JPH10510242A

JPH10510242A - トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類

Info

Publication number: JPH10510242A
Application number: JP8511176A
Authority: JP
Inventors: デュプランティアー，アレン・ジェイ; クーパー，ケルヴィン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1995-06-06
Publication date: 1998-10-06
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: FI974434A0; US6004974A; SK282167B6; HUP9601541A2; DZ2044A1; SG54341A1; IS1913B; JP3107827B2; PL184195B1; AU694871B2; HRP960268A2; TR199600482A1; DE69525978D1; AU5477396A; OA10458A; FI974434L; CN1061044C; RO115881B1; EP0837860B1; IS4350A

Abstract

(57)【要約】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が明細書中に定義される、式（Ｉ）の化合物。式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害、及び喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型活性によって特徴づけられる他の炎症性疾患、その他ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック及び悪液質のようなＴＮＦの生成を含む他の疾患の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】トリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］− １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類発明の背景本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型あるいは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の選択的阻害剤であって、それゆえ喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び他の炎症性疾患、その他ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック及び悪液質のようなＴＮＦの生成を含む他の疾患の治療に有用なトリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン類に関する。本発明の化合物はＰＤＥIV及びＴＮＦ阻害活性を兼ね備えていることがある。さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトの上記疾患の治療における該化合物の使用方法及びこれらに有用な薬学的組成物に関する。サイクリックＡＭＰが細胞内セカンドメッセンジャーであるという認識以来（ E.W.Sutherland及びT.W.Rall,Pharmacol.Rev.,1960,12,265）、ホスホジエステラーゼの阻害は、疾患プロセスの分野における調節及び、それに伴う治療上の介在のための目標となっていた。ごく最近、ＰＤＥの別の種類が認められ（J.A.Be avo及びD.H.Reifsnyder,TiPS,1990,11,150）、それらの選択的阻害が薬剤治療の改良をもたらした（C.D.Nicholson,R.A.Challis及びM.Shahid,TiPS,1991,12,19 ）。さらに、特にＰＤＥIV型の阻害は炎症性媒介物質の放出の阻害（M.W.Verghe seら.,J.Mol.Cell Caldiol.,1989,12(Suppl.II),S 61）及び気道平滑筋の弛緩（ T.J.Torphy in Direction for New Anti-Asthma Drugs,eds S.R.O'Donnel及びC. G.A.Persson,1988,37,Birkhauser-Verlag）をもたらすことができることが認識されている。従って、ＰＤＥIV型を阻害するが、ＰＤＥの他の型に対しては活性が低い化合物は、心臓血管への影響や抗血小板作用を引き起こすことなく炎症性媒介物質の放出を阻害し、気道平滑筋を弛緩させる。ＴＮＦは悪液質などの多くの伝染性及び自己免疫性疾患に関与することが認識されている（W.Friers,FEBS Letters,1991,285,199）。さらに、ＴＮＦは敗血症や敗血性ショックにおいて見られる炎症性反応の第一の媒介物質であることが示されている（C.E.Spoonerら,Clinical Immunology and Immunopathology,1992,6 2,S11）。発明の概要本発明は以下の式：〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂− Ｃ₄）アルケニル、フェニル、ジメチルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルであり、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基は２までのヒドロキシ、（Ｃ₁− Ｃ₃）アルキル又はトリフルオロメチル基あるいは３までのハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₄）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、複素原子として酸素、硫黄、スルホニル、窒素からなる群のうち１又は２の原子を含み、ｎが０、１又は２である飽和あるいは不飽和の（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環（ＣＨ₂）_n基及びＲ⁴が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ₄からなる群より選択され；あるいは以下の式：（式中、ａは１から５の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂ Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂又はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、前記Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｚは酸素、硫黄、ＳＯ₂、ＣＯ又はＲ⁸が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ⁸であり；及びＹは任意に、２までの（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基により置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン又は（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルであり；ここにおいてアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環基はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンからなる群のうち１から１４、好ましくは１から５の基により置換されていてもよい。）