JPH10510537A - 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板凝集の阻害に有効である式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 発明の分野 本発明は、血小板凝集を阻害する新規二環式化合物、該化合物を含有する医薬 組成物および該化合物の使用方法に関する。 発明の背景 血小板凝集は、主に、インテグリンと称される接着受容体のファミリーの一員 であるフィブリノーゲン受容体またはＧＰIIｂ−IIIａ血小板受容体複合体を介 して行われると思われる。インテグリン受容体の天然リガンドがしばしばＡrg− Ｇly−Ａsp配列を含有するタンパクであることが判明した。ＧＰIIｂ−IIIａ受 容体についての天然リガンドであると考えられるフォンビルブラント因子および フィブリノーゲンは、それらの一次構造においてＡrg−Ｇly−Ａsp（一文字アミ ノ酸コードではＲＧＤ）配列を有する。機能的には、これらのタンパクは、隣接 する血小板上でＧＰIIｂ−IIIａ受容体を結合し架橋結合することができ、これ により、血小板を凝集させる。 フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンは、ＧＰIIｂ− IIIａに結合することも示されているＲＧＤ含有タンパクである。フィブロネク チンは、血漿中で、および、細胞内マトリックスにおける構造タンパクとして、 見られる。構造タンパクとＧＰIIｂ−IIIａとの間の結合は、損傷した血管壁に 血小板を接着させるように機能する。 ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を含有する直鎖状および環状のペプチド は、WO 89/05150（PCT US88/04403）に開示されている。EP 0 275 748には、Ｇ ＰIIｂ−IIIａ受容体に結合し、血小板凝集を阻害する直鎖状のテトラ−ないし ヘキサ−ペプチドおよび環状のヘキサ−ないしオクタ−ペプチドが開示されてい る。他の直鎖状および環状ペプチドは、EP-A 0 341 915に開示されている（出典 明示により本明細書の一部とする）。しかしながら、かかる阻害薬のペプチド様 構造 は、しばしば、ドラッグデリバリー、代謝安定性および選択性などの問題を提起 する。天然アミノ酸配列からなっていないフィブリノーゲン受容体の阻害薬は、 EP-A 0 372 486、EP-A 0 381 033およびEP-A 0 478 363に開示されている。WO 9 2/07568（PCT/US91/08166）には、単環式７員環構造を形成することによりＲＧ Ｄ配列における立体配座的γ−回転によく似ているフィブリノーゲン受容体拮抗 薬が開示されている。しかしながら、有効なin vivoおよびin vitro効果を有し 、アミノ酸配列のペプチド主鎖構造を欠いている新規フィブリノーゲン受容体拮 抗薬（例えば、ＧＰIIｂ−IIIａタンパクの阻害薬）が依然として必要とされて いる。 本発明は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレンおよび１−テトラロンを含む新規二環式化合物を記載する。これ らの化合物は、ＧＰIIｂ−IIIａ受容体を阻害し、血小板凝集を阻害する。 発明の概要 １つの態様において、本発明は、式(Ｉ)において以下に記載するような芳香族 ６員環に縮合した置換６員環からなる二環式化合物である。 本発明は、また、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体から なる血小板凝集または血餅形成を阻害するための医薬組成物でもある。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物の有効量を内部投与することから なる、血小板凝集の阻害を必要とする哺乳動物における血小板凝集阻害方法であ る。 もう１つの態様において、本発明は、有効量のフィブリン溶解薬および式(Ｉ) で示される化合物を内部投与することからなる、フィブリン溶解治療に続いて哺 乳動物において動脈または静脈の再閉塞を阻害するための方法を提供するもので ある。本発明は、また、発作、一過性脳虚血発作、または心筋梗塞の治療方法で ある。 発明の詳細な説明 本発明は、血小板凝集を阻害する二環式化合物を記載する。新規二環式化合物 は、芳香族６員環に縮合した６員環からなり、該６員環上に窒素含有置換基およ び該芳香族６員環上に好ましくは酸性部分を含有するかまたは酸性部分である脂 肪族置換基を有する。該６員環は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含 有してもよく、該芳香族６員環は、炭素環式である。該縮合６−６環系は、ＧＰ IIｂ−IIIａ受容体と好都合に相互に作用すると思われ、芳香族６員環および６ 員環上の置換基側鎖を、該置換基側鎖が受容体と好都合に相互に作用するように 志向させると思われる。 作用の特異的なメカニズムに拘束されるつもりではないが、これらの化合物は 、フィブリノーゲンの血小板結合フィブリノーゲン受容体ＧＰIIｂ−IIIａへの 結合を阻害すると思われ、推定のＲＧＤ結合部位の拮抗作用を介して他の接着タ ンパクと相互に作用する。 本発明化合物は、式(Ｉ)： ［式中、 Ａ¹〜Ａ⁴は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮ（ここで、ＳおよびＮは、所望によ り酸化されていてもよい）からなる群から選択されるヘテロ原子２個までを含有 していてもよい利用可能な置換飽和６員環を形成し； Ｑは、−Ｏ(ＣＨ₂)_m−、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ(Ｃ Ｈ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ'ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−であり； Ｒ^*は、Ｈ、Ｑ−ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯ₂Ｒ'、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1 -4} アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ'Ｒ'、ＣＮ、ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＣＦ₃ま たはＡrＣ_0-4アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−であり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ⁸は、Ｒ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ⁹は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁰であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡr −Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁰であり； ＵおよびＶは、存在しないか、または、ＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、Ｓ(Ｏ)_n 、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ) ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｏ 、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)_n、Ｎ＝Ｎ 、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｏ、ＯＣＲ'₂、もしくはＣＲ '＝ＣＲ'であり（ただし、ＵおよびＶは、同時に存在しないことはない）； Ｗは、Ｒ'Ｒ"Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、存在しないか、または、ＳもしくはＯであり； Ｚは、(ＣＨ₂)_t、Ｈet、ＡrまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０〜３であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり； ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。 本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発 明に含まれる。プロドラッグは、in vivoで、式(Ｉ)で示される活性親薬物を放 出する共有結合担体であると考えられる。 本発明化合物が１個以上のキラル中心を有する場合、特記しない限り、本発明 は、慣用技術によって合成され分割される個々の固有の非ラセミ化合物を含む。 化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトラ ンス（Ｅ）異性体は、共に、本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール 形で存在する場合、各互変異性体形は、平衡状態で存在しようとＲ'との適当な 置換によって１つの形態でロックされようと、本発明の範囲内に含まれると考え られる。特記しない限り、いずれの場合のいずれの置換基の意味も、その意味ま たは、いずれの他の場合のいずれの他の置換基の意味からも独立している。 式(Ｉ)に関して、好適には、 Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＣＲ¹、ＮＲ¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ²は、ＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'またはＮＲ³であり； Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＣＲ⁴であり； Ｒ¹およびＲ¹'は、各々水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； Ｒ²およびＲ²'は、各々水素であるか、または、Ｒ²がＲ⁶であり、Ｒ²'が存在 しないかまたは水素として存在し； Ｒ³およびＲ³'は、各々水素であるか、または、Ｒ³がＲ⁶であり、Ｒ³'が存在 しないかまたは水素として存在し； Ｒ⁴およびＲ⁴'は、各々水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； ｘは、０〜２である。 さらに適切には、Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'ＮＲ¹、ＯまたはＳであり；Ａ²は、ＣＲ² Ｒ²'またはＮＲ²であり；Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'また はＮＲ⁴であり；Ｒ²またはＲ³は、Ｒ⁶であり；Ｒ⁶は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(Ｃ Ｒ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕである。 好ましくは、Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'であり；Ａ²は、ＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり ；Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'である。 好適には、(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖは、ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ 、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、Ｏ 、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃである。 さらに好適には、Ｑは、−Ｏ(ＣＨ₂)_n−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ )ＮＨＣＨ₂−であり；Ｚは、フェニル、６員のＨetまたは(ＣＨ₂)_tであ より好ましい具体例では、Ａ¹は、Ｃ＝Ｏであり、Ａ²は、ＣＨＲ⁶であり、Ａ³ は、ＣＨ₂であり、Ａ⁴は、ＣＨ₂である。 もう１つの好ましい具体例では、Ａ¹、Ａ²およびＡ⁴は、ＣＨ₂であり、Ａ³は 、ＣＨＲ⁶である。 もう１つの好ましい具体例では、Ａ¹、Ａ³およびＡ⁴は、ＣＨ₂であり、Ａ²は 、ＮＲ⁶である。 