媒和物に基づく治療が完全には成功しないと いう危険性がある。これが、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物 に基づく治療が該栄養補給剤（特に好ましい栄養補給剤は、カルシウムである） の投与と合わせられる理由である。 本発明による栄養補給剤として投与されるカルシウムについては、医薬的に許 容される有機酸または無機酸で塩化されなければならない。かかるカルシウム塩 としては、炭酸塩、塩化物、塩化物の六水和物、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコヘ プトン酸塩、グルコン酸塩、グルコノ乳酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸 塩、リン酸水素塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラクトリン酸塩、レブリン酸塩 、オレイン酸塩、一塩基性もしくは二塩基性リン酸、ピドル酸塩（pidolate）、 硫酸塩が挙げられる；グルコノ乳酸塩、炭酸塩およびグルコン酸塩は、特に好ま しいカルシウム塩である。したがって、カルシウムについて言及する場合、Ｃa^{+ +} の所望の投与量に相当する量のカルシウム塩を表す。 上記カルシウム塩は、それら自体で、または、お互いに合わせて投与すること ができる。 本発明のキットにより、骨粗鬆症に罹っている患者が、実践的かつ安全な方法 で、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物ならびに栄養補給剤の逐 次的投与に基づく治療のサイクルを受けることができる。実践的使用目的のため には、当該治療の長期性を考慮すると、チルドロン酸またはその塩および／また は溶媒和物ならびに栄養補給剤の投与は、経口投与用組成物の形態であろう。 本発明の好ましい具体例によると、経口用医薬組成物は、固体形態、例えば、 咀嚼可能であるかまたは発泡性である所望により分割可能な錠剤の形態またはカ プセルまたは顆粒剤の形態である。 錠剤形態の固体組成物を調製するためには、チルドロン酸またはその医薬的に 許容される塩および／または溶媒和物である主要活性成分を、ゼラチン、デンプ ン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、アラビアガム、ラウリ ル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロース誘導体などの医薬的ビヒクルと 混合する。錠剤は、例えば彩色を得るなどのために、サッカロースまたは他の適 切な物質で被覆されていてもよいか、または、延期または遅延された作用を有す るように、または、予め決定された量の活性成分を連続的に放出するように処理 されてもよい。このタイプの好ましい組成物は、チルドロン酸と比較してラウリ ル硫酸ナトリウム１.５重量％〜６重量％を含有する（EP-A-336851）。 カプセル形態の調製物は、活性成分と希釈剤とを混合し、得られた混合物を軟 カプセルまたは硬カプセル中に注ぎ入れることによって得られる。 水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピ ロリドンなどの懸濁化剤、および甘味剤または矯味剤と混合した活性成分を含有 することができる。 活性成分は、所望により１つ以上の担体または添加剤を有していてもよいマイ クロカプセルの形態であってもよい。 所望によりお互いに混合していてもよいカルシウム塩を含有する経口組成物は 、当業者によく知られている製薬技術に従って調製される；好ましくは、該組成 物は、所望により分割可能なまたは発泡性の錠剤または咀嚼可能な錠剤であって もよい錠剤である。 好ましくは、前記のような２８〜３１日の治療サイクルに必要であるチルドロ ン酸またはその塩および／または溶媒和物ならびに栄養補給剤は、同一のパッケ ージに収容される；各々、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物な らびに栄養補給剤を含有する医薬組成物は、所望により異なる色で製剤化するこ とができるか、あるいは、各医薬組成物は、長期治療においてこのタイプの医薬 の投与を容易にするために、番号を付けることもできる。 