で表される基であり；及びＲ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群より選択される。〕で表される化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩に関する。ここにおいて用いられる「アルキル」の語は、特に示さない限り、直鎖、分枝状あるいは環状部あるいはそれらの組み合わせである飽和の１価の炭化水素基を示す。ここにおいて用いられる「アルコキシ」の語は、「アルキル」は上で定義した通りであるＯ−アルキル基を含む。ここにおいて用いられる「テニル」の語は、特に示さない限り、チオフェン− ＣＨ₂−を示す。ここにおいて用いられる「アリール」の語は、特に示さない限り、フェニル又はナフチルなどの、１の水素を除くことにより芳香族炭化水素から誘導される有機基を包含し、それぞれ独立にフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択される１から３の置換基によって任意に置換されていてもよい。ここにおいて用いられる「アリールオキシ」の語は、「アリール」は上で定義した通りであるＯ−アリール基を示す。ここにおいて用いられる「アシル」の語は、特に示さない限り、Ｒがアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり「アルキル」又は「アリール」は上で定義した通りである一般式ＲＣＯで表される基を包含する。好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹がメチル、エチル又はイソプロピルである化合物を包含する。他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、又は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂ Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂又はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、前記Ｒ⁶及びＲ⁷ はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである群のうち１又は２の基により任意に置換されているフェニルである化合物を包含する。特に好ましい式１の化合物は、以下の化合物を包含する：９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−フェニル−９Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（フラン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−ピリジル） −９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（４−ピリジル） −９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（３−テニル）− ９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−ベンジル−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−プロピル−９Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３，９−ジシクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−メチルフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３− ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン：３−（２−クロロフェニル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７− エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−ヨードフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；及び５，６−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−３−（１− メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４ −トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン。さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学的に受容できる塩の有効量を患者に投与することを含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型及びＴＮＦの生成の阻害方法に関する。さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学的に受容できる塩の抗炎症量を該哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の炎症性の状態の治療方法に関する。さらに本発明は、（ａ）喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型活性によって特徴付けられる他の炎症性疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック、及びＴＮＦの生成を包含する悪液質のような他の疾患の治療、又は（ｂ）薬学的に受容できる担体と一緒になった、式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学的に受容できる塩の有効量を含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型及びＴＮＦの生成の阻害のための薬学的組成物に関する。さらに本発明は、式Ｉで表される化合物又はそれらの薬学的に受容できる塩の有効量を患者に投与することを包含する、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び他の炎症性疾患、ＡＩＤＳ、敗血性ショック及びＴＮＦの生成を包含する悪液質などの他の疾患からなる群より選択される状態の治療又は予防方法に関する。