さらに特定の具体例では、Ａ¹は、Ｃ＝Ｏであり；Ａ²は、ＮＲ²であり；Ａ³は 、ＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'であり；Ｒ²は、ＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³,Ｒ³'は、Ｈ,Ｈであり；Ｒ⁴,Ｒ⁴'は、Ｈ,Ｈであり、 Ｚは、フェニル、６員のＨetまたは(ＣＨ₂)_tであり；Ｗは、Ｒ'₂Ｎ、 (ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖは、(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−または−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s （例えば、Ｖは、存在せず、ｓは、０であり、ｓおよびｒのうち一方は、０で ある）（ここで、Ｕは、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＨ、ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＣＲ '＝ＣＲ'、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ₂である）である。 本発明の代表的な化合物は、式(II)−(IV)： の各々によって示される。 Ｒ⁶の特定の例は、 Ｒ"ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ₂)₃(ＣＨＲ⁷)−ＵおよびＲ"ＨＮ−(ＣＨ₂)₅−Ｕ である（ここで、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は、水素、アミノ、モノ−も しくはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｕは 、ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ および(ＣＨ₂)₂である）。 本発明の好ましい化合物は、 ２−[[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオキシ− １,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[[４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオキシ− １−テトラロン； ２−(４−アミノメチルベンジル)−７−アミドマロニル−１−テトラロン；お よび Ｎ−[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]−６,７−ジアセチルオキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン； またはその医薬的に許容される塩である。 式(Ｉ)の前記説明において、好ましくは、Ａ¹〜Ａ⁴のうち１つだけは、Ｒ⁶に よって置換されており、Ｗは、水素結合を形成する能力を有する窒素含有基を表 す。好ましくは、Ｗは、塩基性窒素部分である。最短分子内路を介する１０〜１ ５（最も好ましくは、約１３）の介在共有結合が式(Ｉ)の基ＣＯ₂Ｒ'とＷの末端 塩基性窒素部分との間の最適なスペーシングのためにこれらの基の間に存在する のが好ましく、部分Ｕ、ＶおよびＺならびにｑ、ｒおよびｓによって表されるア ルキルスペーサーがそれに応じて選択されるのが好ましい。 本明細書では、ペプチドおよび化学技術の分野で一般的に用いられる略語およ び記号を用いて本発明化合物を説明する。一般に、アミノ酸略語は、Eur．J.Bio chem.，158，9（1984）に開示されているようなIUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclatureに従う。 Ａrgは、アルギニンを表し、ＭeＡrgは、Ｎ^α−メチル−アルギニンを表し、 ＨＡrgは、ホモアルギニンを表し、ＮＡrgは、ノルアルギニンを表し、(Ｍe₂)Ａ rgは、Ｎ',Ｎ"−ジメチルアルギニンを表し、(Ｅt₂)Ａrgは、Ｎ',Ｎ"−ジエチル アルギニンを表し、Ｏrnは、オルニチンを表す。これらの残基は、置換基Ｒ⁶の 好適な成分である。これらのアミノ酸のＮ^α−置換誘導体も本発明において有用 である。α−置換誘導体の代表的な製造方法は、U.S.特許第4,687,758号;Cheung et al.，Can．J．Chem.，55，906（1977）；Freidinger et al.，J．Org. Chem .，48，77（1982）；およびShuman et al.，PEPTIDES: PROCEEDINGS OF THE 7TH AMERICAN PEPTIDE SYMPOSIUM，Rich，D.，Gross，E.，Eds，Pierce Chemical Co.，Rockford，I11.，617（1981）に開示されている（出典明示によ り本明細書の一部とする）。 本明細書で用いる場合、Ｃ_1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味する 。Ｃ_1-6アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純な脂肪族異性体を含んでいる。Ｃ_{0- 4} アルキルおよびＣ_0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在することを必要と しないこと（例えば、共有結合が存在すること）も示す。 本明細書で用いる場合、Ａrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、 またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロア ルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩからなる群から選択される１〜３個の置換 基によって置換されているフェニルもしくはナフチルを意味する。 Ｈetまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ 原子１〜３個を含有し、安定であり、かつ、慣用の化学合成によって入手可能で ある、所望により置換されていてもよい５もしくは６員の単環式環、または、９ もしくは１０員の二環式環を示す。複素環の例としては、ベンゾフリル、ベンゾ イミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、イン ドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラ ヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン 、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンが挙げられ る。ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンなどの窒素 １または２個を含有する６員環複素環は、Ｚについての好ましい複素環である。 化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるＨet環上のＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃ l、ＢrおよびＩから選択されるような置換基３個までの利用可能な組合せは、本 発明の範囲内である。ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピ リジンなどの窒素１または２個を含有する６員の単環式環複素環（「６員のＨet 」）は、Ｚについての好ましい複素環である。 Ｃ_3-7シクロアルキルは、不飽和炭素−炭素結合を２個まで含有する炭素原子 ３ないし７個の所望により置換されていてもよい炭素環式系を表す。Ｃ_3-7シク ロアルキルの典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル・シク ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである 。慣用の化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるシクロアルキル環 上のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアル キル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩから選択されるような置換基３個までの組合 せは、本発明の範囲内である。 本明細書で表すような利用可能な置換６員環は、（ｉ）Ｒ⁶によって置換され ており、該置換基が安定な構造を生じるいずれの原子またはヘテロ原子上に存在 してもよく、（ii）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を２個 まで含有しており、ＳおよびＮが所望により酸化されていてもよく、（iii）安 定であり、かつ、２つの隣接する環炭素原子を介してフェニル環に縮合した形態 で化学技術分野における当業者によって合成される、飽和６員環である。利用可 能な６員環の典型例は、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モメホリン およびチオモルホリンの一般的な飽和環である。好ましくは、６員環における２ つの隣接原子は、同時にはヘテロ原子ではない。 入手可能なフェニルおよび６員環の組合せによって形成される代表的な二環式 環は、テトラリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラ ヒドロキナゾリン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン、および ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジンである。ピペリジンは、好まし い利用可能な６員環である。したがって、好ましい二環式環系は、１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリン系である。シクロヘキツンは、もう１つの好ましい 利用可能な６員環系である。したがって、次に好ましい二環式環系は、テトラヒ ドロナフタレン環系である。 Ａ¹〜Ａ⁴、ＣＲ¹Ｒ¹'〜ＣＲ⁴Ｒ⁴'およびＮＲ¹〜ＮＲ⁴は、Ｒ¹／Ｒ¹'、Ｒ²／Ｒ² '、Ｒ³／Ｒ³'およびＲ⁴／Ｒ⁴'が環に対して二重結合した置換基エキソ（例えば 、＝Ｏまたはアルキレン側鎖）を表す場合にＣＲ¹Ｒ¹'〜ＣＲ⁴Ｒ⁴'が ｓｐ²炭素原子を表すことを除いて、各々、隣接環原子に単一結合されている飽 和ｓｐ³炭素原子および窒素原子であると解される。さらに、Ａ¹〜Ａ⁴に関して 、ＣＲ¹〜ＣＲ⁴およびＮは、かかる配置により安定化合物が生成されることを条 件に、環における隣接原子への環内二重結合によって連結される不飽和ｓｐ²炭 素または窒素原子を表すと解されるであろう。 原子１個および酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、安定構造 を生じるいずれの原子上で置換されていてもよい、飽和または不飽和の安定な５ 員、６員もしくは７員の単環式環または７員〜１０員の二環式環であってよい窒 素複素環を示す。かかる環における窒素原子は、第４級窒素を生じるように置換 されていてもよい。該窒素複素環は、Ｒ²⁰、例えば、Ｈ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ'₂、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ₃、Ｑ− Ｃ_0-4アルキル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ(Ｏ)_u（例えば、ｕが０、１または２で ある場合）または前記置換基のいずれかによって置換されているＣ_1-4アル ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾ ール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリ ジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒド ロ−アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、な らびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。特に、 ましくは、４−ピリジル、４−(２−アミノ−ピリジル)、４−テトラヒドロピリ ジル、４−ピペリジニルまたは４−ピペラジニルである。 Ｃ(Ｏ)は、酸素に二重結合した炭素（例えば、カルボニル）を示し、Ｃ(Ｓ)は 、硫黄に二重結合した炭素（例えば、チオカルボニル）を示す。 ｔ−Ｂuは、第３級ブチル基を表し、Ｂocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基 を表し、Ｆmocは、フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｐhは、フェニル 基を表し、Ｃbzは、ベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢrＺは、ｏ−ブロモ ベンジルオキシカルボニル基を表し、ＣlＺは、ｏ−クロロベンジルオキシカル ボニル基を表し、Ｂzlは、ベンジル基を表し、４−ＭＢzlは、４−メチルベンジ ル基を表し、Ｍeは、メチルを表し、Ｅtは、エチルを表し、Ａcは、アセチルを 表し、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｎphは、１−または２−ナフチルを表し 、cＨexは、シクロヘキシルを表す。