投与されるべきチルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物の日用量は 、年齢、体重および病気の重篤度などの治療される患者の特性の関数として変わ る；一般に、日用量は、１日当たりチルドロン酸１０〜４００mg、好都合には、 ３０〜３００mg、好ましくは、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５ま たは２００mg、例えば、５０または２００mgである。 本発明の好ましい具体例によると、チルドロン酸は、その二ナトリウム塩の一 水和物または半水和物の形態で投与されるのが好都合である。 かかる投与量は、チルドロン酸に関してである。該チルドロン酸が医薬的に許 容される塩および／または溶媒和物の形態で投与される場合、該投与量は、チル ドロン酸の所望の投与量に相当するものである。 栄養補給剤の日用量は、投与される物質のタイプおよび患者の食事に依存する 。栄養補給剤がカルシウムである場合、該量は、Ｃa⁺⁺のmgで表して、１日当た り２００〜２０００mg、好都合には、１日当たり５００mg〜１０００mgであって よ い。 所望の治療効果を得るために、６カ月〜数年に及ぶことができる長期治療下、 前記治療サイクルを数回繰り返すべきである。 一般に、治療サイクルは、骨の質量の所望の増加が得られるまで繰り返される べきである。 別の具体例によると、本発明は、チルドロン酸またはその塩および／または溶 媒和物を７日間投与し、次いで、２１〜２４日間、カルシウムなどの栄養補給剤 を投与することからなる、骨粗鬆症の治療方法および／または予防方法に関する 。 したがって、さらに、本発明は、以下のスケジュール： （ａ）チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物 の日用量を７日間投与し、次いで、 （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の日用量を２１〜２４日間投与し、 （ｃ）（ａ）および（ｂ）を、骨の質量の所望の増加が得られるまで繰り返す こと により、哺乳動物に有効量のチルドロン酸またはその医薬的に許容される塩およ び／または溶媒和物ならびに栄養補給剤を投与することからなる、哺乳動物にお ける骨粗鬆症の治療方法および／または予防方法にも関する。 前記定義のキットは、この治療方法に用いられる。 臨床検査により、前記治療サイクルによる本発明のキットに収容された活性成 分の間欠投与が、チルドロン酸またはその塩および／または溶媒和物の連続投与 と同様の治療効果を導くことが判明した。 さらにまた、このタイプの治療食は、よく許容され、ビスホスホン酸塩を用い る慣用的な治療と比較して副作用をかなり減少させる。 以下の実施例により、本発明を説明する。 実施例１ Ａ．以下の組成を有する錠剤を調製する： チルドロン酸二ナトリウム半水和物 ５８.６mg（チルドロン酸 ５０mgに相当する） ラクトース １０.０６mg ラウリル硫酸ナトリウム １.１２５mg クロスポビドン ３.７５mg メチルヒドロキシプロピルセルロース １.３１２５mg ステアリン酸マグネシウム ０.１５mg 精製水を用いて顆粒化を行うが、これは、以下の調製工程では削除する。 Ｂ．以下の組成を有する錠剤（総Ｃa⁺⁺５００mg）を調製する： グルコノ乳酸カルシウム ２.９４g 炭酸カルシウム ０.３０g サッカロース ０.８５g 塩化ナトリウム ０.０２g ナトリウムサッカリド ０.０２g ポリエチレングリコール ０.２g 重炭酸ナトリウム １g クエン酸 １.６５g オレンジオイル ０.０２g Ｃ．ＡおよびＢに従って得られた錠剤を医薬の投与に適しているパッケージに 入れる。 実施例２ Ａ．以下の組成を有する錠剤を調製する： チルドロン酸二ナトリウム半水和物 ２３４.５mg（チルドロン 酸２００mgに相当する） ラクトース ４０.１５mg ラウリル硫酸ナトリウム ４.５mg クロスポビドン １５mg メチルヒドロキシプロピルセルロース ５.２５mg ステアリン酸マグネシウム ０.６mg 精製水を用いて顆粒化を行うが、これは、以下の調製工程では削除される。 Ｂ．以下の組成を有する錠剤（総Ｃa⁺⁺５００mg）を調製する： 炭酸カルシウム １.２５g サッカロース ０.８５g 塩化ナトリウム ０.０２g ナトリウムサッカリド ０.０２g ポリエチレングリコール ０.２g 重炭酸ナトリウム １g クエン酸 １.６５g オレンジオイル ０.０２g Ｃ．