JPH10510539A - 酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体 - Google Patents

酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体

Info

Publication number
JPH10510539A
JPH10510539A JP8519290A JP51929096A JPH10510539A JP H10510539 A JPH10510539 A JP H10510539A JP 8519290 A JP8519290 A JP 8519290A JP 51929096 A JP51929096 A JP 51929096A JP H10510539 A JPH10510539 A JP H10510539A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
carbon atoms
alkyl
oxo
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8519290A
Other languages
English (en)
Inventor
スーザン ヨシコ タムラ，
ジョセフ エドワード センプル，
ウィリアム チャールズ リプカ，
ロバート ジョン アーデッキー，
ユ ジー，
スティーブン エイチ． カーペンター，
テレンス ケビン ブルンック，
マーガリタ エス． リム−ウィルビー，
ルース エフ． ナット，
マシュー マーク エイベルマン，
Original Assignee
コーバス インターナショナル， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/356,833 external-priority patent/US6608204B1/en
Priority claimed from US08/481,660 external-priority patent/US5658930A/en
Priority claimed from US08/484,506 external-priority patent/US5656645A/en
Application filed by コーバス インターナショナル， インコーポレイテッド filed Critical コーバス インターナショナル， インコーポレイテッド
Publication of JPH10510539A publication Critical patent/JPH10510539A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、トロンビンの強力かつ特異的なインヒビターである、式（I）のペプチドアルデヒド、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な組成物、および異常血栓症を特徴とする哺乳類の疾患状態に対する治療剤としてのそれらの使用方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体 関連出願の相互参照 本出願は、米国特許出願第08/481,660号および第08/484,506号（両方とも1995 年６月７日に出願）の一部継続出願であり、そしてこれらは両方とも1994年12月 13日に出願された米国特許出願第08/356,833号の一部継続出願である。これらの 全ての開示は本明細書中に参考として援用される。技術分野 １つの局面において、本発明は、トロンビンの強力かつ特異的なインヒビター である化合物に関する。別の局面において、本発明は、新規なペプチドアルデヒ ド、その薬学的に受容可能な塩、およびその薬学的に受容可能な組成物に関する 。これらは、哺乳動物においてインビトロおよびインビボにおける血液凝固の強 力かつ特異的なインヒビターとして有用である。さらに別の局面において、本発 明は、異常血栓症を特徴とする哺乳動物の疾患状態に対する治療剤としてのこれ らのインヒビターの使用方法に関する。背景 正常な止血は、クロットの形成（血液凝固）のプロセスとクロットの分解（線 維素溶解）のプロセスとの間の複雑な平衡の結果である。血液細胞、特異的血漿 タンパク質および血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害および血液損失が起こ らない限り、血液の流動性を維持する。 血液凝固は、血漿中のセリンプロテアーゼのいくつかの特異的なチモーゲンが 限定的タンパタ質分解により活性化される、一連の増幅される反応の最終点であ る。Nemerson，Y.およびNossel，H.L.，Ann．Rev．Med.，33: 479(1982)。この 一連の反応は、１次的止血栓（primary hemostatic plug）の安定化に必要な不 溶性フィブリンマトリックスの形成を生じる。活性化反応の相互作用および伝播 は、凝固の外因性および内在性経路を介して生じる。 これらの経路は高度に相互依存性であり、そしてセリンプロテアーゼである第 Ｘａ因子の形成に集約される。第Ｘａ因子は、セリンプロテアーゼであるトロン ビンの形成である、血液凝固カスケードにおける最後から２番目の工程を触媒す る。この工程は、接着した活性化血小板または全身循環膜性マイクロパーティク ル（membranous microparticle）の表面上に構築される第Ｘａ因子、非酵素性補 因子である第Ｖａ因子および基質であるプロトロンビンから構成されるプロトロ ンビナーゼ複合体の構築の後に生じる。 チモーゲンである第Ｘ因子の、その触媒的に活性な形態である第Ｘａ因子への タンパク質分解的活性化は、内在性または外因性凝固経路のいずれによっても生 じ得る。 内在性経路は、凝固（clotting）に必要なすべてが血液中に存在するので、「 内在性」といわれる。Saito，H.，「正常止血機構」、Disorders of Hemostasis 、27-29頁、Grune & Stratton，Inc．(O.D．Ratnoff，M.D.およびC.D．Forbes, M.D.編、1984)。この経路は、チモーゲンセリンプロテアーゼである第IX因子お よび第XI因子、ならびに非酵素性補因子である第VIII因子から構成される。内在 性経路の開始は、第XI因子から第XIa因子への活性化を生じる。第XIa因子は、第 IX因子から第IXa因子への活性化を触媒し、第IXaは適切なリン脂質表面上の活性 化型第VIII因子との組み合わせでテナーゼ（tenase）複合体の形成を生じる。こ の複合体はまた、セリンプロテアーゼである第Ｘａ因子の、そのチモーゲンであ る第Ｘ因子からの形成を触媒し、この形成の後にクロット形成を生じる。 外因性経路は、第VII因子に結合しそして第VII因子の活性化を促進する組織因 子が血液以外に由来するので、「外因性」であるといわれる。Saito、同上。こ の経路の主要な成分は、チモーゲンセリンプロテアーゼである第VII因子および 膜結合タンパク質である組織因子である。後者は、この酵素のために必要な非酵 素性補因子として作用する。この経路の開始は、微量レベルの活性化第VII因子 （第VIIa因子）によるチモーゲンである第VII因子の活性化から生じる自己触媒 性事象であると考えられる。これらは両方とも血管損傷部位にて膜表面上に新た に曝露された組織因子に結合している。第VIIa因子/組織因子複合体は、セリン プロテアーゼである第Ｘａ因子の、そのチモーゲンである第Ｘ因子からの形成を 直接触媒する。傷つけられた組織への血液の曝露は、外因性経路による血液凝固 を開始する。 トロンビンの形成は、触媒性プロトロンビナーゼ複合体の構築の後、第Ｘａ因 子により触媒される。これは、Mann，K.G.ら、「ビタミンＫ依存性酵素複合体の 表面依存性反応」、Blood，76:1-16(1990)により概説される。この複合体は、第 Ｘａ因子、非酵素性補因子である第Ｖａ因子および基質であるプロトロンビンか ら構成され、これらはすべて適切なリン脂質表面上で構築される。効率的な触媒 に対する高分子複合体の必要条件は、天然の抗凝固因子機構（例えば、ヘパリン −アンチトロンビンIII媒介性阻害）から第Ｘａ因子を保護することである。Tei te，J.M.およびRosenberg，R.D.、「ヘパリン−アンチトロンビン複合体による 第Ｘａ因子の中和からの保護」、J．Clin．Invest.，71:1383-1391(1983)。さら に、プロトロンビナーゼ複合体中の第Ｘａ因子を隔離することはまた、第Ｘａ因 子に、外因性ヘパリン治療による阻害に対する耐性を与える。外因性ヘパリン治 療はまたその抗凝固効果を誘起するためにアンチトロンビンIIIを必要とする。 トロンビンは、血栓形成の１次的なメディエーターである。トロンビンは循環 フィブリノーゲンからの不溶性フィブリンの形成を生じさせるように直接的に作 用する。さらに、トロンビンは、チモーゲンである第XIII因子を活性なトランス グルタミナーゼである第XIIIa因子に活性化し、第XIIIa因子はフィブリン鎖を架 橋することにより成長中の血栓を共有結合的に安定化させるように作用する。Lo rand，L.およびKonishi，K.，Arch．Biochem．Biophys.，105: 58(1964)。その フィブリンリッチクロット（fibrin rich clot）の形成および安定化における直 接的な役割に加えて、この酵素は、脈管構造および血液内の多数の細胞成分に対 する重要な生体調節効果を有することが報告されている。Shuman，M.A.，Ann．N Y Acad．Sci.，405: 349(1986)。 トロンビンは最も強力な血小板活性化のアゴニストであると考えられており、 そしてトロンビンは血小板依存性動脈血栓形成の主な病態生理学的メディエータ ーであることが示されている。Edit，J.F.ら、J．Clin．Invest.，84: 18(198 9)。トロンビン媒介性血小板活性化は、リガンド誘導性血小板間凝集をもたらす 。これは主に、接着性リガンド（例えば、フィブリノーゲンおよびフィブロネク チン）と血小板インテグリンレセプター（例えば、トロンビン活性化後のそれら の活性コンフォメーションをとる糖タンパク質IIb/IIIa）との間の二価性相互作 用に起因する。Berndt，M.C.およびPhillips，D.R.，Platelets in Biology and Pathology，43-74頁、Elsevier/North Holland Biomedical Press（Gordon，J. L.編、1981）。トロンビン活性化血小板はまた、それぞれ非酵素性補因子である 第Ｖ因子および第VIII因子のトロンビン媒介性活性化の後の、インタクトな活性 化血小板および血小板由来マイクロパーティクルの膜表面上での、新たなプロト ロンビナーゼおよびテナーゼ（第IXa因子、第VIIIaおよび第Ｘ因子）触媒性複合 体の構築を介したトロンビン産生をさらに支持する。Tans，G.ら、Blood，77: 2 641(1991)。この正のフィードバックプロセスは、血栓の近傍内の高濃度のトロ ンビンの局所的な生成を生じ、これは、さらなる血栓の成長および拡大を支持す る。Mann，K.G.ら、Blood，76: 1(1990)。 その前血栓効果（prothrombotic effect）とは対照的に、トロンビンは止血の その他の局面に影響することが示されている。これらは、重要な生理学的抗凝固 因子としてのその効果を包含する。トロンビンの抗凝固因子効果は、トロンビン の内皮細胞膜糖タンパタ質であるトロンボモジュリンへの結合の後に発現される 。これは、トロンビンの基質特異性の変化を生じ、その結果トロンビンが循環プ ロテインＣを認識しそしてタンパク質分解的に活性化して活性化プロテインＣ（ aPC）をもたらすことを可能にすると考えられている。Musci，G.ら、Biochemist ry, 27: 769(1988)。aPCはセリンプロテアーゼであり、非酵素性補因子である第 Ｖａ因子および第VIIIa因子を選択的に不活化し、これはそれぞれプロトロンビ ナーセおよびテナーゼ触媒性複合体によるトロンビンの形成のダウンレギュレー ションを生じる。Esmon，C.T.，Science，235:1348(1987)。トロンボモジュリン の非存在下でのトロンビンによるプロテインＣの活性化は弱い。 トロンビンはまた、血管平滑筋細胞のような間葉起源の細胞を含む多数の細胞 型についての強力で直接的なマイトジェンであることが示されている。Chen，L. B.およびBuchanan，J.M.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，72: 131(1975)。トロ ンビンと血管平滑筋との直接的な相互作用はまた、血管収縮を生じる。Walz，D. A.ら、Proc．Soc．Expl．Biol．Med.，180: 518(1985)。トロンビンは、組織プ ラスミノーゲンアクチベーターを含む血管内皮細胞由来の多数の生物活性物質の 放出を誘導する直接的な分泌促進物質（secretagogue）として作用する。Levin, E.G.ら、Thromb．Haemost.，56: 115(1986)。血管細胞に対するこれらの直接的 な効果に加えて、この酵素は、トロンビン誘導性活性化後の血小板無顆粒からの いくつかの強力な増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子および表皮成長因子） の放出により、血管平滑筋細胞に対する強力なマイトジェン活性を間接的に作り 出し得る。Ross，R.，N．Engl．J．Med.，314: 408(1986)。 多数の重要な疾患状態が異常止血に関連する。冠状動脈脈冠構造に関しては、 確立されたアテローム硬化症性溶血斑の断裂に起因する異常血栓形成が、急性心 筋梗塞および不安定アンギーナの主要な原因である。さらに、血栓溶解治療また は経皮経管冠動脈形成術（PTCA）のいずれかによる閉塞性冠状血栓の処置は、し ばしば即時の溶解を必要とする冒された血管の急性血栓性再閉鎖を併発する。静 脈脈管構造に関しては、下肢または腹部領域に大手術を受けた患者の高い比率が 、冒された肢への血流の減少および肺塞栓症への素因を生じ得る静脈脈管構造に おける血栓形成を患う。播種性血管内凝血異常は一般に、敗血症ショック、特定 のウイルス感染およびガンの間に両方の血管系内で生じ、そして、脈管構造全体 において生じ、広範な器官不全を導く、生命を脅かす血栓の形成を生じる、凝固 因子の迅速な消費および全身性凝固を特徴とする。 動脈脈管構造における病原性血栓症は、今日の医学において、臨床上かなり重 要である。これは、西洋における主要な死因の１つである急性心筋梗塞の主要な 病因である。再発性動脈血栓症も、それぞれ血栓溶解剤または経皮経管冠動脈形 成術（PTCA）を使用する閉塞した冠状血管の酵素的または機械的再疎通の後の不 全の主要な病因の１つのままである。Ross，A.M.，Thrombosis in Cardiovascul ar Disorder，327頁、W.B．Saunders Co．(Fuster，V.およびVerstraete，M.編 、1991)；Califf，R.M.およびWillerson，J.T.、同上、389頁。静脈脈管構造に おける血栓事象とは対照的に、動脈性血栓症は、血液凝固カスケードから生じる フィブリン形成と細胞成分（特に、大きな比率の動脈性血栓を生じる血小板）と の 間の複雑な相互作用の結果である。最も広範に使用されている静脈内投与される 臨床用抗凝固因子であるヘパリンは、急性動脈性血栓症または再血栓症の処置ま たは予防において普遍的に有効ではないことが示されている。Prins，M.H.およ びHirsh，J.，J．Am．Coll．Cardiol.，67: 3A(1991)。 PTCAの後に一般に生じる予想され得ない再発性血栓再閉塞の他に、再疎通した 血管の重大な再狭窄が、この手順の１〜６ヶ月後に30〜40％の患者において生じ る。Califf，R.M.ら、J．Am．Coll．Cardiol.，17: 2B(1991)。これらの患者は 、新たに形成された狭窄を除去するために繰り返しのPTCAまたは冠状動脈バイパ ス手術のいずれかでのさらなる処置を必要とする。機械的に損傷を受けた血管の 再狭窄は、血栓性のプロセスではなく、周囲の平滑筋細胞における過剰増殖応答 の結果である。この過剰増殖応答により、増加した筋肉量に起因して冒された血 管の管腔直径が経時的に減少する。同上。動脈性血栓症については、機械的再疎 通の後の血管再狭窄の予防のための有効な薬学的処置は現在存在しない。 安全かつ有効な治療用抗凝固因子の必要性が、１つの局面において血液凝固に おけるセリンプロテアーゼであるトロンビンの役割に注目されている。 トロンビンに対する最も好ましい天然の基質は、P3認識サブサイト中に非荷電 アミノ酸を含むことが報告されている。例えば、フィブリノーゲン（これはトロ ンビンの主な生理学的基質である）のＡα鎖上のトロンビン切断部位は、この位 置にグリシン残基を含むことが報告されている。一方Ｂβ鎖上の切断部位はセリ ンを含む。これは以下に示すとおりである： P3位に非電荷残基を有するペプチジル誘導体は、トロンビンの活性部位に結合 するといわれており、その結果フィブリノーゲンのフィブリンへの変換および細 胞性活性化を阻害する。これらの誘導体は、アルデヒド、クロロメチルケトンま たはホウ酸官能基（boronic acid functionality）のいずれかを有し、この官能 基はP1アミノ酸に結合している。例えば、D-フェニルアラニル-プロリル-アルギ ニナール（D-Phe-Pro-Arg-アール）、D-フェニルアラニル-プロリル-アルギニン -クロロメチルケトン（P-PACK）およびアセチル-D-フェニルアラニル-プロリル- ボロアルギニン（Ac-(D-Phe)-Pro-ボロArg）のような基質様ペプチジル誘導体が 、酵素の活性部位に直接結合することによりトロンビンを阻害することが報告さ れている。Bajusz，S.，Symposia Biologica Hungarica，25: 277(1984)、Bajus z, S.ら、J．Med．Chem.，33: 1729(1990)およびBajusz，S.ら、Int．J．Peptid e Protein Res．12: 217（1970）；Kettner，C.およびShaw，E.，Methods Enzym ol.，80: 826(1987)、Kettner，C.ら、欧州特許第293,881号（1988年12月７日公 開）、Kettner，C.ら、J．Biol．Chem.，265: 18209(1990)。これらの分子は、 血小板リッチな動脈性血栓症の予防における強力な抗凝固因子であることが報告 されている。Kelly，A.B.ら、Thromb．Haemostas.，65: 736、要旨257(1991)。 その他のペプチジルアルデヒドが、トロンビンのインヒビターとして提唱または 報告されている。Bey，P.ら、欧州特許第363,284号（1990年４月11日公開）およ びBalasubramanian，N.ら、欧州特許第526,877号（1993年２月10日公開）。 トロンビンの活性部位インヒビターであるといわれているが、P3認識サブサイ トにおける非荷電アミノ酸を含む化合物とは構造が異なるペプチジル化合物が報 告されている。 化合物アルガトロバン（2R,4R-4-メチル-1-[N-2-(3-メチル-1,2,3,4-テトラヒ ドロ-8-キノリンスルホニル)-L-アルギニナール]-2-ピペリジンカルボン酸とも 呼ばれる）はまた、トロンビンの活性部位に直接結合することが報告されており 、そしてこの酵素の非ペプチジルインヒビターのタラス中で最も強力かつ選択的 な化合物であると考えられている。Okamoto，S.ら、Biochem．Biophys．Res．Co mmun.，101: 440(1981)。アルガトロバンは、いくつかの急性動脈血栓症の実験 モデルにおける強力な抗血栓剤であることが報告されている。Jang，I.K.ら、Ci rculation，81: 219(1990)とCirc．Res.，67: 1552(1990)との両方。 トロンビンのインヒビターであるといわれており、そしてその作用様式が酵素 の活性部位と別の部位との両方に結合することによると考えられているペプチジ ル化合物が報告されている。ヒルジンおよびヒルジンの特定のペプチジル誘導体 が、トロンビンの活性部位とエキソ部位との両方またはエキソ部位のみのいずれ かに結合することにより、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換と血小板活性 化との両方を阻害することが報告されている。Markwardt，F.ら、Thromb．Haemo stas.，66: 141(1991)。ヒルジンは、65アミノ酸のポリペプチドであることが報 告され、ヒルの唾液腺抽出物から初めて単離されている。ヒルジンは、既知のト ロンビンインヒビターの中で最も強力なものの１つであるといわれている。Mark i，W.E.およびWallis，R.B.，Thromb．Haemostas.，64: 344(1990)。ヒルジンは 、トロンビンのアニオン結合エキソ部位とトロンビンの触媒活性部位との両方（ これらは互いに異なりそして物理的に離れている）に結合することによりトロン ビンを阻害することが報告されている。Rydel，T.J.ら、Science，249: 277(199 0)。ヒルジンはインビボにおける強力な抗血栓剤であると報告されている。Mark wardt，F.ら、Pharmazie，43: 202（1988）；Kelly，A.B.ら、Blood，77: 1(199 1)。その抗血栓効果に加えて、ヒルジンはまた、アテローム硬化症ウサギ大腿動 脈への機械的損傷の後の平滑筋増殖および関連する再狭窄を効果的に阻害するこ とが報告されている。Sarembock，I.J.ら、Circulation，84: 232(1991)。 ヒルジェン（hirugen）は、ヒルジンのアニオン性カルボキシ末端に由来する ペプチドであると報告されている。ヒルジェンは、トロンビンのアニオン結合エ キソ部位にのみ結合し、その結果フィブリンの形成を阻害するがこの酵素のブロ ックされていない活性部位へ接近した小さい合成基質の触媒代謝回転（catalyti c turnover）を阻害しないことが報告されている。Maraganore，J.M.ら、J．Bio l．Chem.，264: 8692（1989）；Naski，M.C.ら、J．Biol．Chem.，265: 13484(1 990)。Ｘ線結晶解析に基づいて、ヒルジェンによって代表されるヒルジンの領域 は、トロンビンのエキソ部位に直接結合すると報告されている。Skrzypczak-Jan kun，E.ら、Thromb．Haemosts.，65: 830、要旨507(1991)。さらに、ヒルジェン の結合はまた、トロンビンによる特定の小さい合成基質の触媒代謝回転を増強す ることが報告されている。このことは、酵素活性部位におけるコンフォメーショ ンの変化に伴ってエキソ部位が塞がれ得ることを示す。Liu，L.W.ら、J．Biol. Chem.，266: 16977(1991)。ヒルジェンはまた、トロンビン媒介性血小板凝集を ブロックすることが報告されている。Jakubowski，J.A.およびMaraganore，J.M. ，Blood，75: 399(1990)。 ペプチド、D-フェニルアラニル-プロリル-アルギニン（これはトロンビンのた めの好ましい基質認識部位に基づいている）にグリシンスペーサー領域により連 結されるヒルジェン様配列からなる合成キメラ分子の群が、ヒルログ（hirulog ）であるといわれている。Maraganoreら、米国特許第5,196,404号（1993年３月2 3日）。ヒルジェン様配列は、このペプチドのＣ末端を介してペプチドに連結さ れるといわれている。Maraganone，J.M.ら、Biochemistry，29: 7095(1990)。ヒ ルログは、フィブリンリッチ血栓症と血小板リッチ血栓症との両方を予防するこ とにおいて有効な抗血栓剤であると報告されている。Maraganone，J.M.ら、Thro mb．Haemostas.，65: 651、要旨17(1991)。 特定のベンズアミジンが、非選択的にもかかわらず、トロンビンを阻害するこ とが報告されている。4-アミジノフェニルピルビン酸（APPA）は、低い毒性およ び好適な動的薬理学を有するトロンビンインヒビターであることが報告されてい る。しかし、この化合物は非選択性で、トリプシン、プラスミン、およびカリク レインを阻害することが報告された。Markwardtら、Thromb．Res.、1：243-52(1 972)。トロンビンを阻害することが報告されている、他のベンズアミジンから誘 導された構造体には、Na-置換4-アミジノフェニルアラニンおよび2-アミノ-5-(4 -アミジノフェニル)-1-吉草酸の環状アミドが挙げられる。これらの化合物によ り示される阻害定数は、マイクロモルの範囲内にあることが報告されている。Ma rkwardtら、Thromb．Res.、17：425-31(1980)。さらに、a-アミノ基がスペーサ ーとしてw-アミノアルキルカルボン酸を介してアリールスルホニル残基に結合し ている、4-アミジノフェニルアラニンの誘導体もまた、その阻害効果について評 価されている。これらの中で、Na-(2-ナフチルスルホニルグリシル)-4-アミジノ -フェニルアラニンピペリジド（a-NAPAP）は、トロンビンに対する親和性（Ki=6 ×10-9M）を有することが報告されている。Bannerら、J．Biol．Chem.、266：20 085(1991)およびSturzebecherら、Thromb．Res.、29：635-42(1983)。 特定のビス-ベンズアミジンは、トロンビンを阻害することが報告されている 。ビス-ベンズアミジンの抗トロンビン活性は、中心鎖の長さおよび嵩高さを増 加させることが報告された。しかし、これらの化合物は阻害性でもあるが、一般 的にマイクロモルの範囲内で毒性であると報告された。Geratzら、Thromb．Diat h. Haemorrh.、29：154-67（1973）；Geratzら、J．Med．Chem.、16：970-5(1973) ；Geratzら、J．Med．Chem.、19：634-9(1976)；Walsmannら、Acta Biol．Med． Germ.、35：K1-8（1976）；およびHauptmannら、Acta．Biol．Med．Germ.、35： 635-44(1976)。 β-ナフサミジンのような、特定のアミジノ含有芳香環構造体は、適度な抗ト ロンビンおよび抗凝固活性を有することが報告されている。この化合物のクラス には、非選択性6-アミジノ-2-ナフチル-4-グアニジノベンゾエートジメタンスル ホネート（FUT 175）が挙げられる。Fujiら、Biochim．Biophys．Acta、661：34 2-5（1981）;およびHitomiら、Haemostasis、15：164-8（1985）。 特定のフェニルグアニジンは、トロンビンを阻害することが報告されている。 マイクロモルの範囲内の阻害定数を有する、4-グアニジノフェニルアラニンの誘 導体は、トロンビンを阻害することが報告されている。このクラスには、Na-ト シル化およびダンシル化4-グアニジノフェニルアラニンピペリジドが挙げられる 。Claesonら、Thromb．Haemostas.、50：53(1983)。他の化合物では、［エチル p-(6-グアニジノヘキサノイルオキシ)ベンゾエート]メタンスルホネート（FOY） が、トロンビンの非選択的競合インヒビターであることが報告された。Ohnoら、 Thromb．Res.、19：579-588（1980）。 発明の要旨 本発明は、P1にてアルギニンまたはアルギニン模倣物を有し、そしてピリドン 、ピリミドン、またはウラシル基をペプチド骨格の一部として有する、新規なペ プチドアルデヒド化合物に関する。これらの化合物は、インビボおよびインビト ロにおけるトロンビンの強力なインヒビターである。 従って、一つの局面では、本発明は、以下の式の化合物およびそれらの薬学的 に受容可能な塩に関する： ここで、 （ａ）Xは、-S(O)2-、-N(R')-S(O)2-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-NH-C(=O)-、-P(O )(R")-、および直接結合からなる群から選択され、ここでR'は水素、１個から約 ４個の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール、または約 ６個から約16個の炭素原子のアラルキルであり、そしてR"は、NR'、OR'、R'、ま たはSR'であり、ただしR"はNH、OH、H、またはSHではなく、そして； （ｂ）R1は、以下からなる群から選択され： （１）１個から約12個の炭素原子のアルキル、 （２）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された１個から約 ３個の炭素原子のアルキルであって、環状アルキルが必要に応じて環炭素におい てヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ１個から約 ３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルキル、 （３）３個から約15個の炭素原子の環状アルキルであって、必要に応じて環 炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ １個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、環状アルキ ル、 （４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素 、およびS(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、そ して必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、それぞれ１個から約３個の炭素 のアルコキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換 される、ヘテロシクロアルキル、 （５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および S(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、基 は、３個から６個の環炭素原子の５員環から７員環のヘテロ環であり、ここで、 Ｖは、-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、または-S-であり、必要に応じて環炭素 上においてヒドロキシル、それぞれ１個から約３個の炭素のアルコキシルまたは アルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換される、ヘテロシクロ 、 （６）約２個から約６個の炭素原子のアルケニルであって、必要に応じて約 ３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換されており、環状アルキルが必 要に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ある いは１個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルケ ニル、 （７）約６個から約14個の炭素原子のアリールであって、必要に応じてY1、 Y2、および／またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アリール、 （８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個から14個 の原子のヘテロアリールであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS( O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じてY1、 Y2、および／またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール 、 （９）約７個から約15個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてア ルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてアリール環上におい て、Y1、Y2、および／またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アラル キル、 （10）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個から11個 の原子のヘテロアラルキルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および S(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じてア ルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンと置換され、そして必要に応じて、環上 においてY1、Y2、および／またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘ テロアラルキル、 （11）約８個から約15個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じて アリール環においてそれぞれY1、Y2、および／またはY3で単置換、二置換、また は三置換される、アラルケニル、 （12）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個から12個 の原子のヘテロアラルケニルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、およ びS(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じて 環上でY1、Y2、および／またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテ ロアラルケニル、 （13） （14） （15） （16） （17）１個から約12個の炭素原子のジフルオロアルキル、およびパーフルオ ロアルキル、 （18）約６個から約14個の炭素原子のパーフルオロアリール、 （19）約７個から約15個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （20）水素、 ここで、Y1、Y2、およびY3は、 (i) 独立して、水素、ハロゲン、シアノ、テトラゾリル、アミノ、グアニ ジノ、アミジノ、メチルアミノ、およびメチルグアニジノ、-CF3、-CF2H、-CF2C F3、-CH(CF3)2、-C(OH)(CF3)2、-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC (O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O )NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H-S(O)m Z1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、および-NZ1Z2からなる群から選択され、こ こでｍは、０、１、または２であり、そしてZ1およびZ2は、独立して １個から約12個の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール 、１個から約９個の炭素原子を有する約５個から約14個の原子のヘテロアリール 、約７個から約15個の炭素原子のアラルキル、および約３個から約９個の炭素原 子を有する約６個から約11個の原子のヘテロアラルキルからなる群から選択され るか、または (ii) Y1およびY2は、一緒になって-OC(Z3)(Z4)O-となるように選択され、 ここでZ3およびZ4は、独立して、水素、１個から約12個の炭素原子のアルキル、 約６個から約14個の炭素原子のアリール、１個から約９個の炭素原子を有する約 ５個から約14個の原子のヘテロアリール、約７個から約15個の炭素原子のアラル キル、および約３個から約９個の炭素原子を有する約６個から約11個の原子のへ テロアラルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘが直接結合でない場合、R1 は水素ではなく、 （ｃ）R2は、水素、１個から約４個の炭素原子のアルキル、および約２個から 約４個の炭素原子のアルケニルからなる群から選択され、 （ｄ）R3は、以下からなる群から選択され、 ここで、Ｗは窒素または炭素であり； （ｅ）Hetは、以下からなる群から選択され、 ここで、 （１）R4は、以下からなる群から選択される： （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、およびハロゲン、ここでｎは０、 １、または２であり、そしてR1は独立して選択されかつ上記の通りであり、ただ し、R4はカンファー誘導体でも （ｂ）Z5で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、ここで、Z5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)OR8、-S(O)3OH、およ び-S(O)pR8からなる群から選択され、ここで、R8は１個から約６個の炭素原子の アルキルであり、そして、ｐは０、１、または２であり、そして、 （ｃ）約３個から約６個の炭素原子のアルケニル； （２）R5は以下からなる群から選択される： （ａ）水素、 （ｂ）１個から約10個の炭素原子のアルキル、 （ｃ）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個 から約３個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）３個から約６個の炭素原子の環状アルキル、 （ｅ）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から 約６個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素 、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは独立して０、１ 、または２である、ヘテロシクロアルキル、 （ｆ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個 から約６個の環原子のヘテロシクロであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒 素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは独立して０、１、ま たは２であり、そして環炭素原子によりHetに付加される、ヘテロシクロ、 （ｇ）必要に応じて３個から約５個の炭素原子の環状アルキルで置換さ れる、２個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （ｈ）それぞれY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置 換、または三置換される、アリール、 （ｉ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個 から６個の原子のヘテロアリールであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素 、 および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは独立して０、１、または ２であり、そしてY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置換、ま たは三置換される、ヘテロアリール、 （ｊ）アリール環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換 、二置換、または三置換される、約７個から約10個の炭素原子のアラルキル、 （ｋ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個 から９個の原子のヘテロアラルキルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒 素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは独立して０、１、ま たは２であり、そして環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、 二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、 （ｌ）アリール環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換 、二置換、または三置換される、８個の炭素原子のアラルケニル、 （ｍ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個 から８個の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、 窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは独立して０、１、 または２であり、そして環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換 、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、 （ｎ）ハロゲン、 （ｏ）１個から３個の炭素原子のジフルオロメチルまたはパーフルオロ アルキル、 （ｐ）パーフルオロフェニル、 （ｑ）７個から約９個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （ｒ）１個から約10個の炭素原子のアルコキシ； （３）R6は、以下からなる群から選択される、 （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nRi、およびハロゲン、ここで、ｎは０ 、１、または２であり、そしてR1は、独立して選択されかつ上記の通りであり、 た 基でもなく、および （ｂ）Z6で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、 ここで、Z6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-OR9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O )2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択され、ここで、R9は、１個から約12個 の炭素原子のアルキル；環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換 、二置換、または三置換される、約６個から約10個の炭素原子のアリール；環上 でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置換、または三置換され る、約７個から約12個の炭素原子のアラルキル；炭素と、酸素、窒素、および-S (O)p-からなる群から選択されるヘテロ原子とから選択される環原子を有し、そ して環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置換、または三 置換される、１個から約９個の炭素原子のヘテロアリール；および、炭素と、酸 素、窒素、および-S(O)p-からなる群から選択されるヘテロ原子とから選択され る環原子を有し、そして環上でY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換 、二置換、または三置換される、約２個から約10個の炭素原子のヘテロアラルキ ル；から選択される、アルキル； （４）R7は、独立して、置換基のR5基から独立して選択され、ただし、R7 はハロゲンではない。 ペプチジルアルギニンアルデヒドは、水溶液中で平衡構造で存在することが報 告されている。Bajusz，S.,ら，J．Med．Chem.，33: 1729(1990)。これらの構造 は、以下に示すように、アルギニンアルデヒド（Ａ）、アルデヒド水和物（Ｂ） 、および２つのアミノシクロール型（ＣおよびＤ）を含む。R基は、本発明にお いて具体化された所定の化合物の残部を表す。本発明のペプチドアルデヒドは、 それらの定義の範囲内に、全ての平衡型を包含する。 とりわけ、本発明は、本発明の新規な化合物がトロンビンの選択的インヒビタ ーとして活性であるという本発明者らの知見に基づく。さらに、本発明者らは、 ある種の本発明の好ましい化合物が、トロンビンの非常に強力なインヒビターで あるが、プラスミン阻害において不活性であるか、または顕著に活性が低く（数 桁程度低い）、かつトリプシン阻害において顕著に活性が低い点で、有利な選択 性を示すことを見出した。このトロンビン阻害に対する選択性は、これらの化合 物に、異常血栓症により特徴づけられる状態を有する疑いのある哺乳動物におけ る血栓症の治療または予防における治療上の利点を与える。 別の局面では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可 能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。 さらに別の局面では、本発明は、異常血栓症により特徴づけられる状態を有す る疑いのある哺乳動物における血栓症の予防のための、本発明の化合物および薬 学的組成物を用いる方法に関し、この方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発 明の化合物またはそのような化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包 含する。