JPH10510286A - 新規３，５−ジオキソ−（２ｈ，４ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、それらの調製および薬剤としての使用 - Google Patents

新規３，５−ジオキソ−（２ｈ，４ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、それらの調製および薬剤としての使用

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JPH10510286A JP8518345A JP51834596A JPH10510286A JP H10510286 A JPH10510286 A JP H10510286A JP 8518345 A JP8518345 A JP 8518345A JP 51834596 A JP51834596 A JP 51834596A JP H10510286 A JPH10510286 A JP H10510286A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、フエニルＣ1−Ｃ4アルキルまたはフエニルを示し、このフエニル環は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基で任意に置換されてなり；Ｒ2 は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ｎは２〜６の整数であることができ；Ａはアリールピペラジノまたはベンゾジオキサニル−メチルアミノまたはピリドジオキサニル−メチルアミノ型の基を示す］にて表される、新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−トリアジン誘導体。本発明はまた、上記誘導体の調製法および、活性成分としての一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体、 それらの調製および薬剤としての使用 本発明の主題は、２−位で官能化された新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ ）−１，２，４−トリアジン誘導体、それらの調製およびそれらの治療的使用で ある。 非ベンゾジアゼピン特性を有する新規抗不安薬の探索の枠組み内では、ブスピ ロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）の発見および開発が多くの研究の引き金となってい る。多数の観察から、セロトニン作動系の機能不全を不安または抑うつ等の、あ る種の精神医学的病理学と結び付けて考えることを可能にする（Ｍ．Ｈａｍｏｎ ，Ｈ．Ｇｏｚｌａｎ、Ｍｅｄｅｃｉｎｅ／Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９３、９、２ １−３０）。かくして過去数年の間に、５ＨＴ1A受容体への親和性を有する多数 の化合物が、人体治療におけるそれらの有利性および具体的に抗不安活性の場合 のそれらの有利性を主張している（Ｊ．Ｐｅｅｒｇａａｒｄら、治療に関する特 許中での最近の意見、１９９３年１月、１０１−１２８）。 ３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘 導体は人体治療におけるそれらの適用の場合について、本願出願人によりクレー ムされている（０６．０７．９３付フランス特許出願第９３，０８２５９号）。 本発明の化合物は、それらの新規構造、５ＨＴ1A受容体へのそれらの強力な親 和性および薬理学的特性によって特徴付けられる。 本発明の化合物は式Ｉ： ［式中、−Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フエニル（Ｃ1−Ｃ4アルキル） またはフエニル基を示し、このフエニル環は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキ シル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により任 意に置換されてなり、 −Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示し、 −ｎは２ないし６の整数であることができ、 −Ａは ・アリールピペラジノＩＩ （式中、Ａｒ基自体は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロ キシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により 任意に置換された、フエニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジル等の芳香族構造 を示す）、 ・ベンゾジオキサニルメチルアミノまたはピリドジオキサニルメ チルアミノ ＩＩＩ （式中、Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を示し、Ｘは窒素または炭素原 子を示す） の型の基を示す］ に相当する。 さらに、この発明は医薬剤として許容される酸と一般式Ｉの化合物との塩、並 びに不斉炭素を有する化合物の場合には、それらの各種鏡像異性体も包含する。 特にｎは２、３または４の値を取ることができる。 この発明の化合物は２つの異なった合成経路に従って得られる。 ・方法Ａ この方法の特徴はつぎのようである： １− 一般式ＩＶ ［式中、Ｒ1 は式Ｉで定義したと同じ］ にて表される化合物を、式Ｖ ［式中、ｎは式Ｉで定義したと同じであり、ＨａｌおよびＨａｌ’はハロゲン、 好ましくはＨａｌの場合には塩素、Ｈａｌ’の場合には臭素をそれぞれ示す］に て表されるジハロゲン化誘導体で処理する。この反応は水素化ナトリウムの存在 下、ジメチルホルムアミド中で実施する。 ２− 酸加水分解後、式ＶＩまたは式ＶＩＩ ［式中、Ａｒ、ＲおよびＸは式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて定義したと同じ］ にて表される誘導体で処理する。この反応は、トリエチルアミンの存在下、トル エンまたはキシレンまたはブタノール中で加熱して遂行する。 ３− 誘導体Ｒ2Ｙ（式中、Ｒ2は式中Ｉにおいて定義したと同じ、Ｙは塩素、 臭素またはヨウ素を示す）を用いて水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルム アミド中で処理を任意に行う。 ・方法Ｂ この方法の特徴はつぎのようである： １− 式ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ1 は式Ｉで定義したと同じ］ にて表される化合物をハロゲン化アルキルＲ2 Ｙを用いて水素化ナトリウムの存 在下、ジメチルホルムアミド中で処理する。 ２− エタノール中のパラトルエンスルホン酸等の酸媒体中で脱アセチル化を 行う。 ３− 上記で定義したジハロゲン化化合物Ｖを用いた処理を、水素化ナトリウ ムの存在下、ジメチルホルムアミド中で行い、ついで上記定義の誘導体 ＶＩま たはＶＩＩを用いて処理する。 所望であれば、中間体または最終化合物を、抽出、濾過、シリカゲルクロマト グラフイーおよび結晶化から選択した１種または２種以上の精製手段に従って精 製してもよい。 上記方法に使用する原材料は市販から入手可能か、または当業者には文献記載 の方法により容易に得られる。 本発明をつぎの実施例により説明するが、この発明の制約を意図するものでは ない。 この発明にしたがって得られた化合物の構造は、元素分析およびＩＲおよび ＮＭＲスペクトルにより確認される。