発明の詳細な説明以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製法を説明するが、これに限定するものではない。特に示さない限り、反応スキーム及びそれに続く検討におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上で定義した通りである。調製１の反応１において、銅粉及び炭酸カリウムの存在下、希釈しないでIII を４−ヨードアニソール又は４−ブロモアニソールと反応させることによって、式IIIの２−ピロリジノン化合物を対応する式IVのＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン化合物に転化する。反応混合物を不活性反応条件下で、約１１０℃〜１７０℃の間、好ましくは約１５０℃で、約１４時間〜２２時間、好ましくは約１８時間加熱する。調製１の反応２において、Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるＲ¹ハライドを無水非プロトン性溶媒中のマグネシウム懸濁液に添加する。反応混合物を全てのマグネシウムが消費されるまで加熱還流し、その後約−１５℃〜１５℃の間、好ましくは約０℃まで冷却する。そして式IVのＮ−（４−メトキシフェニル）−２− ピロリドン化合物を添加して、反応混合物を撹拌しながら約１．５時間〜２．５時間、好ましくは約２時間温める。適切なアルキルハライドは、ブロモメタン、ブロモエタンまたはブロモプロパンを含む。好ましい非プロトン性溶媒は無水エーテルである。所望の中間体を単離し、沈殿を無極性非プロトン性溶媒及び塩基の混合物に分散させて対応する式Ｖの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物に転化する。塩化シュウ酸エチルを添加して反応混合物を約１．５時間〜４．５時間、好ましくは約３．０時間加熱還流する。好ましい無極性非プロトン性溶媒はベンゼンであり、好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。溶媒を留去して得られる残査をナトリウムアルコキシドのエタノール溶液で処理する。還流下で約１時間〜３時間、好ましくは約１．５時間加熱後、混合物を減圧濃縮して塩酸で約ｐＨ３まで酸性にする。調製１の反応３において、Ｖ及び３−メチル−１−ｐ−トルイルトリアゼンの非プロトン性溶媒（好ましくは１，２−ジクロロエタン）中の反応混合物を約３０分〜２時間、好ましくは約４５分間加熱還流して、式Ｖの化合物を対応する式 VIの３−メトキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンに転化する。調製２の反応１において、VIIを式Ｒ３ＨＮＨ２（ここでＲ³は上で定義した通りである）のヒドラジン化合物と反応させることにより、Ｒ¹¹が水素又はメチルである式VIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を、対応する式VII Iの４，５，６，７，−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４，−ｃ］ピリジン化合物に転化する。式VIIの化合物の３−ヒドロキシ及び３−メトキシ両誘導体は、３つの異なる反応条件の組のうちのひとつにおいて、出発物質として用いてもよい。一つの反応条件の組において、無水極性プロトン性溶媒中でVIIを塩酸ヒドラジン及びナトリウムアルコキシドと反応することによって、式VIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を対応する式VIIの化合物に転化する。好ましいナトリウムアルコキシドはナトリウムメトキシドであり、好ましい無水極性プロトン性溶媒は無水エタノールである。反応混合物を約９時間〜１５時間、好ましくは約１２時間加熱還流する。第２の反応条件の組において、無水極性プロトン性溶媒（好ましくは無水エタノール）中でVIIをヒドラジンと反応することによって、式VIIの１，２，５，６ −テトラヒドロピリジン化合物を対応する式VIIの化合物に転化する。反応混合物を約１６時間〜２４時間、好ましくは約２０時間加熱還流する。第３の反応条件の組において、極性プロトン性溶媒（好ましくはメタノール）中でVIIをヒドラジンか塩酸ヒドラジンのいずれかと反応することによって、式V IIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物を対応する式VIIの化合物に転化する。緩やかな窒素気流下で、溶媒が全て留去されるまで反応混合物を約７０℃〜１１０℃の間、好ましくは約９０℃に加熱する。そしてそのままの混合物を約３０分〜９０分間、好ましくは約６０分間、約１２０℃〜１８０℃の間、好ましくは約１５０℃まで加熱する。調製２の反応２において、約−１５℃〜１５℃の間、好ましくは約０℃で、約２０分〜５０分間、好ましくは約３５分間、VIII極性非プロトン性溶媒（好ましくはアセトニトリル）中溶液をセリウム（IV）硝酸アンモニウムの水溶液と反応することによって、式VIIIの化合物を対応する式IXの６−Ｈ−４，５，６，７− テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物に転化する。反応完結時に、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。そして、あわせた有機層を、飽和重曹水、続いて亜硫酸ナトリウム水で洗浄する。調製３の反応１において、約０℃〜６２℃の間、好ましくは約２５℃で、約１時間〜６時間、好ましくは約１時間、極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中でＸIIを水素化ナトリウムと反応させることによって、米国特許第３，４２３，４１４号に開示される通り調製した式ＸIIの化合物をＲ¹がジメチルアミノである対応する式VIIIの化合物に転化する。そして室温下で反応混合物に過剰量のヨードメチルを添加して、その反応混合物を約１時間〜２４時間、好ましくは約２時間撹拌放置する。調製３の反応２において、上記の調製２の反応２で説明した方法に従って、式 VIIIの化合物をさらに反応させて、Ｒ¹がジアルキルアミノである対応する式IX の６−Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物を得る。調製４の反応１において、約０℃〜２５℃の間、好ましくは２５℃で、約６時間〜４８時間、好ましくは２４時間、非プロトン性溶媒（例えば四塩化炭素）中でＸIIをブロモトリメチルシラン及び亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、式ＸIIの化合物を対応する式ＸIIIの化合物に転化する。