定義 本発明に従って、そして本明細書中で用いられるように、以下の用語は、他に 明確に示さない限り、以下の意味を有するように定義される： 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族基を 意味する。 用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を意味し、これは直鎖、分枝鎖、および環 状基を包含する。 用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、式R-O-を有し、ここでRがア ルキル基である基を意味する。 用語「アルコキシカルボニル」は、-C(O)ORで、ここでRがアルキルである基を 意味する。 用語「アラルケニル」は、アリール基で置換されたアルケニル基を意味する。 用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適切 なアラルキル基は、ベンジル、ピコリルなどを包含し、この全てが必要に応じて 置換され得る。 用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香 族基を意味し、そして炭素環状アリール、ヘテロ環状アリール、およびビアリー ル(biaryl)基を包含し、この全てが必要に応じて置換され得る。 用語「アリールオキシ」は、式R-O-を有し、ここでRがアリール基である基を 意味する。 用語「アラルコキシ」は、式R-O-を有し、ここでRがアラルキル基である基を 意味する。 用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナロ グを意味し、それらの構造が立体異性型をとる場合、D型およびL型立体異性体で ある。天然アミノ酸は、アラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn) 、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Gl u)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リ ジン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、プロリン(Pro)、セリン (Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、およびバリン (Val)を包含する。非天然アミノ酸は、アゼチジンカルボン酸、2-アミノアジピ ン酸、3-アミノアジピン酸、β-アラニン、アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸 、4-ア ミノ酪酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-ア ミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、2,4-ジアミノイソ酪酸、デスモシン、2,2' -ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチ ルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ-ヒドロキシリジン、3-ヒドロキシプ ロリン、4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、N-メチ ルグリシン、N-メチルイソロイシン、N-メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシ ン、オルニチン、およびピペコリン酸を包含するが、これらに限定されない。ア ミノ酸アナログは、可逆的または非可逆的に化学的にブロックされているか、あ るいはそれらのN-末端アミノ基または側鎖基で修飾されている天然アミノ酸およ び非天然アミノ酸を包含する。例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンス ルホン、S-(カルボキシメチル)-システイン、S-(カルボキシメチル)-システイン スルホキシド、およびS-(カルボキシメチル)-システインスルホンが挙げられる 。 用語「アミノ酸アナログ」は、C末端カルボキシ基、N末端アミノ基、または側 鎖官能基のいずれかが、化学的に修飾されて別の官能基になっているアミノ酸を 意味する。例えば、アスパラギン酸-(β-メチルエステル)は、アスパラギン酸の アミノ酸アナログであり；N-エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸アナログで あり；またはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸アナログである。 用語「アミノ酸残基」は、以下の構造を有するラジカルを意味する：（１）-C (O)-R-NH-、ここでRは、代表的には-CH(R')-であり、ここでR'は、H、または置 ここで、ｐは１、２、または３であり、それぞれアゼチジンカルボン酸、プロリ ン、またはピペコリン酸残基を表す。 「ビアリール」は、本明細書中で定義される炭素環状またはヘテロ環状アリー ルによりフェニル環の結合の位置に対してオルト、メタ、またはパラ位で置換さ れたフェニルを意味する。 「ブライン」は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味する。 「カンファー誘導体」は、以下の基を意味する： 「炭素環状アリール」は、芳香族環の環原子が炭素原子である芳香族基を意味 する。炭素環状アリール基は、単環式炭素環状アリール基（例えば、フェニル） ；ナフチル基および他のポリ環状基を包含し、これらの全ては必要に応じて置換 され得る。適切な炭素環状アリール基は、フェニルおよびナフチルを包含する。 適切な置換炭素環状アリール基は、１個から２個の置換基により置換されたイン デンおよびフェニルを包含する。このような置換基としては、有利には、低級ア ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、 トリフルオロメチル、ニトロ、およびシアノが挙げられる。置換ナフチルは、低 級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換された1-または2-ナフ チルを意味する。 「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を意味する。適切なシクロアルケ ニル基は、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。 「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。適切なシクロアルキル基 は、例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロ ヘプチルを包含する。 「シクロヘキシルメチル」は、CH2に結合したシクロヘキシル基を意味する。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールで置換されたアルケニル基を意味 する。これは、「Handbook of Chemistry and Physics」、第49版、1968、R.C． Weast編；The Chemical Rubber Co.，Clcveland，OHに記載のそれらのヘテロ環 系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的なヘテロ環系を 参照のこと。 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味する 。 これは、「Handbook of Chemistry and Physics」、第49版、1968、R.C．Weast 編；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OHに記載のそれらのヘテロ環系を包 含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的なヘテロ環系を参照の こと。 「ヘテロアリール」は、１個から９個の炭素原子を有し、そして残りの原子が ヘテロ原子であるアリール基を意味する。これは、「Handbook of Chemistry an d Physics」、第49版、1968、R.C．Weast編；The Chemical Rubber Co.，Clevel and，OHに記載のそれらのヘテロ環系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名 規則、Ｂ節，基本的なヘテロ環系を参照のこと。適切なヘテロ原子は、酸素、窒 素、およびS(O)iを包含し、ここでiは０、１、または２である。適切なヘテロ環 状アリールは、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジ ニル、イミダゾリルなどを包含する。 「ヘテロシクロ」は、炭素、窒素、酸素、および／または硫黄原子で構成され る還元ヘテロ環系を意味する。これは、「Handbook of Chemistry and Physics 」、第49版、1968、R.C．Weast編；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OHに 記載のそれらのヘテロ環系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ節 ，基本的なヘテロ環系を参照のこと。 「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味 する。これは、「Handbook of Chemistry and Physics」、第49版、1968、R.C． Weast編；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OHに記載のそれらのヘテロ環 系を包含する。特にＣ節，有機化合物の命名規則、Ｂ節，基本的なヘテロ環系を 参照のこと。 有機基または化合物と関連して本明細書中で言及される用語「低級」は、５個 以下、好ましくは４個以下、そして有利には１個または２個の炭素原子を有する 有機基または化合物を定義する。このような基は、直鎖または分枝鎖であり得る 。 「パーフルオロアルキル」は、全ての水素がフッ素で置換されているアルキル 基を意味する。 「パーフルオロアリール」は、全ての水素がフッ素で置換されているアリール 基を意味する。 「パーフルオロアリールアルキル」は、アリール部分の全ての水素がフッ素で 置換されているアラルキル基を意味する。 「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物および有機酸または無機酸との 組合せから誘導される本発明の化合物の塩を包含する。実際には、塩型の使用は 、塩基型の使用に相当する。本発明の化合物は、遊離塩基型および塩型の両型で 有用である。これらは両型とも、本発明の範囲内にあるとみなされる。 用語「Arg-アール」は、以下の式を有するL-アルギニナールの残基を意味する ： 「N-α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニン」は、以下の式を有す る化合物を意味する： さらに、以下の略語は、次の意味を有する： 「Boc」または「BOC」は、t-ブトキシカルボニルを意味する。 「BOP」は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホ スホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。 「BzlSO2」は、ベンジルスルホニルを意味する。 「DCC」は、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。 「EDC」は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を 意味する。 「HBTU」は、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。 「HCl」は、塩酸を意味する。 「HOBt」は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味する。 「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。 「2-PrPen」は、2-プロピルペンタノイルを意味する。 「LiAlH4」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。 「LiAlH2(OEt)2」は、リチウムアルミニウムジヒドリドジエトキシドを意味す る。 「NaOH」は、水酸化ナトリウムを意味する。 「NMM」は、N-メチルモルホリンを意味する。 「TBTU」は、2-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3,-テトラメチルウ ロニウムテトラフルオロボレートを意味する。 「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。 「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。図面の簡単な説明 図１は、本発明の特定の化合物の調製に対する一般的な反応スキームを示す。 この図において、i)からiv)は以下の通りに定義される：i）N-ヒドロキシベンゾ トリアゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 およびN-メチルモルホリン；ii）水素ガス、パラジウム（炭素担持）、エタノー ル、酢酸および水；iii）3N HCl；ならびにiv）酢酸ナトリウム、次いで、アセ トニトリルおよび水中の0.1％トリフルオロ酢酸を用いるHPLC精製。 図２は、本発明の特定の化合物の調製に対する一般的な反応スキームを示す。 この図において、I)からviii)は以下の通りに定義される：i）水素化ナトリウム およびエチルブロモアセテート；ii）水素ガスおよびパラジウム炭素；iii）コ リジンおよびR1-SO2-Cl、ここでR1は本明細書中で定義される；iv）水酸化ナト リウム水溶液およびメタノール；v）Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロ ール、塩酸塩、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミ ノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN-メチルモルホリン；vi）水素ガス、 パラジウム炭素、エタノール、酢酸および水；vii）3N HCl；ならびにviii）酢 酸ナトリウム、次いで、アセトニトリルおよび水中の0.1％トリフルオロ酢酸を 用いるHPLC精製。 図３は、本発明の特定の化合物の調製に対する、一般的な反応スキームを示す 。この図において、I)からxiv)は以下の通りに定義される：i）R4-C(=NH)-NH2、 ここでR4は本明細書中で定義される；ii）水素化ナトリウム、臭化アリル；iii ）水酸化ナトリウム；iv）トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドおよ び加熱；v）t-ブチルアルコールおよび加熱；vi）トリフルオロ酢酸；vii）コリ ジンおよびR1-SO2-Cl、ここでR1は本明細書中で定義される；viii）N-メチルモ ルホリン-N-オキシドおよび四酸化オスミウム（osmium tetroxide）；ix）過ヨ ウ素酸ナトリウム；x）亜塩素酸ナトリウム；xi）Ng-ニトロ-L-アルギニナール エチルシクロール、塩酸塩、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-エチル-3-(3- ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN-メチルモルホリン；Xii ）パラジウム炭素、エタノール、酢酸および水；Xiii）3N HCl；ならびにxiv） 酢酸ナトリウム、次いで、アセトニトリルおよび水中の0.1％トリフルオロ酢酸 を用 いるHPLC精製。 図４は、本発明の特定の化合物の調製に対する、一般的な反応スキームを示す 。この図において、i)からx)は以下の通りに定義される：i）1,1,1-3,3,3-ヘキ サメチルジシラザンおよびクロロトリメチルシラン；ii）ジメチルホルムアミド 中で加熱したR7X、ここでR7は本明細書中で定義され、そしてXはハロゲンである ；iii）テトラブチルアンモニウムフッ化物およびエチルブロモアセテート；iv ）水素ガスおよびパラジウム炭素；v）コリジンおよびR1-SO2-Cl、ここでR1は本 明細書中で定義される；vi）水酸化ナトリウム；vii）Ng-ニトロ-L-アルギニナ ールエチルシクロール、塩酸塩、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-エチル-3 -(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN-メチルモルホリン ；viii）パラジウム炭素、エタノール、酢酸および水；ix）3N HCl；ならびにx ）酢酸ナトリウム、次いで、アセトニトリルおよび水中の0.1％トリフルオロ酢 酸を用いるHPLC精製。 図５は、本発明の化合物の調製に対する反応スキームを示す。この図において 、「Boc」は保護基であるt-ブトキシカルボニルを意味し；「Cbz」は保護基であ るベンジルオキシカルボニルを意味し；そして「t-Bu」は保護基であるt-ブチル を意味する。また、この図において、i)からx)は以下の通りに定義される：i） 水素化アルミニウムリチウム；ii）エタノールおよびHCl；iii）水素ガスおよび パラジウム炭素、1.0N HCl；iv）水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸t-ブチル； v）水素ガスおよびパラジウム炭素；vi）重炭酸ナトリウムおよびクロロギ酸ア リル；vii）トリフルオロ酢酸；viii）N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-エ チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN-メチルモル ホリン；ix）ヘキサフルオロリン酸；ならびにx）酢酸ナトリウム、次いで、ア セトニトリルおよび水中の0.1％トリフルオロ酢酸を用いるHPLC精製。 図６は、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）アッセイを用いて、クエ ン酸添加したヒト血漿（●(I)）で測定される[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ] -2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナールの抗凝血性効果を 示す。ヒト血漿に対するコントロール凝固時間（０インヒビター）は29秒であっ た。ヒト血漿においてコントロール凝固時間の倍加を生じた、本発明の化合物の 濃度は7.7μMであった。このデータは２回の独立した測定の平均である。 図７は、化合物の調製に対する反応スキームを示し、Xは直接結合である。こ の図において、i)からix)は以下の通りに定義される：i）水素ガスおよびパラジ ウム炭素；ii）ジ-t-ブチルジカーボネートおよび重炭酸ナトリウム；iii）水素 化ナトリウムおよびR1ヨージド；iv）水酸化ナトリウム；v）EDC、HOBtおよびN- メチルモルホリン；vi）水素ガス、パラジウム炭素、エタノール、酢酸および水 ；vii）3N塩酸；ならびにviii）酢酸ナトリウム、次いで、0.1％トリフルオロ酢 酸を含むアセトニトリルおよび水を用いるHPLC精製。 図８は、本発明の特定の化合物の調製に対する反応スキームを示す。この図に おいて、i)からvi)は以下の通りに定義される：i）炭酸カリウム、ジメチルホル ムアミドおよびブロモ酢酸t-ブチル；ii）水酸化リチウムおよびテトラヒドロフ ラン；iii）トリエチルアミン、ジフェニルホスホニルアジド、ジオキサンおよ び加熱（約＿℃）；ベンジルアルコールおよびΔ；iv）水素ガスおよびパラジウ ム炭素；v）R1SO2Clおよびコリジン；ならびにvi）トリフルオロ酢酸。実施例91 〜96もまた参照のこと。R1は本明細書中で式(Ｉ)と関連づけて定義する。 図９は、本発明の特定の化合物（図３における化合物18を含む）の調製に対す る反応スキームを示す。この図において、i)からvi)は以下の通りである：i）テ トラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物、ジメトキシエタンおよびブロモ酢酸t-ブ チル；ii）水酸化リチウムおよびテトラヒドロフラン；iii）トリエチルアミン 、ジフェニルホスホリルアジド、ジオキサンおよびΔ；ベンジルアルコールおよ びΔ；iv）水素ガスおよびパラジウム炭素；v）R1SO2Clおよび4-メチルモルホリ ン、ならびにvi）トリフルオロ酢酸。実施例102〜107もまた参照のこと。R1およ びR4は本明細書中で式(Ｉ)と関連づけて定義する。 図10は、本発明の特定の化合物（図４における化合物26を含む）の調製に対す る反応スキームを示す。この図において、i)からv)は以下の通りである：i）炭 酸カリウム、R7Xおよびジメチルスルホキシド；ii）水素化ナトリウムおよびブ ロモ酢酸t-ブチル；iii）水素ガスおよび10％パラジウム炭素；iv）R1SO2Clおよ び4-メチルモルホリン：ならびにv）トリフルオロ酢酸。実施例108〜111もまた 参照のこと。R1およびR7は本明細書中で式(Ｉ)と関連づけて定義する。 図11は、本発明の特定の化合物の調製に対する反応スキームを示す。この図に おいて、i)からvii)は以下の通りである：i）２当量のリチウムジイソプロピル アミド（diisoprophylamide)、RxX、50％硫酸；iii）トリエチルアミン、ジフェ ニルホスホニルアジド、ジオキサンおよびΔ；ベンジルアルコールおよびΔ；iv ）水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミド、およびブロモ酢酸t-ブチル；v） 水素ガスおよびパラジウム炭素；vi）R1SO2Clおよびコリジン；ならびにvii）ト リフルオロ酢酸。実施例97〜101もまた参照のこと。R1は本明細書中で式(Ｉ)と 関連づけて定義する。Rxは任意のR4置換体から１つの炭素を引いたもの（例えば 、R1がエチルであれば、メチルである）であり、そしてXはハロゲンである。 図12は、本発明の特定の化合物の調製に対する反応スキームを示す。この図に おいて、i)からiv)は以下の通りである：i）リチウムヘキサメチルジシラジド、 クロロトリメチルシラン、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびベンズアルデ ヒド；ii）リチウムヘキサメチルジシラジドおよびエチルブロモアセテート；ii i）無水酢酸、10％パラジウム炭素、水素ガス；ならびにiv）水酸化リチウム。 実施例114〜116もまた参照のこと。 図13は、本発明の特定の化合物の調製に対する反応スキームを示す。この図に おいて、i)からix)は以下の通りである：i）チオ尿素およびメタノール、収率97 ％の72（実施例135に記載の化合物）を得る；ii）塩素ガス、水、収率90％の73 （実施例136に記載の化合物）を得る；iii）リチウムビス（トリメチルシリル） アミド、テトラヒドロフラン、およびブロモ酢酸t-ブチル、収率75％の75（実施 例137に記載の化合物）を得る；iv）水素ガスおよびパラジウム炭素、収率98.5 ％の76（実施例138に記載の化合物）を得る；v）4-メチルモルホリンおよびアセ トニトリル、収率65％の78（実施例139に記載の化合物）を得る；vi）トリフル オロ酢酸および塩化メチレン、定量的収率の79（実施例140に記載の化合物）を 室温で得る。vii）N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-エチル-3-(3-ジメチル アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、80（Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチ ルシクロール）、4-メチルモルホリン、収率55％の81（実施例141に記載の化合 物）を室温で得る。viii）水素ガス（１atm）、パラジウム炭素、エタノール、 酢酸、定量的収率の82（実施例142に記載の化合物）を得る；ならびにix）6N HC l、室温、約１時間、収率74％の83（実施例143に記載の化合物）を与える。実施 例135〜143もまた参照のこと。 発明の詳細な説明 １．好ましい化合物 本発明の化合物は、次式を有する： ここで、 （ａ）Xは、-S(O)2-、-N(R')-S(O)2-、-(C=O)-、-OC(=O)-、-NH-C(=O)-、-P(O )(R")-、および直接結合からなる群から選択され、ここでR'は水素、１個から約 ４個の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール、または約 ６個から約16個の炭素原子のアラルキルであり、そしてR"は、NR'、OR'、R'、ま たはSR'であり、ただしR"はNH、OH、H、またはSHではなく、そして； （ｂ）R1は以下からなる群から選択され： （１）１個から約12個の炭素原子のアルキル、 （２）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された１個から約 ３個の炭素原子のアルキルであって、環状アルキルが、必要に応じて環炭素にお いてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ１個から 約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルキル、 （３）３個から約15個の炭素原子の環状アルキルであって、必要に応じて環 炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ １個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、環状アルキ ル、 （４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素 、およびS(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、そ して必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、それぞれ１個から約３個の炭素 のアルコキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換 される、ヘテロシクロアルキル、 （５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および S(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして 基を含み、 ここで は３個から６個の環炭素原子の５員ヘテロ環から７員ヘテロ環であり、ここでＶ は-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、または-S-であり、必要に応じて環炭素にお いてヒドロキシル、それぞれ１個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキ ル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換される、ヘテロシクロ、 （６）２個から約６個の炭素原子のアルケニルであって、必要に応じて約３ 個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換されており、環状アルキルが必要 に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるい はそれぞれ１個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、 アルケニル、 （７）約６個から約14個の炭素原子のアリールであって、必要に応じてそれ ぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アリー ル、 （８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個から14個 の原子のヘテロアリールであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS( O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じてY1、 Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール 、 （９）約７個から約15個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じて、 アルキル鎖にて、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され、ならびに必要に応じて アリール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換 される、アラルキル、 （10）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個から11個 の原子のヘテロアラルキルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および S(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、必要に応じ てアルキル鎖にて、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして必要に応じて 環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、 ヘテロアラルキル、 （11）約８個から約16個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じて アリール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換 される、アラルケニル、 （12）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個から12個 の原子のヘテロアラルケニルであって、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、およ びS(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じて 環においてそれぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換 される、ヘテロアラルケニル、 （13） （14） （15） （16） （17）１個から約12個の炭素原子のジフルオロメチルおよびパーフルオロア ルキル、 （18）約６個から約14個の炭素原子のパーフルオロアリール、 （19）約７個から約15個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （20）水素、 ここで、Y1、Y2、およびY3は、 (i) 独立して、水素、ハロゲン、シアノ、テトラゾリル、アミノ、グアニ ジノ、アミジノ、メチルアミノ、およびメチルグアニジノ、-CF3、-CF2H、-CF2C F3、-CH(CF3)2、-C(OH)(CF3)2、-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC (O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C( O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1 、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、および-NZ1Z2からなる群から選択され、ここでｍ は、０、１、または２であり、そしてZ1およびZ2は、独立して、１個から約12個 の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール、１個から約９ 個の炭素原子を有する約５個から約14個の原子のヘテロアリール、約７個から約 15個の炭素原子のアラルキル、および約３個から約９個の炭素原子を有する約６ 個から約11個の原子のヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、または (ii) Y1およびY2は、一緒になって-OC(Z3)(Z4)O-となるように選択され、 ここでZ3およびZ4は、独立して水素、１個から約12個の炭素原子のアルキル、約 ６個から約14個の炭素原子のアリール、１個から約９個の炭素原子を有する約５ 個から約14個の原子のヘテロアリール、約７個から約15個の炭素原子のアラルキ ル、および約３個から約９個の炭素原子を有する約６個から約11個の原子のヘテ ロアラルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘが直接結合でない場合は、R1 は水素ではなく； （ｃ）R2は、水素、１個から約４個の炭素原子のアルキル、および２個から約 ４個の炭素原子のアルケニルからなる群から選択され、 （ｄ）R3は、以下からなる群から選択され、 ここで、Ｗは窒素または炭素であり； （ｅ）Hetは、以下からなる群から選択され、 ここで、 （１）R4は、以下からなる群から選択され： （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、およびハロゲン、ここでｎは０、 １、または２であり、そしてR1は、独立して選択され、そして上記で定義された 通りであり、ただし、R4はカンファー誘導体でも （ｂ）Z5で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、ここで、Z5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)OR8、-S(O)3OH、およ び-S(O)pR8からなる群から選択され、ここで、R8は１個から約６個の炭素原子の アルキルであり、そして、ｐは０、１、または２であり、そして、 （ｃ）約３個から約６個の炭素原子のアルケニル； （２）R5は、以下からなる群から選択され： （ａ）水素、 （ｂ）１個から約10個の炭素原子のアルキル、 （ｃ）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個 から約３個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）３個から約６個の炭素原子の環状アルキル、 （ｅ）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から 約６個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素 、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、 １、または２である、ヘテロシクロアルキル、 （ｆ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個 から約６個の環原子のヘテロシクロであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒 素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、１、 または２であり、そして環炭素原子によりHetに付加される、ヘテロシクロ、 （ｇ）必要に応じて３個から約５個の炭素原子の環状アルキルで置換さ れる、２個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （ｈ）必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で、それぞれ単置換、二 置換、または三置換される、アリール、 （ｉ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個 から６個の原子のヘテロアリールであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素 、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、１、ま たは２であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換 、または三置換される、ヘテロアリール、 （ｊ）必要に応じてアリール環上においてY1、Y2、および/またはY3で 単置換、二置換、または三置換される、約７個から約10個の炭素原子のアラルキ ル、 （ｋ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個 から９個の原子のヘテロアラルキルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒 素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここでｉは、独立して０、１、ま たは２であり、そして必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3と単置 換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、 （ｌ）必要に応じて、アリール環においてY1、Y2、および/またはY3で 単置換、二置換、または三置換される、８個の炭素原子のアラルケニル、 （ｍ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個 から８個の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、ヘテロ原子は、酸素、 窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、１ 、または２であり、そして必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3と 単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、 （ｎ）ハロゲン、 （ｏ）１個から３個の炭素原子のジフルオロメチルまたはパーフルオロ アルキル、 （ｐ）パーフルオロフェニル、 （ｑ）７個から約９個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （ｒ）１個から約10個の炭素原子のアルコキシ； （３）R6は、以下からなる群から選択され： （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、およびハロゲン、ここで、ｎは０ 、１、または２であり、そしてR1は独立して選択されかつ上記の通りであり、た だし、R6はカンファー誘導体でも （ｂ）Z6で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、ここで、Z6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-OR9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S (O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択され、ここで、R9は、１個から約12 個の炭素原子のアルキル；必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で 単置換、二置換、または三置換される、約６個から約10個の炭素原子のアリール ；必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または 三置換される、約７個から約12個の炭素原子のアラルキル；炭素と、酸素、窒素 、および-S(O)p-からなる群から選択されるヘテロ原子とから選択される環原子 を有する１個から約９個の炭素原子のヘテロアリールであって、必要に応じて環 においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘ テロアリール；ならびに炭素と、酸素、窒素、および-S(O)p-からなる群より選 択されるヘテロ原子とから選択される環原子を有する、約２個から約10個の炭素 原子のヘテロアラルキルであって、環において必要に応じてY1、Y2、および/ま たはY3と単置換、二置換、または三置換されるヘテロアラルキルから選択される 、アルキル； ならびに （４）R7は、置換基のR5基から独立して選択され、ただし、R7はハロゲン ではない；およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。 好ましいＸ基には、-SO2-、-NH-S(O)2-、および-N(R')-S(O)2-が挙げられる。 特に好ましいＸ基には、-SO2-が挙げられる。 好ましいR1基には、アルキル、アラルキル、およびアリール基が挙げられる。 好ましいR1アリール基は、置換または非置換フェニルならびに置換または非置換 ナフチルが挙げられる。好ましい置換基には、メチル、メトキシ、フルオロ、ク ロロ、トリフルオロメチル、および-OCF3が挙げられる。メタおよびオルト置換 が好ましい。 特に好ましいR1基には、アラルキル基が挙げられる。特に好ましいR1基には、 置換または非置換ベンジル基ならびに置換または非置換ナフチル基が挙げられる 。シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルは、他の特に好ましいR1基である 。 特に好ましいR2基は、水素である。 好ましいR3基には、次が挙げられる。 好ましいR4基には、次が挙げられる： （i）水素、 （ii）１個から６個の炭素原子のアルキル、またはZ5で置換される１個か ら６個の炭素原子のアルキルであり、ここでZ5はヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)O H、-C(O)OR8、-S(O)3OH、および-S(O)pR8からなる群から選択され、ここで、R8 は、１個から約６個の炭素原子のアルキルであり、そしてｐは０、１、または２ である、 （iii）３個から５個の炭素原子の環状アルキルで置換される、１個から ３個の炭素原子のアルキル、 （iv）約３個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （v）約３個から約５個の炭素原子のシクロアルキル、 （vi）５個の原子のヘテロアリール、および （vii）６個の原子のヘテロアラルキル。 好ましいR5基には、水素、ハロゲン、１個から約５個の炭素原子のアルキル、 トリフルオロメチル、および１個から４個の炭素原子のアルコキシが挙げられる 。水素は特に好ましいR5基である。 好ましいR6基には、次が挙げられる： （i）水素、 （ii）１個から約12個の炭素原子のアルキル、またはZ6で置換される１個か ら12個の炭素原子のアルキルであり、ここでZ6はヒドロキシ、ハロゲン、-OR9、 -NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択され 、ここで、R9は上記で定義した通りである； （iii）約６個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個か ら約３個の炭素原子のアルキル、 （iv）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキル、または約３個から約10 個の炭素原子のアリールで、必要に応じて置換される、２個から約６個の炭素原 子のアルケニル、 （v）上記で定義した、アラルキルまたは置換アラルキル、 （vi）上記で定義した、ヘテロアラルキルまたは置換アラルキル、 （vii）上記で定義した、環において必要に応じてY1、Y2、および/またはY3 と単置換、二置換、または三置換される、約８個から15個の炭素原子のアラルケ ニルであり、 （viii）上記で定義した、ヘテロアラルケニル、または置換ヘテロアラルケ ニルである。 より好ましいR6基は、R4およびR5が水素またはメチルである場合は、約８個か ら約13個の炭素原子のアラルキル、ならびに約７個から約12個の炭素原子の-O- アラルキル、-NH-アラルキル、および-S(O)p-アラルキルからなる群から選択さ れる。アラルキル基における好ましいアリール部分には、非置換および置換フェ ニル、あるいは非置換および置換ナフチルが挙げられる。アリール環上での好ま しい置換基には、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメ チルが挙げられる。フェニルエチル、フェニルプロピル、水素、シクロヘキシル エチル、およびシクロヘキシルプロピルは、特に好ましいR6基である。 好ましいR7基には、水素、メチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメ チルが挙げられる。水素は特に好ましいR7基である。 好ましいHet基には、次式が挙げられる。 R5およびR6が独立して水素またはメチルになるように選択される場合、特に好 ましいHetは次式であり、 ここで、R4は、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、R-sec-ブチル、S-sec-ブチル、イソブチル、1-ペンチル、R-2- ペンチル、S-2-ペンチル、3-ペンチル、S-1-(2-メチル)-ブチル、R-2-(3-メチル )-ブチル、1-(3-メチル)-ブチル、R-1-(2-メチル)-ブチル、シクロペンチル、2- ピロリル、3-ピロリル、1-ヘキシル、S-2-ヘキシル、R-2-ヘキシル、R-3-ヘキシ ル、およびS-3-ヘキシルからなる群から選択される。