Ｔetは、５−テトラゾリルを表す。 ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰは、ジメチルア ミノピリジンを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣ は、Ｎ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドを表す。ＨＯ Ｂtは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフ ランを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＦは、ジメ チルホルムアミドを表し、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを表し、Ｐd ／Ｃは、パラジウム−炭触媒を表し、ＰＰＡは、１−プロパンホスホン酸環状無 水物を表し、ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰは、ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ フルオロホスファートを表し、ＨＦは、フッ化水素酸を表し、ＴＥＡは、トリエ チルアミンを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣは、クロロクロ ム酸ピリジニウムを表す。 式(Ｉ)で示される化合物は、一般に、式(Ｖ)で示される化合物を式(VI)で示さ れる化合物と反応させ： ［式中、Ａ¹〜Ａ⁴、Ｒ、Ｒ^*およびＲ'は、式(Ｉ)における定義と同じであり、い ずれの反応性官能基も保護されており； Ｌ¹およびＬ²は、連結基−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−を形成するよう に反応する能力を有する官能基であり； Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−およびＬ²に結合する基−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−( ＣＲ'₂)_s−Ｖ−のいずれかの部分であり、いずれの反応性官能基も保護されてい る］、 次いで、いずれの保護基も除去し、所望により、医薬的に許容される塩を形成 することによって製造される。 Ｌ¹およびＬ²の正確な定義は、形成される連結基の部分に依存するということ が明らかであろう。該連結基−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−の一般的な製 造方法は、例えば、EP-A 0 372 486およびEP-A 0 381 033およびEP-A 0 478 363 に開示されている（出典明示により本明細書の一部とする）。 例えば、ＶがＣＯＮＨである場合、Ｌ¹は、−ＮＨ₂であり、Ｌ²は、ＯＨ（酸 における場合）またはＣl（酸塩化物における場合）であり、Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ '₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｃ(Ｏ)であり、いずれの官能基も所 望により保護されていてもよい。例えば、Ｒ⁶"は、(ベンジルオキシカルボニル −アミジノ)ベンゾイル−または(Ｎ^α−Ｂoc,Ｎ^guan−Ｔos)アルギニル−である 。Ｌ²がＯＨである場合、カップリング剤が用いられる。 同様に、ＶがＮＨＣＯである場合、Ｌ¹は、−ＣＯ₂ＨまたはＣＯ−Ｃlであり 、Ｌ²は、−ＮＨ₂であり、Ｒ⁶"は、Ｗ-(ＣＲ'₂)_q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r-Ｕ-(ＣＲ'₂)_s -である。例えば、Ｒ⁶"は、(ベンジルオキシカルボニル−アミジノ)フェニル、 (ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルベンジル−または６−(ベンジルオキ シカルボニルアミノ)ヘキシル−である。 ＶがＮＨＳＯ₂である場合、Ｌ¹は、ＳＯ₂Ｃlであり、Ｌ²は、−ＮＨ₂であり、 Ｒ⁶"は、前記と同様である。ＶがＳＯ₂ＮＨである場合、Ｌ¹は、−ＮＨ₂であり 、Ｌ²は、ＳＯ₂Ｃlである。かかる塩化スルホニルを製造するための方法は、例 え ば、J．Org．Chem.，23，1257（1958）に開示されている。 ＶがＣＨ＝ＣＨである場合、Ｌ¹は、−ＣＨＯであり、Ｌ²は、ＣＨ＝Ｐ−Ｐh₃ であり、Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−である。 別法としては、Ｌ¹は、ＣＨ＝Ｐ−Ｐh₃であり、Ｌ²は、ＣＨＯであり、例えば、 Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s-1−ＣＨＯである。 ＶがＣＨ₂ＣＨ₂である場合、ＶがＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物の 還元によって得られる。 ＶがＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ¹は、各々、−ＯＨ、−Ｎ Ｈまたは−Ｃ≡ＣＨであり；Ｌ²は、−Ｂrであり；Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ −(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−である。例えば、Ｒ⁶"は、(ベンジルオキシカ ルボニルアミノ)−メチルベンジル−または２−(Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニ ル)−エチルである。同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ₂、ＮＲ'ＣＨ₂または である 場合、Ｌ¹は、−ＣＨ₂Ｂrであり、Ｌ²は、各々、−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｈであ る。別法としては、ＵまたはＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ¹は、Ｂr、ＩまたはＣＦ₃ ＳＯ₃であり、Ｌ²は、Ｃ≡ＣＨであり、カップリングは、パラジウムおよび塩 基によって触媒される。 ＶがＣＨＯＨＣＨ₂である化合物は、J．Org．Chem.，54，1354（1989）に開示 された方法によって、ＶがＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物から製造さ れる。 ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨである化合物は、Tet．Lett.，31，231（1990）に開示され ているように、ホウ水素化（hydroboration）および塩基性酸化によって、Ｖが ＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物から得られる。 式(Ｉ)で示される化合物は、スキームＩ〜IVに示される一般的な方法によって 製造される。 スキームＩは、Ａ¹がＣ＝Ｏであり、Ａ²がＣＨＲ⁶であり、Ａ³がＣＨ₂であり 、Ａ⁴がＣＨ₂である式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を示す。一般的に、該合 成は、置換テトラロン（ここで、テトラロン上の置換基は、目的とする式(Ｉ)で 示される化合物における連結基−Ｑ−および−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ')_s−Ｖ に依存する）で開始される。スキームＩによると、式(Ｉ)で示されるニトロテト ラロン化合物の式(２)で示されるアルデヒドによる、例えば氷酢酸中でスルホン 酸を用いるなどの酸触媒化オレフィン化により、Ｒが−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₂−であ り、 −(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−が−ＣＨ₂−である式(Ｉ)で示される化合 物の前駆体である式(３)で示されるテトラロン化合物が形成される。例えば氷酢 酸などの酸の存在下で鉄を用いるような式(３)のニトロ基の還元により、式(４) で示されるアミン化合物が得られる。塩化メチレンなどの好適な溶媒中、トリエ チルアミンなどの塩基の存在下、このアミンの例えばメチルマロニルクロリドな どによるアシル化により、式(５)で示される化合物が得られる。例えば、メタノ ールなどの好適な溶媒中、パラジウム−炭などの触媒の存在下で水素を用いるな どの同時に生じる式(５)で示される化合物のオレフィンの還元およびアミン上の Ｃbz基の除去により、式(Ｉ)で示される化合物でもある式(６)で示されるアミン エステル化合物が形成される。このアミンエステルを用い、水／メタノールなど の好適な溶媒系中、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてエステル基を鹸化して 、式(７)で示されるカルボキシ化合物を得ることによって式(Ｉ)で示される別の 化合物を製造してもよい。スキームＩの式(２)で示される化合物が式(VI)： Ｒ⁶"−Ｌ²で示される化合物の代表的なものであり、適当に置換されたアルデヒ ドの選択により種々のＲ⁶置換基を有する式(Ｉ)で示される化合物が形成される ことは、当業者には明らかである。 スキームIIは、Ａ¹がＣ＝Ｏであり、Ａ²がＣＨＲ⁶であり、Ａ³がＣＨ₂であり 、Ａ⁴がＣＨ₂である式(Ｉ)で示される化合物の製造のための別の合成法を示す。 再 度、該合成は、商業的に入手可能であるか、または公知の方法によって合成され る適切な置換テトラロンで開始される。スキームIIに従って、式(８)で示される 化合物のケトン官能基をヒドロキシアミンを用いて対応するオキシム誘導体に転 換させる。次いで、式(９)で示されるヒドロキシルアミン化合物のヒドロキシ部 分を、例えば、ｐ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）誘導体などのスルホン酸エス テルとして保護する。次いで、式(１０)で示される化合物を例えばカリウムエト キシドなどと反応させることによって、式(１１)で示されるアミノテトラロン化 合物を製造する。例えば臭化水素酸を還流させるなど、エーテル開裂試薬を用い ることによって、式(１２)で示されるヒドロキシ化合物への転換を行う。次いで 、ジ炭酸ジ−tert−ブチルを用いてアミノ基をＢoc誘導体として保護する。アセ トンなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、２−ブロモ酢酸ベ ンジルなどを用いて、式(１３)で示される化合物のヒドロキシ基をアルキル化し て、式(１４)で示される化合物を得る。式(１４)で示される化合物を塩酸などの 酸と反応させることによってＢoc保護基の除去を行う。次いで、式(１５)で示さ れる化合物のアミノ基を、スキームIIによると４−(Ｃbz−アミノイミノメチル) 安息香酸である、適切に保護されたカルボン酸Ｒ⁶"−ＯＨとアシル化／結合させ る。ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ−エチル−Ｎ '−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのアミド形成剤の存在下、ア ミノ基のＲ⁶"−ＯＨ（ここで、Ｒ⁶"は、式(VI)における定義と同じである）との 縮合を行う。アミノまたはカルボキシについての保護基のような保護基は、当該 技術分野で知られている方法によって選択的に除去される。例えば、窒素原子上 のＣbz基およびカルボン酸部分上のベンジル基は、氷酢酸などの酸性媒質中、パ ラジウム−炭などの触媒の存在下での水素添加によって除去されて、式(Ｉ)で示 される化合物でもある式(１７)で示される化合物が得られる。 スキームIIIは、Ａ¹、Ａ²およびＡ⁴がＣＨ₂であり、Ａ³がＣＨＲ⁶である式(Ｉ )で示される化合物の合成を示す。スキームIIIによると、式(１８)で示されるメ トキシ置換ジヒドロナフタレン−２(１Ｈ)−オンが式(２１)で示される１,２,３ ,４−テトラヒドロナフタレノン化合物の合成のための出発点である。ヒドロキ シルアミンを用いて式(１８)で示される化合物のケトン官能基をオキシム誘導体 に転換させる。例えば、塩酸／メタノールなどの好適な溶媒系中、パラジウム− 炭などの触媒の存在下での水素添加によって、オキシムの式(２０)で示される対 応するアミン化合物への還元を行う。スキームIIの式(１１)〜(１７)において詳 述した工程に従って、式(２０)で示されるメトキシアミノ化合物から式(２１)で 示される化合物を製造する。 Ａ²またはＡ³の一方が窒素である式(Ｖ)で示される化合物は、テトラヒドロイ ソキノリンであり、スキームIVによって示される一般的な方法によって製造され る。テトラヒドロイソキノリンを製造するための代表的な方法は、当該技術分野 でよく知られている（例えば、Kametani and FuKumoto，Isoquinolines，ed．G ．Grethe，Wiley-Interscience，New York，1981，p．