調整４の反応２において、約８０℃〜１２０℃の間、好ましくは約１００℃で、約２４時間〜７２時間、好ましくは４８時間、無極性非プロトン性溶媒（例えばベンゼン）中でＸIIIをビニルトリブチルスズ及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることによって、式ＸIIIの化合物を、Ｒ¹がビニルである対応する式VIIIの化合物に転化する。調製４の反応３において、上記の調製２の反応２で説明した方法に従って、式 VIIIの化合物をさらに反応させて、Ｒ¹がアルケニルである対応する式IXの６− Ｈ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物を得る。スキーム１の反応１において、極性非プロトン性溶媒（例えば１，４−ジオキサン又はピリジン）中でIXを五硫化二リンと反応させることによって、式IXのラクタム化合物を対応する式Ｘのチオラクタム化合物に転化する。反応混合物を約１２時間〜４８時間、好ましくは約１８時間加熱還流する。スキーム１の反応２において、無水非プロトン性溶媒（例えばピリジン）の存在下、不活性反応条件下に、Ｘを無水ヒドラジンで処理することによって、チオラクタムＸを対応する式Ｉのトリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物に転化する。反応混合物を約５０℃〜１００℃の間、好ましくは約７０℃で、約５分〜３０分間、好ましくは約５分間加熱する。そして減圧下揮発性物質を除去して新たに無水非プロトン性溶媒（好ましくはピリジン）を添加して、続いてＲ² が上で定義した通りである式Ｒ²ＣＯＣｌの適当な酸クロライドを添加する。得られる反応混合物を約１時間〜４時間、好ましくは約２時間撹拌する。揮発性物質を再度減圧下で除去する。残査を非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）に溶解して、約１時間〜４時間、好ましくは約２時間加熱還流する。スキーム２の反応１において、Ｘ及びシリカゲルの非プロトン性溶媒（例えばエーテル）中の混合物をジアゾメタンのエーテル溶液で処理することによって、式Ｘのチオラクタム化合物を対応する式ＸＩのメチルチオ化合物に転化する。反応時間約３０分〜５時間、好ましくは約１時間に対して、反応温度は一般に約− ５℃〜１０℃の範囲、好ましくは約０℃となるだろう。スキーム２の反応２において、不活性反応条件下、非プロトン性溶媒（例えばピリジン）中でＸＩを式Ｒ²ＣＯＮＨＮＨ₂のヒドラジド化合物あるいは対応する塩酸塩種と反応させることによって、式ＸＩのメチルチオール化合物を対応する式Ｉのトリサイクリック５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］− １，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン化合物に転化する。反応混合物を約１２０℃〜１５０℃の間、好ましくは約１３５℃で、約２時間〜６時間、好ましくは４時間加熱する。そして揮発性物質を減圧下で除去して、得られるオイルをさらに約１３５℃〜１６５℃の間、好ましくは約１５０℃で、約２時間〜６時間、好ましくは約４時間加熱する。スキーム３の反応１において、Canadian Journal of Chemistry,33,1714(1955 )に説明される方法に従って、式ＸIVの化合物を対応する式ＸＶの化合物に転化する。スキーム３の反応２において、約−５０℃〜−８０℃の間、好ましくは約−７８℃で、約１５分〜２時間、好ましくは約３０分間、極性非プロトン性溶媒（例えばエーテル）中で、ＸＶをアルキルリチウムと反応させることによって、式ＸＶの化合物をＲ¹²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである対応する式ＸVIの化合物に転化する。スキーム３の反応３において、室温で、約６時間〜２４時間、好ましくは約１２時間、無極性非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中でＸVIをピリジニウムクロロクロム酸塩で処理することによって、式ＸVIの化合物を対応する式Ｉの５，６−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３，ａ］ピリジン化合物に転化する。化合物又はそれらの薬学的に受容される塩がホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ₄ ）を阻害し、及び、結果として炎症性疾患の治療に対する有効性を示す活性は、以下のｉｎｖｉｔｒｏ実験により示す。生物学的検定ヒト好酸球ＰＤＥ₄ ヒト末梢血液をエチレンジアミンテトラ酢酸に採集して、ピペラジン−Ｎ，Ｎ ’−ビス−２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）緩衝液中で１：２に希釈した後パーコール溶液上に積層する。４℃で３０分間２０００ｒｐｍで遠心分離して勾配を形成する。分離方法の注意点は、Ｋｉｔａら.，J.Immunol.,152,5457(1994) の方法を基本として、４℃で行う点である。好中球／好酸球層をパーコール勾配から採集し、赤血球を溶解する。残った細胞をＰＩＰＥＳ（１％ＦＣＳ）で洗浄し、抗ＣＤ１６マイクロビーズ（ＭＡＣＳ）とともに１時間インキュベートして、好中球を除去するために磁気カラムに通す。溶出液中の好酸球を採集し、トリパンブルーで生存率を、及びディフ−クイック染色法（ｄｉｆｆ−ｑｕｉｃｋｓｔａｉｎ）で純度を分析する。この方法を用いると好酸球の純度は通常は９９％以上となる。精製した好酸球を７５０μＬのＰＤＥ溶血緩衝液（２０ｍＭトリエチルアミン、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、１００μｇ／ｍｌバシトラシン、２ｍＭベンズアミジン、５０μＭロイペプティン、５０μＭＰＭＳＦ、１００μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤）に再懸濁して液体窒素中で急速に凍結する。細胞を融解して超音波処理する。薄膜を渦状に攪拌する（粉砕は、断片のトリパンブルー染色で確認する）。粉砕された細胞を４℃で、３０分間４５ｋｒｐｍで遠心分離して薄膜を分離する。サイトゾルをデカンテーションして、加水分解検定で３０００〜５０００カウントの枠を与えるＰＤＥ源として用いるために、薄膜を２００μｇ／ｍｌとなるように再懸濁する。化合物をジメチルスルホキシドに１０^-2Ｍとなるように溶解し、そして１：２５に水で希釈して４×１０^-4Ｍにする。この懸濁液を４％ジメチルスルホキシドで連続的に１：１０に希釈し、検定中における最終的なジメチルスルホキシド濃度が１％となるようにする。ホスホジエステラーゼ阻害検定１２×２５ｍｍガラスチューブに以下のもの：２５μｌＰＤＥ検定緩衝液（２００ｍＭトリス／４０ｍＭＭｇＣｌ₂）２５μｌ４ｎＭ／ｍｌｃＡＭＰストック２５μｌテスト化合物２５μｌＰＤＥ源（薄膜）バックグラウンド対照＝１０秒沸騰させた薄膜正対照＝２５μｌ沸騰させていない薄膜を添加して、３７℃の水浴で２５分間インキュベートする。反応はサンプルを５分間沸騰させて停止する。サンプルをあらかじめ０．２５Ｍ酢酸で中性にして、アフィ−ゲルカラム（１ｍｌベッド体積）に充填し、引き続いて０．１ｍＭＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ｍＭＮａＣｌ洗浄緩衝液（ｐＨ８．５）を充填する。ｃＡＭＰはＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌでカラムから洗い出され、５’− ＡＭＰは０．２５Ｍ酢酸によって体積４ｍｌで溶離される。溶離液の１ｍｌを１分間３ｍｌシンチレーション液でカウントする（［３Ｈ］）。基質転化率＝（ｃｐｍ正対照×４）／総活性。実験が有効であるためには転化率は３〜１５％でなければならない。阻害％＝１−（溶離されたｃｐｍ−バックグラウンドｃｐｍ／対照ｃｐｍ−バックグラウンドｃｐｍ）×１００ＩＣ₅０は阻害力価曲線（直線部分）の直線回帰法で求め、μＭで表す。ＴＮＦ化合物又はそれらの薬学的に受容される塩のＴＮＦの生成に対する阻害活性及びそれに伴うＴＮＦの生成を包含する疾患の治療に対する有効性の論証は、以下のｉｎｖｉｔｒｏ検定で示される。有志のヒトから末梢血液（１００ｍｌ）をエチレンジアミンテトラ酢酸塩（ＥＤＴＡ）に採取する。単核細胞をフィコール／ハイパークで分離して不完全なハンクの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄する。細胞を最終濃度１×１０⁶細胞／ｍｌになるように、あらかじめ温めたＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミン、ペン／ステップ（ｐｅｎ／ｓｔｅｐ）及びナイスタチンを含む）に再懸濁する。単球を１ｍｌ中に１×１０⁶細胞で、２４穴プレートに広げる。細胞を３７℃でインキュベートし（５％二酸化炭素）、２時間プレートに接着させ、その後緩やかな洗浄により非接着性細胞を除去する。そしてテスト化合物（１０μｌ）を細胞にそれぞれ３−４濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）添加して、１時間インキュベートする。リポ多糖（ＬＰＳ）（１０μｌ）を適切なウェルに添加する。プレートを３７℃で１晩（１８時間）インキュベートする。インキュベートの時間の最後にＴＮＦをサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＫｉt）で分析する。ＩＣ５０の決定は、直線回帰分析に基づいて各化合物について行う。本発明の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、これに制限するものではないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸によって形成されるものを包含する。本発明におけるＲ⁵がＣＯ₂Ｒ⁶であり、Ｒ⁶が水素である式Ｉの化合物の薬学的に受容できるカチオン性塩は、これに制限するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン及びジエタノールアミンの塩を包含する。炎症性疾患の治療又は予防処置におけるヒトへの投与のために、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩（これ以降も、本発明の活性化合物として参照する）の経口投与量は、一般的に、平均的な大人の患者一人（７０ｋｇ）につき１日に０．１−４００ｍｇである。こうして典型的な大人の患者のためには、個々のタブレット又はカプセルは、適当な薬学的に受容できるビヒクル又は担体に活性化合物を０．１−５０ｍｇの範囲で含む。静脈注射用の適用量は要求される１回の投与につき典型的に０．１〜４０ｍｇの範囲以内である。鼻腔又は吸入投与用には、適用量は一般的に０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として処方される。実際には、施術者が、個々の患者に最も適当な実際の適用量を決定するのであり、特定の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上記の適用量は平均的ケースの典型例であるが、もちろん、高い、あるいは低い適用量の範囲に相応する個々の例であってもよく、これら全ての適用量も本発明の視野の範囲内である。ＴＮＦ阻害のためにヒトに投与するためには、経口、非経口及び局所的投与を含む従来の多くの方法が用いられる。一般的に、活性化合物は、１日につき対象の体重１ｋｇあたり約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約０．３〜５ｍｇの適用量を経口又は非経口で投与されるだろう。また、式Ｉの化合物は局所的に、約０．５％〜１％の濃度の軟膏又はクリームの形で一般的に１日につき患部に２〜３回適用することもできる。しかし、治療される対象の状態によって、何らかの適用量の変化は必要である。投与に責任を有する人物はいかなる時も、個々の対象に適切な適用量を決定するであろう。ヒトに用いる場合は、本発明の活性化合物は単独で投与することができるが、一般的には意図する投与経路及び標準の薬学的方法を考慮して選択される薬学的な希釈剤又は担体との混和物として投与される。例えば、デンプン又は乳糖のような賦形剤を含むタブレットの形、あるいは単独又は賦形剤との混合剤であるカプセル又はオーバル（ｏｖａｌ）の形、あるいは香料や着色料を含むエリキシル剤又は懸濁液の形で経口で投与される。非経口で、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注射されてもよい。非経口投与のためには、他の物質、例えば溶液を等張にするために十分な塩又はグルコースを含んでもよい滅菌水溶液の形で用いられるのが最もよい。本発明は以下の実施例により説明されるが、それらの詳細に限定されない。調製１−４で用いられる出発物質はＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／０１９８０号で説明される通りに調製される。製造例１１−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−３−エチル−７−メチルチオ−１Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン５００ｍｌエーレンマイヤーフラスコ中で磁気的に攪拌した１−シクロペンチル−３−エチル−７−チオ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３２２ｇ）、中性シリカゲル（１０ｇ）及びエーテル（１００ｍｌ）の混合物を、０℃で冷却した。この混合物にエーテル中のジアゾメタン過剰溶液をゆっくりと添加した。ガスの発生が起こり、１時間後に酢酸（１滴）で反応を停止し、濾過して減圧下で濃縮して黄色オイルを得た。オイルは１：４酢酸エチル／ヘキサンを展開液として用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製し、０．２３２ｇの黄色オイルを得た。元素分析理論値Ｃ₁₄ Ｈ₂₁Ｎ₃Ｓ：Ｃ、６３．８５；Ｈ、８．０４；Ｎ、１５．９４。測定値：Ｃ、６４．０１；Ｈ、８．３７；Ｎ、１５．７１。製造例２１−シクロペンチル−３−エチル−７−チオ−４，５，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ）の無水１，４−ジオキサン溶液を、五酸化二リン（３．