この局面に従う、特に好ま しいHetは、水素またはメチルをR4として有する。 特に好ましい局面によると、式１の化合物が提供され、ここで、Ｘは-S(O)2- であり、R1は置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換アラルキル であり、R3は次式であり、 そして、Hetは次式である。 非常に好ましい局面は、R1が置換または非置換ベンジル、あるいは置換または非 置換のフェニルであるような化合物に関する。 好ましい化合物には、次式が挙げられる； 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L- アルギニナール（実施例90、化合物Ｂ）、 3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル-アセチル- L-アルギニナール（実施例90）、 3-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L -アルギニナール（実施例90）、 3-(シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)- アセチル-L-アルギニナール（実施例90）、 3-フェニルアミノスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L -アルギニナール、 3-[(フェノキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L -アルギニナール、 3-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチ ル-L-アルギニナール、 3-[(シクロヘキシルメチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル アセチル-L-アルギニナール（実施例121H）、 3-[(フェネチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L -アルギニナール（実施例121G）、 3-[(2-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール（実施例90）、 3-[(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール（実施例90）、 3-[(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール（実施例90）、 3-[(2-メトキシカルボニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-メトキシカルボニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-メトキシカルボニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(2-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール（実施例90）、 3-[(3-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール（実施例121L）、 3-[(4-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジルアセチル-L-アルギニナール、 [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L -アルギニナール（実施例10）、 [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル] アセチル-L-アルギニナール（実施例19および実施例113、化合物Ｃ）、 5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル-アセチル -L-アルギニナール（実施例29b）、 2-メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル アセチル-L-アルギニナール（実施例40および113、化合物Ｄ）、 5-ベンジルスルホニルアミノ-ウラシリルアセチル-L-アルギニナール、 5-ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-ウラシリルアセチル-L-アルギニナール （実施例54および実施例113、化合物Ｅ）、 3-[(2-トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-3 -[3-ピペリジル-(N-グアニジノ)]アラニナール、ならびに [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-D ,L-3-アミジノフェニルアラニナール。 別の局面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩に関する。「塩」は、そ の定義内に、本発明の化合物と有機酸または無機酸との組合せから誘導される本 発明の化合物の塩を包含する。実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に相 当する。本発明の化合物は、遊離塩基形態および塩形態の両形態で有用である。 これらは両形態とも、本発明の範囲内にあるとみなされる。これらの塩は、酸付 加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸の塩）および他の 適切な酸付加塩を包含する。 ２．好ましい化合物の調製 図１は、本発明の特定の化合物の合成に対する好ましい反応スキームを示す。 Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロール、塩酸塩２をR1スルホニルアミノ ヘテロ環１の末端カルボキシルにカップリングさせて、３を得る。特に好ましい カップリング試薬は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩を伴う、アセトニトリル中のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。３ は水素ガスとパラジウム炭素を用いて水素化され、Ng-ニトロ基を除去して４を 得る。次いで、４を強酸で処理し、トリフルオロ酢酸を含む溶媒を用いてHPLCに よって精製し、アルギニナール５を得る。 本発明の化合物は、図２〜図５に示される好ましい反応スキームによって調製 され得る。実施例５〜実施例10は、図２の好ましい反応スキームに関する詳細を 提供する。実施例20〜実施例29は、図３の好ましい反応スキームに関する詳細を 提供する。実施例41〜実施例47は、図４の好ましい反応スキームに関する詳細を 提供する。実施例55〜実施例63は、図５の好ましいスキームに関する詳細を提供 する。 これらの反応スキームにおいて、それぞれ図２〜図５に示される９、18、26お よび36を含む中間体を、アルギニナールまたはアルギニナール模倣部分にカップ リングさせて、結果的に、本発明の化合物を得る。実施例１〜実施例４は、図２ 〜図４で用いられるアルギニナール部分の前駆体の調製に関する詳細を提供する 。実施例55〜実施例57は、水素化しやすい基が存在する場合に使用されるアルギ ニナール前駆体の調製に関する詳細を提供する。実施例64〜実施例71は、P1位に 3-[3-ピペリジル-(N-グアニジノ)]アラニナールを有する本発明の化合物の調製 に関する詳細を提供する。 化学的なカップリングにおける好ましい手段（例えば、図２の９から10、ある いは図３の18から19）は、当該分野で公知の、従来のカップリング試薬を用いた ペプチド結合形成を含む。Bodanszky,N.、Peptide Chemistry、55〜73頁、Sprin ger-Verlag、New York(1988)およびそこで援用される参考文献を参照のこと。化 学的カップリングは、１工程のカップリングあるいは２工程のカップリングのい ずれかの手段であり得る。１工程のカップリングでは、２つのカップリング相 手が直接カップリングする。１工程のカップリングにおける、好ましいカップリ ング試薬として、例えば、HOBtを有するDCC、HOBtを有するEDC、HBTUまたはTBTU が挙げられる。２工程のカップリングでは、一つのカップリング相手が、他方の カップリング相手とカップリングする前に、そのC-末端カルボキシ基の活性化エ ステルあるいは無水物が形成される。 例えば、図２に示されるように、６のピリジン環の窒素がアルキル化されて、 ７を得る。次いで、ニトロ基はアミンに還元され、続いて、スルホニルクロライ ド（R1-S(O)2-Clによって表される）と反応し、８を得る。R1は本明細書に定義 される通りである。８のエチルエステルは、メタノール中で水酸化ナトリウム水 溶液を用いる処理によって除去され、カルボン酸９を得る。カルボジイミドカッ プリングによって、酸９をNg-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールHCl塩 にカップリングさせ、10を得る。6-アルキル化ピリジル化合物を、実施例11〜実 施例19に従って作製する。10を、水素ガスおよびパラジウム炭素を用いて水素化 して、Ng-ニトロ基を除去し、11を得る。11を酸水溶液で加水分解して、12を得 る。 図３は、本発明のピリミジル化合物を調製するための好ましい反応スキームを 提供する。実施例21〜実施例29は、この調製について記載する。ピリミジン14を 、臭化アリルでアルキル化し、次いで、このエステルを、メタノール中で水酸化 ナトリウムを用いて加水分解し、1-アリルピリミドン15を得る。次いで、15をト リエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドで処理し、curtius再配列を 経てアシルアジドを形成する。t-ブタノールとの反応は、Boc保護5-アミノピリ ミドン16を形成する。酸処理によって、Boc基を除去する。次いで、このアミン をアルキルスルホニルクロライドと反応させて、17を得る。17を３工程で酸化し て、18を形成し、18は上記のカップリングを経る。 図９は、図３の中間体化合物18を調製するための別の好ましい反応スキームを 提供する。この別の経路による18の合成は、実施例102〜実施例107で記載される 通りである。 図４は、本発明のウラシル化合物を調製するための好ましい反応スキームを提 供する。実施例41〜実施例54は、この調製について記載する。図４に示されるよ うに、5-ニトロウラシル22を、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンおよびクロ ロトリメチルシランと反応させ、5-ニトロウラシルビス(トリメチルシリル)エー テルを得る。次いで、5-ニトロウラシルビス(トリメチルシリル)エーテルをブロ モメチルメチルエーテルと反応させ、メトキシメチルウラシル23を得る。次いで 、この化合物をエチルブロモアセテートと反応させ、エチルウラシリルアセテー ト24を得る。次いで、ニトロ基を、水素ガスおよびパラジウム炭素を用いてアミ ンに還元する。次いで、アミンを2,4,6-コリジンおよびR1SO2Clで処理し、アミ ド25を得る。エチルエステルを、メタノール中で水酸化ナトリウムで処理して、 酸26に変換する。酸26をNg-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロール塩酸塩（ 実施例１〜実施例４に従って調製される）にカップリングさせる。付加物27をエ タノール、酢酸および水の混合物中で水素ガスおよびパラジウム炭素で処理して 脱保護する。28を3N塩酸で加水分解し、次いで、0.1％トリフルオロ酢酸を含む 溶液を用いてHPLCで精製し、アルギニナール29を得る。 図10は、図４の中間体化合物26の調製に対する別の好ましい反応スキームを提 供する。この別の経路による26の合成は、実施例108〜実施例111に記載の通りで ある。 図５は、P4位に水素化に敏感な部分を有する本発明の化合物を調製するための 好ましい反応スキームを提供する。この方法は、L-アルギニナール部分に対して 、ジ-N-t-ブトキシカルボニル保護基を使用する。このスキームは、水素化に敏 感な部分としてアルケニルカルバメートを有する。実施例55〜実施例63は、ヘキ サフルオロリン酸を使ってBOC保護基を除去する、この調製について記載する。 この一般的方法は、他の水素化に敏感な化合物に対して使用し得る。 実施例58に記載されるように、3-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン33を、水素化 ナトリウムで処理し、次いで、t-ブチルブロモアセテートで処理し、34を得る。 34のニトロ基を、水素ガスおよびパラジウム炭素で処理してアミンに還元する。 アミンを、重炭酸ナトリウムの存在下でアリルクロロホルメートを用いて縮合し 、35を得る。35のt-ブチル基をトリフルオロ酢酸によって除去し、36を得る。α -N-t-ベンジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニルアルギニン をアセトニトリル中に溶解し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-エ チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl塩で処理して、α-N-ベ ン ジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギニンラクタ ムを形成する。ラクタム30を、テトラヒドロフラン中、-70℃で、LiAlH4処理に よって開環し、α-N-ベンジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボ ニル-L-アルギニナール31を得る。このアルデヒドは、エタノールおよびHClで処 理することによりジエチルアセタールとして保護される。N-ベンジルオキシカル ボニル保護基を、水素ガスおよびパラジウム炭素処理によって除去し、ω,ω'- ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギニナールジエチルアセタール、HCl塩32を 得る。次いで、この保護されたL-アルギニナール部分を、N-ヒドロキシベンゾト リアゾールおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミドHCl 塩で処理して、所望のカルボン酸（図中に36として示される）とカップリングさ せる。ジエチルアセタールおよびジ-Boc保護基を、アセトニトリル中、０℃で、 ヘキサフルオロリン酸を用いた処理によって除去する。2.5Mの酢酸ナトリウム水 溶液を用いてpH4に調節することによって、この反応をクエンチする。10％〜40 ％のアセトニトリル水溶液中の0.1％CF3COOHを用いる分取HPLCを行って、所望の 置換L-アルギニナール化合物38のトリフルオロ酢酸塩を得る。 水素化に敏感な置換基を有する特定の化合物の調製のために、パラジウム炭素 と共に水素ガスを使用することを避けることが好ましい。水素化に敏感な基（例 えば、ハロゲンで置換されたアルケニル部分もしくはアリール部分、シアノ、ニ トロまたは-S-Z1）を含有する本発明の化合物の調製に対する、他の好ましい方 法は、ボロントリス（トリフルオロアセテート）（B(OCOCF3)3）を使用するアル ギニン基のNg-ニトロ基の切断である。この試薬を、ジクロロメタン中、０℃に おけるBBr3とCF3COOHとの反応によって調製する。また、この試薬は市販されて いる。一般的に、Ng-ニトロ化合物は、トリフルオロ酢酸中、０℃で、ボロント リス（トリフルオロアセテート）を用いて処理される。例えば、Fieser，M.およ びFieser，L．F.、Reagents for Organic Synthesis、46頁、John Wiley & Sons 、New York(1974)；Pless，J.およびBauer，W.、Angew ．Chem.、Internat ．Ed. 、12、147(1973)を参照のこと。 さらに、選択的なニトロ基切断のための別の好ましい試薬は、三塩化チタンで ある。この試薬は市販されている。Ngニトロ化合物を、酢酸アンモニウム緩衝液 を含むメタノール水溶液中において、三塩化チタンで処理し、続いて反応混合物 を空気またはジメチルスルホキシドに曝す。Freidinger，R.M.、Hirschmann，R. およびVeber，D.F.、J ．Org．Chem.、43、4800(1978)。 図７は、Xが直接結合である化合物を調製するための好ましい反応スキームを 示す。この図は、実施例83〜実施例88により記載される。 図７に示すように、ピリドン7のニトロ基を、水素ガスおよびパラジウム（炭 素担体）で処理し、還元する。次いで、アミンをBoc基で保護して、39を形成す る。次いで、Bocで保護されたアミン39を、水素化ナトリウムで処理し、そしてR1 ヨージドを用いてアルキル化する。ここで、R1は本明細書中で定義される通り である。エチルエステルを、水酸化ナトリウムにより酸40に変換する。次いで、 酸40を、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール一水和物、およびN-メチルモルホリンを用いる標準 的なカップリング技術によって、実施例４の化合物とカップリングさせ、41を得 る。Ng-ニトロ基をパラジウム炭素を用いる触媒的水素化によって除去し、42を 得る。Boc保護基を除去し、そしてアルギニナールをHCl、続いて酢酸ナトリウム による処理によって非遮蔽（unmasked）とする。0.1％トリフルオロ酢酸を用い たHPLC精製により、図７における最終的な生成物43を得る。 図８は、実施例16に記載の中間体化合物を調製するための別の反応スキームを 提供する。実施例91〜実施例96は、この別の合成経路について記載する。 図11は、6-置換ピリドンの調製に対する好ましい反応スキームを提供する。実 施例97〜実施例101はこの合成経路について記載する。 図12は、4-(ヒドロキシル置換)アルキルピリドンまたは4-(ヒドロキシル置換) アラルキルピリドンの調製に対する好ましい反応スキームについて記載する。実 施例113〜実施例115はこの合成経路について記載する。 図13は、本発明の好ましい化合物である、[3-(2-フルオロベンジルスルホニル )アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナールに対する 反応スキームを提供する。実施例135〜実施例143はこの合成経路について記載す る。全収率19％の化合物83を得た。 本発明の別の局面は、3-ニトロ-2-オキソ-１,2-ジヒドロピリジルアセテート 化合物を環の４位でアルキル化するたに以下の工程を包含する方法である： （ａ）上記化合物と、亜鉛塩の溶液およびアルキルグリニャールの溶液とを無 水の条件下で合わせて、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリ ジルアセテート中間体を形成する工程、 （ｂ）上記中間体と酸化剤とを接触させる工程、および （ｃ）4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート生成 物を回収する工程。 開示した方法は、それが４位にアルキル基および３位にニトロ基を含む６員ヘ テロ環を有する化合物の合成において、用いられる中間体の合成の効率的な経路 を提供する。実施例134は、このような化合物のいくつかを例示する。 亜鉛塩（例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛およびヨウ化亜鉛）は、工程（ａ）にお いて使用され得る。塩化亜鉛および臭化亜鉛が好ましく、塩化亜鉛が特に好まし い。 アルキルグリニャールを、金属マグネシウムと、臭化アルキル、臭化アリール 、塩化アルキル、塩化アリール、ヨウ化アルキルまたはヨウ化アリールを反応さ せて得る。マグネシウムをハロゲンと炭素との結合の間に挿入し、グリニャール を形成する。本発明のこの局面によれば、（ａ）におけるアルキルグリニャール は、［R1］で定義される群中の出発化合物から合成される。好ましいアルキルグ リニャールは、3-フェニルプロピルマグネシウムブロマイドである。 工程（ａ）は、化合物と亜鉛塩とを合わせ、続いてアルキルグリニャールを添 加するか、あるいは、亜鉛塩とグリニャールとを合わせ、続いて化合物を添加す るかによって行われ得る。好ましくは、化合物と亜鉛塩とを合わせて、続いてア ルキルグリニャールを添加する方法である。 工程（ｂ）の酸化工程は、酸化剤（例えば、酸素、パラジウムによる触媒的再 酸化、還流するキシレン中のジクロロシアノキノン、および温THF中の酢酸パラ ジウム）を用いて行われ得る。好ましい酸化剤は、温THF中の酢酸パラジウムで ある。 本明細書中の実施例127〜実施例129は、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリ ジルアセテート化合物を輿の４位でアルキル化する方法の好ましい局面について 記載し、この方法は、以下の工程を包含する： （ａ）上記化合物と塩化亜鉛とを合わせ、次いで、無水の条件下でアルキルグ リニャールを添加し、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリジ ルアセテート中間体を形成する工程、 （ｂ）上記中間体と温THF中の酢酸パラジウムとを接触させる工程、および （ｃ）4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート生成 物を回収する工程。 実施例129の化合物は、化合物（例えば、実施例134における化合物）の合成に おける中間体である。 この好ましい局面では、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート 化合物は、t-ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセテートであ り、4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート生成物は 、t-ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-4-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジル ]アセテートである。 本発明のさらなる局面は、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテー ト化合物を環の４位でアルキル化する方法であり、この方法は、以下の工程を包 含する： （ａ）上記化合物と、亜鉛塩の溶液およびアルキルグリニャールの溶液とを、 無水の条件下で合わせて、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピ リジルアセテート中間体を形成する工程、 （ｂ）前記中間体と還元剤とを接触させる工程、および （ｃ）4-アルキル-3-アミノ-2-オキソピペリジルアセテート生成物を回収する 工程。 開示した方法は、４位にアルキル基および３位にアミノ基を含む６員ヘテロ環 を有する化合物の合成で用いられる中間体の合成の効率的な経路を提供する。 亜鉛塩（例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛およびヨウ化亜鉛）が工程（ａ）におい て使用され得る。塩化亜鉛および臭化亜鉛が好ましく、そして塩化亜鉛が特に好 ましい。 （ａ）におけるアルキルグリニャールは、［R1］で定義される群の中の出発化 合物から合成される。好ましいアルキルグリニャールは、3-フェニルプロピルマ グネシウムブロマイドである。 工程（ａ）は、化合物と亜鉛塩とを合わせ、続いてアルキルグリニャールを添 加するか、あるいは、亜鉛塩とグリニャールとを合わせ、続いて化合物を添加す るかによって行われ得る。好ましくは、化合物と亜鉛塩とを合わせて、続いてア ルキルグリニャールを添加する方法である。 工程（ｂ）の還元工程は、水素（好ましい例）のような還元剤を用いて行われ 得る。 3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート化合物を環の４位でアル キル化する方法の局面において、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）上記化合物と塩化亜鉛とを合わせ、次いで、無水の条件下でアルキルグ リニャールを添加し、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリジ ルアセテート中間体を形成する工程、 （ｂ）上記中間体と水素とを接触させる工程、および （ｃ）4-アルキル-3-アミノ-2-オキソ-ピペリジルアセテート生成物を回収す る工程。 ３．好適な化合物の選択 本発明の化合物は、以下に示すように、トロンビン、第Xa因子、プラスミン、 組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（rt-PA）、活性化プロテインＣ（a PC）、キモトリプシン、およびトリプシンのうちのいくつかまたはすべてを阻害 するそれらの能力についてスクリーニングされる。特定の好適な化合物は、トロ ンビンを阻害するが、本質的に第Xa因子、プラスミン、t-PA、aPC、キモトリプ シン、およびトリプシンのうちのいくつかまたはすべてを阻害しない能力により 識別される。トロンビンおよび他の酵素に関して、本明細書で使用されるように 、用語「本質的に阻害しない」は、所定の化合物についてプラスミン、t-PA、aP C、キモトリプシン、およびトリプシンに対するIC50（またはKi）が、トロンビ ンに対するIC50（またはKi、それぞれ）より大きいかまたは等しいことを意味す る。 本発明の化合物は、緩衝液に溶解されて、アッセイ濃度が０〜100マイクロモ ル濃度の範囲であるような濃度を含有する溶液を与える。トロンビン、第Xa因子 、プラスミン、t-PA、aPC、キモトリプシン、およびトリプシンについてのアッ セイにおいて、発色合成基質は、試験化合物および目的の酵素を含有する溶液に 加えられ、その酵素の残存触媒活性は、分光光度的に測定される。本発明の化合 物のIC50は、測定される特定の酵素により生じる基質のターンオーバー速度から 決定される。IC50は、基質のターンオーバー速度の50％阻害を与える試験化合物 の濃度である。同様に、本発明の化合物のKiは、種々の酵素濃度で測定される、 特定の酵素により生じる基質のターンオーバー速度から決定される。Kiは、基質 のターンオーバー速度の50％阻害を与える試験化合物の濃度である。実施例Ａお よびＢは、本発明の化合物を選択するために使用されるインビトロアッセイの代 表例を提供する。 ある種の本発明の好適な化合物は、トロンビンアッセイにおいて、約0.001nM 〜約200nMのKiを有する。特に好適な化合物は、約0.001nM〜約50nMのKiを有する 。より特に好適な化合物は、約0.001nM〜約10nMのKiを有する。 特定の本発明の好適な化合物は、トロンビンに対するIC50よりも少なくとも10 倍大きい第Xa因子、プラスミン、t-PA、aPC、キモトリプシン、およびトリプシ ンに対するIC50を有する。特に好適な化合物は、トロンビンに対するIC50よりも 約20倍〜約100,000倍大きい第Xa因子、プラスミン、rt-PA，aPC、キモトリプシ ン、およびトリプシンに対するIC50を有する。より特に好適な化合物は、トロン ビンに対するIC50よりも約100倍〜約1,000,000倍大きい第Xa因子、プラスミン、 rt-PA、aPC、キモトリプシン、およびトリプシンに対するIC50を有する。本発明 の化合物が、第Xa因子、プラスミン、rt-PA、aPC、キモトリプシン、またはトリ プシンに関して、試験した化合物の最高濃度より大きいIC50を有する場合、IC50 は化合物のその最高濃度であるとされる。 実施例Ｂはまた、トロンビンを阻害するよりも大きい程度に、第Xa因子、プラ スミン、t-PA、aPC、キモトリプシン、およびトリプシンを阻害する（従って、 これらのプロテアーセのインヒビターとして有用な）本発明の化合物を同定し、 および選択する方法を提供する。 ４．薬学的組成物 別の局面において、本発明は、保存または投与のために調製される薬学的組成 物を包含し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物の 治療有効量を含有する。 本発明の化合物の「治療有効量」は、投与経路、処置される哺乳動物のタイプ 、および考慮中の特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子および この量を決定するためのその関係は、医学分野の当業者には周知である。この量 および投与方法は、最適な効力を達成するために調整され得るが、体重、食習慣 、同時投薬物および医学分野の当業者が認識する他の因子のような因子に依存す る。 本発明の化合物の「治療有効量」は、所望の作用および治療徴候に依存して広 範に及び得る。代表的には、投薬量は、体重１kg当たり約0.01mgと100mgとの間 、好ましくは体重１kg当たり約0.01mgと10mgとの間である。 治療用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学分野で周知であり 、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.G ennaro編、1985)に記載されている。例えば、無菌生理食塩水およびリン酸緩衝 化生理食塩水が、生理学的pHで使用され得る。保存剤、安定化剤、色素および着 香剤までもが、薬学的組成物に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソ ル ビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として添加され得る。 同上、1449。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤が使用され得る。同上。 本発明の薬学的組成物は経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル 剤（elixer）；直腸投与のための坐剤；注射可能投与のための無菌溶液および懸 濁液などとして、処方され使用され得る。投与の用量および方法は、最適な効力 を達成するために調整され得るが、体重、食習慣、同時投薬物および医学分野の 当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。 投与が非経口（例えば、毎日を基準に静脈内）である場合、注射可能な薬学的 組成物は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体への溶解または懸濁に適切な固 体形態、あるいは乳化液のいずれかの従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤 は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レ シチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などである。 さらに、所望であれば、注射可能な薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質（例 えば、湿潤剤、pH緩衝剤など）を含有し得る。所望であれば、吸収増強調製物( 例えば、リポソーム)が使用され得る。 ５．有用性および方法 開示のように作製されそして選択される場合、本発明の化合物は、インビトロ およびインビボでのトロンビンの強力なインヒビターとして有用である。このよ うに、これらの化合物は、血液の凝固を防止するためのインビトロ診断薬として 、かつ異常血栓症により特徴付けられる症状を有する疑いがある哺乳動物におい て血栓症を防止し、阻害しおよび／または低減するためのインビボ薬剤として有 用である。 本発明の化合物は、血液採集管における凝固を阻害するためのインビトロ診断 薬として有用である。静脈穿刺により得られる血液を管に採集するための手段と して内部に真空を有する栓付き試験管を使用することは、医学分野において周知 である。Kasten,B.L.、「試料採集」、Laboratory Test Handbook、第２版、Lex i-Comp Inc.,Cleveland、16-17頁（Jacobs,D.S.ら編、1990）。このような真空 管は、凝固阻害添加剤がなくてもよく、この場合、血液から哺乳動物血清を単離 することに有用である。あるいは、真空管は、凝固阻害添加剤（例えば、ヘパリ ン塩、EDTA塩、クエン酸塩またはシュウ酸塩）を含み得、この場合、血液から哺 乳動物血漿を単離することに有用である。本発明の化合物は、トロンビンの強力 なインヒビターであり、そしてこのように、管に採集された哺乳動物血液の凝固 を防止するために血液採集管に取り込まれ得る。 本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは他 の公知の凝固インヒビターと組み合わせて、血液採集管で使用される。このよう な管に添加される量は、哺乳動物血液が管に採集される際に、凝固形成を阻害す るに充分な量である。本化合物のこのような管への添加は、当該分野で周知の方 法により（例えば、その液体組成物の導入により、その固体組成物として、また は固体に凍結乾燥される液体組成物として）、達成され得る。本発明の化合物は 、２mL〜10mLの哺乳動物血液と合わせられる場合、このような化合物の濃度が凝 固形成を阻害するに充分な量で、血液採集管に添加される。代表的には、必要と される濃度は、約１nM〜10,000nMであり、10nM〜1000nMが好ましい。 本発明の化合物は、異常血栓症により特徴付けられる症状を有する疑いがある 哺乳動物において血栓症を防止し、阻害しおよび／または低減するための薬剤と して有用である。 異常血栓症により特徴付けられる症状は、医学分野において周知であり、哺乳 動物の動脈系および静脈系に関連する症状を包含する。冠状動脈系に関して、異 常血栓症（血栓形成）は、急性心筋梗塞および不安定アンギナの主要な原因であ る確立されたアテローム性動脈硬化のプラークの破壊を特徴付け、ならびに血栓 崩壊治療または経皮トランスルミナール冠状血管形成（PTCA）のいずれかに由来 する閉塞冠状血栓形成もまた特徴付ける。静脈系に関して、異常血栓症は、下肢 または腹部領域で主要な手術を行う患者に観察される症状を特徴付け、この患者 は、しばしば静脈系における血栓形成を被り、その結果冒された四肢への血液流 の減少および肺動脈塞栓症に対する素因を与える。異常血栓症はさらに、散在性 血管内凝血異常を特徴付け、これは一般に、敗血性ショック、特定のウイルス感 染および癌の間に両方の血管系内で起こり、凝固因子の迅速な消耗および全身性 凝固があり、その結果微小血管全体にわたって生命を脅かす血栓が生じる、広範 な器官不全を引き起こす。 本発明は、異常血栓症により特徴付けられる症状を有する疑いがある哺乳動物 における症状を予防する方法を包含する。この方法は、上記哺乳動物に、本発明 の化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。 本発明の化合物または薬学的組成物は、通常哺乳動物、好ましくはヒトにイン ビボで投与される。それらをインビボで使用する際、化合物または薬学的組成物 は、種々の投薬形態を用いて、種々の方法（経口、非経口、静脈内、皮下、筋肉 内、結腸、直腸、鼻または腹腔内を包含する）で哺乳動物に投与され得る。投与 は、好ましくは非経口（例えば、毎日を基準に静脈内）である。あるいは、投与 は、好ましくは経口（例えば、毎日を基準に摂取される錠剤、カプセルまたはエ リキシルによる）である。 本発明の方法を実施する際、本発明の化合物または薬学的組成物は、単独で、 または互いに組み合わせて、あるいは他の治療薬またはインビボ診断薬と組み合 わせて投与される。 医学分野の当業者に明らかなように、本発明の化合物または薬学的組成物の「 治療有効量」は、年齢、体重および処置される哺乳動物の種、使用される特定の 化合物、投与の特定の様式ならびに所望の作用および治療徴候に依存して変化す る。これらの因子およびこの量を決定するためのその関係は、医学分野の当業者 には周知であるので、治療有効投薬レベル、血栓症を予防する所望の結果を達成 するために必要な量の決定は、当業者の範囲内である。代表的には、本発明の化 合物または薬学的組成物の投与は、低投薬レベルで開始され、インビボでの血栓 症を予防する所望の効果が達成されるまで投薬レベルが増加され、これは治療有 効量を定義する。単独の、または薬学的組成物の一部としての本発明の化合物に 関して、このような用量は、体重１kg当たり約0.01mgと100mgとの間、好ましく は体重１kg当たり約0.01mgと10mgとの間である。 理解を助けるために、本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。本発 明に関するこれらの実施例は、当然、本発明を特に限定するように解釈されるべ きでなく、そして現在公知であるかまたは今後発展する、当業者の範囲内である 本発明の改変は、本明細書および以降の請求の範囲に記載される本発明の範囲内 であると考えられる。実施例 実施例１ N- α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニンラクタムの調製 N-α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロアルギニン(2.00ｇ、6.3 mmole)を、そ れとテトラヒドロフラン(100 mL)との溶液を50℃まで加熱することにより、溶解 した。この溶液を室温まで冷却した。N-メチルピペリジン(0.84 mL、6.9 mmole) を添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル(0.83 mL、6.3 mmole)を添加し、この反応混合物を、０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を 18時間撹拌し、この間、デュワー(dewar)中の氷を、一晩にわたって融解させた 。この溶媒を真空下にて除去した。この粗生成物を、20％酢酸エチル/ジクロロ メタン(10 mL)に溶解し、そして溶離液として20％酢酸エチル/ジクロロメタンを 用いる３×５ cmシリカゲルカラムに通したフラッシュクロマトグラフィーによ り、精製した。溶離液125 mLを集めた。この溶媒を真空下にて除去すると、白色 の泡状物として、表題化合物1.39ｇ(粗収率74％)が得られた。Rf＝0.44(シリカ ゲル、ジクロロメタン中の５％イソプロパノール)。不純物として、イソブタノ ールが存在していた。この化合物は、ジクロロメタン/ヘキサンまたはエタノー ル/水からの再結晶により、さらに精製してもよい。実施例２ N- α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールの調製 (a)操作１ 氷浴中で冷却したLiAlH4のテトラヒドロフラン撹拌溶液(1.0M溶液3.8 mL、3.8 mmole)に、テトラヒドロフラン(５ mL)中の酢酸エチル(0.43 mL、3.8 mmole)を 滴下した。この溶液を０℃で30分間撹拌して、LiAlH2(OEt)2を予備形成した。 このLiAlH2(OEt)2の溶液を、実施例１の化合物(0.92ｇ、3.1 mmole)のテトラ ヒドロフラン(５ mL)撹拌溶液に滴下した。30分後、この反応を、1.0N HCl/テト ラヒドロフラン(１：１混合物２ mL)で停止した。1.0N HCl(20 mL)を添加し、こ の溶液を、酢酸エチル(各20 mL)で３回抽出した。合わせた有機層を、水(５ mL) 、飽和重炭酸ナトリウム(５ mL)で洗浄し、ブライン(各５ mL)で２回洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒を真空下にて除去して、 オフホワイトの固体として、表題化合物0.94ｇ(収率100％)を得た。 (b)操作２ 他方、この表題化合物を、以下の操作により製造した。 オーバーヘッド撹拌装置を備えた12リットルの４ッ口丸底フラスコを、強力な 窒素流下にて、火炎乾燥した。このフラスコを冷却した後、窒素雰囲気下にて、 N-α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニン120.0ｇ(376 mmole、１当 量)を添加し、続いて、カニューレによって、無水テトラヒドロフラン(Aldrich sure-seal)６リットルを添加した。次いで、このフラスコに温度計を固定し、得 られた懸濁液を、撹拌しつつ、ヒートガンで50℃まで加温した。この反応混合物 を、氷浴で５℃まで冷却し、さらに、氷/アセトン浴で−５℃まで冷却した。 この溶液が−５℃に達する期間、500 mLフラスコにて、N-メチル-O-メチルヒ ドロキシアミン塩酸塩36.66ｇ(376 mmole、1.0当量)を計り、ジクロロメタン300 mLに懸濁させた。この懸濁液に、５分間にわたって窒素を散布し、０℃まで冷 却し、そして窒素下にて注射器によって、N-メチルピペリジン46mL(1.0当量)を 添加した。この混合物を、依然として窒素下にて、解離/遊離塩基が確実に形成 されるように、短期間にわたり超音波処理し、そして水浴中で０℃まで再冷却し た。得られた遊離塩基の溶液を、後に使用した。 上記アルギニン溶液が−５℃に達したとき、注射器によって、N-メチルピペリ ジン45 mLを添加し、続いて、５分後に、注射器によって、クロロギ酸イソブチ ル46 mL(0.95当量)を添加した。得られた溶液を、−５℃で15分間撹拌した。そ の後、約15分間にわたって、カニューレによって、上で発生したN-メチル-O-メ チルヒドロキシルアミンの遊離塩基溶液を添加した。−５℃でさらに1.5時間に わたって撹拌を継続し、この間、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、１：10 ：90の酢酸/メタノール/ジクロロメタン)により、この反応が完結していること が明らかとなった。この反応混合物を、依然として冷却状態で濾過し、その塩を 、冷テトラヒドロフラン400 mLで洗浄し、その濾液を、真空下にてロータリーエ バポレーターで濃縮すると、黄色の泡状物が得られた。 この粗中間体をジクロロメタン300 mLに取り出し、シリカゲルカラム(70メッ シュ〜230メッシュ、７×50 cm)にかけた。このカラムを、まず、ジクロロメタ ン２リットルで溶出し、続いて、ジクロロメタン中の２％メタノール２リットル で溶出した。これに続いて、全生成物が溶出するまで、ジクロロメタン中の５％ メタノールで溶出した(この溶離液は、UV活性について調べ、一旦、このUV活性 が明らかになると、５個の１リットル画分を集めた)。純粋な生成物を含有する 画分をプールし、真空下にて濃縮し、一晩ポンプ上げして、淡黄色の泡状物とし て、N-α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニン(N-メチル、N-メトキ シアミド)を得た。この泡状物を、ジクロロメタン300 mL、トルエン300 mLに取 り出し、その揮発性物質を、真空下にてもう一度除去して、いずれの残留水また はメタノールも取り除いた。 N-α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニン(N-メチル、N-メトキシ アミド)120.1ｇ(331.4 mmole)を、乾燥(Aldrich sure-seal)テトラヒドロフラン 2.8リットルに取り出し、機械撹拌機および低温温度計を備えた５リットルの乾 燥された４ッ口丸底フラスコに移した。この溶液を、ドライアイス/アセトン浴 で−70℃まで冷却し、100 mLのAldrich sure-sealボトルからの直接のカニュー レ移動により、テトラヒドロフラン中の1M LiAlH4(300 mL)を添加した。注射器 によって、テトラヒドロフラン中の1M LiAlH4(50 mL)を追加した(全体で331 mL) 。添加中、この反応温度を−60℃以下で保持した。この反応系を−70℃で0.5時 間撹拌し、この冷却浴を取り除き、この反応系を０℃までゆっくりと加温した( 約2.5時間)。−30℃と−20℃の間で、濃厚なスラリーが得られた。この反応混合 物が０℃になったとき、小部分を除去し、酢酸エチル/２M 硫酸水素カリウムに 分配した。その有機層を、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で 分析した。 この反応が完結したと判断したとき、この反応系を−70℃まで冷却し、この反 応温度を−30℃以下に保つのに充分に遅い速度で、滴下漏斗によって、２Mの硫 酸水素カリウム503 mLを添加した。この冷却浴を取り除き、この反応混合物を２ 時間にわたって０℃にし、この時点で、白色の沈殿物を濾別した。この固体を、 冷テトラヒドロフラン500 mLで洗浄した。このテトラヒドロフランのほとんどが 除去されて、残留している白色スラッジがほとんど水性になるまで、この濾液を 、真空下にて、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗生成物を、酢酸エ チル1.5リットルに取り出し、0.2M HCl(200 mL)で２回洗浄した。このHCl抽出物 はまた、酢酸エチル400 mLで逆抽出し、これらの有機物を合わせて、飽和重炭酸 ナトリウム(200 mL)で２回抽出した。この重炭酸塩抽出物もまた、酢酸エチル40 0 mLで逆抽出した。次いで、これらの有機物を合わせ、ブライン(200 mL)で洗浄 し、続いて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、真空下にてロ ータリーエバポレーターで濃縮し、そして一晩ポンプ上げして、粗表題化合物の 白色固体(89.0g)を得た。