実施例１： ２−［４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ ）ブチル］−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩 酸塩 １（方法Ａ） ａ） ２−（４−クロロブチル）−３−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１ ，２，４−トリアジン １ａ ３−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（１１．４ ５ｇ；０．０８ｍｏＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中 の６０％水素化ナトリウム（３．５２ｇ；０．０８８ｍｏＬ）パラフイン油懸濁 物中に滴下する。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ− ４−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４−トリアジン（１１．４５ ｇ；０．０８ｍｏＬ）を添加する。 室温で１時間撹拌後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１５ｇ；０．０８８ｍ ｏＬ）を添加し、一昼夜撹拌する。減圧下で濃縮・乾燥後、残渣を水（２０ｍＬ ）中に採取し、メチレンクロライド（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2 ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥すると上記化合物１ａが褐色油（１２． ４ｇ）の形で得られる。 ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル トルエン−ジオキサン−トリエチルアミン ８０−１５−５ Ｒｆ ＝ ０．３３ ｂ） ２−（４−クロロブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２ ，４−トリアジン １ｂ 上記化合物１ａ（１６ｇ）を２Ｎ塩化水素酸（８０ｍＬ）中、１００℃で３０ 分間加熱する。冷却後、この混合物をメチレンクロライド（２×５０ｍＬ）で抽 出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発・乾燥させ、ついで沸騰エ チルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解する。減圧下で濃縮しトルエンでペースト 化後、濾過および減圧下６０℃での乾燥により、上記化合物１ｂ（２．６２ｇ） が得られる。 ｍ．ｐ．＝９３℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３５ ｃ） ２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブチ ル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩 １ 上記化合物１ｂ（６．６７ｇ；０．０３３ｍｏＬ）および４−（３−トリフル オロメチルフエニル）ピペラジン（１５．３ｇ；０．０６６ｍｏＬ）を１２０− １３０℃で７時間加熱して乾燥させる。キシレン（４０ｍＬ）を加えて還流下で さらに１時間、加熱する。冷却および減圧下での濃縮・乾燥後、残渣を水（３０ ｍＬ）およびエチルエーテル（２×１００ｍＬ）中に溶解する。有機相をＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥させる。得られた油分をエチルエーテル（ ５０ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩酸を滴下して補給す る。エタノール（５０ｍＬ）から結晶化される固形分を排液（drained）する。 濾過後、エチルエーテルで洗浄し、減圧下８０℃で乾燥すると、上記化合 物１（３．７７ｇ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝２００℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．２７実施例２： ４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル） ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン ２ 上記化合物１（３．７７ｇ；０．００９ｍｏＬ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６ ０％水素化ナトリウム（０．７７ｇ；０．０１９ｍｏＬ）パラフイン油懸濁物中 に滴下し、ついで室温で２時間撹拌後、ヨードメタン（１．４ｇ；０．０１ｍｏ Ｌ）を添加する。室温で一夜放置後、この混合物を減圧下で濃縮・乾燥させ、残 渣を水（１００ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する 。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた有機相を減圧下で濃縮・乾燥させると油分が得ら れ、このものは徐々に結晶化する。 ２−プロパノールから再結晶し、減圧下６０℃で乾燥させると、化合物２（２ ｇ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝７７℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．５２実施例３： ４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル ）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−ト リアジン塩酸塩 ３ エチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解した上記化合物２（１．９ｇ）を塩化水 素酸のエチルエーテル溶液を用いて補給する。得られる白色沈殿物を濾過後、エ タノール（６０ｍＬ）から再結晶し、かつ減圧下８０℃で乾燥すると、化合物３ （１．５ｇ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝２２５℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．５２実施例４： ４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）−ピペラジ ノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン ４ （方法Ｂ） ａ） ２−アセチル−３，５−ジオキソ−（１Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン ４ａ アザウラシル（５０ｇ）を還流無水酢酸（３００ｍＬ）中、８０分間処理する 。冷却および減圧下での濃縮・乾燥後、トルエン（３００ｍＬ）でペースト化す ると化合物４ａ（６２．２ｇ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝１４８℃ ＴＬＣ：６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．３８ ｂ） ４−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ ン ４ｂ 上記化合物４ａ（１．