139およびGilchrist，Het erocyclic Chemistry，Pitman Publishing，London，1985，p．272）。 スキームIVは、Ａ¹、Ａ³およびＡ⁴がＣＨ₂であり、Ａ²がＮＲ⁶である式(Ｉ)で 示される化合物の合成を示す。スキームIVによると、式(２２)で示されるジメト キシ置換テトラヒドロイソキノリンが式(Ｉ)で示される化合物である式(２５)で 示される１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン化合物の合成のための出発点 である。この合成において、４８％臭化水素酸などのエーテル−キレート化剤を 用いて、ジメトキシ化合物をその対応するジヒドロキシ誘導体に転換する。次い で、このテトラヒドロイソキノリン中間体のアミン官能基を、標準的なアミド形 成条件下、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤およ びトリエチルアミンなどの塩基の存在下、４−シアノ安息香酸のＮ−ヒドロキシ スクシンイミド（ＮＨＳ）エステルなどのカルボン酸のＮＨＳ−エステルとの反 応においてアシル化して、式(２３)で示される化合物が得られる。炭酸カリウム などの塩基の存在下でブロモ酢酸メチルを用いるなどの式(２３)で示される化合 物の遊離ヒドロキシ基のアルキル化により、式(２４)で示される化合物が得られ る。式(２４)で示される化合物のニトリルを塩酸と反応させ、次いで、酢酸アン モニウムと反応させることによって、該ニトリルのアミジン誘導体への転換を行 う。次いで、慣用技術を用いて、例えば、酢酸水溶液を還流させて、エステル保 護基を対応する遊離カルボン酸に加水分解して、式(２５)で示される化合物を得 ることができる。 本明細書で用いる場合、カップリング剤は、ペプチド結合を形成するために用 いられる試薬を示す。典型的なカップリング法は、カルボジイミド、活性化無水 物およびエステルおよびハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ 、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オ キサリルなどの試薬が典型的である。 ペプチド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該技術分野でよく 知られている。Bodansky et al.，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springe r-Verlag，Berlin，1984、Ali et al．in J．Med．Chem.，29，984（1986）およ びJ．Med．Chem.，30，2291（1987）に一般的に開示されているペプチド合成方 法は、一般に当該技術を説明している（出典明示により本明細書の一部とする） 。 アミドまたはペプチド結合の形成のための溶液合成法は、アミド結合を形成す るために用いられる慣用的な方法を用いて行われる。典型的には、アミンまたは アニリンを、その遊離アミノ基を介して、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）などの好適なカルボジイミドカップリング剤を用いて、所望によ り１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジ ン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、適当なカルボン酸基質にカップリングさせ る。好適に保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物また は酸ハロゲン化物の形成などの他の方法、および、次の、所望により塩基の存在 下での好適に保護されたアミンの遊離アミンとの反応も好適である。例えば、保 護Ｂoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、塩化メチレンまたはテトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰま たはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して 、「活性化無水物」を形成し、次いで、第２の保護アミノ酸の遊離アミンまたは アニリンと反応させる。 式(VI)の化合物は、当該技術分野において知られている慣用的な方法によって 、商業的に入手可能な物質から製造される。Ｗは、一般的に、所望によりアルキ ル鎖を介して、Ｚに結合される塩基性官能基であり、Ｒ⁶の合成の間保護されて いるか、または−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−連結基が形成された後、分 子中に導入される。例えば、Ｗが好適に置換されたＲ'Ｒ"Ｎ−、Ｒ"Ｒ'ＮＣ(＝ ＮＲ')、Ｒ'₂Ｎ(Ｒ⁸)Ｃ＝Ｎ−、Ｒ"Ｎ＝(Ｒ⁸)Ｃ−ＮＲ'−、Ｒ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝ Ｎ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'である式(Ｉ)の化合物は、EP-A 0 372 4 86、EP-A 0 381 033またはEP-A 0 478 363に開示されている方法を含む慣用的な 方法によって製造される（出典明示により本明細書の一部とする）。 いる方法によって製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−ＸまたはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−であ り、ＸがＯである化合物は、とりわけ、J．Org．Chem.，51，5047（1986）に開 示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−で あり、ＸがＮ＝ＣＲ'である化合物は、とりわけ、米国特許3,714,253およびEur. J．Med．Chem．-Chim．Ther.，20，25（1985）に開示されている方法によって 製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−で あり、ＸがＣ(Ｏ)である化合物は、とりわけ、米国特許3,714,253およびCan．J. Chem.，43，3103（1965）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−である化合物は、とりわけ、J．Het．Chem.，16 , 1063（1979）またはJ．Het．Chem.，26，125（1989）に開示されている方法に よって製造される。 ＷがＲ'₂ＮＲ'ＮＣ(＝ＮＲ')−である化合物は、Syn.，583（1974）に開示さ れている方法を含む慣用的な方法によって製造される。 ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−である化合物は、とりわけ、J．Prakt．Chem.，36，29（ 1967）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−である化合物は、とりわけ、Bull．Chem．Soc．Jpn. , 43，2257（1970）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙであり、ＹがＳである化合物は、とりわけ、Chem. Lett.，1379（1986）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙであり、ＹがＯである式(VI)または式(Ｉ)で示さ れる化合物は、日本国特許2022751に開示されている方法を含む慣用的な方法に よって製造される。 式(VI)の有用な中間体としては、式 Ｗ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｌ²の化合物（ここで、Ｚ 、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ¹⁰、Ｕ、ｑ、ｒおよびｓは、式(Ｉ)についての定義と同じであり ；Ｌ²は、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ'、ＯＨ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＨ₂−ＴまたはＮＲ'Ｒ"で あり、Ｔは、ＣＦ₃ＳＯ₃、ＯＨ、ＮＨＲ"、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｗ'は、本 明細書に記載したように保護された反応性塩基性窒素基を有するＷである）が挙 げられる。Ｒ'ＳＯ₂、Ｒ'ＯＣＯおよびＲ'ＣＯ（例えば、Ｔos、Ｂoc、Ｃbzまた はアセチル）は、典型的な窒素保護基である。かかる中間体の特定の例は、以下 のとおりである： ［式中、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は、水素、アミノ、モノもしくはジ− Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルである］。 各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基は、当該技術分野で知られているよ うに好適に保護される。好適な保護基は、Greene，PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN IC CHEMISTRY，John Wiley and Sons，New York，1981に開示されている。例え ば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基は、アミノ基またはアミジノ基の保 護のために用いられる。Ｂoc基は、一般に、α−アミノ基の保護のために好まし い。ｔ−Ｂu、cＨexまたはベンジルエステルは、側鎖カルボキシルの保護のため に用いられる。ベンジル基または好適に置換されたベンジル基（例えば、４−メ トキシ−ベンジルまたは２,４−ジメトキシ−ベンジル）は、メルカプト基また はヒドロキシル基を保護するために用いられる。トシル基は、イミダゾリル基の 保護のために用いられ、トシルもしくはニトロ基は、グアニジノ基の保護のため に用いられる。好適に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基は、 ヒドロキシル基またはアミノ基のためにも用いられる。カルボベンジルオキシま たはベンジル保護基の好適な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルとの オルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を変えるために用いられ る。Ｂoc基を除いては、アミノ部分のための保護基は、最も好都合には、緩酸処 理によっては除去されないものである。これらの保護基は、当該技術分野で知ら れているような、接触水素添加、液体アンモニア中ナトリウムまたはＨＦ処理の ような方法によって除去される。 特に二環式系の６員環上のアミノ基の修飾は、当該技術分野で一般知られてい るようなアルキル化、スルホニル化、シアノ化またはアシル化によって行われる 。 本発明の化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、好適な溶媒中、親化合物、お よび過剰の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸ま たはメタンスルホン酸などの酸から製造される。酢酸塩形が特に有用である。当 該化合物には、許容される内部塩または双性イオンを形成するものもある。陽イ オン塩は、親化合物を、適当な陽イオンを含有する過剰の、水酸化物、炭酸塩も しくはアルコキシドなどのアルカリ試薬または適当な有機アミンで処理すること によって製造される。Ｌi＋、Ｎa＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍg＋＋およびＮＨ₄＋な どの陽イオンは、医薬的に許容される塩中に存在する陽イオンの特定の例である 。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体からなる医 薬組成物を提供するものである。したがって、式(Ｉ)で示される化合物は、医薬 品の調製において用いられる。前記に従って製造された式(Ｉ)で示される化合物 の医薬組成物は、非経口投与用溶液剤または凍結乾燥粉末として製剤化される。 粉末剤は、使用前に好適な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によ って再構成される。液体製剤は、緩衝等張水溶液である。好適な希釈剤の例は、 通常等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウ ムもしくはアンモニウム溶液である。かかる製剤は、非経口投与のために特に好 適であるが、経口投与のために用いられてもよく、あるいは、吹送法のための計 量投与量吸入器またはネブライザーに収容されてもよい。ポリビニルピロリドン 、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、 マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加す るのが望ましい。 