これを、シリカゲル上にてクロマトグラフィーにかけ 、ジクロロメタン中にて、０％〜10％メタノールのグラジエントで溶離した。こ の純 粋な画分を合わせ、エバポレートして、白色の固体として、表題化合物を得た(7 5ｇ、74％)。実施例３ N- α-t-ブトキシカルボニル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調 製 実施例２の化合物(41.60ｇ、0.137 mole)をエタノール(200 mL)に溶解し、そ して濃HCl(１ mL)を添加した。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中の10％メタノ ール)により反応の完結を確認した後、この溶媒を真空下にて除去した。この粗 生成物を、溶離液として０％〜10％酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるシリカ ゲルカラム(230メッシュ〜400メッシュ)に通したフラッシュクロマトグラフィー により、精製した。合わせた画分により、青黄色の泡状物として、表題化合物36 .88ｇ(81％)が得られた。Rf＝0.62(シリカゲル、ジクロロメタン中の５％メタノ ール)。実施例４ Ng- ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロール塩酸塩の調製 実施例３の化合物(35ｇ)の無水エタノール(500 mL)溶液に、０℃にてHCl(ｇ) で飽和した無水エタノール500 mLをゆっくりと添加した。この混合物を25℃まで 暖め、薄層クロマトグラフィーにより調べた。非常に極性の生成物が現れ、それ は所望の化合物であった。このHClのほとんどを、乾燥窒素流で除去し、得られ た有機溶媒を、真空下にて除去した。黄白色の固体として得られた表題化合物33 ｇを、さらに精製することなく使用した。実施例５ エチル(3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートの調製 水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散体4.08ｇ、0.10mole)をヘキサン(各10 mL )で３回洗浄し、そしてジメチルホルムアミド(50 mL)に懸濁した。この撹拌懸濁 液を氷浴中で冷却し、次いで、3-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン(13.0ｇ、0.093 mole)を、45分間にわたって小部分に分けて添加した。この添加が完結した後、 この反応系を０℃で10分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌した。この反応混 合物を、氷浴中で再冷却した。エチルブロモアセテート(0.75 mL、0.097 mole) を添加した。この反応系を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で1.5時間撹拌し た。この反応混合物を、酢酸エチル(200 mL)と水(200 mL)の間で分配した。その 水層を、酢酸エチル(200 mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水(100 mL) で４回洗浄し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この 溶媒を減圧下にて除去した。この残渣を、溶離液として０％〜20％酢酸エチル/ ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムに通してクロマトグラフィーにかける と、黄色の固体として、表題化合物15.7ｇ(収率75％)が得られた。Rf＝0.30(シ リカゲル、ジクロロメタン中の20％酢酸エチル)。実施例６ エチル(3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセ テートの調製 実施例５の化合物(44.5ｇ、0.197 mole)のエタノール(200 mL)撹拌溶液を、バ ルーン圧下にて16時間にわたって、10％Pd/C(2.25ｇ)で水素化した。セライトを 添加し、そしてこの反応混合物を、洗浄のために酢酸エチルを用いて、600 mLの フリット漏斗(深さ５cm)にて、セライトパッドにより濾過した。この溶媒を真空 下にて除去し、酢酸エチル(200 mL)およびトルエン(200 mL)で希釈し、そしてこ の溶媒を真空下にて除去して、定量的な収率で、粗エチル(3-アミノ-2-オキソ-1 ,2-ジヒドロピリジル)アセテート(40.0ｇ、0.204 mole)を得た。 エチル(3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテート(40.0ｇ、0.204 mole)および2,4,6-コリジン(54 mL、0.408 mole)のテトラヒドロフラン(200 mL )撹拌溶液を、氷浴中で冷却した。ベンジルスルホニルクロライド(38.9ｇ、0.20 4 mmole)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を、50分間にわたって添加した。こ の添加が完了した後、この溶液を、０℃で30分間撹拌した。この反応混合物を酢 酸エチル(1.2 L)で希釈し、1.0N HClで洗浄し(水層がpH １になるまで)、水(50 mL)、飽和重炭酸ナトリウム(100 mL)、およびブライン(50 mLで２回)で洗浄した 。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を除去した。この残渣 を、クロロホルムから再結晶した。この表題化合物39ｇを単離した。この母液に 、シリカゲルを添加した。この溶液を渦巻き状に撹拌し、次いで、焼結ガラス漏 斗により濾過し、ジクロロメタン中の50％酢酸エチルで洗浄した。この濾液から 、この溶媒を除去し、その残渣をクロロホルムから再結晶した。追加の表題化合 物13ｇを単離すると、褐色の固体として、表題化合物が全体で52.00ｇ(収率75％ )で得られた。Rf＝0.32(シリカゲル、ジクロロメタン中の20％酢酸エチル)；融 点48℃〜49℃。実施例７ [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]酢酸の調製 実施例６の化合物(50.89ｇ、0.145 mole)のメタノール(500 mL)冷却(０℃)懸 濁液に、10分間にわたって、1.0N NaOH(327 mL)を添加した。この添加が完了し た後、この溶液を、1.5時間にわたって、室温まで加温した。NaOHを添加すると すぐに、この溶液は均一になった。この反応中に、沈殿物が形成された。この溶 媒を真空下にて減らし、その残渣を水(400 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(150 mL)で２回洗浄した。その水層を、2.0N HClでpH １まで酸性化し、そして酢酸 エチル(200 mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、ブ ラインで洗浄した(２回)。この生成物を結晶化した。２個の合わせた収量は、オ フホワイトの結晶として、表題化合物44.54ｇ(95％)であった。Rf＝0.17(シリカ ゲル、ジクロロメタン中の１％酢酸、10％メタノール）；融点186℃〜187℃。実施例８ [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-N g-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例７の化合物(23.3ｇ、77 mmole)、実施例４の化合物(Ng-ニトロ-L-アル ギニナールエチルシクロール塩酸塩、24.76ｇ、92 mmole)、およびN-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール(11.79ｇ、77 mmole)のアセトニトリル(400 mL)撹拌懸濁液( これは、０℃まで冷却した)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ ジイミド塩酸塩(EDC、17.76ｇ、92 mmole)を添加した。30分後、この溶液はほと んど均一になった。N-メチルモルホリン(25.4 mL 231 mmole)を滴下した。この 添加が完了した後、この反応系を室温で３時間撹拌した。この溶媒を真空下にて 減らし、得られた残渣をジクロロメタン(600 mL)に溶解し、2.0N HCl(pH １まで )、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの各50 mLで洗浄した。この抽出物 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を真空下にて除去した。この粗生成 物を、カラムとして600 mLのフリット漏斗を用いて、シリカゲル(７ cm深さ)に 通して、３個のバッチで精製して、表題化合物(29.40ｇ、74％)を得た。HPLC分 析により、ｔR＝12.8分(20％〜60％のCH3CN、25 mm Vydac C-18カラム)が得られ た。Rf＝0.28(シリカゲル、ジクロロメタン中の５％エタノール)。実施例９ [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L -アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 エタノール/酢酸/水(４：１：１、60 mL)中の実施例８の化合物(5.60ｇ、11 m mole)を、20 psiで４時間にわたって、炭素上の10％パラジウム(1.80ｇ)で水素 化した。セライトを添加し、この溶液を0.2ミクロンフィルターを通して濾過し 、その固体をエタノール/酢酸/水(４：１：１、60 mL)で洗浄した。この濾液に 、10％パラジウム炭素(1.80ｇ)を添加し、この溶液を、20 psi〜25 psiで40時間 にわたって水素化した。セライトを添加し、この溶液を0.2ミクロンフィルター を 通して濾過し、その固体を水(200 mL)で洗浄した。この溶媒を、減圧下にて、20 0 mLの容量まで減らし、次いで、酢酸エチル(50 mL)で洗浄した。その水層に由 来の溶媒を減らして、その揮発性物質を除去し、次いで、この水層を凍結乾燥し て、表題化合物4.88ｇ(収率85％)を得た。HPLC分析により、ｔR＝9.5分(20％〜6 0％のCH3CN、25 mm Vydac C-18カラム)が得られた。実施例10 [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L -アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９の化合物(4.88ｇ、9.2 mmole)を、3.0 N HCl(100 mL)に懸濁した。３ 時間撹拌した後、この反応混合物を2.5 M酢酸ナトリウム水溶液でクエンチして 、pH 3.5〜４にし、次いで、２ミクロンのフィルターで濾過した。この濾液を、 分取HPLC(Waters PrepPakカートリッジ、Delta-Pak C18、300オングストローム のカラム、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する０％〜40％のアセトニトリル/水) により、２個のバッチで精製した。この清浄画分を合わせて、表題化合物2.05ｇ (収率40％)を得た。高速原子衝撃質量スペクトルにより、463の理論分子量を確 認した。実施例11 6- メチルピリド-2-オン-3-カルボニトリルの調製 ナトリウムメトキシド(46.5ｇ、860 mmole)のジエチルエーテル(950 mL)撹拌 混合物(これは、氷浴中で冷却した)に、１時間にわたって、アセトン(46.5ｇ、8 00 mmole)とギ酸エチル(59.6ｇ、800 mmole)との混合物を滴下した。この添加が 完了した後、この冷却浴を取り除き、この混合物を、１時間にわたって室温まで 加温した。この揮発性物質を蒸留し、この油浴を60℃未満に保持した。この固体 残渣に、水(400 mL)中のシアノアセトアミド(67ｇ、800 mmole)およびピペリジ ンアセテート(140 mmole、これは、酢酸8.0 mLの水20 mL溶液に、この溶液のpH が７より高くなるまで、ピペリジンを添加することにより、調製した)を添加し た。このフラスコに還流冷却器を固定し、そしてこの混合物を、還流下にて２時 間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH ５まで酸性化した。室温 で一晩放置した後、この混合物を氷浴中で45分間冷却した。この黄色の固体生成 物を濾過し、氷水で４回洗浄し、そして真空下にて80℃で一晩乾燥した。50％(v /v)エタノールからの結晶化により、黄色の固体として、表題化合物(52.6ｇ、収 率49％)が得られた。Rf＝0.29（シリカゲル、95：５のクロロホルム：メタノー ル)。高速原子衝撃質量スペクトルにより、134の理論分子量を確認した。実施例12 6- メチルピリド-2-オン-3-カルボン酸の調製 実施例11の化合物(16.9ｇ)の20％ NaOH(w/w、63 mL)懸濁液を、密封したボン ベにて、140℃〜145℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、濃塩酸で約pH ８まで酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した(３回)。その水相を酸性化す ると、黄色の固体が沈殿し、これを濾過し、水で洗浄し、そして真空オーブンに て、およそ80℃で一晩乾燥した。乾燥した表題化合物(15.68ｇ、収率81％)は、 さらに精製する必要はなかった。高速原子衝撃質量スペクトルにより、153の理 論分子量を確認した。実施例13 3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-メチルピリド-2-オンの調製 ジオキサン(260 mL)に懸濁した実施例12の化合物(11.8ｇ、0.077 mole)に、撹 拌しながら、トリエチルアミン(11.3 mL、0.081 mole)を急速に滴下し、続いて 、ジフェニルホスホリルアジド(16.7 mL、0.077 mole)を滴下する。この懸濁液 を、あらかじめ120℃に加熱した油浴を用いて、還流下にて、４時間加熱する。 次いで、ベンジルアルコール(24.1 mL、0.23 mole)を添加し、この混合物を還流 下にて一晩撹拌する。この反応混合物を冷却し、そしてエバポレートする。この 残渣を水(600 mL)に懸濁し、そして濾過する。この濾過ケータを10％ HClで２回 洗浄 し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。この粗生成物を、20％〜 30％酢酸エチル/クロロホルムを用いてクロマトグラフィーにかけると、表題化 合物が得られる。実施例14 エチル(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1 -ピリジル)アセテートの調製 水素化ナトリウム(0.33ｇ、8.4 mmole)の乾燥ジメチルホルムアミド(50 mL)撹 拌懸濁液に、実施例13の化合物(1.80ｇ、7.0 mmole)を添加した。45分後、ヨー ド酢酸エチル(1.43ｇ、6.7 mmole)を添加し、この混合物を一晩撹拌し、10％塩 酸(300 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(150 mL)で３回抽出した。その有機層を ブラインで洗浄し(２回)、乾燥し、そしてエバポレートした。得られた黄色のワ ックス状固体をクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の酢酸エチル３％ で溶出して、表題化合物(1.28ｇ、53％の収率)を得た。Rf＝0.52(シリカゲル、 ５：95のメタノール：ジクロロメタン)。高速原子衝撃質量スペクトルにより、3 44の理論分子量を確認した。実施例15 エチル[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリ ジル)]アセテートの調製 実施例14の化合物(2.50ｇ)のエタノール(25 mL)撹拌溶液を、バルーン圧下に て５時間にわたり、10％ Pd/C(0.25ｇ)で水素化する。セライトを添加し、この 反応混合物を、洗浄のために酢酸エチルを用いて、セライトパッドを通して濾過 する。この溶媒を真空下にて除去し、酢酸エチル(20 mL)およびトルエン(20 mL) で希釈し、この溶媒を真空下にて除去して、粗エチル(3-アミノ-6-メチル-2-オ キソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートを得る。 エチル(3-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテート(0.55 ｇ、2.6 mmole)および2,4,6-コリジン(1.2 mL、5.2 mmole)のテトラヒドロフラ ン(10 mL)撹拌溶液を、氷浴中で冷却する。ベンジルスルホニルクロライド(0.50 ｇ、2.6 mmole)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、15分間にわたって添加す る。この添加が完了した後、この溶液を０℃で30分間撹拌する。この反応混合物 を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、1.0N HClで洗浄し(水層がpH １になるまで)、 水(10 mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10 mL)およびブライン(10 mLで２回)で洗浄 する。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を除去する。この 残渣を、溶離液として０：100〜20：80の酢酸エチル：ジクロロメタンを用いる シリカゲルに通してクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られる。実施例16 [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)] 酢酸の調製 実施例７にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例15の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物の別の調製方法を実施例91〜96に記載する。実施例17 [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)] アセチル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例８にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例16の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例18 [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)] アセチル-L-アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例９にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例17の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例19 [3-[( ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)] アセチル-L-アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例10にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例18の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物を調製する別の方法を、実施例113(化合物Ｃ )に記載する。実施例20 エチルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボキシレートの調製 ジエチルエトキシメチレンマロネート(10.1 mL、50 mmole)およびホルムアミ ジンアセテート(10.4ｇ、100 mmole)を、エタノール(10 mL)中にて、24時間還流 した。この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで冷却し、そして酢酸エチル (30 mL)および1.0N HCl(20 mL)に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、その濾過ケ ータを1.0N HClで洗浄し、続いて、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、 そして空気乾燥すると、褐色の固体として、表題化合物(3.33ｇ、収率40％)が得 られた。Rf＝0.21(シリカゲル、ジクロロメタン中の10％メタノール)；融点187 ℃〜188℃。実施例21 エチル1-アリルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボキシレートの調製 実施例20の化合物(4.3ｇ、26 mmole)を、水素化ナトリウム(1.13ｇ、28 mmole )の乾燥ジメチルホルムアミド(50 mL)撹拌懸濁液に添加する。45分後、臭化アリ ル(2.21 mL、26 mmole)を添加し、この混合物を一晩撹拌し、10％塩酸(300 mL) で希釈し、そして酢酸エチル(150 mL)で３回抽出する。その有機層をブラインで 洗浄し(２回)、乾燥し、そしてエバポレートする。この残渣を、溶離液として０ ％〜10％イソプロパノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルを通してクロ マトグラフィーにかける。この表題化合物を単離する。実施例22 1- アリルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボン酸の調製 メタノール(25 mL)に懸濁し氷浴中で冷却した実施例21の化合物(5.00ｇ、0.02 4 mole)に、撹拌しながら、1.0N NaOH(29 mL、0.029 mole)を急速に滴下する。1 6時間後、この溶媒を真空下にて減らし、その残渣を水(50 mL)で希釈し、そして 酢酸エチル(15 mL)で２回洗浄する。その水層を、2.0N HClでpH １まで酸性化し 、そして酢酸エチル(50 mL)で３回抽出する。合わせた有機抽出物を、水で洗浄 し、次いで、ブラインで洗浄する(２回)。この溶媒を真空下にて除去すると、表 題化合物が得られる。実施例23 1- アリル-5-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オン の調製 ジオキサン(260 mL)に懸濁した実施例22の化合物(10.0ｇ、0.056 mole)に、撹 拌しながら、トリエチルアミン(8.1 mL、0.058 mole)を急速に滴下し、続いて、 ジフェニルホスホリルアジド(12.0 mL、0.077 mole)を滴下する。この懸濁液を 、120℃に予備加熱した油浴を用いて、還流下にて４時間加熱する。次いで、t- ブ タノール(12.3ｇ、0.17 mole)を添加し、この混合物を還流下にて一晩撹拌する 。この反応混合物を冷却し、そしてエバポレートする。この残渣を水(600 mL)に 懸濁させ、そして濾過する。その濾過ケークを1.0N HClで２回洗浄し、飽和重炭 酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。この粗生成物を、０％〜50％の酢酸エ チル/ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得 られる。実施例24 1- アリル-5-アミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オントリフルオロ酢酸塩の調製 実施例23の化合物(5.00ｇ)を、ジクロロメタン(50 mL)中の50％トリフルオロ 酢酸で35分間処理する。この溶液を、撹拌しながら、ジエチルエーテル(500 mL) に滴下する。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。その粉末を真 空下にて乾燥すると、表題化合物が得られる。実施例25 1- アリル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オンの調製 実施例24の化合物(5.00ｇ、18.9 mmole)を１M炭酸カリウムに溶解することに より、実施例24の化合物の遊離塩基を生成する。次いで、この遊離塩基をジクロ ロメタンに抽出し、これを乾燥し、そしてエバポレートして、1-アリル-5-アミ ノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オンを得る。 1-アリル-5-アミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オンおよび2,4,6-コリジン(8 .3 mL、38 mmole)のテトラヒドロフラン(25 mL)撹拌溶液を、氷浴中で冷却する 。ベンジルスルホニルクロライド(3.59ｇ、18.9 mmole)のテトラヒドロフラン(2 5 mL)溶液を、15分間にわたって添加する。この添加が完了した後、この溶液を ０℃で１時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、1.0N H Clで洗浄し(水層がpH １になるまで)、そして水(25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム (25 mL)、およびブライン(25 mLで２回)で洗浄する。その有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、この溶媒を真空下で除去すると、表題化合物が得られる。実施例26 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニルアセトア ルデヒドの調製 実施例25の化合物(5.00ｇ、16.4 mmole)のテトラヒドロフラン(50 mL)および 水(７ mL)溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド(3.20ｇ、16.4 mmole)および オスミウムテトラオキシド(水中の４％溶液1.0mL、0.16 mmole)を添加する。こ の反応混合物を18時間撹拌した後、N-メチルモルホリン-N-オキシド(0.47ｇ、2. 8 mmole)を添加する。この反応混合物を４時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム (飽和水溶液2.5 mL)およびケイソウ土(７ｇ)を添加し、この混合物を30分間撹拌 する。この混合物を濾過し、そして真空下にてエバポレートすると、オイルが得 られる。このオイルをエタノール(60 mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(7.00 ｇ、33 mmole)の水(10 mL)溶液を添加する。この残渣を酢酸エチルに溶解し、こ の溶液を水で洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートすると、表題化合物が得られ る。実施例27 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル酢酸の調 製 t-ブタノール(40 mL)および2-メチル-2-ブテン(33 mL)中の実施例26の化合物( 5.00ｇ、15.6 mmole)に、亜塩素酸ナトリウム(13ｇ、14 mmole)およびリン酸二 水素ナトリウム一水和物(15.1ｇ、109 mmole)の水(40 mL)溶液を添加する。この 反応混合物を３時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮する。この残渣を酢酸エチ ルで希釈し、そして1.0N水酸化ナトリウムで抽出する。その水層を、1.0N塩酸で pH １まで酸性化し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機抽 出物を乾燥し、そしてエバポレートして、表題化合物を得る。実施例28 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニルアセチル- Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例８にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例27の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例29a 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニルアセチル- L-アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例９にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例28の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例29b 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニルアセチル- L-アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例10にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例29aの化合物から、表 題化合物を調製する。実施例30 エチル2-メチルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボキシレート アセトアミジン塩酸塩(37.16ｇ、0.39 mole)を、エタノール中のナトリウムエ トキシド(21％溶液73 mL、0.20 mole)にて５分間撹拌した。ジエチルエトキシメ チレンマロネート(31.5 mL、0.15 mole)を添加し、この反応混合物を５時間還流 した。この反応混合物を、一晩にわたって室温まで冷却し、そしてジクロロメタ ン(100 mL)で希釈した。この溶液を濾過し、その固体ケークをジクロロメタンで 洗浄した。この濾液を減圧下にて濃縮した。この残渣を、ジクロロメタン(150 m L)および2.0N HCl(30 mL)に溶解した。その水層のpHは、１であった。その有機 層を、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、この溶媒を減圧下にて除去した。この残渣を熱ジクロロメタン(50 mL)に溶解した。酢酸エチル(50 mL)を添加した。この生成物が沈殿した。この溶 液を５分間沸騰させ、室温まで冷却し、そしてヘキサン(50 mL)を添加した。得 られた結晶を濾過し、次いで、酢酸エチル(20 mL)で洗浄し、続いて、ヘキサン( 50 mL)で洗浄して、オフホワイトの結晶として、表題化合物(7.22ｇ、27％)を得 た。Rf＝0.27(シリカゲル、ジクロロメタン中の10％イソプロパノール)。この表 題化合物はまた、実施例102に記載の経路により、調製した。実施例31 エチル1-アリル-2-メチルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボキシレートの調製 実施例21にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例30の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例32 1- アリル-2-メチルピリジン-6(1H)-オン-5-カルボン酸の調製 実施例22にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例31の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例33 1- アリル-2-メチル-5-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-6-オキソ-1-ピリジ-6(1 H)-オンの調製 実施例23にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例32の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例34 1- アリル-2-メチル-5-アミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)-オントリフルオロ酢 酸塩の調製 実施例24にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例33の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例35 1- アリル-2-メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1-ピリミジ-6(1H)- オンの調製 実施例25にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例34の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例36 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニルアセトア ルデヒドの調製 実施例26にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例35の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例37 5- ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル酢酸の調 製 実施例27にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例36の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物の別の調製方法は、実施例102〜107に記載す る。実施例38 2- メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル アセチル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例８にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例37の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例39 2- メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル アセチル-L-アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例９にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例38の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例40 2- メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル アセチル-L-アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例10にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例39の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物の別の調製方法は、実施例113(化合物Ｄ)に 記載する。実施例41 5- ニトロ-1-メトキシメチルウラシルの調製 5-ニトロウラシル(10.00ｇ、64 mmole)、1,1,1-3,3,3-ヘキサメチルジシラザ ン(40 mL、190 mmole)およびクロロトリメチルシラン(4.0 mL、32 mmole)を、24 時間にわたって、還流状態まで加熱する。この溶液を減圧下にて濃縮すると、5- ニトロウラシルビス(トリメチルシリル)エーテルが得られる。5-ニトロウラシル ビス(トリメチルシリル)エーテル(10.0ｇ、24 mmole)、ジメチルホルムアミド(5 0 mL)およびブロモメチルメチルエーテル(5.9 mL、73 mmole)を、80℃の油浴中 で24時間加熱する。氷水(500 mL)を添加し、この混合物を30分間撹拌し、次いで 、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題化合物を得る。実施例42 エチル5-ニトロ-1-メトキシメチル-3-ウラシリルアセテートの調製 実施例41の化合物(10.0ｇ、50 mmole)を、テトラブチルアンモニウムフルオラ イド(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液120 mL、0.124 mole)に溶解する。エチル ブロモアセテート(8.3 mL、75 mmole)を添加する。この反応混合物を室温で撹拌 する。この反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配する 。その水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を、水、ブライン で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶媒を真空下で除去すると、 表題化合物が得られる。実施例43 エチル5-ベンジルスルホニルアミノ-1-メトキシメチル-3-ウラシリルアセテート の調製 実施例42の化合物(10.0ｇ、35 mmole)のエタノール(100 mL)撹拌溶液を、バル ーン圧下にて８時間にわたって、10％Pd/C(1.00ｇ)で水素化する。セライトを添 加し、そしてこの反応混合物を、洗浄のために酢酸エチルを用いて、セライトパ ッドを通して濾過する。この溶媒を真空下にて除去して、粗エチル5-アミノ-1- メトキトメチルウラシリルアセテートを得る。 エチル5-アミノ-1-メトキシメチルウラシリルアセテート(8.0ｇ、31 mmole)お よび2,4,6-コリジン(13.7 mL、62 mmole)のテトラヒドロフラン(50 mL)撹拌溶液 を、氷浴中で冷却する。ベンジルスルホニルクロライド(5.93ｇ、31 mmole)のテ トラヒドロフラン(50 mL)溶液を、30分間にわたって添加する。この添加が完了 した後、この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌する。この 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HClで洗浄し(水層がpH １になるまで) 、そして水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄する。その有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を除去する。この表題化合物を単離す る。実施例44 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メトキシメチル-3-ウラシリル酢酸の調製 実施例43の化合物(10.0ｇ、24 mmole)のメタノール(50 mL)冷却(０℃)懸濁液 に、10分間にわたって、1.0N NaOH(49mL)を添加する。この添加が完了した後、 この溶液を、1.5時間にわたって、室温まで加温する。この溶媒を真空下にて減 らし、その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回洗浄する。その水層を、 2.0N HClでpH １まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出 物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄する(２回)。この溶媒を除去して、表 題化合物を得る。実施例45 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メトキシメチル-3-ウラシリルアセチル-Ng-ニト ロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例44の化合物(10.0ｇ、26 mmole)、Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシ クロール塩酸塩(8.38ｇ、31 mmole)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.0ｇ、26 mmole)のアセトニトリル(200 mL)撹拌懸濁液(これは、０℃まで冷却 した)に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.0ｇ 、31 mmole)を添加する。N-メチルモルホリン(8.6 mL、78 mmole)を滴下する。 この添加が完了した後、この反応系を室温で３時間撹拌する。この溶媒を真空下 にて減らし、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、2.0N HCl(pH １まで)、 水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。この抽出物を無水硫酸マ グネシウムで乾燥し、この溶媒を真空下にて除去する。この粗生成物を、シリカ ゲルに通してクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得る。実施例46 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メトキシメチル-3-ウラシリルアセチル-L-アル ギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 エタノール/酢酸/水(４：１：１、10 mL)中の実施例45の化合物(1.00g)を、20 psiで４時間にわたって、10％パラジウム炭素(0.30ｇ)で水素化する。セライト を添加し、この溶液を0.2ミクロンフィルターを通して濾過し、その固体をエタ ノール/酢酸/水(４：１：１、10 mL)で洗浄する。この濾液に、10％パラジウム 炭素(0.30g)を添加し、この溶液を、20 psi〜25 psiで、HPLC分析により出発物 質が観察されなくなるまで、水素化する。セライトを添加し、この溶液を0.2ミ クロンフィルターを通して濾過し、その固体を水で洗浄する。この溶媒を、減圧 下にて、80 mLの容量まで減らし、次いで、酢酸エチルで洗浄する。その水層に 由来の溶媒を減らして、その揮発性物質を除去し、次いで、この試料を凍結乾燥 して、表題化合物を得る。実施例47 5- ベンジルスルホニルアミノ-3-ウラシリルアセチル-L-アルギニナールトリフル オロ酢酸塩の調製 実施例46の化合物(1.00g)を、3.0N 塩酸(20 mL)に溶解する。３時間後、この 反応混合物を酢酸ナトリウム水溶液でクエンチ(pH 3.5)し、次いで、２ミクロン のフィルターを通して濾過する。この濾液を、分取HPLC(５×25 cm Vydac C-18 カラム、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する０％〜20％のアセトニトリル/水)に より、精製する。その清浄画分をHPLC分析により分析し、合わせて、表題化合物 を得る。実施例48 5- ニトロ-1-メチルウラシルの調製 5-ニトロウラシル(10.00ｇ、64 mmole)、1,1,1-3,3,3-ヘキサメチルジシラザ ン(40 mL、190 mmole)およびクロロトリメチルシラン(4.0 mL、32 mmole)を、24 時間、還流状態まで加熱する。この溶液を減圧下にて濃縮すると、5-ニトロウラ シルビス(トリメチルシリル)エーテルが得られる。5-ニトロウラシルビス(トリ メチルシリル)エーテル(10.0ｇ、24 mmole)、ジメチルホルムアミド(50 mL)およ びヨードメタン(3.0 mL、49 mmole)を、80℃の油浴中で24時間加熱する。氷水を 添加し、この混合物を30分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで３回抽出する。 合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮し て、表題化合物を得る。この表題化合物の別の調製方法は、実施例108に記載さ れている。実施例49 エチル5-ニトロ-1-メチル-3-ウラシリルアセテートの調製 実施例42にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例48の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例50 エチル5-ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-3-ウラシリルアセテートの調製 実施例43にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例49の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例51 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-3-ウラシリル酢酸の調製 実施例44にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例50の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物の別の調製方法は、実施例111に記載されて いる。