５５ｇ；０．０１ｍｏＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６ ０％水素化ナトリウム（０．４４ｇ；０．０１１ｍｏＬ）懸濁物中に滴下する。 室温で１時間撹拌後、ヨードメタン（１．５６ｇ；０．０１１ｍｏＬ）を添加し 、この混合物を一夜撹拌する。減圧下で濃縮・乾燥した後、残渣をエタノールお よびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）中に溶解し、ついで還流下で２時間加 熱する。減圧下で濃縮・乾燥し、水（５ｍＬ）中に溶解後、この混合物をメチレ ンクロライドで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮・乾燥する 。トルエン（７ｍＬ）から再結晶し５０℃で乾燥すると、上記化合物４ｂ（０． ７４ｇ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝１７３℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４９ ｃ） ４−メチル−２−（４−クロロブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４ Ｈ）−１，２，４−トリアジン ４ｃ ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の上記化合物４ｂ（７．１１ｇ；０．０５６ｍｏＬ）を ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（２．４６ｇ；０．０６２ｍｏ Ｌ）懸濁物中に添加する。室温で２時間撹拌後、１−ブロモ−４−クロロブタン （１０．５５ｇ；０．０６２ｍｏＬ）を添加し、さらにこの混合物を一夜撹拌す る。減圧下で濃縮・乾燥後、残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル （２×５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、さらに減圧下で濃 縮・乾燥すると油状の化合物４ｃが得られる。 ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル トルエン−酢酸エチル ７０−３０；Ｒｆ ＝ ０．４７ ｄ） ４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ）−ブ チル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン ４ 上記化合物４ｃ（５．５ｇ；０．０２５ｍｏＬ）および４−（３−クロロフエ ニル）ピペラジン（９．８３ｇ；０．０５ｍｏＬ）をトリエチルアミン（１０ｍ Ｌ）の存在下で還流ブタノール（１５０ｍＬ）中、３時間加熱する。この混合物 を濃縮・乾燥し水中に溶解し、ついでエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出す る。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した有機相を減圧下で濃縮・乾燥すると油分が得られ、 このものはイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化する。２−プロパノー ルからの再結晶および４０℃における減圧下での乾燥後、化合物４（４．２４ｇ ）が得られる。 ｍ．ｐ．＝６０−６２℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４１実施例５： ４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩 酸塩 ５ 上記化合物４（２．５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化水 素酸／エタノール溶液で補給する。濾過後、沈殿を沸騰エタノール（５０ｍＬ） でペースト化し、液切り（drained）し、エチルエーテルで洗浄し、さらに減圧 下８０℃で乾燥すると化合物５（２．６８ｇ）を与える。 ｍ．ｐ．＝２３９℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４３実施例６： ６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニ ル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４− トリアジン・塩酸塩 ６ この化合物は、段階ａ）で３−メチルチオ−５−オキソ−６−フエニル−（２ Ｈ）−１，２，４−トリアジンを使用して実施例１記載の方法に従って調製され る。 ｍ．ｐ．＝１００℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４２実施例７： ４−メチル−６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロ メチルフエニル）−ピペラジノ）−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ） −１，２，４−トリアジン・塩酸塩 ７ この化合物は実施例２および３に記載の方法に従って化合物６から調製される 。 ｍ．ｐ．＝８９℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル トルエン−ジオキサン−トリエチルアミン ８０−１５−５； Ｒｆ ＝ ０．４９実施例８： ２−［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジノ）−ブチル］− ３−５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン ８ この化合物は、段階ｃ）で４−ピリミジン−２−イルピペラジンを使用して実 施例１記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１３９℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．２９実施例９： ４−メチル−２−（４−（４−ピリミジニル−２）ピペラジノ）ブ チル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン ９ この化合物は実施例２記載の方法に従って化合物８から調製される。 ｍ．ｐ．＝９３℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４０実施例１０： ４−メチル−２−（４−（４−（７−メトキシナフタレン−１− イル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４− トリアジン・フマル酸塩 １０ この化合物は段階ｄ）で４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジンを用 い、かつフマル酸で塩形成させることにより実施例４記載の方法に従って調製さ れる。 ｍ．ｐ．＝１７２℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．