別法としては、本発明化合物は、経口投与のために被包化され、錠剤化され、 または乳剤もしくはシロップ剤に調製されてもよい。医薬的に許容される固体ま たは液体担体を添加して、組成物を増強もしくは安定化するか、または組成物の 調製を容易にすることができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫 酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸 、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担 体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられ る。該担体としては、単独またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリ ルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出型物質も挙げられる。固体担 体の 量は、変動するが、好ましくは、投与単位当たり約２０mg〜約１gであろう。医 薬調製物は、錠剤形については、粉砕し、混合し、顆粒化し、次いで所望により 圧縮すること；ゼラチン硬カプセル形については、粉砕し、混合し、次いで充填 することを含む製薬の慣用技術に従って調製される。液体担体を用いる場合、該 調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液剤 の形態であろう。かかる液体製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラチン 軟カプセル中に充填される。 直腸投与のためには、本発明化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチン またはポリエチレングリコールなどの賦形剤と配合し、坐剤に成形してもよい。 本発明化合物は、in vitroで用いて、例えば、貯蔵のためにまたは診断もしく は研究用途におけるようなex vivo操作のために、血液および血液製剤中の血小 板の凝集を阻害することができる。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体の内部投与 からなる、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害方法を 提供するものである。かかる治療についての適応症は、心筋梗塞（ＡＭＩ）、深 静脈血栓、肺動脈塞栓症、解離性動脈瘤、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、発作およ び他の梗塞関連障害、および不安定アンギナが挙げられる。汎発性血管内凝固症 候群（ＤＩＣ）、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後および分娩後外傷、 心肺バイパス手術、血液型不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性 紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫疾患などの高凝集性（hyper-aggregabilit y）の慢性または急性症状は、かかる治療に反応しやすいと思われる。さらに、 本発明化合物は、転移性症状の予防、免疫刺激を誘発する真菌類感染または細菌 感染の予防または治療、鎌状赤血球病の治療、および骨吸収が因子である疾患の 予防または治療のための方法において有用である。 式(Ｉ)で示される化合物は、血漿中の薬物濃度が血小板凝集または他のかかる 適応症を阻害するのに充分であるような方法で患者に経口または非経口投与され る。当該化合物を含有する医薬組成物は、患者の症状と矛盾がない方法で約０. ２〜約５０mg／kgの投与量で投与される。急性の治療については、非経口投与が 好ましい。高凝集性の持続性の状態については、水または通常生理食塩水中５％ デキストロース中の該ペプチドの静脈内輸液が最も有効であるが、筋肉内ボーラ ス注射でも充分である。 血小板凝集性の慢性であるが危険のない症状については、カプセル剤もしくは 錠剤の経口投与、またはボーラス筋肉内注射が適している。本発明化合物は、約 ０.４〜約５０mg／kgのレベルで１日１〜４回投与されて、合計日用量約０.４〜 約２００mg／kg／日を達成する。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物およびフィブリン溶解剤の内部投 与からなる、フィブリン溶解治療後の動脈または静脈の再閉塞を阻害するための 方法を提供するものである。フィブリン溶解治療におけるペプチドの投与が再閉 塞を完全に予防するか、または、再閉塞の時間を遅延させることが判明した。 本発明に関して用いる場合、フィブリン溶解剤なる用語は、直接または間接的 にフィブリン血餅の溶解を生じる、天然生成物であろうが合成生成物であろうが いずれの化合物をも意味するものである。プラスミノーゲン活性化因子は、フィ ブリン溶解剤のよく知られているグループである。有用なプラスミノーゲン活性 化因子としては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウ ロキナーゼ（pＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活 性化因子（tＰＡ）およびその突然変異体、または、化学的に修飾されたか、ま たは１以上のアミノ酸が付加、欠失または置換されたか、またはあるプラスミノ ーゲン活性化因子の活性部位を別のプラスミノーゲン活性化因子のフィブリン結 合ドメインまたはフィブリン結合分子と組み合わせることなどによって１以上の 機能性ドメインが付加、欠失または変性された変異体などのプラスミノーゲン活 性化因子活性を保持している変異体が挙げられる。他の例示的変異体としては、 １以上のグリコシル化部位が変性されたtＰＡ分子が挙げられる。プラスミノー ゲン活性化因子のうち、プラスミノーゲン活性化因子の血清半減期を増加させる ように主要アミノ酸配列が成長因子ドメインにおいて変性されたtＰＡの変異体 が好ましい。tＰＡ成長因子変異体は、例えば、Robinson et al.，EP-A 0 297 5 89およびBrowne et al.，EP-A 0 240 334に開示されている。他の変異体として は、EP 0 028 489、EP 0 155 387およびEP 0 297 882に開示されているようなハ イブリッドタンパクが挙げられる（出典明示により本明細書の一部とする）。ア ニストレプラーゼは、本発明において使用するための好ましいハイブリッドタン パクである。フィブリン溶解剤は、天然原料から単離されるが、一般的には遺伝 子工学の慣用的方法によって生成される。 tＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびpＵＫの有用な製剤は、例えば、EP-A 0 211 592、EP -A 0 092 182およびU.S.特許4,568,543に開示されている（出典明示により本明 細書の一部とする）。典型的には、フィブリン溶解剤は、pH３.５〜５.５で緩衝 化された酢酸またはアジピン酸のナトリウム塩またはアンモニウム塩などの水性 緩衝等張溶液中で製剤化される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシ セルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトールおよび塩化 ナトリウムなどのさらなる賦形剤を添加してもよい。かかる組成物は、凍結乾燥 させることもできる。 当該医薬組成物は、同一容器中で式(Ｉ)で示される化合物およびフィブリン溶 解剤の両方を用いて製剤化してもよいが、別々の容器中で製剤化するのが好まし い。両方の薬物を溶液形態で提供する場合、該薬物は、同時投与のための輸液／ 注射系に、または、縦列配置で収容することができる。 かかる治療のための適応症としては、心筋梗塞、深静脈血栓、肺動脈塞栓症、 発作および他の梗塞関連障害が挙げられる。式(Ｉ)で示される化合物は、tＰＡ または他のフィブリン溶解剤の非経口投与の直前、同時、または直後に投与され る。再灌流が確立されて、治療後再閉塞を最大に阻害した後、充分な期間、ペプ チドによる治療を続けるのが望ましいことが証明される。tＰＡ、ＳＫ、ＵＫま たはpＵＫの有効投与量は、０.５〜５mg／kgであり、本発明化合物の有効投与量 は、約０.１〜２５mg／kgである。 阻害薬およびフィブリン溶解剤の同時または別々の好都合な投与のために、ボ ックス、カートンまたは他の容器のような単一の容器中、前記のような非経口投 与のための阻害薬の有効量、および前記のような非経口投与のためのtＰＡまた は他のフィブリン溶解剤の有効量を各々有する個々のビン、バッグ、バイアルま た は他の容器からなるキットを調製する。かかるキットは、例えば、所望により凍 結乾燥プラグとして、別々の容器または同一容器中、および再構成用溶液の容器 中の両方の薬物からなることができる。このバリエーションは、単一容器の２つ のチャンバー中に再構成用溶液および凍結乾燥プラグを含むことであり、使用前 に混合させることができる。かかる配置について、フィブリン溶解剤および本発 明化合物は、例えば２つの容器中に別々に包装されても、粉末として一緒に凍結 乾燥され、単一容器中で提供されてもよい。 両方の薬物が溶液形態で提供される場合、該薬物は、同時投与のための輸液／ 注射系に、または、縦列配置で収容することができる。例えば、血小板凝集阻害 薬は、静脈内注射形態であるか、または、第２の輸液バッグ中のフィブリン溶解 剤にチュービングを介して直列に連結された輸液バッグ中にある。かかる系を用 いると、患者は、最初にペプチド阻害薬のボーラス型注射または輸液を受け、次 いで、フィブリン溶解剤の輸液を受けることができる。 本発明化合物の薬理活性は、公知のＲＧＤ−フィブリノーゲン拮抗薬である³ Ｈ−ＳＫ＆Ｆ １０７２６０のＧＰIIｂIIIａ受容体への結合を阻害する能力；in vitroでの血小板凝集を阻害する能力、およびin vivoでの血栓形成を阻害する 能力によって評価される。 ＲＧＤ媒介ＧＰｎｂｍａ結合の阻害 ＧＰIIｂ−IIIａの精製 旧式の洗浄したヒト血小板（赤十字から入手）１０ユニットを、３％オクチル グルコシド、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭ ＮaＣl、２mＭ Ｃa Ｃl₂中、４℃で２時間、ゆっくりと撹拌することによって溶解させた。溶解物を １００,０００ｇで１時間遠心分離に付した。得られた上清を、２０mＭトリス− ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド （緩衝液Ａ）で予備平衡化した５mＬのレンチル・レクチン・セファロース４Ｂ カラム（イー・ワイ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））に負荷した。２時間インキュベ ートした後、該カラムを冷たい緩衝液Ａ ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰ IIｂ−IIIａを、１０％デキストロースを含有する緩衝液Ａで溶離した。全工程 を４℃で行った。得られたＧＰIIｂ−IIIａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル 電気泳動法によって示されるように純度＞９５％であった。 リポソームにおけるＧＰIIｂ−IIIａの取込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混 合物（アバンチ・ポーラー・リビッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を、窒素流 下、ガラス管の壁に乾燥させた。精製したＧＰIIｂ−IIIａを最終濃度０.５mg／ mＬに希釈し、１：３（ｗ：ｗ）のタンパク：リン脂質比でリン脂質と混合した 。該混合物を再懸濁させ、ソニケーター浴中で５分間超音波処理した。次いで、 該混合物を１０００倍過剰の５０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭ Ｎa Ｃl、２mＭ ＣaＣl₂に対して、１２,０００−１４,０００分子量カットオフ透析 管を用いて、一晩、透析した（２つの変化）。ＧＰIIｂ−IIIａ含有リポソーム を１２,０００gで１５分間遠心分離し、最終タンパク濃度約１mg／mＬで透析緩 衝液に再懸濁させた。該リポソームは、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。 ＧＰIIｂ−IIIａへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIｂ−IIIａ）への結合は、ＲＧＤ型リガンド として[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接競合結合法によってアッセ イした。結合アッセイは、０.２２μm親水性デュラポア（durapore）膜を用いて ９６ウエル濾過プレートアセンブリー（マサチューセッツ州ベッドフォードのミ リポア・コーポレーション（Ｍillipore Ｃorporation））において行われた。 該ウエルを、室温で１時間、１０μg／mＬポリリジン（ミズーリ州セントルイス のシグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.））