９ｇ）で処理した。混合物を１２時間還流下で攪拌後、周囲温度まで冷却して減圧下濃縮した。得られた黄色オイルを塩化メチレンに溶解して水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下濃縮した。オレンジ色の残査をヘキサンと塩化メチレンの勾配混合物を展開液として用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して９．３ｇの黄色固体を得た。融点１５２−３℃；元素分析理論値Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓ：Ｃ、６２．６３；Ｈ、７．６８；Ｎ、１６．８６。測定値：Ｃ、６２．１４；Ｈ、７．５１；Ｎ、１６．３５。製造例３１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン無水エタノール中の３−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６，−テトラヒドロ−ピリジン（０．４９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、シクロペンチルヒドラジン塩酸塩（０．４０ｇ）及びナトリウムメトキシド（４６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、還流するまで加熱した。１６時間後、混合物を減圧下濃縮して１：４酢酸エチル／ヘキサンを展開液として用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより白色固体を得た。エーテルから再結晶して白色針状物質を得た。融点６４−６５℃；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋］３４０．２０２５；ＨＲＭＳ［Ｍ＋］３４０．２０４６製造例４１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０℃のアセトニトリル（９０ｍｌ）中の１−シクロペンチル−３−エチル−６ −（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２．５８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をセリウム亜硝酸アンモニウム（１２．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の水（１１０ｍｌ）溶液で処理した。３５分間攪拌後、混合物を水（５５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出した。あわせた有機層を、５０％の飽和重曹水（２５０ｍｌ）、続いて１０％硫酸ナトリウムで水層の洗浄液が薄い黄色になるまで洗浄した。そして有機層をさらに飽和重曹水とブラインで洗浄して脱色炭で処理した。３０分間攪拌後、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥してセライトで濾過し、減圧下濃縮した。茶色残査をエーテルから再結晶して０．８１４ｇの黄褐色固体を得た。融点１４３−１４５℃；ＭＳ（Ｍ／Ｚ）２３４；実施例１９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（３−ピリジル）− ９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン炎で乾燥したフラスコで、１−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−３−エチル−７−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０３６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びニコチン酸ヒドラジド（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍｌ）に溶解した。セプタムでシールしてバブラーにつながる出口を有する、オーブン乾燥したコンデンサーを付け加えた。長いステンレススチールの針をセプタムとコンデンサーの中心を通して、磁気撹拌する溶液まで刺した。針を通じて窒素をバブリングした。フラスコを１３５℃まで４時間加熱した。そしてピリジンを窒素パージ下で留去した。得られたオイルを１５０ ℃で４時間加熱した。フラスコを周囲温度まで冷却すると、０．０４５ｇの標題の化合物の粗生成物を白色固体として含んでいた。粗生成物は薄層クロマトグラフィでは不純物は検出できなかった。生成物は酢酸エチル／ヘキサンの勾配混合物を展開液として用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製するか、あるいは、ヘキサン中の酢酸エチルの混合物から再結晶した。融点１４０− ５℃（粗生成物）；元素分析理論値Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６：Ｃ、６８．２３；Ｈ、６．６３；Ｎ、２５．１３。測定値：Ｃ、６７．３９；Ｈ、６．８７；Ｎ、２４．００。実施例２−１８実施例１の方法と類似する、適当なヒドラジドと１−シクロペンチル−４，５ −ジヒドロ−３−エチル−７−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの反応は、Ｒ¹がエチルでありＲ³がシクロペンチルである以下の式Ｉの化合物をもたらす。実施例１９９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン炎で乾燥したフラスコで窒素雰囲気下、１−シクロペンチル−３−エチル−７ −チオ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水ピリジンに溶解した。フラスコを７０℃に温めて１．５ｍｌの無水ヒドラジンを添加した。黄色溶液が挑色に変わり、５分間攪拌した。そしてピリジンと過剰のヒドラジンを減圧下留去して桃色の固体を得て、真空下（だいたい０．１ｍｍ）に３０分間置いておくと明るい緑色に変わった。次に、フラスコに無水ピリジン（４ｍｌ）、続いて２−チオフェンカルボニルクロリド（０．６９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加して混合物を２時間撹拌した。ピリジンを減圧下留去して残査をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流した。そして混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２の塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出した。あわせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下濃縮した。得られたオイルを酢酸エチルとヘキサンの勾配混合物を展開液とするシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して３０４ｍｇの標題の化合物を白色固体として得た。融点１２５−６℃；元素分析理論値Ｃ１８Ｈ₂₁Ｎ₅Ｓ：Ｃ、６３．６８；Ｈ、６．２４；Ｎ、２０．６３。測定値：Ｃ、６３．６６；Ｈ、６．１９；Ｎ、２１．００。実施例２０−３０実施例１９の方法と類似する、適当な酸クロリドと１−シクロペンチル−３− エチル−７−チオ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｃ］ピリジンの反応は、Ｒ¹がエチルでありＲ³がシクロペンチルである以下の式Ｉの化合物をもたらす。実施例３１５，６−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４− トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン３−エチル−１（４−フルオロフェニル）−７−チオ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０９２ｇ）を無水ピリジン（５ｍｌ）に溶解して、溶液を７０℃に温めた。無水ヒドラジン（２ｍｌ）を添加すると得られた黄色溶液がゆっくりとベージュ色に変わった。５分後揮発性の物質を減圧下除去して黄色固体を得た。次に、無水ピリジン（５ｍｌ）、続いて１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．２ｇ）を添加した。周囲温度で２時間攪拌後、ピリジンを減圧下留去して残査をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。１２時間還流下で撹拌して溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での濃縮によって明るい茶色オイルを得た。オイルを１：２酢酸エチル／ヘキサンを展開液とするシリカゲルカラムのクロマトグラフィで精製して０．０９ｇの薄い黄色固体を得た。融点６０− ６１℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０

【手続補正書】【提出日】１９９８年２月１７日【補正内容】請求の範囲を次のように補正する。『１．以下の式：〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルケニル、フェニル、ジメチルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルであり、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基は２までのヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル又はトリフルオロメチル基あるいは３までのハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₄）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、複素原子として酸素、硫黄、スルホニル、窒素からなる群のうち１又は２の原子を含み、ｎが０、１又は２である飽和あるいは不飽和の（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環（ＣＨ₂）_n基及びＲ⁴が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ₄からなる群より選択され；あるいは以下の式：（式中、ａは１から５の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂又はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、前記Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｚは酸素、硫黄、ＳＯ₂、ＣＯ又はＲ⁸が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ⁸であり；及びＹは任意に、２までの（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基により置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン又は（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルであり；ここにおいてアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環基はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンからなる群のうち１から１４、好ましくは１から５の基により置換されていてもよい。）で表される基であり；及びＲ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群より選択される。〕で表される化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩。２．Ｒ¹がメチル、エチル又はイソプロピルである請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、又は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、ＮＯ₂又はＲ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群のうち１又は２の基により任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。４．９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−フェニル−９Ｈ −ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（４−ピリジル） −９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（３−テニル）− ９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３，９−ジシクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−（２−クロロフェニル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７− エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−ヨードフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；及び５，６−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−３−（１− メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４ −トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/435 ＡＤＡＡＤＹＡＤＹＡＤＺＡＤＺＡＥＤＡＥＤ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式：〔式中、Ｒ¹は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルケニル、フェニル、ジメチルアミノ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アシルであり、前記アルキル、フェニル又はアルケニル基は２までのヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル又はトリフルオロメチル基あるいは３までのハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₁₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₄）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、複素原子として酸素、硫黄、スルホニル、窒素からなる群のうち１又は２の原子を含み、ｎが０、１又は２である飽和あるいは不飽和の（Ｃ₄−Ｃ₇）複素環（ＣＨ₂）_n基及びＲ⁴が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ₄からなる群より選択され；あるいは以下の式：（式中、ａは１から５の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂ Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂又はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、前記Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｚは酸素、硫黄、ＳＯ₂、ＣＯ又はＲ⁸が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＮＲ⁸であり；及びＹは任意に、２までの（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基により置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン又は（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルであり；ここにおいてアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル又は複素環基はそれぞれ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンからなる群のうち１から１４、好ましくは１から５の基により置換されていてもよい。）で表される基であり；及びＲ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシからなる群より選択される。］で表される化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩。２．Ｒ¹がメチル、エチル又はイソプロピルである請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、又は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、ＮＯ₂又はＲ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群のうち１又は２の基により任意に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。４．９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−フェニル−９Ｈ −ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（４−ピリジル） −９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（３−テニル）− ９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３，９−ジシクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（１−メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；３−（２−クロロフェニル）−９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７− エチル−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ」ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−ヨードフェニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；及び５，６−ジヒドロ−７−エチル−９−（４−フルオロフェニル）−３−（１− メチルシクロヘクス−１−イル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４ −トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。５．請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを包含する、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害方法。６．式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に受容できる塩の抗炎症量を哺乳動物に投与することを包含する該哺乳動物の炎症性の状態の治療方法。７．請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを包含する、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び他の炎症性疾患、その他ＡＩＤＳ、敗血性ショック及び悪液質のようなＴＮＦの生成を含む他の疾患からなる群より選択される状態の治療又は予防方法。８．請求項１に記載の化合物及び薬学的に受容できる担体の有効量を包含する（ａ）喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型活性によって特徴づけられる他の炎症性疾患、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック及び悪液質のようなＴＮＦの生成を含む他の疾患の治療及び（ｂ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害のための薬学的組成物。