６８実施例１１： ４−メチル−２−（４−（４−（２−メトキシフエニル）−ピペ ラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン １１ この化合物は段階ａ）で４−（２−メトキシフエニル）ピペラジンを用いて実 施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝７２−７４℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３１実施例１２： ６−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニ ル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４− トリアジン １２ この化合物は段階ａ）で３−メチルチオ−６−メチル−５−オキソ−（２Ｈ， ４Ｈ）−１，２，４−トリアジンを用いて実施例１記載の方法に従って調製され る。 ｍ．ｐ．＝１２３℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３０実施例１３： ４，６−ジメチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチル フエニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２， ４−トリアジン・塩酸塩 １３ この化合物は、実施例２および３記載の方法に従って誘導体１２から調製され る。 ｍ．ｐ．＝２０８℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．６６実施例１４： ４−メチル−２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチルアミノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン １４ この化合物は段階ｄ）で１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミンを 用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝７０−７２℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３１実施例１５： ４−メチル−２−（４−（Ｎ−メチル，１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１ ，２，４−トリアジン・フマル酸塩 １５ ギ酸（４８ｍＬ）中の上記化合物１４（１．８ｇ）を３７％ホルムアルデヒド （５０ｍＬ）を用いて１００℃で１０時間処理する。減圧下で濃縮・乾燥後、残 渣を水中に溶解し、ｐＨ１１にアルカリ化し、さらに酢酸エチル（３×２００ｍ Ｌ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した有機相を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカ 上のフラッシュクロマトグラフイー（溶離液ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５） により精製する。フマル酸による塩形成により、上記化合物１５（０．１８ｇ） が得られる。 ｍ．ｐ．＝１３５℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３６実施例１６： ４−メチル−２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシ ノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジ オキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩 １６ この化合物は段階ｄ）で２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３− ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って得 られる。 ｍ．ｐ．＝１４７−１４８℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ９０−９−１； Ｒｆ ＝０．４ ０実施例１７： ２−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジ ノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン１７ この化合物は段階１ａ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて実施例１記 載の方法に従って得られる。 ｍ．ｐ．＝１４０℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．２１実施例１８： ２−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジ ノ）エチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩 酸塩 １８ この化合物は段階１ａ）で１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて実施例１に 従って得られる。 ｍ．ｐ．＝２５０℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３２実施例１９： ４−メチル−２−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル メチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４− トリアジン・フマル酸塩 この化合物は段階４ｃ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンおよび段階４ｄ） で１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミンを用いて実施例４記載の方 法に従って得られる。 ｍ．ｐ．＝１６１℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−２０； Ｒｆ ＝ ０．６３実施例２０： ４−メチル−２−（３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシ ノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５− ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩２０ この化合物は段階４ｃ）で１−ブロモ−３−クロロプロパンおよび段階４ｄ） で２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル メチルアミンを用いて実施例４記載の方法に従って、得られる。 ｍ．ｐ．＝１５６℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．４５実施例２１： ４−メチル−２−（４−（４−（３，４−ジクロロフエニル）ピ ペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン ２１ この化合物は段階ｄ）で４−（３，４−ジクロロフエニル）ピペラジンを用い て実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝７４℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４５実施例２２： ４−メチル−２−（４−（４−（２，３−ジクロロフエニル）ピ ペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン ２２ この化合物は段階ｄ）で４−（２，３−ジクロロフエニル）ピペラジンを用い て実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１１６℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３０実施例２３： ４−メチル−２−（４−（４−（３，５−ジクロロフエニル）ピ ペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ ン ２３ この化合物は段階ｄ）で４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジンを用い て実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１２８℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３５実施例２４： ４−メチル−２−（４−（４−（４−クロロ−２−ピリミジニル ）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン ２４ この化合物は段階ｄ）で４−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ピペラジンを 用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１０４℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．５５実施例２５： ４−メチル−２−（４−（４−（４−メチル−２−ピリミジニル ）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン ２５ この化合物は段階ｄ）で４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペラジンを 用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１０１℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．５０実施例２６： ４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミ ジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４ −トリアジン ２６ この化合物は段階ｄ）で４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）ピペラ ジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１２０℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．７０実施例２７： ４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミ ジニル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４ −トリアジン ２７ この化合物は段階ｄ）で４−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）ピペラ ジンを用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝９５℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．３６実施例２８： ４−メチル−２−（４−（４−（４−メトキシ−２−ピリミジニ ル）ピペラジノ）ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−ト リアジン ２８ この化合物は段階ｄ）で４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン を用いて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝８７℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ Ｒｆ ＝ ０．４０実施例２９： ４−メチル−２−（４−（４−（３−メトキシ−２−ピリジル） ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン・フマル酸塩２９ この化合物は段階ｄ）で（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジンを用い、 ついでフマル酸で塩形成させて実施例４記載の方法に従って調製される。 ｍ．ｐ．＝１８２℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０； Ｒｆ ＝ ０．３３実施例３０： ４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フ マル酸塩 ３０ この化合物は化合物２をフマル酸で塩形成させて得られる。 ｍ．ｐ．＝１３４℃ ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカゲル ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９５−５； Ｒｆ ＝ ０．４０ この発明の化合物を薬理学的テストしたところ、治療における活性物質として のそれらの有益性が実証された。 このように、これらは５−ＨＴ1A型セロトニン作動受容体に対するそれらの親 和性に関する研究の主題である。 ５−ＨＴ1A受容体への結合の研究は、スレイトおよびペロウトカ（Ｓｌｅｉｇ ｈｔおよびＰｅｒｏｕｔｋａ）による記載（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ ｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４３，１０６−１１６、１９９１ ）のように実施する。これらの実験の場合、ラットの大脳皮質を使用する。上記 脳を切開し、皮質を４℃に保持したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液２０容量［５０ｍＭ 、ｐＨ７．４（２５℃）］中に均質化する。ホモジネートを３９，０００×ｇで １０分間、遠心分離し、遠心分離ペレットを同容量の緩衝液中に懸濁し、再度遠 心分離する。同一条件下でさらに懸濁後、このホモジネートを３７℃で１０分間 保温し、再度遠心分離する。最終ペレットを、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［５０ｍＭ、ｐ Ｈ７．４（２５℃）］中にパルジリン（１０-5Ｍ）、ＣａＣｌ2（４ｍＭ）およ びアスコルビン酸（０．１％）を含む反応緩衝液８０容量中に懸濁する。保温媒 体中の組織の最終濃度は１０ｍｇ／管である。 この飽和実験（saturation experiments）では、この反応管は０．１ｍＬの各 種濃度（０．０６〜８ｎＭ）の［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、０．１ｍＬの反応 緩衝液０．１ｍＬまたは５−ＨＴ（１０-5Ｍ、非特定結合の測定のため）および ０．８ｍＬの組織を含有している。 置換実験（displacement expeiments）をスレイトおよびペロウトカ（Ｓｌｅ ｉｇｈｔおよびＰｅｒｏｕｔｋａ）による記載（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ ｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４３，１０６−１１６、１９９ １）のように実施する。検討すべき生成物の希釈物の全ては、この反応緩衝液中 で行なう。これらの反応管は、０．１ｍＬの［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０． ２ｎＭ）、０．１ｍＬの試験生成物６〜７濃度（連続１／１０希釈）および０． ８ｍＬの組織を含有している。もし生成物の推定親和性がナノモル範囲以内であ るならば、テストされる最低濃度は１０-11Ｍであり、もし生成物が低い想定親 和性を有するならば、テストされる最高濃度は１０-4Ｍである。これらの反応管 は２３℃で３０分間保温し、ついでワットマンＧＦ／Ｂフイルター上で減圧下で 急速濾過し、このチユーブをＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液［５０ｍＭ、ｐＨ７．４（ ２５℃）］２×５ｍＬを用いて洗浄する。フイルター上に回収された放射能を液 体シンチレーションにより４ｍＬのシンチレーション液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加して分析する。これら全ての実験は３重に 行い、少なくとも３回繰り返す。 解離定数（ＫD）および放射性リガンドに対する結合部位の最大数（Ｂmax）は 、ＥＢＤＡ／リガンド非直線回帰プログラムを用いた飽和実験から見積もる。こ の方法では、Ｈｉｌｌ係数の値が単一性（unity）と異ならないことを受け入れ る。 この置換実験の場合のデータは、１−サイトおよび２−サイトモデルでそれぞ れ分析され、２−サイトモデルが１−サイトモデルよりも、得られるデータの一 層代表的であるかどうかを、この計算されたＦが決定することを可能にする。こ のｐＫｉ値は３ないし５の実験の平均±ＳＥＭの形で与えられる。 例として表１には、バスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）との対比における、こ の発明のいくつかの誘導体についての５−ＨＴ1A ｐＫｉ値を示す。 この試験の結果は、一般式Ｉで表される化合物が５−ＨＴ1A型セロトニン作動 受容体に対して高度の親和性を有することを示す。 この発明の化合物の中心的活性は、５−ＨＴ症候群を惹起するそれらの能力に ついて評価されたものであり、この症候群は相互前足歩行（reciprocal forepaw treading）（ＦＰＴ）、下唇収縮（lower-lip retraction）（ＬＬＲ）、およ び平体体位（flat body posture）（ＦＢＰ）で特徴付けられる。 ５−ＨＴ症候群の評価の場合の実験を、Ｆ．Ｃ．コルペエルト（ＣＯＬＰＡＥ ＲＴ）らの記載（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２６，２１−４８；１９９２） による方法に従って雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）で行う。 対照生成物（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）との比較における、この発明のいくつかの 誘導体の場合の活性投与量（ＥＤ50）を例として表２に示す。 上記テストの結果は、一般式Ｉの化合物が５−ＨＴ1A型セロトニン作動性受容 体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの高い親和性を有することを示している。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、それらはこれらの受容体のレベルでアゴニスト活性を示す。 したがって、この発明の化合物は不安、抑うつ、痛み、精神分裂症、アルツハ イマー病、睡眠障害の治療に有用であり、食物摂取の調節に有用であり、胃分泌 調節に有用であり、かつ高血圧または偏頭痛等の、脈管、心臓血管および脳血管 障害の治療に有用である。 本発明の化合物は、Ｔリンパ球の増殖について活性であり、したがってＨＩＶ ウイルスの治療にも有用であり得る。 これらの活性成分を含有する医薬調製物は、経口、直腸または非径口投与用に 処方でき、例えばカプセル、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、溶液、シロップま たは経口懸濁物の形態で処方でき、かつ適当な賦形剤を含有することができる。 他の医薬剤的および治療的に許容される活性成分をこれらと併用することも、 また可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ 405/12 ２５３ 405/12 ２５３ 491/056 491/056 (72)発明者 デュポン−パスレーグ，エリザベート フランス国カストル、リュ、テロン−ペリ エ、23 (72)発明者 コーク，ウーター フランス国ビビエ−レ−モンターニュ、ロ ティスマン、レ、ミニョナード

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、−Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フエニル（Ｃ1−Ｃ4アルキル） またはフエニル基を示し、このフエニル環は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシ ル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により任意 に置換されてなり、 −Ｒ2は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示し、 −ｎは２〜６の整数であることができ、 −Ａは ・アリールピペラジノＩＩ （式中、Ａｒ基自体は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ヒドロ キシル、トリフルオロメチルまたはハロゲン等の１種または２種以上の基により 任意に置換された、フエニル、ナフチル、ピリミジル、ピリジル等の芳香族構造 を示す）、 ・ベンゾジオキサニルメチルアミノまたはピリドジオキサニルメ チルアミノ ＩＩＩ （式中、Ｒは水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を示し、Ｘは窒素または炭素原 子を示す） の型の基を示す］ に相当する新規３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン誘 導体並びに医薬剤として許容される酸との付加塩および不斉炭素を有する化合物 の場合におけるそれらの各種鏡像異性体。 ２． 下記のものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般式 Ｉの化合物。 ・２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）ブ チル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩 、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピ ペラジノ）ブチル）３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ ン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピ ペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン塩酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３−クロロフエニル）ピペラジノ）ブ チル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル） ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン塩酸塩、 ・４−メチル−６−フエニル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチ ルフエニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１， ２，４−トリアジン・塩酸塩、 ・２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５ −ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチ ル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラ ジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン フマル酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（４−（２−メトキシフエニル）ピペラジノ） ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・６−メチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピ ペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン、 ・４，６−ジメチル−２−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフエニ ル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４− トリアジン・塩酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４トリアジン 、 ・４−メチル−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチルアミノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１， ２，４−トリアジン・フマル酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ− ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）ブチル−３，５−ジオキソ −（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩、 ・２−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）プ ロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・２−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフエニル）ピペラジノ）エ チル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン塩酸塩 ・４−メチル−２−（３−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル アミノ）プロピル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン塩酸塩、 ・４−メチル−２−（３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ−［ ２，３−ｂ］−ピリジン−２−イルメチルアミノ）プロピル）−３，５−ジオキ ソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３，４−ジクロロフエニル）ピペラジ ノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（２，３−ジクロロフエニル）ピペラジ ノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３，５−ジクロロフエニル）ピペラジ ノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（４−クロロ−２−ピリミジニル）ピペ ラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ ン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（４−メチル−２−ピリミジニル）ピペ ラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ ン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル ） ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ アジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミ ジニル）ピペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２， ４−トリアジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（４−メトキシ−２−ピリミジニル）ピ ペラジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア ジン、 ・４−メチル−２−（４−（４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ピペラ ジノ）ブチル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン ・フマル酸塩、 ・４−メチル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ）ブチ ル）−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン・フマル酸 塩。 ３． ａ）一般式ＩＶ ［式中、Ｒ1 は請求項１で定義したと同じ］ にて表される化合物を、式Ｖ ［式中、ｎは請求項１で定義したと同じであり、ＨａｌおよびＨａｌ’はハロゲ ン、好ましくはＨａｌの場合には塩素、Ｈａｌ’の場合には臭素をそれぞれ示す ］にて表されるジハロゲン化誘導体で処理し； ｂ）酸加水分解後、式ＶＩまたは式ＶＩＩ ［式中、Ａｒ、ＸおよびＲは請求項１において定義したと同じ］で表される誘導 体を縮合させ； ｃ）誘導体Ｒ2Ｙ（式中、Ｒ2は請求項１において定義したものと同じであ り、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素を示す）を用いてアルキル化を行う（Ｒ2 ＃Ｈ ）；ことを特徴とする、請求項１および２記載の化合物の調製法。 ４． ａ）式ＶＩＩＩ ［式中、Ｒ1 は請求項１で定義したと同じ］ にて表される化合物をハロゲンアルキルＲ2Ｙ（式中Ｒ2およびＹは請求項１およ び３で定義したと同じ）を用いて処理し； ｂ）酸性媒体を脱アセチル化し、その後ジハロゲン化化合物Ｖを、ついで 誘導体ＶＩまたはＶＩＩ（化合物Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩは請求項３において定義 したと同じ）を縮合させる； ことを特徴とする、請求項１、２および３記載の化合物の調製法。 ５． 請求項１および２のいずれかに記載の、医薬剤としての化合物。 ６． ５ＨＴ1A受容体のアゴニストが必要な病気の治療または不安、抑うつ、 痛み、精神分裂症、アルツハイマー病、睡眠障害の治療、食物摂取の調節、胃分 泌の調節、脈管、心臓血管および脳血管障害、またはＨＩＶウイルスの治療に使 用し得る、請求項５記載の医薬剤。 ７． 請求項１および２のいずれかで定義した化合物を含有することを特徴と する、医薬組成物。 ８． 請求項１および２のいずれかで定義した化合物を、適当な賦形剤との組 み合わせで、含有することを特徴とする、医薬組成物。 ９． 請求項１および２のいずれかで定義した化合物を、他の活性成分との併 用で、含有することを特徴とする、医薬剤成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011502971A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害を治療するための１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
ATE201016T1 (de) * 1995-06-09 2001-05-15 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion- derivate als alpha-1-adrenergische rezeptorantagonisten
EP0875512A3 (en) * 1997-04-16 1999-04-07 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New naphthylpiperazine derivatives with antipsychotic activity
FR2769912B1 (fr) * 1997-10-16 2000-03-10 Pf Medicament Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
FR2769913B1 (fr) 1997-10-16 2000-03-10 Pf Medicament Nouveaux derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1, 4, leur preparation et leur application therapeutique humaine
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
WO1999065887A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6656950B2 (en) * 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
AU2005235422B2 (en) * 2004-04-22 2011-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders II
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
WO2006083424A2 (en) * 2004-12-28 2006-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled compounds and uses thereof
US8168786B2 (en) * 2004-12-28 2012-05-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled compounds and uses thereof
WO2006096434A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
US20060264512A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunction due to medical conditions
US20060264511A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
MX2008013827A (es) * 2006-05-09 2008-11-10 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual.
EP2037927B1 (en) * 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
JP5793828B2 (ja) * 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090045945A (ko) 2006-08-25 2009-05-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
CN101870696B (zh) * 2009-04-22 2012-08-29 连云港恒邦医药科技有限公司 具有多巴胺D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物
WO2011140360A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled compounds and uses thereof
CN108440505A (zh) * 2018-03-30 2018-08-24 中南大学 依他匹隆的全合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036070A (en) * 1990-06-13 1991-07-30 American Home Products Corporation Polycyclic phenalkyl amines as psychotropic agents
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
FR2680172B1 (fr) * 1991-08-05 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZA931343B (en) * 1992-03-06 1993-09-24 Akzo Nv 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives.
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011502971A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害を治療するための１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物

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