０.２mＬでプレ コーティングして、非特異的結合を遮断した。このウエルに種々の濃度の非標識 ベンゾアジアザピンを添加した（クアドルプリカートで）。各ウエルに[³Ｈ]− ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４.５nＭで負荷し、精製した血小板ＧＰIIｂ −IIIａ含有リポソーム１μgを添加した。該混合物を室温で１時間インキュベー トした。ミリポア濾過マニホルドを用いて濾過し、次いで、氷冷緩衝液（０.２m Ｌずつ２回）で洗浄することによって未結合物から分離した。フィルター上に残 っている結合放射能を、ベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂeckman Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）（Ｍodel ＬＳ６８００）でレディ・ソルブ （Ｒeady Ｓolve）（カリフォルニア州フラートンのベックマン・インストゥル メンツ（Ｂeckman Ｉnstruments））１.５mＬ中で効率４０％で計数した。非特 異的結合は、２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、該試料に 添加した合計放射能の確実に０.１４％未満であった。全データは、クアドルプ リカート測定の平均である。 競合結合データは、非線形最小二乗曲線適合法によって分析した。この方法は 、拮抗薬のＩＣ５０（平衡時に[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を ５０％阻害する拮抗薬の濃度）を提供する。ＩＣ５０は、チェンおよびプルゾフ の方程式（Ｃheng and Ｐrusoff equation）：Ｋi＝ＩＣ５０／(１＋Ｌ／Ｋd)［ 式中、Ｌは、競合結合アッセイで用いた[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度 （４.５nＭ）であり、Ｋdは、スキャッチャード分析により測定すると４.５nＭ である[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である］に基づく拮抗薬の平 衡解離定数（Ｋi）に関係する。本発明化合物は、約２０μＭ〜約２００μＭの 範囲でＫiを有する[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合を阻害する。 血小板凝集の阻害 雑種成体のナイーブイヌから血液を回収した（凝集を阻害するためにクエン酸 処理した）。室温で１０分間、１５０ｘｇで遠心分離に付すことにより、血小板 に富む血漿ＰＲＰを調製した。８００ｘｇで１０分間、ＰＲＰを遠心分離に付す ことによって、洗浄血小板を調製した。このようにした得られた細胞ペレットを 、Ｃa⁺⁺を含まないタイロード緩衝液（pＨ６.５）で２回洗浄し、１.８mＭ Ｃa^{+ +} を含有するタイロード緩衝液（pＨ７.４）中に３×１０⁵細胞／mlで再懸濁させ た。血小板凝集の全アッセイにおいて、３分前に、作動薬にペプチドを添加した 。最終作動薬濃度は、トロンビン０.１ユニット／mlおよび２mＭ ＡＤＰ（シグ マ（Ｓigma））であった。クロノ−ログ・ルミ−アグリゴメーター（Ｃhrono-Ｌ og Ｌumi-Ａggregometer）で凝集をモニターした。作動薬の添加の５分後、光透 過率を用いて、凝集％＝[(９０−ＣＲ)÷(９０−１０)]×１００（式中、ＣＲは 、チャート測定値であり、９０は、基線であり、１０は、ＰＲＰブランク値であ る） の式に従って、凝集パーセントを算出した。[凝集の阻害％]対[ペプチドの濃度] をプロットすることによって、ＩＣ５０を測定した。ペプチドを２００mＭでア ッセイし、２のファクターで連続希釈して、好適な用量−応答曲線を確立した。 本発明化合物は、約１０〜約５０μＭのＩＣ５０でＡＤＰで誘発されたヒト血小 板の凝集を阻害する。 血漿プロテアーゼに対する当該化合物の安定性を評価するために、当該化合物 を、作動薬の添加前に、ＰＲＰ中で（３分よりもむしろ）３時間インキュベート した。 血小板凝集のin vivo阻害 Aiken et al.，Prostaglandins，19，629（1980）に開示されている方法に従 って、麻酔したイヌへのペプチドの輸液の全身性効果および血流力学的効果を記 録することによって、血栓形成のin vivo阻害を示す。 以下の実施例は、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではなく、本発 明化合物の製造および使用方法を説明するためのものである。多くの他の具体例 は、当業者に容易に明白であり利用可能であろう。 実施例１ ２−(４−アミノメチル)ベンジル−７−アミドマロニル−１−テトラロン ａ）氷酢酸に７−ニトロテトラロン（２.３２０８g、１２.１４mmol）を溶解 させた。４−ホルミルベンジルアミン（５.０ｇ、１８.５７mmol）のＣbz誘導体 を添加し、次いで、濃硫酸５mＬを添加した。該反応を室温で一晩撹拌し続けた 。該反応を水で急冷し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機相を過剰の重炭酸 ナトリウム水溶液で注意して中和した。酢酸エチルを分離し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサン：酢酸エチル （７：３、１００mＬ）と一緒に粉砕した。超音波処理後、沈殿した物質を濾過 により回収した（３.４１g、６３％）。 ｂ）実施例１（ａ）からの生成物（５.２５、１.１９mmol）をエタノールに溶 解させた。鉄（０.５４g）を添加し、次いで、氷酢酸（５.０mＬ）を添加した。 該反応を加熱還流させた。２時間後、該反応を室温に冷却し、真空下で蒸発させ た。残留物をクロロホルム中に取り、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ ィーに付した（４.５４g、９３％）。 ｃ）実施例１（ｂ）からのアミノテトラロン（２.２ｇ、０.５３mmol）を塩化 メチレンに溶解させた。塩化メチルマロニル（１１５μl、０.１４６４ｇ、１. ０７mmol）を添加し、次いで、トリエチルアミン（１５０μl、０.１０９１g、 １.０７mmol）を添加した。該反応を室温で一晩撹拌した。該反応を真空下で蒸 発させて、粗製物質１.８０１gを得た。単離した物質をシリカゲル上でフラッシ ュクロマトグラフィーに付してクロロホルム中０.２％メタノールで溶離した（ ６６.５mg）。 ｄ）実施例１（ｃ）からの化合物をメタノールに溶解させた。次いで、パラジ ウム−炭（１０％）を添加した。反応フラスコにゴム隔壁を装着し、水素を用い てパージした。針を装着したバルーンを介して水素の貯蔵器を、隔壁を介してフ して濾過し、該濾液を真空下で蒸発させた（９９mg）。 ｅ）実施例１（ｄ）からの２−(４−アミノメチル)ベンジル−７−アミドマロ ニル−１−テトラロンのメチルエステルをメタノールに溶解させた。水酸化ナト リウム水溶液（１.０Ｎ、０.５mＬ、０.５mmol）を添加し、該溶液を室温で一晩 撹拌した。２４時間後、該反応を１Ｎ塩酸水溶液でゆっくりと酸性化した。該溶 液を真空下で蒸発させ、白色の固体残留物を得た。該残留物を真空下で乾燥させ た。この残留物をメタノール中に取り、超音波処理し、濁った溶液をガラス濾過 器を介して濾過した。この溶液をセファデックス（Ｓephadex）ＬＨ２０上でク ロマトグラフィーに付し、メタノールで溶離した。１つのフラクションを回収し た。残留物をメタノール中に取り、ジエチルエーテルで沈殿させた。該混合物を 室温で放置して、化合物を沈降させた。該沈殿物をガラス濾過器で回収し、真空 下で乾燥させて、２−(４−アミノメチル)ベンジル−７−アミドマロニル−１− テトラロン１１３.８mgを得た。４００ＭＨz ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８.１４ppm(ｓ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,１Ｈ)、７.４５(ｄ,２Ｈ)、７.３４−７.０ ８(ｍ,４Ｈ)、３.９７(ｓ,２Ｈ)、３.２９(ｄｄ,２Ｈ)、３.２４(ｓ,２Ｈ)、２. ９５−２.７６(ｍ,３Ｈ)、２.７２−２.６１(ｍ,２Ｈ)、２.０４−２.８７(ｍ, ２Ｈ)、２.７６−２.５８(ｍ,２Ｈ)。ＭＳ(ＥＳ)３７６.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例２ ２−[[４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオキシ− １−テトラロン ａ）６−メチル−１−テトラロンオキシム ６−メトキシ−１−テトラロン（４０g、２２７mmol）、炭酸カリウム（６４g 、４６２mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６３.２g、９０９mmol）のメ タノール（５００mＬ）および水（５６mＬ）中溶液を２.５時間還流させた。炭 酸カリウムを濾過し、氷（３００g）中に注ぎ、水を添加して総量を１.５リット ルにした。沈殿物を回収して、粗製生成物３４.７９g（８０％）を得、これを、 メタノール中で再結晶して、白色固体２０.４g（４７％）を得た。 ｂ）６−メトキシ−１−テトラロンオキシムＯ−p−トルエンスルホネート アルゴン下、６−メトキシ−１−テトラロンオキシムのピリジン（８０mＬ） 中氷冷溶液に塩化p−トルエンスルホニル（１７.６g、９２mmol）のピリジン（ ８０mＬ）中溶液を撹拌しつつ滴下した。氷浴中で０.５時間、次いで、室温で２ ２時間撹拌した後、該混合物を氷水（６００mＬ）中に注いだ。沈殿物を回収し 、塩化メチレン／石油エーテル中で再結晶して、白色の結晶２８.８８g（９１％ ）を得た。 ｃ）２−アミノ−６−メトキシ−１−テトラロン塩酸塩 アルゴン下、１０分間かけて０℃で、６−メトキシ−１−テトラロンオキシム Ｏ−p−トルエンスルホネートの乾燥ベンゼン（５０mＬ）中溶液にカリウムエト キシドの無水エタノール（３０mＬ）中溶液を滴下した。１時間撹拌した後、該 反応混合物を冷蔵庫中に一晩放置した。沈殿物を、粗いガラス濾過器を介して濾 過することによって除去し、エーテル（１００mＬ）で洗浄した。濾液を氷浴中 で撹拌しつつ冷却し、濃塩酸（５mＬ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を 濃縮した。少量のメタノールおよび塩化メチレンを添加し、該液体をデカントし た。得られた粗製生成物を冷蔵庫中に２４時間維持して、茶色がかった緑色の液 体および白色の沈殿物を得た。固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物を乾 燥トルエンおよびヘキサン中で再蒸発に付して、灰色の固体２.６８g（４８％） を得た。 ｄ）２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−テトラロン臭化水素酸塩 ２−アミノ−６−メトキシ−１−テトラロン塩酸塩（２g、８.７９mmol）およ び４８％臭化水素酸（６０mＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで、 さらに１００分間、１３０℃に上昇させた。得られた溶液を濃縮した。粗製生成 物を乾燥トルエンおよびヘキサンを用いて再蒸発に付した。少量のエタノールお よびヘキサンを添加した後、白色の塩が沈殿し、これを除去した。濾液を濃縮し た後、紫色の固体を得た（１.４３g、６３％）。 ｅ）Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−テトラロン １０分間かけて０℃で、２−アミノ−６−ヒドロキシ−１−テトラロン臭化水 素酸塩（１.１５g、４.４６mmol）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０mＬ）およびジ オキサン（６０mＬ）を含有する混合物にジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.０７g、 ４.９１mmol）のジオキサン（２０mＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温 で２.３時間撹拌し、次いで、濃縮した。次いで、残留物に水（１２０mＬ）を添 加し、１Ｎ重硫酸を用いてpＨ６に酸性化した。該混合物を酢酸エチル（３×１ ００mＬ）で抽出し、有機層を水（５０mＬ）、食塩水（５０mＬ）で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、粗製生成物０.９２g（７ ５％）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン ）により、標記化合物を得た（０.２８g、２３％）。 ｆ）Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−(ベンジルオキシカルボニルメトキシ) −１−テトラロン アルゴン下、２５分間、Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１− テトラロン（０.２４g、０.８７mmol）、炭酸カリウム（０.１３g、０.９４mmol ）およびアセトン（１８mＬ）の混合物を還流させた。反応混合物を室温に冷却 した後、２−ブロモ酢酸ベンジル（０.２４g、０.