実施例52 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-3-ウラシリルアセチル-Ng-ニトロ-L-ア ルギニナールエチルシクロールの調製 実施例45にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例51の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例53 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-3-ウラシリルアセチル-L-アルギニナー ルエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例46にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例52の化合物から、表題 化合物を調製する。実施例54 5- ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-3-ウラシリルアセチル-L-アルギニナー ルトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例47にて上記の方法と類似の方法を用いて、実施例53の化合物から、表題 化合物を調製する。この表題化合物の別の調製方法は、実施例113(化合物Ｅ)に 記載されている。実施例55 α-N-ベンジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギ ニンラクタムの調製 α-N-t-ベンジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニルアルギ ニン(2.10ｇ、4.1 mmole)をアセトニトリル(25 mL)に溶解した。ヒドロキシベン ゾトリアゾール(0.63ｇ、4.1 mmole)および1-エチル-3-(3−ジメチルアミノプロ ピル)カルボジイミド塩酸塩(0.79ｇ、4.1 mmole)を連続的に添加した。この反応 系を１時間撹拌した後、この溶媒を減らした。この残渣を酢酸エチル(50 mL)に 溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。この溶液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒を真空下にて除去して、表 題化合物1.90ｇ(収率94％)を得た。Rf＝0.37(10％酢酸エチル/ジクロロメタン) 。実施例56 α-N-ベンジルオキシカルボニル-ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギ ニナールの調製 実施例55の化合物(33.69ｇ、69 mmole)のテトラヒドロフラン(350 mL)溶液を 、 −70℃まで冷却した。この温度を−60℃以下に維持しつつ、水素化アルミニウム リチウム(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液69 mL)を滴下した。この反応混合物 を−60℃〜−65℃で30分間撹拌した後、−70℃まで冷却した。2.5M重硫酸水素カ リウム(92 mL)を滴下して、過剰の水素化アルミニウムリチウムをクエンチした 。この溶液を０℃まで加温し、そしてこの混合物をセライトを通して濾過し、酢 酸エチルで洗浄した。その濾液を冷1.0N HCl(75 mL)、氷水(50 mL)、冷飽和重炭 酸ナトリウム(50 mL)で洗浄し、次いで、冷ブライン(50 mL)で洗浄した。この抽 出物をジクロロメタン(200 mL)で希釈し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。この溶媒を真空下にて除去すると、表題化合物28.23ｇ(83％)が得られた 。Rf＝0.37(ジクロロメタン中の５％イソプロパノール)。実施例57 ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギニナールジエチルアセタールHCl塩 の調製 実施例56の化合物(300 mg、0.61 mmole)をエタノール(3.0 mL)に溶解し、そし て濃HCl(51マイクロリットル)を添加した。室温で一晩撹拌した後、10％ Pd/C(3 0 mg)を添加した。この混合物を４時間水素化した。TLCにより、この反応が完結 していることが明らかとなった。セライトを添加し、この反応混合物を濾過した 。この溶液を、50 mLの容量まで、水で希釈した。この表題化合物(190 mg、収率 73％)を、黄色の固体になるまで凍結乾燥した。Rf＝0.26(10％メタノール/ジク ロロメタン)。実施例58 t- ブチル(3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートの調製 水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散体1.57ｇ、0.039 mole)をヘキサン(各10 mL)で３回洗浄し、そしてジメチルホルムアミド(25 mL)に懸濁させた。この撹拌 懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで、25分間にわたって、小部分に分けて、3-ニト ロ-2-ヒドロキシピリジン(5.00ｇ、0.036 mole)を添加した。この添加が完了し た後、この反応系を０℃で10分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌した。この 反応混合物を氷浴中で再冷却した。t-ブチルブロモアセテート(5.25 mL．0.036 mole)を添加した。この反応系を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で1.5時間撹 拌した。この反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、そして氷(80ｇ)を添加し た。その水層を酢酸エチル(200 mL)で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水 (100 mL)で４回、ブライン(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この溶媒を除去し、得られた残渣を、溶離液として10％酢酸エチル/ジクロロメ タンを用いるシリカゲルカラムに通してクロマトグラフィーにかけた。この純粋 画分を合わせ、そしてこの溶媒を真空下で除去すると、黄色の固体として、表題 化合物6.77ｇ(収率75％)が得られた。Rf＝0.30(シリカゲル、ジクロロメタン中 の20％酢酸エチル)。実施例59 t- ブチル(3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートの調製 実施例58の化合物(2.00ｇ、7.9 mmole)のエタノール(50 mL)撹拌溶液を、バル ーン圧下にて３時間にわたり、10％ Pd/C(0.23ｇ)で水素化した。セライトを添 加し、この反応混合物を、洗浄のためにメタノール/酢酸エチルを用いて、セラ イトパッドを通して濾過した。この溶媒を真空下にて除去すると、定量収率で表 題化合物(1.90ｇ)が得られた。Rf＝0.56(シリカゲル、ジクロロメタン中の10％ メタノール)。実施例60 エチル3-[(アリルオキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルア セテートの調製 実施例59の化合物(1.7ｇ、7.85 mmole)を50％ジオキサン水溶液(30 mL)に溶解 させ、そして０℃まで冷却する。重炭酸ナトリウム(2.0ｇ、24 mmole)を一度に 添加する。５分間撹拌した後、ジオキサン(４ mL)中のクロロギ酸アリル(1.67ｇ 、16 mmole)を、５分間にわたって滴下する。30分間撹拌した後、この溶媒を10 mLの容量まで減らし、そしてジクロロメタン(50 mL)で抽出する。この有機層を ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶媒を除去し 、表題化合物を単離する。実施例61 3-[( アリルオキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル酢酸の調 製 実施例60の化合物(1.00ｇ)を、０℃で１時間、そして室温で３時間にわたり、 ジクロロメタン(10 mL)中の50％トリフルオロ酢酸で処理する。この溶液をトル エン(50 mL)で希釈し、この溶媒を真空下にて除去すると、表題化合物が得られ る。実施例62 3-[( アリルオキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル -ω,ω'-ジ-N-t-ブトキシカルボニル-L-アルギニナールジエチルアセタールの調 製 ０℃に冷却した実施例57の化合物(500 mg、1.98 mmole)、実施例61の化合物(1 . 12ｇ、2.37 mmole)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(300 mg、1.98 mmo le)撹拌懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 塩(457 mg、2.38 mmole)を添加する。N-メチルモルホリン(0.65 mL、5.9 mmole) を滴下する。この添加が完了した後、この反応系を室温で一晩撹拌する。この溶 媒を真空下にて減らし、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1.0N HCl(pH １ま で)、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄する。この抽出物を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を真空下にて除去して、表題化合物を得る 。実施例63 3-[( アリルオキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル -L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩の調製 実施例62の化合物（1.0g）を50%アセトニトリル水溶液（20ml）に懸濁し、そ して氷浴中で冷却する。ヘキサフルオロリン酸（60重量%、10mL）をゆっくりと 添加し、そして氷浴を取り外す。30分後、反応混合物を氷浴中で再冷却し、そし て酢酸ナトリウム水溶液（2.5M溶液）でクエンチし、pH4.0にし、次いで、２ミ クロンのフィルターを通して濾過する。濾液を分取HPLCを用いて精製する。画分 を分析HPLC（0.1%トリフルオロ酢酸／10〜40%アセトニトリル水溶液）により純 度について分析し、合わせ、そしてアセトニトリルを減圧下で除去する。残りの 水を凍結乾燥する。表題化合物を回収する。実施例64 N- （t-ブトキシカルボニル）-3-（3-ピリジル）-L-アラニンメチルエステルの調 製 N-（t-ブトキシカルボニル）-3-（3-ピリジル）アラニン（5.0g、18.8mmol） のメタノール（100mL）溶液に塩化チオニル（2Mジクロロメタン溶液、66mL，132 mmol）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。メタノールを減圧下 で除去して最小体積にし、酢酸エチル（100mL）を添加した。得られた白色沈澱 物をガラスロートで回収した。回収した沈殿物のテトラヒドロフラン／水（各40 mL）混合溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート（4.8g、21.99mmol）および炭 酸ナトリウム（1.95g、18.4mmol）を添加した。室温にて12時間撹拌した後、反 応混合物を酢酸エチル（40mL）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ 25mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃 縮し、粗生成物を得た。この生成物を、8×52cmカラムを用いるシリカゲル（230 メッシュ〜400メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、そし て酢酸エチル／ヘキサンの10:90混合物により溶出し、続いて酢酸エチル／ヘキ サンの60:40混合物により溶出した。4g（74%）の表題化合物をオイルとして得た 。薄層クロマトグラフィーにより、Rf=0.68（シリカゲル；酢酸エチル）を得た 。実施例65 N- （t-ブトキシカルボニル）-3-（3-ピペリジル）-L-アラニンメチルエステル、 酢酸塩の調製 実施例64の化合物（5g、17.8mmol）のエタノール（24mL）、酢酸（6mL）およ び水（6mL）の溶液を、45psiにて３時間酸化白金（500mg）で水素化した。触媒 を濾別し、そして濾液を真空下でオイル状の残渣（6.89g）になるまで濃縮した 。この残渣をさらに精製することなく次の工程（実施例６）に使用した。薄層ク ロマトグラフィー（シリカゲル；4:1:1 n−ブタノール／酢酸／水）により、２ つのジアステレオマーに対応する２つのスポットをそれぞれ0.16および0.26のRf 値で得た。実施例66 N- （t-ブトキシカルボニル）-3-[3-ピペリジル-（N-グアニジノ（ビス-ベンジル オキシカルボニル））]-L-アラニンメチルエステルの調製 実施例65の化合物（6.89g、19.9mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）溶液に 、S-メチルイソチオ尿素ビス-ベンジルオキシカルボニル（7.13g、19.9mmol）を 添加し、続いてN-メチルモルホリン（4.37mL）を添加し、そして反応混合物を室 温にて18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた 残渣を酢酸エチル（100mL）に溶解し、そして1N硫酸水素ナトリウムおよび飽和 塩化ナトリウム（各50mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒 を真空下で除去し；表題の粗化合物を8×52cmカラムを用いる、シリカゲル（230 メッシュ〜400メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、そし て酢酸エチル／ヘキサン（1:9）（２カラム容積）により溶出し、続いて酢酸エ チル／ヘキサン（1:1）により溶出した。2.75gの表題化合物を２つのジアステレ オマーの混合物として得た。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル；1:1酢酸エ チ ル／ヘキサン）により、それぞれ0.57および0.62のRf値を有する２つのスポット を得た。実施例67 N- （t-ブトキシカルボニル）-3-[3-ピペリジル-（N-グアニジノ（ビス-ベンジル オキシカルボニル））]-L-アラニノールの調製 無水エタノール（8mL）および無水テトラヒドロフラン（4mL）中の実施例66の 化合物（2.23g、3.7mmol）の撹拌溶液に、塩化カルシウム（844mg、7.6mmol）お よび水素化ホウ素ナトリウム（575mg、15.2mmol）を添加した。室温にて12時間 撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチルと 1N硫酸水素ナトリウム（各10mL）との間に分配した。２層を分離し；有機層を1N 硫酸水素ナトリウムで２回以上洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真 空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、5.5×45cmカラムを用い、かつ酢酸エチ ルで溶出する、シリカゲル（230メッシュ〜400メッシュ）のフラッシュカラムク ロマトグラフィーにかけ、1.3gの表題化合物を白色泡状物として得た。薄層クロ マトグラフィー（シリカゲル；1:1 酢酸エチル／ヘキサン）により、２つのジア ステレオマーに対応する２つのスポットをそれぞれ0.18および0.27のRf値で得た 。実施例68 3-[3- ピペリジル-（N-グアニジノ（ビス-ベンジルオキシカルボニル））]-L-ア ラニノール、塩酸塩の調製 実施例67の化合物（290mg，0.57mmol）を、室温にて１時間、酢酸エチル（2.0 mL）中の2.5N無水塩酸で処理した。溶媒を真空下で除去し、粘着性の白色固体（ 260mg）を得た。この固体をさらに精製することなく次の工程（実施例20）に使 用した。CD3OD中で測定した1H NMRスペクトルは、1.4ppmにt-ブトキシカルボニ ルプロトンを示さなかった。実施例69 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -3-[3-ピペリジル-（N-グアニジノ（ビス-ベンジルオキシカルボニル））]-アラ ニノールの調製 アセトニトリル（7ml）中の実施例68の化合物（266mg、0.45mmol）の懸濁液に 、連続的に実施例７の化合物である[3-[（ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキ ソ-1,2-ジヒドロピリジル]酢酸（145mg、0.41mmol）、1-エチル-3-（3-ジメチル ア ミノ-プロピル）カルボジイミド塩酸塩（86mg、0.45mmol）、1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物（72mg、0.47mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（ 2.44mmol、417マイクロリットル）を添加する。この溶液を室温にて12時間撹拌 する。溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣を酢酸エチル（15mL）に溶解し 、そして各10mLの1N硫酸水素ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ び飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄する。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、そして粗生成物を濃縮する。表題化合物を単離する。実施例70 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -3-[3-ピペリジル-（N-グアニジノ）]アラニノール、酢酸塩の調製 実施例69の化合物（123mg、0.16mmol）を、メタノール（8mL）、および酢酸（ 2mL）および水（2mL）中、パラジウム炭素（20mg）の存在下で、40psiにて４時 間、触媒的水素化に供する。表題化合物を得る。実施例71 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -3-[3-ピペリジル-（N-グアニジノ）アラニナールの調製 実施例70の化合物（107mg、0.19mmol）のジメチルスルホキシドおよびトルエ ン（各2mL）の冷溶液に、ジクロロ酢酸（78マイクロリットル、0.94mmol）を添 加し、続いて１分後に、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノ-プロピル）カルボジイ ミド塩酸塩（0.36g、1.9mmol）を添加する。反応物を０℃にて５分間撹拌し、そ して室温にて85分間撹拌し、そして30mLの水でクエンチした。水層をジエチルエ ーテル（各15mL）で２回抽出し、60mLまで水で希釈し、そしてC-18樹脂（300Å ポアサイズを有する10ミクロンサイズのゲル粒子を備える）を含有する逆相カラ ムを用いて高圧液体クロマトグラフィーにより精製する。カラムを、水／アセト ニトリル（0.1%のトリフルオロ酢酸を含有する）グラジエントで溶出する。ここ で、このグラジエントは10%〜30%のアセトニトリルで行う。表題化合物の各ジア ステレオマーを単離する。実施例72 セミカルバジド-4-イルジフェニルメタン、トリフルオロ酢酸塩の調製 工程１ カルボニルジイミダゾール（16.2g、0.10mol）のジメチルホルムアミド（225m L）溶液を室温にて調製し、そして窒素下で撹拌した。次いで、t-ブチルカルバ ゼート（13.2g，0.100mol）のジメチルホルムアミド（225mL）溶液を、30分間か けて滴下した。次に、ジフェニルメチルアミン（18.3g，0.10mol）を30分間かけ て添加した。反応物を、室温にて、窒素下で１時間撹拌した。水（10mL）を添加 し、そしてこの混合物を真空下で約150mLまで濃縮した。この溶液を500mLの水中 に注ぎ、そして400mLの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、75mLの1N HCl 、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインでそれぞれ２回ずつ抽出し、次い で、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして溶液を濃縮して、29 .5g（収率85%）の1-t-ブトキシカルボニル-セミカルバジド-4-イルジフェニルメ タンを白色の泡状物として得た。この物質は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す ることにより精製され得るが、工程２に直接使用するのに十分純粋であった： 工程２ 3.43g（10mmol）の1-t-ブトキシカルボニル-セミカルバジド-4-イルジフェニ ルメタンのジクロロメタン（12.5mL）溶液を、０℃にて12.5mLのトリフルオロ酢 酸で処理した。反応混合物をこの温度にて30分間撹拌した。次いで、反応混合物 を75mLのジエチルエーテルに滴下して沈澱物を得た。得られた沈殿物を濾別し、 そしてジエチルエーテルで洗浄して、2.7g（収率80%）の表題化合物を得た；融 点 182-184℃。実施例73 3- チオアミドベンジル-N-アセチルアミノマロン酸ジエチルエステルの調製 ジオキサン（500mL）中のα-ブロモ-メタ-トルニトリル（45.0g，0.24mol）、 ジエチルアセトアミドマロネート（48.0g、0.22mol）およびヨウ化カリウム（3. 0g，0.018mol）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシドの2.5Mエタノール（100mL ）溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。添加が完了した後、溶液を６時間還流 した。反応混合物を室温にて一晩静置し、次いで、ブライン（250mL）および水 （250mL）で希釈し、そして酢酸エチルで４回（全量で1.0L）抽出した。合わせ た抽出物を、水（100mL）、10%クエン酸（100mL）、水（100mL）およびブライン （2×50mL）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過し た；溶媒を真空下で除去した。粗残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルから ２つのクロップで再結晶することにより、43.51g（60%）の3-シアノベンジル-N- アセチルアミノマロン酸ジエチルエステルを黄色結晶として得た。 3-シアノベンジル-N-アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル（44.3g，0.13 mmol）のピリジン（300mL）およびトリエチルアミン（100mL）の溶液を急速に撹 拌しながら、H2S(g)で40分間バブリングした。反応混合物を室温にて16時間撹拌 し、次いで、3.0Lの水に注いだ。黄色沈澱物が直ちに形成した。この溶液を４℃ にて４時間静置させ、次いで、濾過した。表題の粗化合物を酢酸エチルおよびヘ キサンから再結晶して、48.1g（98%）の表題化合物を黄色結晶として得た。 実施例74 3- アミジノ-D,L-フェニルアラニン、二塩酸塩の調製 実施例73の化合物（48.1g、0.13mmol）をアセトン（800mL）中に溶解した。ヨ ードメタン（18.3mL、0.19mol，1.5当量）を添加し、そしてこの溶液を30分間還 流した。この溶液を室温まで冷却し、そして中間体のチオイミデートを濾過し、 乾燥し、そしてメタノール（500mL）中に溶解した。酢酸アンモニウム（14.8g、 0.19mol、2当量）を添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで、室温まで冷 却し、そしてエーテル（1.2L）中に注いだ。この溶液を４℃にて72時間静置させ た。粗3-アミジノベンジル-N-アセチルアミノマロン酸ジエチルエステルを濾過 し、エーテルで洗浄し、風乾し、次いで、濃HCl（250mL）中で、３時間還流した 。反応混合物を真空下で濃縮し、水（0.5L）で希釈し、そして真空下で再び濃縮 した。これらの工程を繰り返した。表題の粗化合物を、陽イオン交換（Sephadex SP-C25）により、溶離液として0〜1.0N HClのグラジエントを用いて精製し、10 .8g（30%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。 実施例75 N- α-Boc-N-ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンセンスルホニル-3-アミジノ-D ,L-フェニルアラニンの調製 実施例74の化合物（3-アミジノ-D,L-フェニルアラニン）（4.00g、13mmol）を 50%ジオキサン水溶液（20mL）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（3.38g、40mmol ）を添加し、続いてジオキサン（4mL）中のジ-t-ブチルジカルボネート（2.93g 、I3mmol）を添加した。反応混合物を室温にて18時間撹拌した。溶液を氷浴中で 冷却し、そして4.0N水酸化ナトリウムを、溶液がpH12になるまで滴下した。ジオ キ サン（10mL）中の4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（8 .01g、32mmol）を滴下した。4.0N水酸化ナトリウムを必要に応じて添加し、pH12 に保持した。氷浴を取り外した。１時間後、1.0N HClを添加して、溶液をpH7〜p H8にした。この溶液をさらに50mLの水で希釈し、次いで、酢酸エチルで２回（各 20mL）洗浄した。水層を1.0N HClでpH1.0に酸性化し、そして酢酸エチルで３回 （全量で100mL）抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（２回 、各10mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を 真空下で除去した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、次いで、エーテル （25mL）に滴下した。固体の不純物を濾過により取り除き、そして濾液から溶媒 を真空下で除去し、4.90g（粗収率68%）の表題化合物をオフホワイトの泡状物と して得た。30mgの表題化合物の試料を、分取薄層クロマトグラフ（1%酢酸／5%イ ソプロパノール／ジクロロメタンを用いて展開）によりさらに精製し、9mgの表 題化合物をより純度の高い形態で得た。Rf=0.16（1%酢酸／5%イソプロパノール ／ジクロロメタン）。 実施例76 N- α-Boc-N-ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル-3-アミジノ-D ,L-フェニルアラニン-N-メチル-O-メチル-カルボキサミドの調製 テトラヒドロフラン（4mL）中の実施例75の化合物（1.00g、1.92mmol）、O,N- ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（375mg、3.85mmol）、ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（294mg、1.92mmol）および4-メチルモルホリン（1.06mL、9.6 2mmol）の撹拌溶液に、氷浴中で冷却しながら、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノ -プロピル）カルボジイミド塩酸塩（406mg、2.12mmol）を添加した。氷浴を取り 外し、そして反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（ 75mL）で希釈し、水、10%クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライ ンで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で 除去した。750mg（69%）の表題化合物を単離した。 実施例77 N- α-Boc-N-ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル-D,L-3-アミジ ノフェニルアラニナールの調製 テトラヒドロフラン（8mL）中のLiAlH4（1.0Mテトラヒドロフラン溶液の2.00m L、1.24mmol）の撹拌溶液に、ドライアイス／アセトン浴中で冷却しながら、実 施例76の化合物（0.75g、テトラヒドロフラン（5mL）中1.9mmol）を滴下した。 冷却浴を取り除き、そして反応混合物を５℃まで加温した。反応混合物をドライ アイスアセトン浴中で再冷却し、そして3.0mLの硫酸水素カリウム水溶液（1:2.7 （重量／重量））でクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し 、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（20mL）中に溶解し、そ して10%のクエン酸（2mL）、水（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（2mL）および ブライン（2mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 溶媒を真空下で除去して580mg（86%）の表題化合物を得た。 実施例78 N- α-Boc-N-ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンセンスルホニル-D,L-3-アミジ ノフェニルアラニナール-セミカルバゾニル-4-N-ジフェニルメタンの調製 実施例77の化合物（0.58g、1.9mmol）、実施例72の化合物（410mg、1.15mmol ）、および酢酸ナトリウム三水和物（188mg、1.38mmol）を、75%エタノール水溶 液（10mL）中で１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル （50mL）で希釈し、1.0N HCl（5mL）、水（5mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（5m L）、およびブライン（2×5mL）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を真空下で除去して、750mg（収率89%）の表題化合物をオフホワイト の泡状物として得た。 実施例79 N- ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンセンスルホニル-D,L-3-アミジノフェニ ルアラニナール-セミカルバゾニル-4-N-ジフェニルメタン、トリフルオロ酢酸塩 の調製 実施例78の化合物（750mg、1.9mmol）を、室温にて30分間、50%トリフルオロ 酢酸／ジクロロメタン（3mL）で処理した。反応混合物をエーテル（50mL）に滴 下した。溶液を４℃にて18時間静置した。生成物を濾過し、そして真空下で乾燥 して、600mg（収率79%）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。 実施例80 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -D,L-N-ω-4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル-D,L-3-アミジノフ ェニルアラニナール-セミカルバゾニル-4-N-ジフェニルメタンの調製 1-エチル-3-（3-ジメチルアミノ-プロピル）カルボジイミド塩酸塩（94mg、0. 94mmol）を、ジメチルホルムアミド（5mL）中の実施例７の化合物（303mg、0.49 mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（75mg、0.49mmol）、および4-メチルモ ルホリン（0.24mL．2.2mmol）の撹拌溶液に氷浴中で冷却しながら一度に添加す る。30分後、実施例79の化合物（363mg、0.49mmol）を添加する。さらに２時間 後、反応混合物を水（25mL）およびブライン（25mL）で希釈する。生成物を濾過 し、そして酢酸エチル（25mL）に溶解する。溶液を10%クエン酸、水、飽和炭酸 水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を真空下で除去する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーによりクロマトグラフにかけ、表題化合物を得る。実施例81 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -D,L-3-アミジノフェニルアラニナールセミカルバゾンの調製 実施例80（102mg、0.11mmol）の化合物を、-20℃にて30分間、および0℃にて3 0分間フッ化水素酸／アニソール（9:1）で処理する。フッ化水素酸の除去後、得 られた残渣を20%酢酸水溶液に溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄する。水 層を凍結乾燥して粉末にし、次いで、分取HPLC（C-18、0.1%トリフルオロ酢酸を 含有する10〜40%のアセトニトリル-水グラジエントで溶出する）により精製し、 表題化合物を得る。実施例82 [3-[ （ベンジルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -D,L-3-アミジノフェニルアラニナールの調製 実施例81の化合物（16.6mg、30マイクロモル）をメタノール（1mL）および1% トリフルオロ酢酸水溶液（5mL）に溶解し、次いで、ホルマリン（0.23mL）を添 加する。40分後、2ミクロンのフィルターを通して溶液を濾過し、水で15mLの容 積に希釈し、次いで、分取HPLC（C-18、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する10〜40 %のアセトニトリル-水グラジエントで溶出する）により精製する。表題化合物を 含む画分をプールし、そして凍結乾燥して表題化合物を得る。実施例83 エチル（3-[（N-t-ブチルオキシカルボニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル）アセテートの調製 エタノール（200mL）中の実施例５の化合物（44.5g、0.197mol）の撹拌溶液を 、バルーン加圧下にて16時間、10% Pd/C（2.25g）上で水素化した。セライトを 添加し、そして洗浄のために酢酸エチルを用いる、600mLのガラスロート（深さ5 cm）中でセライトのパットを通して反応混合物を濾過した。溶媒を真空下で除去 し、酢酸エチル（200mL）およびトルエン（200mL）で希釈し、そして溶媒を真空 下で除去して、粗エチル（3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル）アセテー ト（40.0g、0.204mol）を定量的な収率で得た。 50％ジオキサン水溶液（20mL）中のエチル（3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジル）アセテート（2.00g、10mmol）および炭酸水素ナトリウム（1.69g、9. 5mmol）の撹拌溶液を氷浴中で冷却する。ジ-t-ブチルジカーボネート（2.08g、2 0mmol）のジオキサン（10ml）溶液を５分間かけて添加する。添加の完了後、溶 液を室温にて16時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、1.0 N HCl（水層がpH1になるまで）、水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブライン で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去する。表題 化合物を単離する。実施例84 エチル（3-[（N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチル）アミノ]-2-オキソ-1,2- ジヒドロピリジル）アセテートの調製 実施例83の化合物（3.00g、10mmol）およびヨードメタン（1.2mL．20mmol）を テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、そして溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷 却する。水素化ナトリウム（0.44g（鉱油中、60%の分散体）、11mmol）を穏やか に撹拌しながら慎重に添加する。添加完了後、反応混合物を室温で16時間撹拌す る。酢酸エチル（50mL）を添加し、続いて水を添加して、過剰の水素化ナトリウ ムを砕く。有機層を、水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液（ヨウ素を除去するため ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレー トする。表題化合物を単離する。実施例85 （3-[（N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジル）酢酸の調製 メタノール（10mL）中の実施例84の化合物（3.2g、10mmol）の冷却した（０℃ ）懸濁液に、10分間かけて1.0N NaOH（12ml）を添加する。添加が完了した後、 ３時間かけて溶液を室温まで加温する。溶媒を真空下で減少させ、残渣を水（25 mL）で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄する。水層を2.0N HClでpH1まで酸性化 し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次い でブラインで洗浄する（２回）。溶媒を除去し、そして表題化合物を単離する。実施例86 [3- （N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチル）アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル]アセチル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例85の化合物（2.2g、7.7mmol）、Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシ クロール塩酸塩（2.47g、9.2mmol）、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 1.17g、7.7mmol）の撹拌懸濁液に、０℃に冷却しながら、EDC（1.77g、9.2mmol ）を添加する。N-メチルモルホリン（2.5mL、23mmol）を滴下する。添加が完了 した後、反応物を室温にて３時間撹拌する。溶媒を真空下で減少させ、そして得 られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、2.0N HCl（pH1まで）、水、飽和炭酸 水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして溶媒を真空下で除去する。表題化合物を単離する。実施例87 [3- （N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチル）アミノ-2-オキソ1,2-ジヒドロピ リジル]アセチル-L-アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例86の化合物（5.5g、11mmol）を、エタノール／酢酸／水（4:1:1、60mL ）中、20psiにて４時間、10%パラジウム炭素（1.80g）上で水素化する。セライ トを添加し、そして溶液を0.2ミクロンのフィルターを通して濾過し、固体をエ タノール／酢酸／水（4:1:1、60mL）で洗浄する。濾液に10%パラジウム炭素（1. 80g）を添加し、そして溶液を20〜25psiにて40時間水素化する。セライトを添加 し、そして溶液を0.2ミクロンのフィルターを通して濾過し、固体を水（200mL） で洗浄する。溶媒を減圧下で200mLの容積にまで減少させ、次いで酢酸エチル（5 0mL）で洗浄する。水層からの溶媒を減少させて揮発性物質を除去し、次いでこ の試料を凍結乾燥して表題化合物を得る。実施例88 [3- （N-t-ブチルオキシカルボニル-N-メチル）アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル]アセチル-L-アルギニナールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例87の化合物（4.7g、9.2mmol）を、3.0N HCl（100mL）を添加した中で懸 濁させる。３時間の撹拌後、反応混合物を、2.5M酢酸ナトリウム水溶液でpH3.5 からpH4にしてクエンチし、次いで、2ミクロンのフィルターを通して濾過する。 濾液を分取HPLC（Waters PrepPakカートリッジ、Delta-Pak C-18、300Åカラム 、0.1%のトリフルオロ酢酸を含有する0〜40%アセトニトリル／水）により精製す る。きれいな画分を合わせ、表題化合物を得る。実施例89 エチル（3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル）アセテートとスルホニルま たはスルファモイルクロリドとの反応の一般的な手順 乾燥テトラヒドロフラン（300mL）中のエチル（3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒ ドロピリジル）アセテート（5.89g、30mmol）の撹拌溶液に、2,4,6-コリジン（7 . 93mL、60mmol）を添加し、そしてこの溶液を窒素雰囲気下にて０℃まで冷却する 。テトラヒドロフラン（25〜75mL）に溶解した、以下に示す適切なスルホニルま たはスルファモイルクロリド（33mmol）を滴下する。添加が完了した後、反応混 合物を０℃にて30分〜１時間撹拌し、次いで、室温にて０〜72時間撹拌する。反 応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび ブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で 除去する。残渣をジクロロメタンおよびジクロロメタン中の１〜４%メタノール グラジエント系を用いてシリカゲルのクロマトグラフにかけ、生成物を得、TLC （シリカゲル）により純度を判定する。この方法および以下に示す出発物質を使 用して、以下に示される式を有する中間体を作製する： 実施例90 本発明の化合物の調製のための一般的な手順 実施例7〜10に概説された４工程プロトコル（加水分解、カップリング、水素 化および加水分解）に従って、実施例89の特定の中間体を用いて、本発明の以下 の化合物を（それらのトリフルオロ酢酸塩として）合成する： （3-フェニルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル）アセチル-L- アルギニナール（化合物B）、 [3-（1-ナフチル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -L-アルギニナール、 [3-（2-ナフチル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -L-アルギニナール、 [3-（2-カルボメトキシフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピ リジル]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（2-トリフルオロメチルベンジル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール、 （3-シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル ）アセチル-L-アルギニナール、 [3-（2-トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（3-トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（4-トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（2-メチルフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール、 [3-（3-メチルフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール、 [3-（2-メチル-5-フルオロフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ -ピリジル]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（2-メトキシフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル ]アセチル-L-アルギニナール、 [3-（3-メトキシフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル ]アセチル-L-アルギニナール、および [3-（2-アミノフェニル）スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール。実施例91 t- ブチル[（t-ブチル-3-カルボキシアセテート）-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒ ドロ-1-ピリジル]アセテートの調製 ジメチルホルムアミド（180ml）中の2-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3-カル ボン酸（12.00g、78mmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（22.8g、165mmol）およ びt-ブチルブロモアセテート（24.2mL、165mmol）を添加した。36時間の撹拌後 、反応混合物を水（700mL）で希釈し、そして酢酸エチル（2×200mL）で抽出し た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を真空下で除去した。残渣を10〜50%酢酸エチル／ヘキサンを用いてフ ラッシュシリカゲルを通して吸引クロマトグラフにかけ、22.46g（75%）の表題 化合物をオイルとして得た。Rf=0.10（シリカゲル、33%酢酸エチル／ヘキサン） 。実施例92 t- ブチル（3-カルボキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル）アセテ ートの調製 テトラヒドロフラン（270mL）中の実施例91の化合物（22.46g、59mmol）の撹 拌溶液に、1.0M水酸化リチウム（90mL．90mmol）を添加した。２時間後、この溶 液を濃縮した。この溶液を水（150mL）で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽 出した。水層を、1M硫酸水素ナトリウムでpH3まで酸性化し、そして酢酸エチル で２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、そして溶媒を真空下で除去した。表題化合物を定量的な収率で単離した（18 .02g）。実施例93 t- ブチル（3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-1-ピリジル）アセテートの調製 ジオキサン（150ml）中に懸濁した実施例92の化合物（13.0g、48.7mmol）に、 撹拌しながら、トリエチルアミン（7.7mL、55mmol）をすばやく滴下し、続いて ジフェニルホスホリルアジド（16mL、73mmol）を添加した。懸濁液を、予め加熱 した110℃の油浴を用いて、２時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（7.6 g、73mmol）を添加し、そして混合物を110℃にて20時間撹拌した。反応混合物を 冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（400mL）中に懸濁させ、そして3%H Clで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮 した。粗生成物を20〜67%の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲ ルのクロマトグラフにかけ、表題化合物（14.2g、収率78%）を白色固体として得 た。Rf=0.53（シリカゲル、33%酢酸エチル／ヘキサン）。実施例94 t- ブチル（3-アミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル）アセテート の調製 本明細書中の実施例106に記載と同様の手順を用いて、表題化合物（0.89g）を 実施例93の化合物（1.7g）から、82%の収率で調製した。Rf=0.69（シリカゲル、 10%メタノール／ジクロロメタン）。実施例95 t- ブチル（3-ベンジルスルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピ リジル）アセテートの調製 コリジン（0.59mL、4.5mmol）を、アセトニトリル（20mL）中の実施例94の化 合物（0.89g、3.7mmol）およびベンジルスルホニルクロリド（0.86g、4.5mmol） の撹拌溶液に氷浴中で冷却しながら一度に添加した。この溶液を０℃にて５分間 撹拌し、続いて室温にて45分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで 、酢酸エチル（100mL）で希釈し、3% HCl（水層がpH1になるまで）およびブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をメタノ ール中に溶解し、約3mLの容積に濃縮し、そして生成物をジエチルエーテルの添 加により沈澱させた。沈殿物を濾過して、0.67gの表題化合物を得た。濾液を濃 縮し、そして20〜67%酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュシ リ カゲルのクロマトグラフにかけた。さらに0.20gの表題化合物を回収した。全量 で0.87gの表題化合物（収率59%）を回収した。Rf=0.29（シリカゲル、33%酢酸エ チル／ヘキサン）。実施例96 （3-ベンジルスルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル） 酢酸の調製 ジクロロメタン（10mL）中の実施例95の化合物（0.87g、2.2mmol）の冷溶液（ ０℃）に、トリフルオロ酢酸（10mL）を添加した。30分の撹拌後、氷浴を取り外 し、そして溶液を室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた 固体をジエチルエーテル（15mL）で粉砕し、そして真空下で乾燥した。表題化合 物（0.73g）を98%の収率で単離した。Rf=0.13（シリカゲル、10%メタノール／ジ クロロメタン）。実施例97 2- ヒドロキシ-6-エチルピリジン-3-カルボニトリルの調製 窒素雰囲気下、-78℃に冷却したテトラヒドロフラン(100mL)中の1-ヒドロキシ -6-メチルピリジン-3-カルボニトリル(12.24g、0.091mol)の懸濁液に、リチウム ジイソプロピルアミド(2.0Mのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン 溶液100mL、0.20mol)を滴下した。滴下完了後、溶液を氷浴中で２時間撹拌した 。ヨードメタン(6.25mL、0.10mol)を添加し、反応混合物を、０℃でさらに2.5時 間撹拌し、そして室温で30分間撹拌した。水(300ml)および1.0NのNaOH(50mL)を 添加した。この水溶液を、酢酸エチル(150mL)で洗浄し、1.0Nの重硫酸ナトリウ ムでpH4まで酸性化し、そして10%メタノール／酢酸エチルで２回(計500mL)抽出 した。塩化ナトリウムを水層に添加し、そして溶液を10%イソプロパノール／酢 酸エチルで２回(計500mL)抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール／イ ソプロパノールから再結晶させ、表題化合物を橙色針状結晶として得た(収率56% )。Rf=0.26(シリカゲル、10%イソプロパノール／クロロホルム)；融点235℃〜24 0℃(分解)。実施例98 2- ヒドロキシ-6-エチルピリジン-3-カルボン酸の調製 実施例97の化合物(7.56g、51mmol)を、50%硫酸(50mL)中で３時間還流した。反 応混合物を冷却し、そして水(250mL)に注いだ。この溶液を４℃で16時間放置し た。固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥して表題化合物(6.03g)を黄褐 色の固体として収率71%で得た；融点190.5〜193℃。実施例99 3- ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジ ンの調製 上記実施例93と同様の手順を用いて、表題化合物(0.74g)を、実施例98の化合 物(1.00g)から調製した(収率45%)。Rf=0.18(シリカゲル、20%酢酸エチル／ジク ロロメタン)；融点153.5〜154℃。実施例100 t- ブチル(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ -1-ピリジル)アセテートの調製 テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例99の化合物(150mg、0.55mmol)の溶液に、 リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0Mのテトラヒドラフラン溶液0.61mL、0.61m ol)を添加した。1.5時間後、t-ブチルブロモアセテート(0.089mL、0.61mmol)を 添加した。反応混合物を、16時間撹拌し、次いで水(5mL)および飽和塩化アンモ ニウム(5mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層 をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。ヘキ サン(10mL)を添加し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(0.20g)を白 色の固体として収率94%で得た。Rf=0.76（シリカゲル、20%酢酸エチル／ジクロ ロメタン）。実施例101 (3- ベンジルスルホニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)酢 酸の調製 実施例94〜96において概説した３段階プロトコルに従って、実施例100の中間 体を用いて以下の本発明の化合物を合成する。 実施例102 2- メチル-ピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボン酸エチル アセトアミジンアセテート(37.21g、0.31mol)およびエトキシメチレンマロン 酸ジエチル(63mL、0.31mol)を、エタノール(60mL)中で４時間還流した。この反 応混合物を15分間冷却し、次いでアセトアミジンアセテート(37.21g、0.31mol) を添加した。この反応混合物を22時間還流し、室温まで冷却し、そして水(200m L)およびジクロロメタン(200mL)で希釈した。水層を、10%イソプロパノール／ジ クロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)およびブ ライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去 した。残渣を、２つに分けてクロロホルム／ヘキサンから再結晶させ、収率46% で表題化合物(24.92g)を黄色結晶として得た。Rf=0.27(シリカゲル、ジクロロメ タン中の10%イソプロパノール溶液)；融点187℃〜188℃。実施例103 3-(t- ブチルアセチル)-2-メチルピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボン酸エチルの 調製 テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mのテトラヒドロフラン溶液27.4 mL、27.4mmol)をヘキサン(30mL)で希釈し、溶媒を減圧下で除去し、そして白色 結晶をジメトキシエタン(50mL)に入れた。t-ブチルブロモアセテート(3.0mL、20 .1mmol)を撹拌しながら添加し、続けて実施例102の化合物(2.50g、13.7mmol)を 添加した。混合物を、窒素雰囲気下で室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を 、水(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽 出物を水、次いでブライン(各20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし て溶媒を除去した。残渣を、50%酢酸エチル、次いで酢酸エチルを溶離液として 用いてフラッシュシリカゲルで精製した。表題化合物を収量1.81g(45%)で単離し た。Rf=0.24(シリカゲル、ジクロロメタン中の20%酢酸エチル溶液）。実施例104 3-(t- ブチルアセチル)-2-メチル-ピリミジン-6(1H)-オン-5-カルボン酸 メタノール(70mL)中に懸濁させ、氷浴中で冷却した実施例103の化合物(10.16g 、0.034mol)に、1.0N水酸化リチウム(38mL、0.038mol)を撹拌しながら素早く滴 下した。氷浴を取り除いた。２時間後、反応混合物を、1.0N塩酸でpH７まで中和 した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2× 25mL)で洗浄した。水層を、2.3N HClでpH１まで酸性化し、酢酸エチル(50mL)で 抽出し、続いてジクロロメタンで２回(計30mL)抽出した。合わせた有機抽出物を 、ブライン(3×10mL)で洗浄した。溶媒を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテル(第一のクロップ)およ び酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン(第二のクロップ)から再結晶させ、 4.37g(48%)の表題化合物を得た。Rf=0.31(シリカゲル、クロロホルム中の1%酢酸 ／10%イソプロパノール溶液)。実施例105 2- メチル-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミ ジニル酢酸t-ブチルの調製 ジオキサン(50mL)中の実施例104の化合物(4.20g、0.0157mol)の懸濁液に、ト リエチルアミン(4.4mL、0.0313mol)を撹拌しながら素早く滴下し、続いてジフェ ニルホスホリルアジド(3.7mL、0.0172mol)を滴下した。懸濁液を、あらかじめ加 熱しておいた100℃の油浴を用いて、２時間加熱した。次いで、ベンジルアルコ ール(3.2g、0.0313mol)を添加し、そして混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混 合物を冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁させ、そして 飽和塩化アンモニウム、1.0N NaOH、水(２回)、およびブラインで洗浄した。抽 出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を10%〜25%の酢酸 エチル／ジクロロメタンを用いてフラッシュシリカゲルでクロマトグラフにかけ 、淡黄色の固体として表題化合物(3.07g、収率53%)を得た。Rf=0.24(シリカゲル 、ジクロロメタン中の20%酢酸エチルの溶液)。実施例106 2- メチル-5-アミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル酢酸t-ブチルの調製 実施例105の化合物(1.50g、4.0mmol)を、バルーン圧力下で一晩、エタノール( 30mL)中の10%パラジウム炭素(0.16g)で水素化した。セライトを添加し、そして 溶液を濾過した。溶媒を減らした(reduced)。ヘキサンを添加し、そして溶媒を 減圧下で除去し、0.97g（定量的収率）の表題化合物を白色固体として得た。Rf= 0.24(シリカゲル、クロロホルム中の10%イソプロパノール溶液)。実施例107 2- メチル-5-ベンジルカルボニルオキシアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミ ジニル酢酸t-ブチルの調製 ベンジルスルホニルクロリド(1.06g、5.6mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL) 中の実施例106の化合物(0.89g、3.7mmol)および4-メチルモルホリン(1.47mL、11 .2mmol)の撹拌溶液に、一括で添加した。この溶液を２時間撹拌した。反応混合 物を濃縮し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、1.0N HCl(水層がpH１になるま で)、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(第一のクロッ プ)、および酢酸エチル／エーテル／ヘキサン(第二のクロップ)から再結晶させ た。第二クロップを、1.0Mの炭酸カリウム(3mL)およびメタノール(10mL)で２時 間処理した。溶液は均一になった。反応混合物を1.0N HClでpH７まで酸性化した 。溶媒を減らし、そして水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出 物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去 した。同様の方法で、第一のクロップを1.0Mの炭酸カリウムおよびメタノールで 処理した。計1.20gの表題化合物(収率82%)を、白色固体として回収した。Rf=0.2 6(シリカゲル、ジクロロメタン中の20%酢酸エチル溶液)。実施例108 2- メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル 酢酸の調製 実施例107の化合物(1.15g、2.9mmol)を、50%トリフルオロ酢酸／ジクロロメタ ン(10mL)で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチルエーテル (100mL)で希釈した。溶液を一晩放置し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣 を、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分配した。水層を 酢酸エチルで洗浄し、次いで2.3M HClでpH１まで酸性化した。沈殿物を濾過し、 水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物(0.75g、収率76%)を白色固体 として得た。融点244℃〜246℃(分解)。実施例109 5- ニトロ-1-メチル-ウラシルの調製 5-ニトロウラシル(10.00g、64mmol)および炭酸カリウムを、ジメチルホルムア ミド(50mL)中で15分間撹拌した。固体が形成された。ヨードメタン(5.3mL、85mm ol)を添加し、そして固体が溶解するまでフラスコを振とうした。反応混合物を3 0分間撹拌した後、2% NaOH(w/v)(200mL)を添加し、続いて水(100mL)を添加した 。溶液を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、そして水層を1.0N HClでpH３まで酸性化 した。pHが低下するに従って、沈殿物が形成された。不均一溶液を16時間放置し た後、生成物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥した。表題化合物を、収率 77%で黄色粉末として単離した；融点249℃〜250℃。実施例110 (5- ニトロ-1-メチル-ウラシリル)酢酸t-ブチルの調製 水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体0.51g、13mmol)を、ペンタンで３回(各4 mL)で洗浄した。実施例109の化合物(2.00g、12mmol)を分割して添加した。添加 完了後、反応混合物を、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。t-ブチルブロモアセテ ート(1.73g、12mmol)を一括で加え、そして溶液を３時間撹拌した。反応混合物 を、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機 抽出物を水(3×50mL)、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を濃縮し、ヘキサンを添加し、そして溶媒を減圧下で除去し、収率59%で 表題化合物(1.97g)を得た。Rf=0.38(シリカゲル、ジクロロメタン中の20%酢酸エ チル溶液)。実施例111 5-( ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-ウラシリル)酢酸エチルの調製 塩化ベンジルスルホン酸との反応の間、塩基として３当量の4-メチルモルホリ ンを使用したこと以外は、上記実施例６と同様の手順を用いて、表題化合物を実 施例110の化合物から調製した(収率48%)；融点165〜166℃。実施例112 5-( ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-ウラシリル)酢酸の調製 上記実施例108と同様の手順を用いて、表題化合物を、実施例111の化合物から 調製した(収率88%)；融点200℃〜201℃。実施例113 本発明の化合物を調製するための一般的手順 実施例8〜10に概説した３段階プロトコル(カップリング、水素化、加水分解) に従って、実施例96、108および112の中間体を用いて以下の本発明の化合物を合 成する。 (3-ベンジルスルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)ア セチル-L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩(化合物C)； (5-ベンジルスルホニルアミノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニ ル)アセチル-L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩(化合物D)：および (5-ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-ウラシリル)アセチル-L-アルギニナー ル、トリフルオロ酢酸塩(化合物E)。実施例114 4-(2- トリメチルシロキシフェネチル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリ ジンの調製 テトラヒドロフラン(50mL)中の4-メチル-3-ニトロ-2-ピリドン(3.08g、20mmol )の懸濁液を、０℃に冷却した。反応物にリチウムヘキサメチルジシラジド(1Mテ トラヒドロフラン溶液21mL、21mmol)を15分間かけて添加した。45分間撹拌した 後、トリメチルシリルクロリド(2.7mL、21mmol)を添加した。１時間後、この溶 液に別のリチウムヘキサメチルジシラジド(1Mテトラヒドロフラン溶液21mL、21m mol)を添加した。30分後、新たに蒸留したベンズアルデヒド(2.1mL、21mmol)を 添加した。反応物を室温まで加温し、18時間後塩化アンモニウム水溶液(20mL)で クエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、そして硫 酸マグネシウムで乾燥した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフにかけて２〜 10%のメタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。トルエンから再結晶化 させ、0.79g(8.5%)の表題化合物を得た。Rf=0.25（シリカゲル、50%酢酸エチル ／ヘキサン）。実施例115 [4-(2- トリメチルシロキシフェネチル)-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピ リジル]酢酸エチルの調製 実施例114の化合物(0.79g、2.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、リチウム ヘキサメチルジシラジド(1Mテトラヒドロフラン溶液2.5mL、2.5mmol)を０℃で５ 分かけて添加した。30分後、エチルブロモアセテート(0.28mL、2.5mmol)を添加 した。反応物を、室温まで加温し、８時間後塩化アンモニウム水溶液(5mL)でク エンチし、酢酸エチル(75mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、そして硫酸マ グネシウムで乾燥した。生成物を、シリカゲルでクロマトグラフにかけて、(33% )酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、0.76gの表題化合物を得た(収率81%) 。Rf=0.45(シリカゲル、50%酢酸エチル／ヘキサン)。実施例116 [3- アセトアミド-4-(2-ヒドロキシフェネチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリ ジル]酢酸の調製 実施例115の化合物(760mg、1.82mmol)を、酢酸エチル(10mL)に溶解した。無水 酢酸(0.69mL、7.3mmol)および10%パラジウム炭素(75mg)を添加し、そして反応物 を水素バルーン下で18時間撹拌した。次いで反応物をセライトで濾過し、そして 濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(7.0mL)に溶解し、そして1.0Mの水酸化リ チウム(3.6mL、3.6mmol)を添加した。反応物を、22時間撹拌し、その間に1.0Mの 水酸化リチウム(2.0mL、2.0mmol)およびメタノール(2.0mL)をさらに添加した。 反応物を、室温で48時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2 0mL)で洗浄した。水層を、濃HClでpH約３まで酸性化し、そして生成物を酢酸エ チル(50mL)に抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥 した。30%イソプロパノール／ジクロロメタンによる水層の逆抽出により、計440 mg(96%)の表題化合物を得た。 実施例117 本発明の化合物の調製のための一般的手順 実施例8〜10に概説した３段階プロトコル(カップリング、水素化、加水分解) に従って、実施例101および116の中間体を用いて以下の本発明の化合物を合成す る。 (3-ベンジルスルホニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)ア セチル-L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩、および [3-アセトアミド-4-(2-ヒドロキシフェネチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリ ジル]アセチル-L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩実施例118 (5- クロロ-2-メトキシ-フェニルスルホニル-3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル)アセチル-L-Ng-ニトロ-アルギニナール-エチルシクロール 実施例７〜８に概説した２段階プロトコル(加水分解、カップリング)に従って 、実施例89の中間体、すなわち(2-メトキシ-5-クロロ-ベンゼンスルホニル-3-ア ミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)酢酸エチルから表題化合物を調製する。実施例119 (5- クロロ-2-メトキシ-フェニルスルホニル-3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル)アセチル-L-アルギニナール、トリフルオロ酢酸塩の調製 エチルアルコール(5mL)中の実施例118の化合物(280mg、0.47mmol)の撹拌溶液 に、新たに調製した20%の塩化チタン(III)水溶液(3.7mL、4.7mmol)および4.0Mの 酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.0、7.4mL)の混合物を添加した。反応混合物を室温 で撹拌した。反応完了後(30〜45分)、過剰の塩化チタン(III)を、反応混合物中 に空気をバブリング(30分)させて酸化した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水 (50mL)に入れて、次いで3,000rpmで10分間遠心分離した。上澄み液をデカンテー ションし、固体を水(30mL)で洗浄し、そして遠心分離した。合わせた上澄み液を 25mLに濃縮した。溶液を氷浴で０℃まで冷却した。12Nの塩酸(25mL)を添加し、 そして氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で撹拌した。反応完了後(30〜45分) 、反応混合物を水(150mL)および酢酸ナトリウム(40g)でクエンチし、そして濾過 した。0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中の17〜35%アセトニトリルグラジエ ントシステムを用いる、C-18カラムでの逆相HPLCを30分間行うことにより、水溶 液を精製し、160mgの表題化合物を得た(160mg、0.31mmol)。MS:513(M+H+)。実施例120 (3- アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)酢酸エチルと塩化スルホニルとの反 応のための一般的手順 乾燥テトラヒドロフラン(300mL)中の(3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジ ル)酢酸エチルの撹拌溶液に、2,4,6-コリジン(7.93mL、60mmol)を添加し、溶液 を窒素下で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(25〜75mL)に溶解した適切な塩 化スルホニルまたは塩化スルファモイル(33mmol)（下記に一覧する）を、滴下し た。滴下完了後、反応混合物を、０℃で30分〜１時間撹拌し、次いで室温で０〜 72時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、水、飽和重炭 酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ して溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびジクロロメタン中 の１〜４％メタノールのグラジエントシステムを用いてシリカゲルのクロマトグ ラフにかけ、生成物を得た。TLC(シリカゲル)により、この生成物が純粋である と判断した。この方法および以下に一覧する出発物質を用いて、下記式の構造を 有する中間体を調製する： 実施例121 本発明の化合物の調製のための一般的手順 実施例７〜10に概説した４段階プロトコル(加水分解、カップリング、水素化 および加水分解)に従って、実施例120の中間体を用いて以下の本発明の化合物（ トリフルオロ酢酸塩）を合成する。 [3-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール（化合物121A）； [3-(3-フルオロフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール（化合物121B）； [3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒド ロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121C）； [3-(2,5-ジメチルフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル ]アセチル-L-アルギニナール（化合物121D）； [3-(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ ル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121E）； [3-(2,6-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ ル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121F）； [3-(フェネチル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル]アセチル- L-アルギニナール（化合物121G）； (3-シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ−ピリジル) アセチル-L-アルギニナール（化合物121H）； [3-(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル ]アセチル-L-アルギニナール（化合物121I）； [3-(2-フルオロベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール（化合物121J）； [3-(3-フルオロベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル] アセチル-L-アルギニナール（化合物121K）； [3-(3-トリフルオロメチルベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ- ピリジル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121L）； [3-(2-カルボメトキシベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリ ジル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121M）； [3-(3-カルボメトキシベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリ ジル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121N）； [3-(2,6-ジフルオロベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ ル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121O）； [3-(2,5-ジフルオロベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ ル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121P）；および [3-(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジ ル]アセチル-L-アルギニナール（化合物121Q）． 化合物の正確な分子量は、質量分析法により確かめられる。実施例122 t- ブチル(3-アミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)アセテートの 調製 本明細書中の実施例106に記載の方法と類似の方法を用いて、実施例100の化合 物(8.12ｇ)から、定量収率で、表題化合物(5.79ｇ)を調製した。Rf＝0.05(シリ カゲル、33％酢酸エチル/ヘキサン)。実施例123 t- ブチル(3-アミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)アセテートの 調製 実施例97〜100で概説した４段階のプロトコルに続いて、ヨードメタンを2-ブ ロモプロパン(10.3 mL、0.10 mol)で置き換えて、この表題化合物を調製する。Rf ＝0.69(シリカゲル、50％酢酸エチル/ヘキサン)。実施例124 t- ブチル(3-アミノ-6-アルキル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)アセテート と塩化スルホニルとの反応のための一般手法 実施例94の化合物(7.15ｇ、30 mmole)、実施例122の化合物(7.60ｇ、30 mmole )または実施例123の化合物(8.50ｇ、30 mmole)の乾燥テトラヒドロフラン(300 m L)撹拌溶液に、2,4,6-コリジン(7.93 mL、60 mmole)を添加し、この溶液を窒素 下にて０℃まで冷却する。以下で挙げた適切な塩化スルホニル(33 mmole)をテト ラヒドロフラン(25 mL〜75 mL)に溶解し、滴下する。この添加が完了した後、こ の反応混合物を、０℃で30分間〜１時間撹拌し、次いで、室温で０時間〜72時間 撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、水、飽和重炭酸ナ トリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして この溶媒を真空下にて除去する。この残渣を、ジクロロメタンおよびジクロロメ タン中１％〜４％メタノールのグラジエント系を用いるシリカゲル上でクロマト グラフィーにかけると、この生成物が得られ、これは、TLC(シリカゲル)により 、純粋であると判定した。この方法および以下で挙げた出発物質を用いて、以下 で示した式を有する中間体を製造する： 実施例125 (3- アミノ-6-アルキル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)酢酸とトリフルオロ酢 酸との反応のための一般手法 実施例124の中間体(3.0 mmole)を、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10 mL)で処理する。１時間後、この反応混合物を濃縮し、次いで、トルエンで希釈 する。この溶液を再び濃縮し、トルエンを添加し、この溶媒を真空下にて除去す る。この方法および以下で挙げた出発物質を用いて、以下で示した式を有する中 間体を製造する： R1＝2-トリフルオロメチルベンジル、R2＝CH3； R1＝2-メチル-5-フルオロフェニル、R2＝CH3； R1＝2,5-ジメトキシフェニル、R2＝CH3； R1＝2-カルボメトキシベンジル、R2＝CH3； R1＝ベンジル、R2＝CH2CH3； R1＝2-メチル-5-フルオロフェニル、R2＝CH2CH3；および R1＝ベンジル、R2＝CH2CH(CH3)2 実施例126 本発明の化合物の調製のための一般手法 実施例８〜10で概説した３段階のプロトコル（カップリング、水素化、および 加水分解）に続いて、本発明の以下の化合物(そのトリフルオロ酢酸塩として)を 合成するために、実施例125の中間体を使用した： [3-(2-トリフルオロメチルベンジル)スルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1, 2-ジヒドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ａ)； [3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2 -ジヒドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ｂ)； 3-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒ ドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ｃ)； [3-(2-カルボメトキシベンジル)スルホニルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジ ヒドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ｄ)； (3-ベンジルスルホニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)ア セチル-L-アルギニナール(化合物126Ｅ)； [3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニルアミノ-6-エチル-2-オキソ-1,2 -ジヒドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ｆ)； および (3-ベンジルスルホニルアミノ-6-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル )アセチル-L-アルギニナール(化合物126Ｇ)。実施例127 t- ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセテートの調製 本明細書中の実施例５に記載の方法と類似の方法を用いて、3-ニトロ-2-ヒド ロキシピリジン(5.00ｇ)から、収率74％で、表題化合物(6.77ｇ)を調製した。Rf ＝0.60(シリカゲル、20％酢酸エチル/ジクロロメタン)。実施例128 t- ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-4-(3-フェニルプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロピ リジル]アセテートの調製 マグネシウムターニング(3.00ｇ、49.6 mmole)のテトラヒドロフラン(30 mL) 懸濁液に、窒素雰囲気下にて、テトラヒドロフラン(20 mL)中の(3-ブロモプロピ ル)ベンセン(9.87ｇ、49.6 mmole)を添加した。およそ２ ml〜３ mlのこの(3-ブ ロモプロピル)ベンゼン溶液を添加した後、数ミリグラムのヨウ素を添加し、こ の反応混合物を、３分間にわたって穏やかに加熱した。この(3-ブロモプロピル) ベンセン溶液の残りを、10分間にわたって添加した。この溶液を、50℃〜60℃の 油浴中で一晩撹拌して、3-フェニルプロピルマグネシウムブロマイドの溶液を得 た。 実施例127の化合物(6.00ｇ、23.6 mmol)および塩化亜鉛(6.44ｇ、47.2 mmole) のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下にて、10分間撹拌し、 次いで、氷浴中で冷却した。本実施例に由来の3-フェニルプロピルマグネシウム ブロマイド溶液を、５分間にわたって添加した。０℃で５分間撹拌した後、この 氷浴を取り除き、そしてこの溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル (300 mL)および飽和クエン酸(50 mL)に注いだ。その有機層を、飽和重炭酸ナト リウム、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した(各30 mL)。この溶液を硫酸 ナトリウムで乾燥し、この溶媒を除去し、そしてこの残渣を、０％〜60％酢酸エ チル/ヘキサンを用いるシリカゲルに通して、クロマトグラフィーにかけると、 表題化合物6.0ｇ(収率68％)が得られた。Rf＝0.71(シリカゲル、50％酢酸エチル /ヘキサン)。実施例129 t- ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-4-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジル] アセテートの調製 実施例128の化合物(6.0ｇ、16 mmole)を、窒素雰囲気下にて、テトラヒドロフ ラン(50 mL)に溶解した。炭酸セシウム(6.3ｇ、19.2 mmole、1.2当量)を添加し 、この溶液を10分間撹拌した。酢酸パラジウム(3.63ｇ、16.2 mmole、１当量)を 添加し、この溶液を一晩撹拌した。セライトおよびシリカゲルを添加し、この反 応混合物を濾過して、このセシウムおよびパラジウム塩を除去し、この固体を酢 酸エチル(500 mL)で洗浄した。その濾液から、この溶媒を除去し、この残渣を、 溶離液として０％〜50％の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上でクロマ トグラフィーにかけると、収率48％で、表題化合物2.86ｇが得られた。Rf＝0.52 (シリカゲル、50％酢酸エチル/ヘキサン)。実施例130 t- ブチル[3-アミノ-2-オキソ-4-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジル] アセテートの調製 メタノール(20 mL)中の実施例129(1.0ｇ、2.7 mmole)の化合物を、バルーン圧 下にて、炭素上の10％パラジウム(0.15ｇ)により、２時間水素化した。