ＡおよびＢに従って得られた錠剤を医薬の投与に適しているパッケージに 入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ジラール，ジャック フランス、エフ−34430サン−ジャン−ド ゥ−ヴェーダ、リュ・クレール−ソレーユ 16番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物な らびに栄養補給剤を投与することからなるサイクル的食事による哺乳動物におけ る骨粗鬆症の治療用および／または予防用のキットであって、 （ａ）チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物 の日用量７回分、および （ｂ）（ａ）の後、２１〜２４日間投与される投与量に分割された栄養補給剤 を含有することを特徴とするキット。 ２．チルドロン酸の日用量が１０〜４００mgである請求項１記載のキット。 ３．チルドロン酸の日用量が５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０mg 、１７５mgおよび２００mgから選択される請求項２記載のキット。 ４．チルドロン酸がその二ナトリウム塩の一水和物または半水和物の形態であ る請求項２記載のキット。 ５．栄養補給剤が医薬的に許容されるカルシウム塩の形態下でのカルシウムで ある請求項１記載のキット。 ６．栄養補給剤の投与量が、Ｃa⁺⁺のmgで表して、カルシウム２００〜２００ ０mg、好ましくは、５００mgまたは１０００mgの日用量である請求項５記載のキ ット。 ７．（ａ）および（ｂ）の投与が錠剤の形態である請求項１記載のキット。 ８．（ａ）チルドロン酸二ナトリウム半水和物または一水和物の形態のチルド ロン酸５０mgを含有する錠剤７個および （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の形態下の栄養補給剤としてＣa⁺⁺で 表して５００mgのカルシウムを含有する錠剤２１〜２４個 からなる請求項１記載のキット。 ９．（ａ）チルドロン酸二ナトリウム半水和物または一水和物の形態のチルド ロン酸５０mgを含有する錠剤７個および （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の形態下の栄養補給剤としてＣa⁺⁺で 表して１０００mgのカルシウムを含有する錠剤２１〜２４個 からなる請求項１記載のキット。 １０．（ａ）チルドロン酸二ナトリウム半水和物または一水和物の形態のチル ドロン酸２００mgを含有する錠剤７個および （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の形態下の栄養補給剤としてＣa⁺⁺で 表して５００mgのカルシウムを含有する錠剤２１〜２４個 からなる請求項１記載のキット。 １１．（ａ）チルドロン酸二ナトリウム半水和物または一水和物の形態のチル ドロン酸２００mgを含有する錠剤７個および （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の形態下の栄養補給剤としてＣa⁺⁺で 表して１０００mgのカルシウムを含有する錠剤２１〜２４個 からなる請求項１記載のキット。 １２．チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物 を７日間投与し、次いで、２１〜２４日間休止することからなることを特徴とす る、哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法および／または予防方法。 １３．休止期間に栄養補給剤を投与する請求項１２記載の方法。 １４．栄養補給剤がカルシウムである請求項１３記載の方法。 １５．以下のスケジュール： （ａ）チルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物 の日用量を７日間投与し、次いで、 （ｂ）医薬的に許容されるカルシウム塩の日用量を２１〜２４日間投与し、 （ｃ）（ａ）および（ｂ）を、骨の質量の所望の増加が得られるまで繰り返す こと により、哺乳動物にチルドロン酸またはその医薬的に許容される塩および／また は溶媒和物ならびに栄養補給剤を投与することからなる、哺乳動物における骨粗 鬆症の治療方法および／または予防方法。 １６．請求項１〜１１のいずれか１項記載のキットを用いる請求項１５記載の 方法。 １７．チルドロン酸の日用量が１０〜４００mgである請求項１５記載の方法。 １８．チルドロン酸の日用量が５０mg、７５mg、１００mg、１２５mg、１５０ mg、１７５mgおよび２００mgから選択される請求項１７記載の方法。 １９．チルドロン酸がチルドロン酸二ナトリウム一水和物またはチルドロン酸 二ナトリウム半水和物の形態で投与される請求項１２または１５記載の方法。 ２０．医薬的に許容されるカルシウム塩２００〜２０００mgの日用量が（ｂ） の期間に投与される請求項１５記載の方法。