１mmol）のアセトン（８mＬ） 中溶液を添加した。該反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。該反応混合物を粗 い ガラス濾過器を介して濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、塩 化メチレン（６０mＬ）に再溶解させ、水（１０mＬ）、５％炭酸ナトリウム（１ ０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、粗 製生成物０.３９gを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ ヘキサン）に付して、白色固体として標記化合物を得た（０.２５g、６７％）。 ｇ）２−アミノ−６−(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)−１−テトラロン 塩酸塩 ４Ｎ塩酸／ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−(ベン ジルオキシカルボニルメトキシ)−１−テトラロン（０.２４g、０.５５mmol）の 溶液を室温で５０分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンおよ びヘキサン中で再濃縮して、白色固体として標記化合物を得た。 ｈ）２−[(４−ＣＢＺ−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−(ベン ジルオキシカルボニルメトキシ)−１−テトラロン ０℃で、２−アミノ−６−(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)−１−テトラ ロン塩酸塩（０.１７g、０.４７mmol）、４−(ＣＮＺ−アミノイミノメチル)安 息香酸（０.１４g、０.４７mmol）、ＨＯＢＴ（０.０８２g、０.６１mmol）およ びＥＤＣ（０.１１g、０.５９mmol）の乾燥ＤＭＦ（９mＬ）中混合物にＤＩＥＡ （０.０８７g、０.６７mmol）を添加した。該反応混合物を、アルゴン下、室温 で一晩撹拌し、次いで、氷（２０g）および５％重炭酸ナトリウム（１.８mＬ） を含有するフラスコ中に注いだ。白色の沈殿物を濾過して、粗製生成物０.２２g （７９％）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチ レン）により、白色固体として標記化合物を得た（０.１９g、６８％）。 ｉ）２−[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−(アセチルオキ シ)−１−テトラロン,トリフルオロ酢酸塩 ２−[(４−ＣＢＺ−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−(ベンジル オキシカルボニルメトキシ)−１−テトラロン（０.１８g、０.３０mmol）および １０％Ｐd／Ｃ（０.１１g）の氷酢酸（３０mＬ）中混合物を４０psiで２.３時間 で再度洗浄して、所望の生成物１５０mgを得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ −１８カラム、アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸））上で精製し て、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８２.０(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析 ；Ｎ,８.５３、測定値：Ｃ,５２.０４；Ｈ,４.４５；Ｎ,８.０９。 実施例３ ２−[[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ)]−６−アセチルオキシ −１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン ａ）６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（２.９g、４１.７mmol）および酢酸ナトリウム（ ４.５４g、５５.４mmol）の水１８mＬ中溶液に６−メトキシ−３,４−ジヒドロ ナフタレン−２(１Ｈ)−オン（６g、３４mmol）のエタノール３６mＬ中溶液を添 加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水１００mＬで希釈し、エー テル（３×１００mＬ）で抽出した。エーテル抽出物を水（５０mＬ）、食塩水（ ５０mＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去によ り、粗製生成物６.８gを得、これをさらには精製せずに用いた。 ｂ）２−アミノ−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オキシム（６.８ g）の粗製試料を５％Ｐd／Ｃ（１.２５g）、メタノール（１２０mＬ）および濃 塩酸（５mＬ）と混合し、初期圧５０psiで約１３時間（１１時間後に該触媒０. して濾過し、蒸発させた。残留物を０.５Ｎ塩酸（５５０mＬ）に溶解させ、エー テル（１５０mＬ）で洗浄し、１０％水酸化ナトリウムでpＨ８.５に塩基性化し 、塩化メチレン（３×２００mＬ）で洗浄した。水性層を１０％水酸化ナトリウ ムでpＨ１０.５に再度塩基性化し、塩化メチレン（２×２００mＬ）で抽出し、 炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色がかった緑色の油状物として 標記化合物（２.２８g、３６％）を得た。 ｃ）２−アミノ−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン臭 化水素酸塩 ２−アミノ−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２.１７ g、１２.２４mmol）および４８％臭化水素酸（５０mＬ）の混合物を１２０〜１ ３０℃で２時間加熱した。溶媒の除去後、固体残留物をエタノール／エーテル中 で再結晶して、灰色がかった茶色の固体として標記化合物を得た（２.７g、９０ ％）。 ｄ）Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン ０℃で、２−アミノ−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン臭化水素酸塩（１.７２g、７.０mmol）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１８mＬ）お よびジオキサン（１２mＬ）を含有する混合物にジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.６ ８g、７.７mmol）のジオキサン（１２mＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を ０℃で２時間撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム６mＬを添加し、該反応を 室温で１.２５時間撹拌した。該反応混合物を約３０mＬに濃縮し、水３０mＬで 希釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウムでpＨ８〜９に酸性化した。該混合物を酢酸エチ ル（３×５０mＬ）で抽出し、有機層を水（２×２０mＬ）、食塩水（１０mＬ） で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ メタノール／塩化メチレン）により標記化合物を得た（１.２３g、６６％）。 ｅ）Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−t−ＢＯＣ−２−アミノ−６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン（１０g、３.８mmol）、炭酸カリウム（０.５２g、３.８mmol）および アセトン（３０mＬ）の混合物を、アルゴン下で２時間、還流させた。該反応混 合物を室温に冷却させ、２−ブロモ酢酸ベンジル（１.０４g、４.５６mmol）の アセトン（１０mＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を、還流下で一晩撹拌し 、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン（６０mＬ）に溶解 させ、水（１０mＬ）、５％重炭酸ナトリウム（１５mＬ）、食塩水（１０mＬ） で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。シリ カゲルクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）の後、標記化合物を 単離した（１.２７g、８１％）。 ｆ）２−アミノ−６−(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ４Ｎ塩酸／ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液にＮ−t−ＢＯＣ−２−３ミノ−６ −(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン（１.２６g、３.０６mmol）を添加した。該反応混合物を室温で３５分間撹拌 し、次いで、濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（１.０６g、１００％ ）。 ｇ）[２−(４−ＣＢＺ−アミノイミノメチル)ベンゾイルアミノ)]−６−(ベン ジルオキシカルボニルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ２−アミノ−６−(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)−１,２,３,４−テト ラヒドロナフタレン塩酸塩（０.７０g、２.０１mmol）、４−(ＣＢＺ−アミノイ ミノメチル)安息香酸（０.６３g、２.１１mmol）、ＨＯＢＴ（０.３５８ｇ、２. ６５mmol）の乾燥ＤＭＦ（２０mＬ）中混合物に、０℃で、ＤＩＥＡ（０.３７１ g、２.８８mmol）およびＥＤＣ（０.４８５g、２.５５mmol）を添加した。反応 混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌し、次いで、氷（８０g）および５％重 炭酸ナトリウム（９mＬ）を含有するフラスコ中に注いだ。白色沈殿物を濾過し て、粗製生成物１.０９g（９２％）を得た。粗製生成物（１.０５g）のシリカゲ ルクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）により、白色固体とし て標記化合物を得た（０.９４g、８２％）。 ｈ）２−[[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオキ シ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン,ビストリフルオロ酢酸塩 [２−(４−ＣＢＺ−アミノイミノメチルベンゾイルアミノ)]−６−(ベンジル オキシカルボニルメトキシ)−１,２,３,４−テド塩酸塩（０.６２g、１.０５mmo l）および１０％Ｐd／Ｃ（０.５４g）の酢酸（２０mＬ）、エタノール（２０mＬ ）および酢酸エチル（２５mＬ）中混合物を４６psiで始めて４時間水素添加 粗製生成物を得た（０.３７g、８３％）。逆相分取用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム 、アセトニトリル／水（０.１％トリフルオロ酢酸））によって精製して、分析 的に純粋な標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ３６８(Ｍ＋Ｈ)⁺、３６６(Ｍ −Ｈ)^-。元素分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)：理論値：Ｃ,４８.３３； Ｈ,４.０６；Ｎ,７.０５、測定値：Ｃ,４８.４７；Ｈ,４.２４；Ｎ,７.０５。 実施例４ Ｎ−４−[(アミノイミノメチル)ベンゾイル]−６,７−ジアセチルオキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ａ）Ｎ−４−シアノベンゾイル−６,７−ジヒドロキシテトラヒドロイソキノ リン 文献の方法［J．Med．Chem．（1976）19，127］に従って、商業的に入手可能 な６,７−ジメトキシテトラヒドロイソキノリンを４８％ＨＢrで処理して、ビス −フェノールを得た。この物質（８.７１g、３５.４mmol）を、４−シアノ安息 香酸のＮＨＳ−エステルのＴＨＦ溶液（４−シアノ安息香酸（５.０１g、３３. ７mmol）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４.１g、３４.６mmol）を９０ 分間反応させることによって形成した）およびトリエチルアミン（５.０mＬ、３ ５.７mmol）で室温で１１４時間処理した。この反応混合物を酢酸エチル洗浄液 を用いて濾過し、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、食塩水で洗浄し、蒸発させた 。粗製残留物をメタノール（１００mＬ）に溶解させ、濃水酸化アンモニウム（ ２０mＬ）で３０分間処理した。溶媒を除去し、固体残留物を水で洗浄し、濾過 により生成物３.１３g（３２％）を回収した。 ｂ）Ｎ−４−シアノベンゾイル−６,７−ジカルボメトキシメチルオキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン Ｎ−４−シアノベンゾイル−６,７−ジヒドロキシテトラヒドロイソキノリン （０.４６g、１.５７mmol）および固体炭酸カリウム（０.４６g、３.３３mmol） のアセトン／ＤＭＦ（５：１）（１２mＬ）中混合物を、１時間、６０℃に加熱 した；該混合物を冷却し、ブロモ酢酸メチル（０.４４mＬ、４.５５mmol）を滴 下した。室温で２.５時間後、再度、１７時間、６０℃に加熱した。該反応混合 いて濾過し、再蒸発させて、残留ＤＭＦを除去した。フラッシュクロマトグラフ ィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、生成物を得た（０.６３g、９１％）。 ｃ）Ｎ−４−[(アミノイミノメチル)ベンゾイル]−６,７−ジカルボメトキシ メチルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ＨＣlガスをＮ−４−シアノベンゾイル−６,７−ジカルボメトキシメチルオキ シ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５６g、１.２８mmol）のメタ ノール（１mＬ）および塩化メチレン（４mＬ）中溶液に５分間通気した。フラス コに栓をし、８９時間、０℃に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール （５mＬ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（０.３０g、３.８５mmol）で処理し、 ９０分間、加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと一緒に粉砕 して、生成物を得た（０.４９g、７６％）。 ｄ）Ｎ−４−[(アミノイミノメチル)ベンゾイル]−６,７−ジアセチルオキシ −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 Ｎ−４−[(アミノイミノメトキシメチル)ベンゾイル]−６,７−ジカルボメト キシメチルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.３９g、０.６ ９mmol）を１０％酢酸水溶液（１５mＬ）に溶解させ、４２時間、１０５℃に加 熱した。溶媒を除去して、固体を得、これをエタノール中に取り、１０％ＨＣl で処理し、濾過し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムでpＨに処理して、白色固体 として所望の生成物を沈殿させた。融点：＞２８０℃（分解）。ＩＲ：２９６０ 、１６０、１４７０cm^-1。ＭＳ：ＭＨ⁺４２８。¹ＨＮＭＲ：９.３６(ｂｓ)、９. １１(ｂｓ)、７.８６(ｄ)、７.６６(ｄ)、６.７(ｂｓ)、４,７５−４.４０(ｍ) 、２.７１(ｍ)、２.５０(ｍ)。 実施例５ 非経口投与単位組成物 無菌乾燥粉末として実施例１の化合物２０mgを含有する調製物を以下のとおり 調製する：化合物２０mgを蒸留水１５mＬに溶解させる。該溶液を、無菌条件下 、２５mＬのマルチ投与アンプル中に濾過し、凍結乾燥させる。静脈内または筋 肉 内注射のために、該粉末を、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０mＬの添加 によって再構成した。これにより、投与量は、注射容量によって決定される。注 射用Ｄ５Ｗのさらなる量にこの投与単位の計量された量を添加することによって 、連続希釈するか、または、計量された投与量を、ＩＶドリップ輸液または他の 注射−輸液系のためのビンまたはバッグにおけるような投薬用の別のメカニズム に添加してもよい。 実施例６ 経口投与単位組成物 実施例１の化合物５０mgをラクトース７５mgおよびステアリン酸マグネシウム ５mgと混合し、粉砕することによって、経口投与用カプセルを調製する。得られ た粉末をフルイにかけ、ゼラチン硬カプセル中に充填する。 実施例７ 経口投与単位組成物 スクロース２０mg、硫酸カルシウム・二水和物１５０mgおよび実施例１の化合 物５０mgを１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化することによって、経口投与用 錠剤を調製する。湿顆粒をスクリーンにかけ、乾燥させ、デンプン１０mg、タル ク５mgおよびステアリン酸３mgと混合し、錠剤に圧縮する。 上記は、本発明の製造および使用についての説明である。しかしながら、本発 明は、本明細書に記載した正確な具体例に限定されず、全ての変更を以下の請求 の範囲の範囲内に包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クウォン，チェット アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダ ーソン・ロード649番 アパートメント・ ディ503 (72)発明者 サマネン，ジェイムズ・マーティン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州 フェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロー ド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ａ¹〜Ａ⁴は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮ（ここで、ＳおよびＮは、所望によ り酸化されていてもよい）からなる群から選択されるヘテロ原子２個までを含有 していてもよい利用可能な置換飽和６員環を形成し； Ｑは、−Ｏ(ＣＨ₂)_m−、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ(Ｃ Ｈ₃)ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ'ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−であり； Ｒ^*は、Ｈ、Ｑ−ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯ₂Ｒ'、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_{1 -4} アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ'Ｒ'、ＣＮ、ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＣＦ₃ま たはＡrＣ_0-4アルキルであり； Ｒ⁶は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−であり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ⁸は、Ｒ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ⁹は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁰であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡr −Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁰であり； ＵおよびＶは、存在しないか、または、ＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、Ｓ(Ｏ)_n 、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ")、Ｃ(Ｏ) ＣＲ'₂、ＣＲ^' ₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、 Ｃ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)_n 、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｏ、ＣＲ'₂、もしく はＣＲ'＝ＣＲ'であり(ただし、ＵおよびＶは、同時に存在しないことはない)； Ｗは、Ｒ'Ｒ"Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、存在しないか、または、ＳもしくはＯであり； Ｚは、(ＣＨ₂)_t、Ｈet、ＡrまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０〜３であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり； ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ²がＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³がＣＲ³Ｒ³'、ＮＲ³、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＮＲ⁴であり； Ｒ¹およびＲ¹'が各々水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； Ｒ²およびＲ²'が各々水素であるか、または、Ｒ²がＲ⁶であり、Ｒ²'が存在し ないかまたは水素として存在し； Ｒ³およびＲ³'が各々水素であるか、または、Ｒ³がＲ⁶であり、Ｒ³'が存在し ないかまたは水素として存在し； Ｒ⁴およびＲ⁴'が各々水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； ｘが０〜２である請求項１記載の化合物。 ３．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳであり； Ａ²がＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³がＣＲ³Ｒ³'であり； Ａ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＮＲ⁴であり； Ｒ²またはＲ³がＲ⁶であり； Ｒ⁶がＷ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕである請求項２記載の化合物。 ４．Ａ¹がＣＲ¹Ｒ¹'であり； Ａ²がＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³がＣＲ³Ｒ³'であり； Ａ⁴がＣＲ⁴Ｒ⁴'である請求項３記載の化合物。 ５．式： で示される化合物である請求項４記載の化合物。 ６．(ＣＲ'Ｒ⁷)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−ＶがＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂、ＮＲ'ＣＯ 、ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、Ｏ、ＣＨ＝ ＣＨ、またはＣ≡Ｃである請求項２記載の化合物。 ７．Ｚがフェニル、６員のＨetまたは(ＣＨ₂)_tであり； 項６記載の化合物。 ８．Ｑが−Ｏ(ＣＨ₂)_m−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ₂−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ₂−で ある請求項７記載の化合物。 ９．Ａ¹がＣ＝Ｏであり、Ａ²がＣＨＲ⁶であり、Ａ³がＣＨ₂であり、Ａ⁴がＣＨ₂ である請求項８記載の化合物。 １０．Ａ¹、Ａ²およびＡ⁴がＣＨ₂であり、Ａ³がＣＨＲ⁶である請求項８記載の 化合物。 １１．Ａ¹、Ａ³およびＡ⁴がＣＨ₂であり、Ａ²がＮＲ⁶である請求項８記載の化 合物。 １２．２−[[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオ キシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン； ２−[[４−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−６−アセチルオキシ− １−テトラロン； ２−(４−アミノメチルベンジル)−７−アミドマロニル−１−テトラロン；ま たは Ｎ−[(４−アミノイミノメチル)ベンゾイル]−６,７−ジアセチルオキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン； またはその医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。 １３．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物。 １４．請求項１記載の化合物を投与することからなる血小板凝集の阻害方法。 １５．請求項１記載の化合物を投与することからなる発作または一過性脳虚血 発作または心筋梗塞の治療方法。 １６．血栓溶解剤および請求項１記載の化合物を投与することからなる動脈ま たは静脈の再灌流を促進させ、かつ、再閉塞を阻害するための方法。