この反応 混合物を濾過し、この溶媒を真空下にて除去して、定量収率にて、表題化合物(0 .92ｇ)を得た。Rf＝0.42(シリカゲル、50％酢酸エチル/ヘキサン)。実施例131 t- ブチル[3-アミノ-2-オキソ-4-(2-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジル]ア セテートの調製 実施例128〜130で概説したように、３段階のプロトコルに続いて、(3-ブロモ プロピル)ベンゼンを(2-ブロモエチル)ベンゼン(6.77 mL、49.6 mmole)で置換し 、この表題化合物を調製する。Rf＝0.63(シリカゲル、10％イソプロパノール/ジ クロロメタン)。実施例132 t- ブチル(3-アミノ-4-アルキル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートと スルホニルクロライドとの反応のための一般方法 実施例130の化合物(10.2ｇ、30 mmole)または実施例131の化合物(9.78ｇ、30 mmole)の乾燥テトラヒドロフラン(300 mL)撹拌溶液に、2,4,6-コリジン(7.93 mL 、60 mmole)を添加し、この溶液を窒素下にて０℃まで冷却する。以下で挙げた 適切な塩化スルホニルまたは塩化スルファモイル(33〜150 mmole)をテトラヒド ロフラン(25 mL〜75 mL)に溶解し、滴下する。この添加が完了した後、この反応 混合物を、０℃で30分間〜１時間撹拌し、次いで、室温で０時間〜72時間撹拌す る。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl、水、飽和重炭酸ナトリウ ムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を真 空下にて除去する。この残渣を、ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の１％ 〜４％メタノールのグラジエント系を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけると、この生成物が得られ、これは、TLC(シリカゲル)により、純粋で あると判定した。この方法および以下で挙げた出発物質を用いて、以下で示した 式 を有する中間体を製造する： 実施例133 (3- アミノ-6-アルキル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)酢酸とトリフルオロ酢 酸との反応のための一般手法 実施例132の中間体(3.0 mmole)を、50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(10 mL)で処理する。１時間後、この反応混合物を濃縮し、次いで、トルエンで希釈 する。この溶液を濃縮し、トルエンを添加し、そしてこの溶媒を真空下にて濾過 する。この方法および以下で挙げた出発物質を用いて、以下で示した式を有する 中間体を製造する： ｎ＝３、R＝メチル； ｎ＝２、R＝メチル； ｎ＝２、R＝2,2,2-トリフルオロエチル； ｎ＝２、R＝フェニル；および ｎ＝２、R＝メチルアミノ。実施例134 本発明の化合物を調製するための一般手法 実施例８〜10で概説した３段階のプロトコル(カップリング、水素化および加 水分解)に続いて、実施例133の中間体を使用して、本発明の以下の化合物(その トリフルオロ酢酸塩として)を合成した。 [3-メチルスルホニルアミノ-4-(3-フェニルプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ -ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物134Ａ)； [3-メチルスルホニルアミノ-4-(2-フェニルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ- ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物134Ｂ)； [3-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ-4-(2-フェニルエチル)-2- オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物134Ｃ)； [3-フェニルスルホニルアミノ-4-(2-フェニルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ -ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物134Ｄ)；および [3-メチルアミノスルホニルアミノ-4-(2-フェニルエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒ ドロ-ピリジル]アセチル-L-アルギニナール(化合物134Ｅ)。実施例135 2- フルオロベンジルチオウロニウムハイドロクロライドの調製 2-フルオロベンジルクロライド(125ｇ、0.86 mole、Aldrich)、チオ尿素(66ｇ 、0.87 mole)およびメタノール200 mLを、窒素下にて２時間還流した。この反応 系を冷却し、その容量を約40 mLまで減らした。このスラリーをジエチルエーテ ル１リットルに注いだ。得られた白色の固体を濾過し、そして真空下にて乾燥し て、白色の固体として、表題化合物184.5ｇ(97％)を得た。実施例136 (2- フルオロフェニル)メタンスルホニルクロライドの調製 実施例135の化合物(184.5ｇ、0.836 mole)を、蒸留水1700 mLに溶解した。こ の反応系を、ドライアイス/アセトン浴中で−５℃まで冷却した。メカニカルス ターラーで撹拌しつつ、この溶液に塩素ガスを泡立たせた。この反応温度は、塩 素ガスの添加中にわたって、−５℃〜５℃で維持した。亜硫酸水素ナトリウム/ 水トラップにより、過剰の塩素ガスを除去した。飽和点に達するまで、この塩素 ガスを添加すると、反応温度の上昇はなく、この反応系の青緑色は維持された。 得られた固体を濾過し、この固体をエーテル１リットルに溶解した。そのエーテ ル層を、希亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)で４回洗浄して、過剰の塩素を除去し た。このエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃 縮して、白色の固体として、表題化合物156ｇ(89.4％)を得た。実施例137 t- ブチル(3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートの調製 2-ヒドロキシ-3-ニトロ-ピリジン(75ｇ、0.535 mole)および無水テトラヒドロ フラン1400 mLを、メカニカルスターラーを用いて、０℃で撹拌した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン683.5 mL中の1.0 M溶液)を 、30分間にわたって、ゆっくりと添加した。この深褐色の反応混合物を、さらに 30 分間撹拌し、次いで、t-ブチルブロモアセテート(109.6ｇ、0.561 mole)を、30 分間にわたって、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、一晩にわたって、25 ℃まで加温した。この有機溶媒を真空下にて除去し、この残渣を、酢酸エチル２ リットルおよび水500 mLに溶解した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、そして真空下にてエバポレートした。この残渣を、塩化メチレン：エタ ノール(100：０〜98：２)のグラジエントを用いて、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけて、黄橙色の固体として、表題化合物102.1ｇ(75％)を得た。実施例138 t- ブチル(3-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル)アセテートの調製 実施例137の化合物(54ｇ、0.213 mole)、メタノール880 mlおよび炭素上の10 ％パラジウム５ｇを、１Atmの水素下にて、24時間撹拌した。この反応混合物を 濾過し、その炭素をジクロロメタン200 mLで洗浄した。その有機層をエバポレー トして、褐色の固体として、表題化合物47.08ｇ(98.5％)を得た。実施例139 t- ブチル[3-(2-フルオロベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピ リジル]アセテートの調製 実施例136の化合物(22.27ｇ、0.107 mole)、実施例138の化合物(23.94ｇ、0.1 07 mole)、およびアセトニトリル150 mLの混合物を０℃まで冷却し、そして4-メ チルモルホリン(NMM)(58.68 mL、0.53 mole)を、15分間にわたって、ゆっくりと 添加した。この反応混合物を、一晩にわたって、25℃まで加温した。この溶媒を 真空下にてエバポレートし、この残渣を、酢酸エチル400 mLおよび水100 mLに溶 解させた。その有機層を分離し、100 mLの１N HCl、NaHCO3(飽和)およびブライ ンで３回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減 圧下にてエバポレートした。この暗褐色の残渣は、TLCにより、３個のスポット を示した。この残渣を、ジクロロメタンから結晶化した。２群の白色固体(それ ぞれ、13.70ｇおよび8.39ｇ)が得られた。この母液をエバポレートし、得られた 暗褐色の固体を、ジクロロメタンから結晶化すると、白色固体5.28ｇが得られた 。これらの３群の産出物を合わせ、表題化合物27.37ｇ(64.7％)を得た。実施例140 [3-(2- フルオロベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]酢 酸の調製 実施例139の化合物(13.97ｇ、0.35 mole)およびジクロロメタン50 mLを０℃ま で冷却した。トリフルオロ酢酸(TFA)(50 mL)を添加し、この反応系を２時間撹拌 した。この反応が、TLCにより、完結したと判断すると、この溶媒を真空下にて 除去した。TFAの全ての痕跡を除去するために、トルエン100 mLおよびジクロロ メタン500 mLを添加し、この溶媒を真空下にて除去した。この残渣を、真空下に て一晩乾燥して、表題化合物11.9ｇ(99％)を得た。実施例141 [3-(2- フルオロベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]ア セチル-Ng-ニトロ-L-アルギニナールエチルシクロールの調製 実施例140の化合物(22.0ｇ、0.65 mole)、EDC(14.87ｇ、0.078 mole)、HOBT(1 0.48ｇ、0.078 mole)およびアセトニトリル250 mLを、25℃で15分間撹拌した。 この混合物を０℃まで冷却し、実施例４の化合物、Ng-ニトロ-L-アルギニナール エチルシクロール(17.31ｇ、0.065 mol)を添加した。この懸濁液に、NMM(35.5 m L、0.323 mol)をゆっくりと添加した。このNMMの添加後、この反応混合物は、金 褐色になった。この反応混合物を、一晩にわたって、25℃まで加温した。この溶 媒を、真空下にて除去した。この残渣を、ジクロロメタン500 mLおよび水100 mL に溶解した。その有機層を分離し、１N HCl(100 mL)、NaHCO3(飽和)およびブラ イン100 mLで３回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そして減圧下にてエバポレートして、褐色の泡状物26ｇを得た。この残渣を、ジ クロロメタン：メタノール(100：０〜97：３)のグラジエントを用いて、シリカ ゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物19.69ｇ(55％)を得た。実施例142 [3-(2- フルオロベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]ア セチル-L-アルギニナールエチルシクロール酢酸塩の調製 実施例141の化合物(13.3ｇ、0.024 mole)、エタノール：酢酸(４：１)80 mL、 および炭素上の10％パラジウム２ｇを、１Atmの水素下にて、一晩撹拌した。こ の炭素を濾過し、ジクロロメタン100 mLで洗浄し、この有機溶媒を真空下にて除 去した。得られた褐色のオイルを、ジクロロメタン100 mLに溶解し、この溶媒を 真空下にて除去した。得られたガラス状物を、真空下にて一晩乾燥して、表題化 合物13.6ｇ(100％より高い、理論収量12.3ｇ)を得た。この生成物は、このガラ ス状物にトラップされた酢酸を含有していた。実施例143 [3-(2- フルオロベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]ア セチル-L-アルギニナールの調製 実施例142の化合物(13.6ｇ、理論収量12.3ｇ、0.024 mole)を０℃まで冷却し 、０℃にて、８N HCl(123 mL)を添加した。この反応混合物を40分間撹拌し、HPL Cにより、反応の完結を調べた。この反応が、HPLCにより、完結したと判断した 後、水150 mL中の酢酸ナトリウム133.9ｇを添加して、約４のpHを得た。この溶 液を、0.2ミクロンのナイロンフィルターで濾過して、溶出用のCH3CN(Ｂ)−99.9 ％ H2O/0.1％ TFA(Ａ)の以下の溶媒グラジエントを用いて、４インチのVydac C1 8カラム上でクロマトグラフィーにかけた：10分間にわたる０％〜17％のＢおよ び30分間にわたる17％〜23％のＢ。この表題化合物の２個の主要な画分を得た： 3.86ｇ(33.2％、95％より高い純度)および4.75ｇ(40.8％、約90〜95％の純度)。実施例Ａ インビトロトロンビン阻害アッセイにおける[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ-2 -オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナールの速度論的分析 本発明の化合物である、[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒ ドロピリジル]アセチル-L-アルギニナール（実施例10）が、トロンビン触媒活性 のインヒビターとして作用する能力を、その阻害定数Kiを測定することにより評 価した。 酵素活性を、Pentapharm Ltd．から得た、発色基質 Pefachrome t-PA(CH3SO2- D-ヘキサヒドロチロシン-グリシル-L-アルギニン-p-ニトロアニリン)を用いて測 定した。この基質を使用前に脱イオン水中で再構築した。精製ヒトα-トロンビ ン(3000 U/mgの比活性)を、Enzyme Research Laboratories，Inc．から得た。す べてのアッセイで用いられた緩衝液は、HBSA(10 mM HEPES、pH7.5、150mM 塩化 ナトリウム、0.1％ウシ血清アルブミン)であった。 Ki測定のためのアッセイを、Corningのマイクロタイタープレートの適切なウ エル中で、50マイクロリットルのHBSA、HBSA中で希釈される所定濃度の試験化合 物(またはV0(阻害されない速度)測定についてはHBSA単独)（50マイクロリットル ）、および50マイクロリットルの発色基質(250 mM、５×Km)を組み合わせること により行った。０時間目に、HBSAで希釈した50マイクロリットルのα-トロンビ ンを、200マイクロリットルの全容量中で0.5 nMの最終濃度となるようにウエル に添加した。40分間にわたって起こった発色基質の加水分解速度を、Thermo M した。試験化合物について、Ki値を、40分にわたって測定した定常状態速度(Vs) を用い、WilliamsおよびMorrison、Methods in Enzymology、63：437(1979)によ り開発された関係式を用いて決定した。基質の加水分解の程度は、このアッセイ の間５％を超えなかった。 以下の表１は、[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリ ジル]アセチル-L-アルギニナールのKi値を示す。このデータは、ヒトα-トロン ビンの強力なインビトロインヒビターとしてのこの化合物の有用性を示している 。 実施例Ｂ 特異性測定のためのインビトロ酵素アッセイ 本発明の化合物がトロンビン触媒活性の選択的インヒビターとして作用する能 力を、この酵素の活性を50％阻害した化合物の濃度(IC50)を測定すること、およ びこの値を、以下の関連するセリンプロテアーゼのすべてまたはいくつかについ て測定したIC50と比較することにより評価した：組換え組織プラスミノーゲンア クチベーター(rt-PA)、プラスミン、活性化プロテインＣ、キモトリプシン、第X a因子、およびトリプシン。 すべてのアッセイに用いられた緩衝液は、HBSA(10 mM HEPES、pH7.5、150mM塩 化ナトリウム、0.1％ウシ血清アルブミン)であった。 IC50測定のためのアッセイを、Corningのマイクロタイタープレートの適切な ウェル中で、50マイクロリットルのHBSA、HBSAで希釈された所定濃度(広範な濃 度範囲をカバーする)の試験化合物(またはV0(阻害されない速度)測定については HBSA単独)（50マイクロリットル）、および50マイクロリットルのHBSA中で希釈 された酵素を組み合わせることにより行った。室温で30分間インキュベートした 後、基質を50マイクロリットルの以下の所定濃度でウェルに添加し、最終全容量 を200マイクロリットルとした。発色基質加水分解の初期速度を、５分間にわ の変化により測定した。その間５％を超えない添加基質を用いた。加水分解の初 期速度の50％減少を生じた添加インヒビターの濃度をIC50値と定義した。トロンビン(fIIa)アッセイ Pentapharm Ltd．から得た、発色基質；Pefachrome t-PA(CH3SO2-D-ヘキサヒ ドロチロシン-グリシル-L-アルギニン-p-ニトロアニリン)を用いて、酵素活性を 測定した。この基質を使用前に脱イオン水中で再構築した。精製ヒトα-トロン ビンを、Enzyme Research Laboratories，Inc．から得た。すべてのアッセイで 用いられた緩衝液は、HBSA(10 mM HEPES、pH 7.5、150mM塩化ナトリウム、0.1％ ウシ血清アルブミン)であった。 IC50測定を、HBSA(50mL)、α-トロンビン(50μL)およひインヒビター(50μL)( 広範な濃度範囲をカバーする)を適切なウエル中で組み合わせ、そして基質Pefac hrome t-PA(50μL)を添加する前に室温で30分間インキュベートして行った。Pe ic Microplate Readerを用いて405nmにおける吸光度の変化により測定した。そ の間５％を超えない添加基質を用いた。加水分解初期速度の50％減少を生じた添 加インヒビターの濃度をIC50値と定義した。第Xa因子 第Xa因子の触媒活性を、Kabi Pharmacia Hepar，Inc．(Franklin，OH)から得 た、発色基質 S-2765(N-ベンジルオキシカルボニル-D-アルギニン-L-グリシン-L -アルギニン-p-ニトロアニリン)を用いて測定した。すべての基質を使用前に脱 イオン水中で再構築した。S-2765の最終濃度は250μM(Kmの約５倍)であった。精 製ヒト第Ｘ因子を、Enzyme Research Laboratories，Inc．(South Bend，IN)か ら得、そして、Bock，P.E.，Craig，P.A.，Olson，S.T.，およびSingh，P．Arch ，Biochem．Biophys．273：375-388(1989)に記載のように第Xa因子(FXa)を活性 化し、それより調製した。組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(rt-PA)アッセイ rt-PAの触媒活性を、基質 Pefachrome t-PA(Pentapharm Ltd．から得たCH3SO2 -D-ヘキサヒドロチロシン-グリシル-L-アルギニン-p-ニトロアニリン)を用いて 測定した。この基質を、アッセイ前に脱イオン水中で作製し、次いでHBSAで希釈 ntech Inc.から得た。この酵素を、アッセイ前に脱イオン水中で再構築し、そし てHBSAで希釈した。最終濃度は1.0 nMであった。プラスミンアッセイ プラスミンの触媒活性を、Kabi Diagnosticaから得た発色基質 S-2251(D-バリ ル-L-ロイシル-L-リジン-p-ニトロアニリドジヒドロクロリド)を用いて測定した 。この基質を、アッセイ前に脱イオン水中で作製し、次いでHBSAで希釈した。最 終濃度は300μM(Kmの約2.5倍)であった。精製ヒトプラスミンを、Enzyme Resear ch Laboratories，Inc．から得た。この酵素を、アッセイ前にHBSAで希釈した。 最終濃度は1.0 nMであった。活性化プロテインＣ(aPC)アッセイ aPCの触媒活性を、発色基質Pefachrome PC(Pentapharm Ltd.から得たδ-カル ボベンジルオキシ(carbobenzloxy)-D-リジン-L-プロリル-L-アルギニン-p-ニト ロアニリンジヒドロクロリド)を用いて測定した。この基質を、アッセイ前に、 脱イオン水中で作製し、次いでHBSAで希釈した。最終濃度は250μM(Kmの約３倍) であった。精製ヒトaPCを、Hematologic Technologies，Inc．から得た。この酵 素を、アッセイ前にHBSAで希釈した。最終濃度は1.0 nMであった。キモトリプシンアッセイ キモトリプシンの触媒活性を、Kabi Diagnosticaから得た発色基質S-2586(メ トキシ-スタシニル-L-アルギニン-L-プロリル-L-チロシル-p-ニトロアニリド)を 用いて測定した。この基質を、アッセイ前に、脱イオン水中で作製し、次いでHB SAで希釈した。最終濃度は100μM(Kmの約９倍)であった。精製(３×結晶化；CDI )ウシ膵臓α-キモトリプシンを、Worthington Biochemical Corp．から得た。こ の酵素を、アッセイ前に、脱イオン水で再構築し、そしてHBSAで希釈した。最終 濃度は1.0 nMであった。トリプシンアッセイ トリプシンの触媒活性を、Kabi Diagnosticaから得た発色基質S-2222(ベンゾ イル-L-イソロイシン-L-グルタミン酸-(γ-メチルエステル)-L-アルギニン-p-ニ トロアニリド)を用いて測定した。この基質を、アッセイ前に、脱イオン水中で 作製し、次いでHBSAで希釈した。最終濃度は250μM(Kmの約４倍)であった。精製 (３×結晶化；TRL3)ウシ膵臓トリプシンを、Worthington Biochemical Corp．か ら得た。この酵素を、アッセイ前に脱イオン水で再構築し、HBSAで希釈した。最 終濃度は0.5 nMであった。 表２、表3Aおよび表3Bは、上記で示される特定の酵素について測定したIC50値 を示し、そしてこれらの関連するセリンプロテアーゼと比較したα-トロンビン の阻害に対する高い割合の特異性を示す。 ヒトクエン酸処理（citrated）血漿中での、本発明の化合物、[3-[(ベンジル スルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナー ルが示した抗凝固効果は、本化合物が血栓の実験的モデルにおいて、強力な抗血 栓効果を有し得ることを示した。これを検討するために、本化合物の抗血栓性（ 血栓形成の防止）特性を、以下で確立された急性血管血栓症の実験的モデルを用 いて評価した。FeCl3 誘発血小板依存動脈血栓症のラットモデル これは、血小板依存性の動脈血栓症の充分特徴付けられたモデルであり、直接 的なトロンビンインヒビターのような潜在的な抗血栓化合物の評価に用いられて いる。Kurz，K.D.，Main，B.W.，およびSandusky，G.E.，Thromb．Res.，60：26 9-280(1990)。このモデルでは、血小板が豊富な閉塞血栓が、濾紙片に吸収させ た新しいFeCl3溶液で局所的に処置されたラット頚動脈のセグメントで形成され る。FeCl3は、動脈の処置されたセグメント中に拡散し、そして影響された血管 表面の内皮の剥離(de-endothelialization)を引き起こすと考えられている。こ のことにより、血液を内皮下構造に曝し、順に、血小板付着、トロンビン形成お よび血小板凝集を引き起こし、閉塞血栓を形成する。FeCl3の適用に続く閉塞血 栓形成の発生における試験化合物の効果は、超音波フロートメトリーによりモニ ターされ、そして第１の終点として用いられる。頚動脈血液流を測定するための フロートメトリーの使用は、クロット形成の熱的検出が用いられた当初の手順の 改変法である。Kurz，K.D.，Main，B.W.，およびSandusky，G.E.，Thromb．Res. ，60：269-280(1990)。 雄のHarlan Sprague Dawleyラット(420g〜450 g)を、使用前に、少なくとも72 時間順化させ、そして水を自由に摂取させて手術前12時間絶食させた。Nembutal で麻酔し、次いで血圧のモニター、薬剤および麻酔薬送達のためのカテーテルを 挿入して動物を準備した。左頚動脈を、正中線頚部切開、次いで平滑解剖および 拡大技法を行うことにより単離し、血管の２cmセグメントを頚動脈鞘から分離し た。絹の縫合糸を、単離された血管の近位端および遠位端に挿入し、血管の近位 端周囲に超音波フロープローブ(Transonic)を配置するためのクリアランスを設 ける。次いで、このプローブを固定アームで固定する。 手術後、動物を、コントロール群(生理食塩水)または試験化合物([3-[(ベンジ ルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナ ール)を用いた処置群のいずれかに、１用量当たり１群当たり少なくとも６匹の 動物で無作為に分けた。試験化合物を、フロープローブの配置後かつトロンボゲ ン形成性刺激の５分前に、表３に概説した用量で１回の静脈内ボーラスとして投 与した。t=0で、10マイクロリットルの新鮮なFeCl3の35％溶液(水で調製)を浸し た直径３mmの濾紙片(Whatman ＃３)を、フロープローブの遠位方向にある単離さ れた頚動脈のセグメントに付与した。血圧、血流、心拍、および呼吸を60分間モ ニターした。 閉塞の発生(血流がゼロになるとして定義される)を第１の終点として記録した 。 このインビボモデルにおいて血栓形成を防ぐ抗血栓薬剤としての[3-[(ベンジ ルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナ ールの効力を、以下の表４に示される、血栓閉塞の発生の減少により示す。 このモデルで血栓閉塞の50％を防ぐ有効用量(ED50)は、上記のデータから閉塞 の発生を投与された用量に対してプロットすることにより決定され得る。このこ とで、[3-[(ベンジルスルホニル)]アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセ チル-L-アルギニナールの抗血栓の有効性を、上記のようにこのモデルにおいて もまた評価された他の抗血栓薬剤と直接比較することが可能となる。表５に、[3 -[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L- アルギニナールと比較した、いくつかの周知の抗血栓薬剤のこのモデルにおける ED50値を示す。 表４に示されるデータは、この実験モデルで閉塞性血栓形成の防止における本 発明の化合物（[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリ ジル]アセチル-L-アルギニナール）の有効性を明瞭に示す。これらのデータとヒ ト血栓症の防止との関連性は、表５に示される他の抗凝固薬剤に対する比較から 推察され得る。これらの抗凝固薬剤は、この実験モデルにおいて同様の方法で評 価され、そして以下の援用文献に記載されるように、臨床的に血栓形成の防止に おける抗血栓効力が示されている：ヘパリン-Hirsh，J.,N．Engl．J．Med.，324 ：1565-1574(1992)、およびCairns，J.A.ら、Chest，102：456S-481S（1992）； アルガトロバン-Gold，H.K.ら、J．Am．Coll．Cardiol.，21：1039-1047（1993 ）；ならびにHirulogTM-Sharma，G.V.R.K.ら、Am．J．Cardiol.，72：1357-1360 (1993)およびLidon，R.M.ら、Circulation，88：1495-1501(1993)。[3-[(ベンジ ルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナ ールと、臨床的に有効な抗血栓薬剤である標準ヘパリン、アルガトロバン、 およびHirulogtmとの実験血栓症の同一齧歯類モデルにおけるインビボ比較によ り、実施例Ｃの上記のヒト血漿における[3-[(ベンジルスルホニル)アミノ-2-オ キソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル-L-アルギニナールの抗凝固効果と組み合 わせて、当業者が、本発明の化合物がヒトにおいて効果的な抗血栓薬剤であると 結論するに至る。実施例Ｅ 経口投与を利用する、ラットにおける多重体外シャントモデル 実施例10および実施例143の化合物を、ラットにおける多重チャンバーA-Vシャ ントモデルで評価した。A-Vシャントモデルは、最もありふれたものの１つであ り、そして抗血栓症化合物を評価するために一般的に使用される系である。Smit h，J.R.およびWhite，A.M.，Br．J．Pharmacol.，77: 20-38(1982)。このモデル において、血小板およびマクロファージ含有物を有する一次フィブリンから構成 される局在化されたクロット（Shand，R.A.，Smith，J.R.およびWallis，R.B.， Thromb．Res.，36,:223-232(1984)）を、頚動脈と頚静脈との間の摘出されたシ ャントの１部分であるsialsticチャンバーを含む人工的なトロンボゲン形成表面 （代表的には、絹糸または綿糸のセグメント）上に形成する。本実施例において 記載される手順は、改変されたA-Vシャントモデルであり、これは、試験化合物 の経口投与、およびその後の２〜３時間にわたる効力の評価を可能にする。 簡単に言えば、雄のHarlan Sprague Dawleyラット（420g〜450g）を使用前に 少なくとも72時間順化させた。動物を、水を自由に摂取させて手術前12時間絶食 させた。麻酔していない動物を、３つまたは４つの投薬群（１群当たり６匹また は７匹の動物）に分け、そして試験薬剤を栄養針を経て、実施例10の化合物に対 しては1.0mg/kg、3.0mg/kg、10mg/kgおよび50mg/kgの用量、ならびに実施例143 の化合物に対しては3.0mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgの用量で経口投与した。経 口投与後直ちに、動物を、ナトリウムペントバルビタール（Nembutal）を用い、 50mg/kg体重の用量で、腹腔内に与えて麻酔し、そして等温パッドに配置して体 温を維持した。麻酔のレベルを、15分毎に、尾を挟むこと（tail pinch）に対す る神経反射、呼吸、コア温度（core temperature）によりモニターした。手術麻 酔の所望の深さを、その後の用量（5mg/kg）の静脈内投与によって維持した。左 大腿動脈に、ポリエチレンチューブ（PE50）を用いる血圧モニターおよび血液サ ンプリングに対する標準的な手順を使用してカテーテルを挿入した。左大腿静脈 に、麻酔を送達するためのPE50チューブを用いてカテーテルを挿入した。 摘出されたシャントを、２ピースの12.5cm PE90チューブに満たされた生理食 塩水と６cmピースの絹縫合糸サイズ３を含む６cmピフスのPE160チューブを結合 させて組み立て、そしてホモスタットを用いて留めた。短い絹糸（0.5cm）はシ ャントを有するチャンバーの接合部分からはみ出した。左頚静脈および右頚動脈 に、PE90シャントの端と共にカテーテルを挿入した。このシャントは留められず 、そして血液が頚動脈からチャンバーを経て流れることを可能とし、そしてこの シャントを頚動脈を経て放出させた。15分後、チャンバーの両側を留め、そして チャンバーの動脈端からの分離に引き続いてクロットを含む縫合糸を取り除いた 。クロットの重量を直ちに量り、記録した。この手順をあらかじめ決められた間 隔（経口投与後、60分、90分、120分および150分）で行い、長い時間間隔にわた って効力を評価する。４つのシャントを化合物の経口投与後、45分、75分、105 分および135分で開始させるフローと共に配置した。４つのシャント由来のクロ ットの重量を、このプロトコルの開始点とした。血圧、心拍、コア温度および呼 吸を連続的にモニターした。実験の終結後、動物を120mg/kg用量のNembutalを用 いて安楽死させた。１つの実験を、１匹の動物毎に行った。 ED50値を、試験化合物の経口投与後、60分、90分、120分および150分で計算し た。ED50値は、クロットサイズが50％まで減少した用量である。実施例10および 実施例143の化合物に対して、ED50値を以下の表６に示し、経口のアベイラビテ ィーおよびこれらの化合物の効力を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＢ 31/505 31/505 Ｃ０７Ｃ 257/18 Ｃ０７Ｃ 257/18 279/24 279/24 279/34 279/34 281/06 281/06 311/54 311/54 327/48 327/48 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｔ (31)優先権主張番号 ０８／４８４，５０６ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 センプル， ジョセフ エドワード アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131, サン ディエゴ，カミニト パドリーガ ル 9711 (72)発明者 リプカ， ウィリアム チャールズ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131, サン ディエゴ，レッド ロック ドラ イブ 10819 (72)発明者 アーデッキー， ロバート ジョン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024, カンシニタス，クレスト ドライブ 571 (72)発明者 ジー， ユ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129, サン ディエゴ，ブリッケリア ストリ ート 12455 (72)発明者 カーペンター， スティーブン エイチ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92122, サン ディエゴ，カミニト トランキロ 7886 (72)発明者 ブルンック， テレンス ケビン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92109, サン ディエゴ，クインシー ストリー ト 4949 (72)発明者 リム−ウィルビー， マーガリタ エス. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92037, ラ ホヤ， ビア モロルカ 8451−36 (72)発明者 ナット， ルース エフ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92131, サン ディエゴ，ショアライン ドライ ブ ナンバー4307 7160 (72)発明者 エイベルマン， マシュー マーク アメリカ合衆国 カリフォルニア 92075, ソラナ ビーチ，スティーブンズ アベ ニュー ナンバー3312 873

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩： ここで、 （ａ）Xは、-S(O)2-、-N(R')-S(O)2-、-(C=O)-、-OC(=O)-、-NH-C(=O)-、-P(O )(R")-、および直接結合からなる群から選択され、ここでR'は水素、１個から約 ４個の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール、または約 ６個から約16個の炭素原子のアラルキルであり、そしてR"は、NR'、OR'、R'、ま たはSR'であり、但しR"はNH、OH．H、またはSHではなく、そして； （ｂ）R1は以下からなる群から選択され： （１）１個から約12個の炭素原子のアルキル、 （２）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された１個から約 ３個の炭素原子のアルキルであって、該環状アルキルが、必要に応じて環炭素に おいてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ１個か ら約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルキル、 （３）３個から約15個の炭素原子の環状アルキルであって、必要に応じて環 炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ １個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、環状アルキ ル、 （４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒 素、およびS(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、 そして必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、１個から約３個の炭素のアル コキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換される 、 ヘテロシクロアルキル、 （５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から約10 個の環原子のヘテロシクロであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およ びS(O)iからなる群から選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして ヘテロ環であり、ここでＶは-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、または-S-であり 、必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、それぞれ１個から約３個の炭素の アルコキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換さ れる、ヘテロシクロ、 （６）２個から約６個の炭素原子のアルケニルであって、必要に応じて約３ 個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換されており、該環状アルキルが必 要に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ある いはそれぞれ１個から約３個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される 、アルケニル、 （７）約６個から約14個の炭素原子のアリールであって、必要に応じてそれ ぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アリー ル、 （８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個から14個 の原子のヘテロアリールであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および S(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じてY1 、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリー ル、 （９）約７個から約15個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてア ルキル鎖にて、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして必要に応じてアリ ール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換され る、アラルキル、 （10）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個から11個 の原子のヘテロアラルキルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およ びS(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そしてアルキル鎖上 でヒドロキシまたはハロゲンと必要に応じて置換され、そして必要に応じて環上 でY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロア ラルキル、 （11）約８個から約16個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じて アリール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換 される、アラルケニル、 （12）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個から12個 の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、お よびS(O)iから選択され、ここでiは０、１、または２であり、そして必要に応じ て環上でY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘ テロアラルケニル、 （13） （14） （15） （16） （17）１個から約12個の炭素原子のジフルオロメチルおよびパーフルオロア ルキル、 （18）約６個から約14個の炭素原子のパーフルオロアリール、 （19）約７個から約15個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （20）水素、 ここで、Y1、Y2、およびY3は、 (i) 独立して、水素、ハロゲン、シアノ、テトラゾリル、アミノ、グアニ ジノ、アミジノ、メチルアミノ、およびメチルグアニジノ、-CF3、-CF2H、-CF2C F3、-CH(CF3)2、-C(OH)(CF3)2、-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC (O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O )NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O )mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、および-NZ1Z2からなる群から選択され、 ここでｍは、０、１、または２であり、そしてZ1およびZ2は、独立して、１個か ら約12個の炭素原子のアルキル、約６個から約14個の炭素原子のアリール、１個 から約９個の炭素原子を有する約５個から約14個の原子のヘテロアリール、約７ 個から約15個の炭素原子のアラルキル、および約３個から約９個の炭素原子を有 する約６個から約11個の原子のヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、 または (ii) Y1およびY2は、一緒になって-OC(Z3)(Z4)O-となるように選択され、 ここでZ3およびZ4は、独立して水素、１個から約12個の炭素原子のアルキル、約 ６個から約14個の炭素原子のアリール、１個から約９個の炭素原子を有する約５ 個から約14個の原子のヘテロアリール、約７個から約15個の炭素原子のアラルキ ル、および約３個から約９個の炭素原子を有する約６個から約11個の原子のヘテ ロアラルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘが直接結合でない場合は、R1 は水素ではなく； （ｃ）R2は、水素、１個から約４個の炭素原子のアルキル、および約２個から 約４個の炭素原子のアルケニルからなる群から選択され、 （ｄ）R3は、以下からなる群から選択され、 ここで、Ｗは窒素または炭素であり； （ｅ）Hetは、以下からなる群から選択され、 ここで、 （１）R4は、以下からなる群から選択され： （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、およびハロゲン、ここでｎは０、 １、または２であり、そしてR1は、独立して選択され、ただし、R4はカンファー 誘導体でも （ｂ）Z5で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、ここで、Z5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)OR8、-S(O)3OH、およ び-S(O)pR8からなる群から選択され、ここで、R8は１個から約６個の炭素原子の アルキルであり、そしてｐは０、１、または２であり、そして （ｃ）３個から約６個の炭素原子のアルケニル； （２）R5は、以下からなる群から選択され： （ａ）水素、 （ｂ）１個から約10個の炭素原子のアルキル、 （ｃ）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個 から約３個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）３個から約６個の炭素原子の環状アルキル、 （ｅ）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個から 約６個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸 素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０ 、１、または２である、ヘテロシクロアルキル、 （ｆ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４個 から約６個の環原子のヘテロシクロであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、 窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、１ 、または２であり、そして環炭素原子によりHetに付加される、ヘテロシクロ、 （ｇ）必要に応じて３個から約５個の炭素原子の環状アルキルで置換さ れる、２個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （ｈ）必要に応じてそれぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置 換、または三置換される、アリール、 （ｉ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、５個 から６個の原子のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒 素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、１、 または２であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置 換、または三置換される、ヘテロアリール、 （ｊ）約７個から約10個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じ てアリール環上においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三 置換される、アラルキル、 （ｋ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、６個 から９個の原子のヘテロアラルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、 窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここでｉは、独立して０、１、 または２であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置 換、または三置換される、ヘテロアラルキル、 （ｌ）８個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じてアリール 輿においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、 アラルケニル、 （ｍ）炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、７個 から８個の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素 、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、ｉは、独立して０、 １、または２であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、 二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、 （ｎ）ハロゲン、 （ｏ）１個から３個の炭素原子のジフルオロメチルまたはパーフルオロ アルキル、 （ｐ）パーフルオロフェニル、 （ｑ）７個から約９個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに （ｒ）１個から約10個の炭素原子のアルコキシ； （３）R6は、以下からなる群から選択され： （ａ）R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、またはハロゲン、ここで、ｎは０ 、１、または２であり、そして、R1は独立して選択され、ただし、R6はカンファ ー誘導体でも （ｂ）Z6で置換された、１個から約12個の炭素原子のアルキルであって 、ここで、Z6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-OR9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S (O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択され、ここで、R9は、１個から約12 個の炭素原子のアルキル；必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で 単置換、二置換、または三置換される、約６個から約10個の炭素原子のアリール ；必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または 三置換される、約７個から約12個の炭素原子のアラルキル；炭素と、酸素、窒素 、および-S(O)p-からなる群から選択されるヘテロ原子とから選択される１個か ら約９個の炭素原子のヘテロアリールであって、必要に応じて環においてY1、Y2 、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール； 炭素と、酸素、窒素、および-S(O)p-からなる群より選択されるヘテロ原子とか ら選択される環原子を有する、約２個から約10個の炭素原子のヘテロアラルキル であって、必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換 、または三置換される、ヘテロアラルキル；から選択される、アルキル；ならび に （４）R7は、置換基のR5基から独立して選択され、ただし、R7はハロゲン ではない。 ２．Ｘが、-SO2-、-NH-S(O)2-、および-N(R')-S(O)2-からなる群から選択される 、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｘが-SO2-である、請求項２に記載の化合物。 ４．R1が、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、およびアリールからなる群 から選択される、請求項１に記載の化合物。 ５．R1が、置換または未置換のフェニル、ベンジル、およびナフチルからなる群 から選択される、請求項４に記載の化合物。 ６．R1が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、および -OCF3からなる群から選択される１つまたは２つの置換基を有する、請求項５に 記載の化合物。 ７．R1が、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項４に記載 の化合物。 ８．R2が水素である、請求項１に記載の化合物。 ９．R3が である、請求項１に記載の化合物。 １０．R4が、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物： （ａ）水素、 （ｂ）１個から６個の炭素原子のアルキル、またはZ5で置換された、１個 から６個の炭素原子のアルキル、ここでZ5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)OH 、-C(O)OR8、-S(O)2OH、および-S(O)pR8からなる群から選択され、 （ｃ）３個から５個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個から３ 個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）約３個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （ｅ）約３個から約５個の炭素原子のシクロアルキル、 （ｆ）５個の原子のヘテロアリール、ならびに （ｇ）６個の原子のヘテロアラルキル。 １１．R5が、水素、１個から約５個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル 、および１個から４個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される、請求 項９に記載の化合物。 １２．R5が水素である、請求項１１に記載の化合物。 １３．R6が以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物： （ａ）水素、 （ｂ）１個から約12個の炭素原子のアルキル、またはZ6で置換された、１個 から12個の炭素原子のアルキルであり、ここでZ6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-O R9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択 され、 （ｃ）約５個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個から 約３個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキルで必要に応じて置換され た、約２個から約６個の炭素原子のアルケニル、または約６個から約10個の炭素 原子のアリール、 （ｅ）アラルキルまたは置換アラルキル、 （ｆ）約５個から10個の環原子のヘテロアラルキル、または約５個から10個 の環原子の置換ヘテロアラルキル、 （ｇ）環においてY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置換 、または三置換される、約８個から15個の炭素原子のアラルケニル、ならびに、 （ｈ）約５個から10個の環原子のヘテロアラルケニル、または約５個から10 個の環原子の置換ヘテロアラルケニル。 １４．R4およびR5が水素またはメチルであり、そして、R6が、約８個から約13個 の炭素原子のアラルキル、および全て約７個から約12個の炭素原子の-O-アラル キル、-NH-アラルキル、または-S(O)p-アラルキルからなる群から選択される、 請求項１３に記載の化合物。 １５．R6のアラルキル基のアリール部分が、未置換または置換のフェニルまたは ナフチルから選択される、請求項１４に記載の化合物。 １６．前記アリール環の置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およ びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。 １７．R6が、フェニルエチル、フェニルプロピル、シクロヘキシルエチル、およ びシクロヘキシルプロピルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合 物。 １８．R7が、水素、メチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから なる群から選択される、請求項９に記載の化合物。 １９．R7が水素である、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Hetが である、請求項９に記載の化合物。 ２１．Hetが、 であり、 ここで、R4は、水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、R-sec-ブチル、S-sec-ブチル、イソブチル、1-ペンチル、R-2- ペンチル、S-2-ペンチル、3-ペンチル、S-1-(2-メチル)-ブチル、R-2-(3-メチル )-ブチル、1-(3-メチル)-ブチル、R-1-(2-メチル)-ブチル、シクロペンチル、2- ピロリル、3-ピロリル、1-ヘキシル、S-2-ヘキシル、R-2-ヘキシル、R-3-ヘキシ ル、およびS-3-ヘキシルからなる群から選択され；そしてR5およびR6は独立して 水素およびメチルから選択される、請求項２０に記載の化合物。 ２２．R4が水素またはメチルである、請求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｘが-S(O)2-であり、R1が、置換または未置換アラルキル、あるいは置換 または未置換フェニルであり、そしてHetが、 である、請求項９に記載の化合物。 ２４．R1が置換または未置換のベンジルまたはフェニルである、請求項２３に記 載の化合物。 ２５．Ｘが-S(O)2-である、請求項９に記載の化合物。 ２６．R1が、アルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項２５に記載 の化合物。 ２７．R1が、Y1および/またはY2で必要に応じて置換された、アリールまたはア ラルキルであり、そしてY1およびY2が独立して、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O )mZ1、および-CF3から選択される、請求項２６に記載の化合物。 ２８．R1が未置換ナフチル、置換ナフチル、未置換フェニル、置換フェニル、未 置換ベンジル、または置換ベンジルである、請求項２７に記載の化合物。 ２９．R1がベンジルである、請求項２８に記載の化合物。 ３０．R1が、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項２６に 記載の化合物。 ３１．Hetが、 である、請求項２８に記載の化合物。 ３２．以下からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物： 3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル-L -アルギニナール、 3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル-アセチ ル-L-アルギニナール、 3-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル -L-アルギニナール、 3-(シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル) -アセチル-L-アルギニナール、 3-(フェニルアミノスルホニルアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチ ル-L-アルギニナール、 3-[(フェノキシカルボニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル-アセチ ル-L-アルギニナール、 3-[(シクロヘキシルスルホニル）アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル-ア セチル-L-アルギニナール、 3-[(シクロヘキシルメチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジ ル-アセチル-L-アルギニナール、 3-[(フェネチルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセチル -L-アルギニナール、 3-[(2-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(2-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(2-メトキシカルボニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-メトキシカルボニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-メトキシカルポニルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(2-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(3-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 3-[(4-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール、 [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセチル -L-アルギニナール、 [3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル ]アセチル-L-アルギニナール、 5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニル-アセチ ル-L-アルギニナール、 2-メチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-1-ピリミジニ ルアセチル-L-アルギニナール、 5-ベンジルスルホニルアミノ-ウラシリルアセチル-L-アルギニナール、 5-ベンジルスルホニルアミノ-1-メチル-ウラシリルアセチル-L-アルギニナー ル、および 3-[(2-トリフルオロメチルベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒド ロピリジルアセチル-L-アルギニナール。 ３３．R3が、 である、請求項１に記載の化合物。 ３４．R3が、 であり、そしてＷが窒素である、請求項３３に記載の化合物。 ３５．R4が、以下からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物： （ａ）水素、 （ｂ）１個から６個の炭素原子のアルキル、またはZ5で置換された、１個 から６個の炭素原子のアルキル、ここで、Z5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)O H、-C(O)OR8、-S(O)2OH、および-S(O)pR8からなる群から選択され、 （ｃ）３個から５個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個から３ 個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）約３個から約６個の炭素原子のアルケニル、 （ｅ）約３個から約５個の炭素原子のシクロアルキル、 （ｆ）５個の原子のヘテロアリール、ならびに （ｇ）６個の原子のヘテロアラルキル。 ３６．R5が、水素、１個から約５個の炭素原子のアルキル、トリフルオロメチル 、および１個から４個の炭素原子のアルコキシからなる群から選択される、請求 項３３に記載の化合物。 ３７．R5が水素である、請求項３６に記載の化合物。 ３８．R6が以下からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物： （ａ）水素、 （ｂ）１個から約12個の炭素原子のアルキル、またはZ6で置換された、１ 個から12個の炭素原子のアルキル、ここで、Z6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-OR9 、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択さ れ、 （ｃ）約５個から約８個の炭素原子の環状アルキルで置換された、１個か ら約３個の炭素原子のアルキル、 （ｄ）約３個から約８個の炭素原子の環状アルキル、または約６個から約 10個の炭素原子のアリールで必要に応じて置換される、約２個から約６個の炭素 原子のアルケニル、 （ｅ）アラルキルまたは置換アラルキル、 （ｆ）約５個から10個の環原子のヘテロアラルキル、または約５個から10 個の環原子の置換ヘテロアラルキル、 （ｇ）覆においてY1、Y2、および/またはY3で必要に応じて単置換、二置 換、または三置換される、約８個から15個の炭素原子のアラルケニル、ならびに （ｈ）約５個から10個の環原子のヘテロアラルケニル、または約５個から 10個の環原子の置換ヘテロアラルケニル。 ３９．R4およびR5が水素またはメチルであり、そしてR6が、約８個から約13個の 炭素原子のアラルキル、全て約７個から約12個の炭素原子の、-O-アラルキル、- NH-アラルキル、または-S(O)p-アラルキルからなる群から選択される、請求項３ ８に記載の化合物。 ４０．R6のアラルキル基のアリール部分が、未置換または置換のフェニルまたは ナフチルから選択される、請求項３９に記載の化合物。 ４１．前記アリール環の置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、およ びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。 ４２．R6が、フェニルエチル、フェニルプロピル、シクロヘキシルエチル、およ びシクロヘキシルプロピルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合 物。 ４３．R7が、水素、メチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから なる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。 ４４．R7が水素である、請求項４３に記載の化合物。 ４５．Hetが、 である、請求項３３に記載の化合物。 ４６．Hetが であり、 ここで、R4が水素、メチル、エチル、プロペニル、アリル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、R-sec-ブチル、S-sec-ブチル、イソブチル、1-ペンチル、R-2-ペ ンチル、S-2-ペンチル、3-ペンチル、S-1-(2-メチル)-ブチル、R-2-(3-メチル)- ブチル、1-(3-メチル)-ブチル、R-1-(2-メチル)-ブチル、シクロペンチル、2-ピ ロリル、3-ピロリル、1-ヘキシル、S-2-ヘキシル、R-2-ヘキシル、R-3-ヘキシル 、およびS-3-ヘキシルからなる群から選択され、そしてR5およびR6が独立して、 水素およびメチルから選択される、請求項４５に記載の化合物。 ４７．R4が水素またはメチルである、請求項４６に記載の化合物。 ４８．Ｘが-S(O)2-であり、R1が、置換または未置換アラルキル、あるいは置換 または未置換アリールであり、R3が、 であり、 ここで、Ｗは窒素であり、そして、Hetが、 である、請求項３３に記載の化合物。 ４９．R1が置換または未置換のベンジルまたはフェニルである、請求項４８に記 載の化合物。 ５０．Ｘが-S(O)2-である、請求項３３に記載の化合物。 ５１．R1が、アルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項５０に記載 の化合物。 ５２．R1が、Y1およびY2で必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルで あり、そしてY1およびY2が独立して、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O)mZ1、およ び-CF3から選択される、請求項５１に記載の化合物。 ５３．R1が、未置換ナフチル、置換ナフチル、未置換フェニル、置換フェニル、 未置換ベンジル、または置換ベンジルである、請求項５２に記載の化合物。 ５４．R1がベンジルである、請求項５３に記載の化合物。 ５５．R1が、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項５１に 記載の化合物。 ５６．Hetが、 である、請求項５３に記載の化合物。 ５７．Ｘが-S(O)2-である、請求項３４に記載の化合物。 ５８．R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである、 請求項５７に記載の化合物。 ５９．R1が、Y1およびY2で必要に応じて置換されたアリールまたはアラルキルで あり、そしてY1およびY2が独立して、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-OH、-S(O)mZ1、およ び-CF3から選択される、請求項５８に記載の化合物。 ６０．R1が、未置換ナフチル、置換ナフチル、未置換フェニル、置換フェニル、 未置換ベンジル、または置換ベンジルである、請求項５９に記載の化合物。 ６１．R1がベンジルである、請求項６０に記載の化合物。 ６２．R1が、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項５８に 記載の化合物。 ６３．次式を有する、請求項１に記載の化合物： ６４．化合物[3-(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル ]アセチル-3-[3-ピペリジル-(N-グアニジノ)]アラニナール。 ６５．化合物[3-(ベンジルスルホニル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル ]アセチル-D,L-3-アミジノフェニルアラニナール。 ６６．以下を包含する、環の４位で、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル アセテート化合物をアルキル化する方法： （ａ）該化合物を、無水条件下で、亜鉛塩およびアルキルグリニャールの 溶液と合わせ、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリジルアセ テート中間体を形成する工程、 （ｂ）該中間体を、酸化剤と接触させる工程、ならびに （ｃ）4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート 生成物を回収する工程。 ６７．前記亜鉛塩が、塩化亜鉛または臭化亜鉛である、請求項６６に記載の方法 。 ６８．前記酸化剤が、加温THF中のパラジウムアセテートである、請求項６７に 記載の方法。 ６９．前記工程（ａ）において、前記化合物および亜鉛塩が最初に合わせられ、 次いで、前記アルキルグリニャールが添加される、請求項６６に記載の方法。 ７０．前記アルキルグリニャールが、式（I）のR1で定義される基の中の出発化 合物から合成される、請求項６６に記載の方法。 ７１．前記アルキルグリニャールが、3-フェニルプロピルマグネシウムブロミド である、請求項７０に記載の方法。 ７２．以下を包含する、環の４位で、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル アセテート化合物をアルキル化する方法： （ａ）該化合物を、塩化亜鉛と合わせ、次いで、無水条件下でアルキルグ リニャールを添加して、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリ ジルアセテート中間体を形成する工程、 （ｂ）該中間体を、加温THF中のパラジウムアセテートと接触させる工程 、ならびに （ｃ）4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート 生成物を回収する工程。 ７３．前記3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート化合物が、t-ブ チル[3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル]アセテートであり、そして前記 4-アルキル-3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジルアセテート生成物が、t- ブチル[3-ニトロ-2-オキソ-4-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジル]ア セテートである、請求項７２に記載の方法。 ７４．以下を包含する、環の４位で、3-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル アセテート化合物をアルキル化する方法： （ａ）該化合物を、無水条件下で亜鉛塩およびアルキルグリニャールの溶 液と合わせ、3-ニトロ-2-オキソ-4-アルキル-1,2,3,4-ジヒドロピリジルアセテ ート中間体を形成する工程、 （ｂ）該中間体を、還元剤と接触させる工程、ならびに （ｃ）4-アルキル-3-アミノ-2-オキソ-ピペリジルアセテート生成物を回 収する工程。 ７５．前記亜鉛塩が、塩化亜鉛または臭化亜鉛である、請求項７４に記載の方法 。 ７６．前記還元剤が水素である、請求項７４に記載の方法。 ７７．前記工程（ａ）において、前記化合物および亜鉛塩が最初に合わせられ、 次いで、前記アルキルグリニャールが添加される、請求項７４に記載の方法。 ７８．前記アルキルグリニャールが、式（I）のR1で定義される基の中の出発化 合物から合成される、請求項７４に記載の方法。
JP8519290A 1994-12-13 1995-12-13 酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体 Pending JPH10510539A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/356,833 US6608204B1 (en) 1994-12-13 1994-12-13 Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US08/481,660 US5658930A (en) 1994-12-13 1995-06-07 Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US08/356,833 1995-06-07
US08/484,506 1995-06-07
US08/481,660 1995-06-07
US08/484,506 US5656645A (en) 1994-12-13 1995-06-07 Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
PCT/US1995/016410 WO1996018644A1 (en) 1994-12-13 1995-12-13 Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10510539A true JPH10510539A (ja) 1998-10-13

Family

ID=27408281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8519290A Pending JPH10510539A (ja) 1994-12-13 1995-12-13 酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6008351A (ja)
EP (1) EP0804464B1 (ja)
JP (1) JPH10510539A (ja)
AT (1) ATE217321T1 (ja)
AU (1) AU693636B2 (ja)
BR (1) BR9509994A (ja)
CA (1) CA2206400A1 (ja)
DE (1) DE69526677T2 (ja)
HU (1) HUT77888A (ja)
MX (1) MX9704439A (ja)
NZ (1) NZ298699A (ja)
WO (1) WO1996018644A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002507600A (ja) * 1998-03-23 2002-03-12 アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド ピペリジジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
JP2009531309A (ja) * 2006-03-08 2009-09-03 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011158A (en) * 1994-12-13 2000-01-04 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US6342504B1 (en) 1994-12-13 2002-01-29 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
AU4172397A (en) * 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998016547A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6063794A (en) * 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
JP2001502674A (ja) * 1996-10-11 2001-02-27 シーオーアール・セラピューティックス・インコーポレーテッド 選択的Ｘａ因子阻害物質
CA2268270A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as factor xa inhibitors
EP0971891A4 (en) * 1997-01-22 2000-04-19 Merck & Co Inc Thrombin inhibitors
NZ500354A (en) 1997-04-14 2001-11-30 Cor Therapeutics Inc Cyclic diaza compounds as selective factor Xa inhibitors for treating thrombotic related disorders
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU6896298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
WO1998046628A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6204384B1 (en) 1997-11-26 2001-03-20 Corvas International, Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (II)
WO1999026920A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Corvas International, Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (ii)
WO1999026926A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
NZ508669A (en) 1998-06-11 2003-06-30 Dimensional Pharm Inc Pyrazinone protease inhibitors
PT997474E (pt) 1998-08-14 2004-01-30 Pfizer Agentes antitromboticos
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
NZ514877A (en) * 1999-05-19 2004-10-29 Pharmacia Corp Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
MXPA01011956A (es) * 1999-05-27 2002-06-21 Dimensional Pharm Inc Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
EP1194428B1 (en) 1999-07-09 2003-09-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
US6677473B1 (en) 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
WO2001068605A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001249870A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2405306A1 (en) 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2405684A1 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001087851A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001087842A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6476016B2 (en) 2000-07-17 2002-11-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
MXPA03000963A (es) 2000-08-04 2004-04-05 Dimensional Pharm Inc Inhibidores de oxiguanidina ciclica proteasa.
MXPA03004458A (es) 2000-11-20 2005-01-25 Pharmacia Corp Arilpiridinas y heteroarilpiridinas sustituidas utiles para inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JPWO2002051815A1 (ja) * 2000-12-26 2004-04-22 小野薬品工業株式会社 ピリミジン誘導体化合物およびそれらの製造方法
EP1438292A1 (en) 2001-10-03 2004-07-21 Pharmacia Corporation 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2002367752A1 (en) 2001-10-03 2003-11-17 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7217794B2 (en) 2003-04-02 2007-05-15 Daiamed, Inc. Compounds and methods for treatment of thrombosis
EP1529778A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-11 Ajinomoto Co., Inc. Production method of pyrimidine derivative, intermediate therefor
EP1533306A1 (en) 2003-11-04 2005-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Azlactone compound and method for preparation thereof
WO2010141932A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Link Medicine Corporation Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
WO1994017817A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
CN1504462A (zh) * 1994-03-31 2004-06-16 ������˹ҩƷ��˾ 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物
US5656645A (en) * 1994-12-13 1997-08-12 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5658930A (en) * 1994-12-13 1997-08-19 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002507600A (ja) * 1998-03-23 2002-03-12 アベンティス・ファーマスーティカルズ・プロダクツ・インコーポレイテツド ピペリジジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
JP2009531309A (ja) * 2006-03-08 2009-09-03 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2206400A1 (en) 1996-06-20
EP0804464A1 (en) 1997-11-05
AU693636B2 (en) 1998-07-02
DE69526677D1 (de) 2002-06-13
US6008351A (en) 1999-12-28
AU4424896A (en) 1996-07-03
WO1996018644A1 (en) 1996-06-20
NZ298699A (en) 2001-03-30
DE69526677T2 (de) 2002-12-05
MX9704439A (es) 1997-10-31
ATE217321T1 (de) 2002-05-15
EP0804464B1 (en) 2002-05-08
BR9509994A (pt) 1997-12-30
HUT77888A (hu) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10510539A (ja) 酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体
US6011158A (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5932733A (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors
US5658930A (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5656645A (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
JPH10503176A (ja) 酵素インヒビターとしての３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸誘導体
US5886146A (en) Inhibitors of thrombosis
US5703208A (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
WO1996018644A9 (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5597804A (en) N-sulfonylarginine keto-amide compounds
EP0765340B1 (en) Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
WO1995035311A9 (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
JPH10506094A (ja) 酵素インヒビターとしてのアルギニン模倣誘導体
WO1993015756A1 (en) Inhibitors of thrombosis
US5714499A (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors
WO1999026920A1 (en) Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (ii)
US6342504B1 (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5955576A (en) Inhibitors of thrombosis
US6777431B2 (en) Non-convalent thrombin inhibitors
US5776927A (en) Methionine sulfone and S-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
US5883107A (en) Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
WO2001079193A2 (en) Substituted hydrazinyl heteroaromatic inhibitors of thrombin
US6608204B1 (en) Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
AU700808B2 (en) 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors