JPH10510559A - シサプリドの即時放出性ｐＨ非依存性固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シサプリドの幾つかの特定の塩、さらに詳しくはシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩またはシサプリド−クエン酸塩の経口用製剤に関し、それは薬物食品の相互作用を回避しそして胃のｐＨを上昇させる薬剤の共投薬を可能にする。本発明は特に迅速な溶解に適する固形製剤に関する。本発明はまた直接圧縮によって製造することができる錠剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 シサプリドの即時放出性ｐＨ非依存性固形製剤 本発明は、シサプリドの特定の塩、さらに詳しくはシサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩またはシサプリドク エン酸塩の固形製剤に関し、それは薬物食品の相互作用を回避しそして胃のｐＨ を上昇させる薬剤の共投薬を可能にする。本発明は、具体的には迅速な崩壊およ び溶解に適する固形経口用製剤に関する。本発明はまた直接圧縮によって製造す ることができる錠剤に関する。 序 一般的に、いづれの特定の治療薬の吸収および生物学的利用性も、経口的に投 与された場合、多数の要因によって影響され得ることが知られている。かかる要 因には、一般的に、薬物の胃滞留時間が通常は絶食状態よりも食物の存在の場合 に顕著に長いことから、胃腸（ＧＩ）管中の食物の存在が含まれる。ＧＩ管中の 食物の存在のために、薬物の生物学的利用性が一定点を超えて影響される場合、 薬物は「食物効果」を示すまたは薬物食物の相互作用を示すと言われる。食物効 果を示す薬物を服用することに関連する危険性は、正しい時点で薬物を服用しな いために、患者は薬物が投与された症状を治療するには不十分な吸収しかしない ことによって、血流中への吸収が悪影響を受けると言う事実に由来する。 欧州特許第０，０７６，５３０号明細書には胃運動性剤シサプリドおよびそれ らの組成物が開示されている。シサプリドは以下の構造式を有する。 シサプリドの系統的化学名は、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［ ３−（４−フルオロ−フェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ ル］−２−メトキシベンズアミドである。シサプリドは２つの鏡像異性体のラセ ミ混合物である。シサプリドは優れた胃腸自動運動刺激特性を有し、そして抗ド パミン作用活性を有しないと報告されている。各種の胃腸疾患でのその効用はす でに広範に報告された。それは胃食道逆流障害、特に食道炎、胃不全麻痺、陰性 上部消化性不快および腸疑似閉塞を治療する薬物として現在市販されている。シ サプリド一水和物は、錠剤、懸濁剤および顆粒剤として、ＰＲＥＰＵＬＳＩＤ（ 商標）、ＰＲＯＰＵＬＳＩＤ（商標）、ＰＲＯＰＵＬＳＩＮ（商標）、ＡＣＥＮ ＡＬＩＮ（商標）、ＡＬＩＭＩＸ（商標）のような登録商標で現在市販されてい る（このリストは包括的なものではない）。 シサプリドはその一水和物型で、ｐＨ非依存性の溶解度および溶解プロフィル を有する。それ故、シサプリドおよびシサプリド一水和物の生物学的利用性はｐ Ｈ非依存性である。シサプリド一水和物は中性または塩基性の環境下で存在する 場合、低い溶解度および低い溶解を有する。それ故、シサプリド一水和物につい ての情報リーフレットには、この薬物は食事の１５乃至３０分前に服用のことと 記載されている。その原理は、シサプリド一水和物を含んでなる固形製剤はほぼ 空の胃中に到着し、そこではｐＨが適度に低くそれ故シサプリドが溶解すること ができると いうことである。従って、患者が、固形経口用製剤の投与の１５乃至３０分後に 食事を取る場合、固形製剤は胃の酸性環境下で幾分か長くとどまる。一旦シサプ リド一水和物は腸のほぼ中性環境に入ると、シサプリド一水和物の溶解度は急速 に低下する。 従って、シサプリド一水和物は食物効果を示し、それは摂食状態のＡＵＣと絶 食状態のＡＵＣとの比率で表現することができる。（ＡＵＣはＡｒｅａ Ｕｎｄ ｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ（血中薬物濃度下面積）の略語であり、血液中に存在 する活性成分の量を示す）。摂食状態のＡＵのと絶食状態のＡＵＣとのシサプリ ド一水和物の比率は約１．３５である（ｐ＞０．０１）。食物効果を示さない薬 物は１の比率を有する（理想的な場合）。 それ故、シサプリド一水和物の高い生物学的利用性に最適の条件を作り出しそ の結果として服用した薬物からの利益を最大にするためには、シサプリド一水和 物を服用している患者は上記の養生法を厳格に従わねばならない。患者は必ずし も薬剤を最適の時点で服用するために必要な訓練を受けるとは限らない。従って 、生物学的利用性を食事から（またはその事項のためのいづれか他の行事から） 独立したものにした製剤は、従来技術のシサプリド一水和物の経口用製剤を超え る重大な改良を意味し、そして患者間の吸収の変異の程度を減少させる。 従って、胃食道逆流に併発してやって来る苦痛を感じる患者に、シサプリドの 投与の１５乃至３０分後に食事をする必要なしに、シサプリドが直ちに投与され 得る場合に有用である。シサプリドの現在利用できる製剤を用いる場合、患者は 、シサプリド一水和物の最高の吸収を得るためには、何かを食べなければならな い。胃食道逆流は夜中に発生するこ とが多い事実を考慮しそして食道に苦痛が生じる事実を考慮すると、患者は実際 には何も食べない傾向になることは明らかである。それ故、食事から独立して投 与または服用できるシサプリドの形態を有することは有利である。 シサプリド一水和物の小児科使用に関連する問題点もある。シサプリド一水和 物は乳児（一才までの子供）のために処方される。シサプリド一水和物が食事の ３０分前までに投与されねばならないことは、両親は子供を起こし、シサプリド 一水和物を投与し、次いで半時間待って前記の子供に食事を与えねばならないこ とが多いことを意味する。前記の操作は極めて非実際的であり、そして食事の直 前かまたは食事後でも、食事を取る時間から完全に独立して、乳児に投与するの に適するシサプリドの形態を見出だすことは非常に興味を起こさせことである。 シサプリド一水和物の現経口用投与製剤に関するさらに他の問題点は以下の通 りである。上記のように、シサプリドは、胃または食道の問題点を有する人々を 治療するのに使用される。これらの患者は胃のｐＨを上昇させる補助薬剤を服用 していることが多い。かかる共薬剤の例は、アルミニウム含有制酸薬、例えば、 Ａｌ（ＯＨ）₃、カルシウム含有制酸薬、例えば、ＣａＣＯ₃、またはマグネシウ ム含有制酸薬、例えば、Ｍｇ（ＯＨ）₂のような制酸薬；Ｈ₂アンタゴニスト、例 えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジンなど ；或いはプロトンポンプ阻害剤、例えば、オメオウラゾール、ランソプラゾール 、ラベプラゾールである。今のところは、好適な補助投薬ではプロトンポンプ阻 害剤が処方される。 従来技術 Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ．に譲渡された国際公開第９４／０１１１２号明細 書および国際公開第９４／０１１１１号明細書（１９９４年１月２０日に公開） は、極めて一般的に、胃食道逆流疾患および他の障害の治療のために（−）−シ サプリドそれぞれ（＋）−シサプリド並びに治療的に許容されるそれらの塩を使 用する方法を開示している。前記の適用では、現在開示された塩およびそれらの 性質の使用について特に記載はない。この発明の基礎を形成する問題点について の記載もない。 Ｇｅｒｇｅｌｙに譲渡された国際公開第９５／３４２８４号明細書（１９９５ 年１２月２１日に公開）は、他のシサプリド中の疎水性活性物質および沸騰シス テムを持つ医薬製剤、ならびに前記製剤の製造方法について記載している。この 出願は、現開示発明とは全面的に異なる沸騰システムについて記載しているだけ である。 Ｇｅｒｇｅｌｙに譲渡された欧州特許出願公開第６７０１６０号明細書（１９ ９５年９月６日に公開）は、沸騰システムおよび活性医薬物質を含有する顆粒生 成物または錠剤、ならびにそれの製造方法を開示している。前記文献の実施例５ では、シサプリド沸騰錠が記載されている。再び、この出願では、現開示発明か ら全面的に異なる沸騰システムが開示されているだけである。 国際公開第９５／０１８０３号明細書（１９９５年１月１９日に公開）は、Ｈ ２アンタゴニストおよび胃腸自動運動剤との組合せを開示している。前記の特許 出願は特に、前記組合せ中へのシサプリドの使用について記載している。前記の 従来技術の組合せの欠点は、制酸薬、Ｈ２アンタゴニストおよび特にプロトンポ ンプ阻害剤が胃中でのｐＨの相当な上昇を引き起こすことができる点である。制 酸薬を用いると、通常は１と １．５の間にある胃のｐＨは、約４．５まで上昇することができ、そしてプロト ンポンプ阻害剤を用いると、胃のｐＨは約６．５まで上昇することができる。か かる環境下では、シサプリド一水和物は、急速で適切な放出を行う程には迅速に 溶解しない。 本出願人の同時継続出願、国際特許出願番号ＥＰ／９５／０４１９８号明細書 は、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩が粘性のポリマーの混合物中に埋包されてい るマトリックス製剤を開示している。前記の同時継続出願はまたシサプリド− （Ｌ）−酒石酸塩の製造方法も開示している。前記の出願では、塩シサプリド− （Ｌ）−酒石酸塩は、１：１比の複塩として晶出するジアステレオマー［（３Ｒ ４Ｓ）（２Ｒ３Ｒ）］および［（３Ｓ４Ｒ）（２Ｒ３Ｒ）］の混合物であること を既に開示している。（これはＸ線によって確認されている。）（３Ｒ４Ｓ）お よび（３Ｓ４Ｒ）はシサプリドの各鏡像異性体を指し、そして（２Ｒ３Ｒ）は光 学的に純粋なＬ−酒石酸塩を指す。シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する製 剤は、ラセミ型のシサプリド、即ち、（＋）−シサプリドおよび（−）−シサプ リドの等量を放出する、または換言すればジアステレオマー塩型（＋）−シサプ リド−（Ｌ）−酒石酸塩および（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩は意外に も同等の溶解速度を有することも示された。さらに、シサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩の製造中では、二つのジアステレオマー塩型の一つが多くなることは検出さ れなかったことも示された。 しかし、前記の従来技術のマトリックス製剤は、本発明の固形経口用製剤に必 要な程度に迅速には崩壊および溶解しない。反対に、従来技術のマトリックス製 剤は、もっと長期間に亙ってシサプリドが徐放される ように設計されている。 本発明 上記の問題点および／または従来技術の製剤に関連する欠点は、硫酸、Ｌ）− 酒石酸またはクエン酸から選ばれた酸とシサプリドとの塩、好適には迅速な溶解 に適するシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含んでなる固形製剤によって解決され る。本製剤は好適には迅速な崩壊ならびに溶解に適する。好適な製剤は経口用固 形製剤である。 用語「迅速な溶解に適する」とは、本発明の固形製剤から、活性成分はｐＨ１ 〜７の範囲内で１時間以内に６０％を超えるものが溶解することができることを 指す。前記の溶解は、ヨーロッパ薬局方に記載されそしてＵＳＰ−２溶解装置中 でＵＳＰ試験法＜７１１＞に示された標準方法に従って測定することができる。 この後者の試験法はＵＳ薬局方ＸＸＩＩ、第１５７８−１５７９頁に記載されて いる。 意外にも、シサプリドの一定の塩が人工胃液中で他のものより良好な溶解性を 有し、それらの塩は（Ｌ）−酒石酸塩、（Ｄ）−酒石酸塩、硫酸塩またはクエン 酸塩であることが見出された。さらに、前記のシサプリド塩は、実質的にｐＨ非 依存性である溶解プロフィルを示す。塩酸ならびにマレイン酸とのシサプリドの 塩型はシサプリド一水和物自体より溶解が遅いことは注目すべきである。 用語「固形経口用製剤」は一般的に、錠剤（飲み込みできかつ噛める型）およ びカプセル剤を指す。それ故、シサプリドの塩型の本組成物は、錠剤、カップレ ト剤（ｃａｐｌｅｔ）、ゲルカップ剤（ｇｅｌｃａｐ）またはカプセル剤に製剤 されてもよい。 本発明は、本発明によるシサプリドの塩を含んでなりそして胃の酸性 に影響することができる物質をさらに含んでなる製剤を包含する。前記の物質は 、胃のｐＨを上昇させる（換言すれば、胃をさらに塩基性にする）いずれの薬物 であることもできる。胃のｐＨを上昇させる薬物の例として、制酸薬、Ｈ２アン タゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。 本発明はまた、胃腸障害、特に胃食道逆流関連症状を治療する際に同時に、個 別にまたは連続して使用するための複合製剤として、本発明のシサプリドの塩型 のいずれか、好適にはシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、および制酸薬またはＨ２ アンタゴニストもしくはプロトンポンプ阻害剤を含有する生成物に関する。 本発明の製剤には場合により、シメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、アル ファ−Ｄ−ガラクトシダーゼのような抗膨満剤が含まれる。 一方では制酸薬、Ｈ２アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤の組合せお よび他方では場合によりさらに抗膨満剤と組合せてシサプリド塩型を含んでなる 前記生成物は、国際公開第９５／０１８０３号明細書に記載の胃腸障害の治療へ の二重作用アプローチを提供する。即ち、胃腸の運動性剤としてのシサプリド塩 は高い運動性を与え、他方制酸薬、Ｈ２アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻 害剤は酸生成を減少させる全身的効果を与える。 それ故、本発明はさらに、治療を必要とする、ヒトを含む哺乳類の胸やけ、消 化障害、酸っぱい胃、過耽溺、胃食道逆流、便秘、消化不良および他の胃腸障害 、場合により膨満症を、かかる生物に （ｉ）制酸薬、Ｈ２アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤の治療的有効量 、および （ｉｉ）本発明のシサプリドの塩型の治療的有効量、および場合により （ｉｉｉ）抗膨満剤、特にシメチコンまたはアルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ ＡＤＧ）の治療的有効量 を投与することを含んでなる、予防、治療および軽減する方法を提供する。 上記の組合せ中に使用される制酸薬は市販されている。ファモチジン、ランチ ジンおよびシメチジンのようなＨ２アンタゴニストも種々の商品名で市販されて いる。オメパゾール、ランソプラゾール、ラベプラソールなどのようなプロトン ポンプ阻害剤は市販されているかまたは当該技術分野で既知である。ジメチコン は既知でかつ市販されている抗膨満剤である。アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼ ＡＤＧは、豆または豆製品中に見出される不消化性糖を加水分解するのに使用さ れる市販の酵素製剤である。それ故、シサプリドの塩以外の活性成分は、容易に 市場で入手できる。 活性成分の各々の投与量は、症状の重篤度および特定の生化学ならびに患者の 要求によって変わてもよい。活性成分の投与量はまた、活性生物が錠剤もしくは 液体型または幾つかの他の適切な送達方法によって投与されるかによって変わっ てもよい。内科医または臨床医は容易に投与量を決定してもよい。 本発明による錠剤またはカプセル剤は、シサプリドの塩型、好適にはシサプリ ド−（Ｌ）−酒石酸塩を含んでなり、それは好適には幾つかの使用のための極微 小形態または微小化形態である。シサプリド特にシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩 の塩型の微小化形態は、当該技術分野で既知である微小化法、例えば、適切な微 粉砕機で微粉砕しそして適切な篩を 通して篩別することによって製造されてもよい。 前記の微小化物質の比表面積は、少なくとも約１０×１０³ｃｍ²／ｇ（１×１ ０³ｍ²／ｋｇ）に達するべきであり、好適には比表面積は１２×１０³ｃｍ²／ｇ （１．２×１０³ｍ²／ｋｇ）に達するべきであり、最も好適には比表面積は１４ ×１０³ｃｍ²／ｇ（１．４×１０³ｍ²／ｋｇ）に達するべきである。 本発明によれば、シサプリド、特にシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の微小化塩 型の特徴は、種々の方法で表現され、以下の通りである。粒子の多くても５０％ は２４μｍ（即ち２４×１０^-6ｍ）よりも大きい直径を有し、それ故ｄｌ₅₀は２ ４μｍの最大値を有する（ｄｌはレーザ回折によって測定した直径を表す）。 幾つかの場合では、現在記載のシサプリド塩の粗い物質（微小化または極微小 物質よりも）を使用することは有利であってもよい。例えば、本発明の塩を含ん でなる錠剤を工業的規模で直接圧縮する場合。活性成分があまりに微小である場 合、工業的（高速）機械での直接圧縮によって錠剤を製造する際に問題が生じて もよい。物質があまりに微小である場合、錠剤は低い分析値を示し、それは例え ば、微小化物質が容器の壁に付着する事実のためであってもよい。 他方、物質があまりに粗い場合、重要なパラメータである内容物の均一性に問 題点が生じてもよい。特に、ＧＭＰ（医薬品製造基準）の厳しい要件によって管 理されている医薬組成物の製造の場合。 ｄｌ₅₀で表現される粒径の興味を起こさせる範囲は約１０μｍ〜約１５０μｍ である。さらに興味を起こさせる範囲は約２０μｍ〜約１００μｍである。微小 化物質が使用される製剤の場合、好適なｄｌ₅₀は 約２４μｍである。粗い物質が使用される製剤の場合、好適なｄｌ₅₀は約５０μ ｍである。 単位剤形中に約０．１ｍｇ〜１００ｍｇのシサプリドの塩基型の当量を含む場 合の固形経口用製剤はさらに特定的には、約５ｍｇ、約１０ｍｇおよび約２０ｍ ｇのシサプリドの塩基型の当量を含有する予見された製剤である。これは、例え ば、約０．１３ｍｇ〜約１３０ｍｇのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の場合を意 味する。さらに特定的には、約６．５ｍｇ、約１３ｍｇおよび約２６０ｍｇのシ サプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する製剤が予見される。 本経口用製剤は活性成分の急速な溶解を与えるように設計されていることを考 慮して、本発明の経口用製剤の賦形剤は活性成分の急速な溶解を可能にするよう に選ばれるべきである。 ２種の固形経口用製剤、即ち、錠剤およびカプセル剤が好適である。 錠剤 特に錠剤については、賦形剤の選択が重要である。賦形剤は急速な溶解を可能に すべきであり、そして他方賦形剤は、適切な外観、適切な摩損度および十分な硬 度を有する錠剤の便宜な工業的製造を可能にすべきである。 主として、錠剤は高速の成形機で工業的規模で製造される必要がありそして錠 剤はすべての種類の容器中に包装または充填されねばならないから、錠剤は適切 な硬度および摩損度を有するべきである。錠剤が硬度が不十分であるかまたは砕 けやすい場合、患者によって服用される錠剤は破砕されているかまたは錠剤の一 部が粉末に粉砕されていてもよい。この不十分な硬度または摩損度の結果として 、患者はもはや確実に正確 な量で服用することができない。 錠剤の最低必要硬度は、ヨーロッパ薬局方（第３版、１９９７年）、第１３５ 頁、「錠剤の破砕に対する抵抗性」に記載の通りの試験法によって測定して、約 １．５ｄａＮ（デカ・ニュウトン（ｄｅｃａ Ｎｅｗｔｏｎ））であるべきであ る。 錠剤の硬度は、他の性質の中で、錠剤の形状に依存していることは注目すべき である。 錠剤の各種形状が本発明に従って使用されてもよい。錠剤は円形もしくは偏円 形または長方形或いは当該技術分野で既知である他のいずれかの形状であっても よい。錠剤の形状が例えば崩壊速度に影響を有してもよいことは注目されるべき である。 錠剤の崩壊は、ヨーロッパ薬局方、第３版（１９９７年）、第１２７頁に記載 の薬学的技術操作法に従って測定される。本錠剤の崩壊時間は、約３０分未満、 興味を起こさせるには２０分未満、そしてさらに興味を起こさせるには約１５分 未満であるべきである。好適な錠剤でも約３分未満、約１．５分未満すらの崩壊 時間を有する。 本発明の錠剤は、澱粉、ゲル化前処理澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｅ ｘｐｌｏｔａｂ（商標））、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナ トリウム、粘土、微小結晶セルロース（登録商標Ａｖｉｃｅｌ（商標）で入手で きる種類の）、アルギン酸塩、ガムおよび当該技術分野で既知の他のもののよう な崩壊剤を含んでなる。 本発明の錠剤は好適には、崩壊剤として、架橋カルメロース（Ｃａｒｍｅｌｌ ｏｓｅ）ナトリウムを含んでなる（カルメロースナトリウムは、カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、即ちセルロースのエーテルの ナトリウム塩の英国認定名であり、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｍａｃｏｐｉａ，第２９版，第１４３３頁を参照のこと）。前記の架橋 カルメロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウムと呼称される（ＵＳＰ ＮＦ，１９９５版，第２２３８頁）。 崩壊剤は約２％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。崩壊 剤についての興味を起こさせる範囲は約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）で ある。パーセントが使用される場合、これらのパーセントは重量当たりの重量（ ｗ／ｗ）であり、そして錠剤の全重量に基いて成分または賦形剤の比率（％）を 表す（または錠剤コアのコーティング錠の場合）。「錠剤コア」はコーティング のない錠剤である。顆粒化工程のある方法を使用する場合、「内部相」中および 「外部相」中に崩壊剤を有することは有利であってもよい。用語「内部相」は顆 粒の組成物を指し、そして用語「外部相」は圧縮用混合物の組成物を指す。内部 相および外部相中に崩壊剤を有する錠剤は良好な崩壊および良好な溶解プロフィ ルを示すことが観察された。 錠剤は、正確な製剤によって、結合剤、香味剤、緩衝剤、希釈剤、着色剤、滑 沢剤、甘味剤および助走剤のような種々の通常の賦形剤を含むようにさらに製剤 されてもよい。幾つかの賦形剤は多重目的に働くことができる。 場合により、香味が組成物中に取り込まれてもよく、それは合成香味油と着香 性芳香族炭化水素および／または天然油、植物の葉、花、果実からの抽出物、並 びにそれらの組合せから選ばれてもよい。 これらには、桂皮油、ヒメコウジの油、セイヨウハッカ油、月桂樹油、アニス 油、ユーカリ油、タイム油が含まれてもよい。バニラ、レモン、 オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、並びにリンゴ 、バナナ、セイヨウナシ、モモ、ストロウベリー、ラスベリー、サクランボー、 プラム、パインナップル、アンズなどを含む果実エッセンスは香味として有用で ある。香味の量は所望の官能効果を含む多くの要因に依存してもよい。一般的に 、香味は使用される場合、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）の量で 存在する。 種々の物質は充填剤または希釈剤として使用されてもよい。例は噴霧乾燥また は無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール 、澱粉、セルロース（例えば、微小結晶セルロース；Ａｖｉｃｅｌ）、二水和ま たは無水二塩基性リン酸カルシウム、および当該技術分野で既知な他のものであ る。錠剤は１種の単一充填剤または希釈剤か或いは充填剤または希釈剤の混合物 を含んでなることができる。例えば、ラクトースおよび微小結晶セルロースの混 合物を使用することができる。ラクトースは純粋な希釈剤として使用され、一方 微小結晶セルロースは、適切な硬度を持つ錠剤を与える性質を有する充填剤であ り、そしてセルロース繊維は水と接触すると膨潤するから、崩壊剤の特性を有す る。 ラクトースの好適な形態はラクトース一水和物ＤＣであり、それはＤＭＶ Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから市販されてい るＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ １１に対応し、前記のラクトース一水和物Ｄ Ｃは噴霧乾燥ラクトース一水和物である。 充填剤または希釈剤は、錠剤または錠剤コアの全重量に基いて約５０％（ｗ／ ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲内で存在してもよい。興味を起こさせることに は、充填剤または希釈剤の量は約６５％（ｗ／ｗ）〜 約９０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。好適には、充填剤または希釈剤の量は約６ ６％（ｗ／ｗ）〜約８６％（ｗ／ｗ）の範囲内である。 興味を起こさせることには、約７５重量％のラクトース一水和物と約２５重量 ％の微小結晶セルロースの比率のラクトース一水和物および微小結晶セルロース の噴霧乾燥混合物は使用することができる。この混合物は、登録商標ＭＩＣＲＯ ＣＥＬＡＣ（商標）で市販されている。このラクトース一水和物および微小結晶 セルロースの噴霧乾燥混合物は、規則的な混合を促進して、錠剤の内容物の均一 性を改良するという利点を有する。実際に、固形経口用製剤は大量の充填剤中に 比較的に少量の活性成分を含有する。かかる条件では、内容物の均一性は問題点 を提起することができる、即ち、同一バッチ中で製造された錠剤のすべては、製 造中の分離のために、同一含有量の活性成分を有しない。取締当局は固形経口用 製剤の含有量の均一性について全く厳しい規則を適用することが多いことを考慮 して、良好な含有量均一性を有しない錠剤のバッチは廃棄しなければならない。 ラクトース一水和物および微小結晶セルロースの噴霧乾燥混合物は多孔性構造を 有し、その中で、活性成分、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩は挿入され、規則的 な混合が行われ、その結果良好な含有量均一性が得られる。 前記のＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（商標）は、フィルムコーティング錠の場合、錠 剤または錠剤コアの全重量に基いて約８０％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）の範 囲内の量で存在する。好適には、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（商標）は約８７％（ｗ ／ｗ）の量で存在する。 滑沢剤はまた、一定の製剤の製造に使用されることができ、そして通常は錠剤 の製造に使用される。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウ ム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム 、水素化植物油および当該技術分野で既知の他のものである。好適な滑沢剤はス テアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムである。 滑沢剤は一般的に、フィルムコーティング錠の場合、錠剤または錠剤コアの全 重量に基いて約０．２％（ｗ／ｗ）〜７．０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在す る。興味を起こさせることには、滑沢剤は約０．５％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する。好適には、滑沢剤は約０．９％（ｗ／ｗ）〜 約１．２５％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する。 滑走剤は通常は錠剤およびカプセル剤の製造に使用される。興味を起こさせる 滑走剤は珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、コロイド状無水シリカまたはタル クである。滑走剤の混合物もまた使用されてもよい。本発明の錠剤コアおよびカ プセル剤のために好適な滑走剤はコロイド状無水シリカである。通常使用される 種類は商標Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）で市販されている。滑走剤は通常、錠剤コア 内容物の全重量に基いて約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の範囲内の量 で存在する。滑走剤の好適な量は約０．３％である。 結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（ナトリ ウム）、セルロース（微小結晶）、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン 、グルコース（液体）、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビ ドン、澱粉（予備ゲル化）またはシロップであってよい。興味を起こさせる結合 剤はヒドロキシプロピルメ チルセルロース、特に低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好適 な結合剤は、２％水溶液が２０℃で１５ｍＰａ．ｓヒドロキシの粘度を有するプ ロピルメチルセルロース２９１０である。 着色剤および顔料のような他の賦形剤もまた本発明の錠剤に添加されてもよい 。着色剤および顔料として、二酸化チタンおよび／または食品および医薬品中で 使用を承認された染料が挙げられる。着色剤は本発明の錠剤中の任意の成分であ るが、使用される場合、着色剤は、フィイルムコーティング錠の場合、錠剤コア の全重量に基いて３．５％（ｗ／ｗ）までの量で存在する。 好適には、着色剤は錠剤のコーティング中に存在し、その中で着色剤はコーテ ィングの全重量に基いて０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲内の 量で存在してもよく、興味を起こさせる範囲はコーティングの全重量に基いて約 ０．２０％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である。 当該技術分野に既知であるように、錠剤用配合物は打錠の前に乾燥顆粒化また は湿潤顆粒化されてもよい。意外にも、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩が使用さ れる場合、直接圧縮法を使用して錠剤を製造することが可能であることが見出さ れた。シサプリド一水和物が活性成分として使用される場合、製剤にはシサプリ ド一水和物の必要な湿潤性を得る界面活性剤を必要である。しかし、界面活性剤 を錠剤製剤に添加するためには、湿潤顆粒化工程が必要である。それ故、本発明 のさらなる態様として、本発明の錠剤は直接圧縮によって製造することができる 、即ち、「通常の」湿潤顆粒化工程は省力することができるという事実が記載さ れるべきである。このことによって、これらの錠剤の製造において相当 な費用が低減される。 直接圧縮法によって製造された錠剤は、湿潤顆粒化工程によって製造された同 様な錠剤よりも良好な溶解プロフィルを与えることが見出された。 本発明の錠剤はフィルムコーティングされて、飲み込み易さ、呈味の遮蔽およ び優雅な外観を与えてもよい。多くの高分子フィルムコーティング物質が当該技 術分野で知られている。既知のフィルムコーティング剤はカルボキシメチルセル ロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、 エチルセルロース、ゼラチン、医薬用被膜、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート 、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ ビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、ワック ス、ツエインである。好適なフィルムコーティング物質は、ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣは市販で入手されてもよい。 コーティング剤は通常、フィルムコーティングの全重量に基いて約５０％（ｗ ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する。興味を起こさせる範囲は 約５０％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）である。 抗付着剤が通常フィルムコーティング法で使用されて、フィルム形成および乾 燥中の付着効果を回避する。この目的のために好適な抗付着剤はタルクである。 抗付着剤および特にタルクは、フィルムコーティング中に、コーティングの全重 量に基いて約５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 フィルムコーティングの他の成分は、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド 、セバシン酸ジブチル、フタール酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコ ール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルのような可塑 剤であってもよい。可塑剤の種類はコーティング剤の種類に依存する。本発明に よる好適な可塑剤はプロピレングリコールである。前記の可塑剤は通常、フィル ムコーティングの全重量に基いて５％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲内の 量で存在する。可塑剤の興味を起こさせる範囲は、フィルムコーティングの全重 量に基いて約１２％（ｗ／ｗ）〜約１６％（ｗ／ｗ）である。本発明によるプロ ピレングリコールの好適な量は約１４％（ｗ／ｗ）である。 二酸化チタンのような混濁化剤もまた、フィルムコーティングの全重量に基い て約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在いてもよい。 着色錠剤が所望される場合、着色は通常コーティング中に適用される。その結 果、着色剤および顔料はフィルムコーティング中に存在してもよい。好適な着色 剤は酸化第二鉄であり、それは赤色、黄色、黒色またはそれらの配合物のいずれ もとすることができる。 前記のフィルムコーティング法は、当該技術分野で既知の噴霧コーティング装 置を使用して行われてもよい。典型的には、コーティングは、Ｇｌａｔｔ（商標 ）（例えば、Ｇｌａｔｔ Ｃｏａｔｅｒ７５０）、ＡｃｃｅｌａＣｏｔａ（商標 ）およびＨｉＣｏａｔｅｒ（商標）の商標で製造されたもののような孔あきパン 中で行うことができる。 打錠法自体は異なった標準であり、そして通常の錠剤プレスを使用して、所望 の成分の配合物または混合物から適切な形状に錠剤を形成する ことによって容易に行われる。圧力は約０．５トン／ｃｍ²（約５０ＭＰａに相 当する）〜２．０トン／ｃｍ²（約２００ＭＰａに相当する）の範囲内で使用さ れる。下限以下では、生成した錠剤は適切な硬度を示さず、そして上限以上では 、錠剤は堅すぎてもはや溶解しなくてもよい。好適な範囲は、約１．１トン／ｃ ｍ²（約１１０ＭＰａに相当する）〜１．７トン／ｃｍ²（約１７０ＭＰａに相当 する）である。 カプセル剤 本発明によるカプセル剤は、活性成分とは別に、充填剤、滑走剤、滑沢剤およ び崩壊剤を含んでなる。 錠剤について上記に記載されたのと同一の充填剤、滑走剤および滑沢剤がカプ セル剤中に使用されてもよい。好適な充填剤はラクトースである。好適な滑走剤 はコロイド状二酸化ケイ素およびタルクである。タルクもまた、粉末を取り扱う のに必要な抗付着特性を提供する。好適な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムで ある。トウモロコシ澱粉は、カプセル充填装置がタンピングを使用する場合、カ プセル内容物のために必要な成分である崩壊剤として使用することができる。タ ンピングを使用するカプセル充填装置中で、カプセル内容物は数回の連続ストロ ークで一緒に詰め込まれ、そして最後のストロークで詰め込まれたカプセル内容 物はカプセル中に送られる。 充填剤は、カプセル内容物の全重量に基いて約６０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する。好適には、充填剤は、カプセル内容物の全重 量に基いて約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する。 好適には、充填剤は約７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 滑走剤は、カプセル内容物の全重量に基いて約４％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ ｗ）の範囲内の量で存在する。好適には、滑走剤は、カプセル内容物の全重量に 基いて約６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 滑沢剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在 する。好適には、滑走剤は、カプセル内容物の全重量に基いて約１．２５％（ｗ ／ｗ）の量で存在する。 カプセルは通常ゼラチンから製造され、それら軟質または硬質ゼラチンカプセ ルであってもよい。 カプセル剤は通常の方法で製造される。充填剤、例えば、ラクトースは活性成 分と一緒に粉砕され、篩別される。得られる混合物は賦形剤の残余の混合物に添 加され、遊星形混合機中で均一な混合物が得られるまで混合物される。この粉末 は、当該技術分野で既知の（自動）カプセル充填装置を使用してカプセル中に充 填される。 使用 本固形経口用製剤の利点は、本発明による固形経口用製剤が胃の酸性の環境中 で未だ完全には溶解せず、そして環境がほぼ中性すなわち酸性が極めて少ない腸 へ通過する場合でも、シサプリド酒石酸塩は急速に溶解することができ、それは シサプリド一水和物はそうではないことである。 医薬製剤、本発明の主題は、特発性または糖尿病性神経障害に併発する、神経 性食欲、不振迷走神経切断または部分的胃腸切断後の、胃不全麻痺（症状は主と して早期満足、食欲不振、吐き気および嘔吐よりなる）；胃食道逆流障害、食道 炎の治療的および維持的処置を含む、早期満足、食後充満、正常量の食事を完結 できないこと、過剰おくび、食欲不振、 吐き気、嘔吐または潰瘍様病訴（上胃分焼けまたは痛み）を特徴とする、Ｘ線ま たは内視鏡検査陰性上方消化性不快の症状、；位置的および食事的手段が役に立 たなかった場合、腸疑似閉塞症、不十分前方ぜん動および胃および腸内容物の静 止を引き起こす運動性機能不全に併発する、乳児中：慢性および過剰調節または 嘔吐；慢性便秘の長期治療として結腸の前方移動性の回復；のような胃腸障害を 治療するための薬剤として使用されるべきである。従って、本発明は、胃腸障害 、特に胃食堂逆流疾患を治療する方法をさらに提供する。 本錠剤の特性のために、胃腸障害の治療のための薬物食品相互作用のない経口 用製剤の製造のためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒 石酸塩、シサプリド硫酸塩、シサプリドクエン酸塩の使用が開示される。また、 一般的に胃のｐＨを上昇させる薬剤を服用している患者の胃腸障害を治療するた めの薬剤の製造のためか、または特にプロトンプンプ阻害剤、Ｈ２−アンタゴニ ストまたは制酸薬を服用している患者の胃腸障害を治療するための薬剤の製造の ためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプ リド硫酸塩、シサプリドクエン酸塩の使用が特許請求される。 上記に開示されそして記載された固形経口用製剤は、かかる治療の必要がある ヒトを含む哺乳類に、哺乳類が食したとき、時期および食物の性質および分量に 関係なく、食物との副作用を示すことなく、投与することができる。この目的の ためにおよび本発明の追加の特徴として、本発明は、容器、その中に含有された 食物との副作用を示さないシサプリドの経口用製剤、および前記包装物に添付さ れた、製剤が食物と一緒にまたは食物なしで服用できるかどうかに関して非制限 に書面（印刷され た）を含んでなる、市販に適する治療用包装物を提供する。書面は、内科医、薬 剤師または患者のための情報および／または指導書を含有する種類のものである 。書面は、製剤が食物と一緒にまたは食物なしで服用できるかどうかに関する説 明を含んでいない、即ち、説明は食物の効果に関して沈黙しているために、「製 剤が食物と一緒にまたは食物なしで服用できるかどうかに関して非制限である」 であることができる。別法として、書面は、前記経口用製剤は、患者が食物を食 べたかまたはその他の方法で摂取したかどうかに関係なく（場合により、例えば 、「食物の種類または分量に無関係に」のようなことを述べる）、患者によって 服用または投与されることができることを使用者（即ち、患者薬剤師または内科 医）に肯定的に知らせる一つまたはそれ以上の説明書を含有することによって非 制限であることができる。書面は、食物に関して制限的な言語、例えば、「この 製剤は食物と一緒に服用することができない」または「この製剤は患者が絶食し た後にだけ投与されてもよい」などを含有することができない。 容器は当該技術分野で既知であるいづれの通常の形状または形態とすることが でき、それは薬学的に許容される物質、例えば、紙およびカードボード袋、ガラ スまたはプラスチック瓶またはジャー、再封止できるバッグ、或いは治療スケジ ュールに従ってパックから押し出すための個々の投与量を有するブリスターパッ クから作成される。使用された容器は含まれる正確な製剤に依存することができ る。 シサプリドの本製剤が患者に食事から独立して服用または投与できるから、製 剤は「必要に応じて」投与することができる。これは、製剤の投与が症状次第と することができることを意味する。換言すれば、患者 は、悩まされている胃腸障害に関連する症状の一つを感じるときに、本製剤を服 用することができる。患者は食事時に薬剤を服用することを考えなければならな い代わりに、症状が現れたときに薬剤を服用することができるから、これは患者 のコンプライアンスを非常に改善する。 実験の部実施例１：錠剤Ａ 以下の成分：シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩（１３．２３ｍｇ、７．３５％（ ｗ／ｗ））、ラクトース一水和物の（７５％）および微小結晶セルロース（２５ ％）（ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣ（商標）（１５７．２３ｍｇ、８７．３５％（ｗ／ ｗ））の噴霧乾燥混合物、クロスカルメロースナトリウム（７．２ｍｇ、４．０ ０％（ｗ／ｗ））、コロイド状無水シリカ（０．５４ｍｇ、０．３％（ｗ／ｗ） ）、ステアリン酸マグネシウム（１．８ｍｇ、１．００％（ｗ／ｗ））を遊星形 混合機で密接に混合し、そして錠剤成形機（タイプＫｏｒｓｃｈ ｏｒ Ｃｏｕ ｒｔｏｙ ＲＯ ２ＥＨＳ）で３６０００錠／時間の圧縮速度で圧縮して、１８ ０ｍｇの錠剤を製造した。 上記の実施例に従って製造した錠剤は、 を含んでなる。実施例２：錠剤Ｂ 以下の成分：シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩（１３．２３ｍｇ、７．３５％（ ｗ／ｗ））、ラクトースＤＣ（１１６．５７ｍｇ、６４．７６％（ｗ／ｗ）、微 小結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標） （３８．８６ｍｇ、２１．５９％（ ｗ／ｗ））、クロスカルメロースナトリウム（７．２ｍｇ、４．００％（ｗ／ｗ ））、コロイド状無水シリカ（０．５４ｍｇ、０．３％（ｗ／ｗ））、ステアリ ルフマル酸ナトリウム（３．６ｍｇ、２．００％（ｗ／ｗ））を遊星形混合機で 密接に混合し、そして錠剤成形機（タイプＫｏｒｓｃｈ ｏｒ Ｃｏｕｒｔｏｙ ＲＯ ２ＥＨＳ）で３６０００錠／時間の圧縮速度で圧縮して、１８０ｍｇの 錠剤を製造した。 実施例３：錠剤Ｃ 実施例１および２に記載と同様の方法で、以下の組成物を有する錠剤を製造し た。 実施例４：錠剤Ｄ 実施例１および２に記載と同様の方法で、以下の組成物を有する錠剤を製造し た。 実施例５：錠剤Ｅ 実施例１および２に記載と同様の方法で、以下の組成物を有する錠剤を製造し た。 複合製剤では、シメチコン（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）およびアルファ−Ｄ− ガラクトシダーゼを上記の製剤の各々に添加して、抗一膨満軽減性を得てもよい 。それらの治療が必要な患者に投与されるシメチコン量は、患者の要求によって 変わってもよいが、例えば、膨満を治療する典 型的な既知投与量の範囲内（２０〜４０ｍｇ／錠）であってもよいかまたは必要 に応じて増やしてもよい。一般的に、上記の製剤中に使用されてもよいＡＤＧ量 は、約６７５〜約２２５０ＧａＩＵの範囲内にするかまたは必要に応じて増やし てもよい。実施例６：錠剤コアのための湿式顆粒化ステップを使用するフィルムコーティン グ錠の製造：錠剤Ｆ ６ａ）結合剤溶液の製造 ５．２８０ｋｇの精製水を蒸気加熱ジャケット付き容器中に移し、約８０℃の 温度まで加熱した。水を２５ｌのステンレススチール容器中に移し、プロペラ混 合機（１５０〜５００ｒｐｍ）で５分間混合しながら、７８２ｇのＨＰＭＣ２９ １０ｍ １５ｍＰａ．ｓを溶解させた。再び１２．３２ｋｇの水を２分間混合し ながら添加した。次いで、溶液を６０〜１５０ｒｐｍの速度で１０分間混合する ことによって脱気した。このように製造した結合剤溶液を少なくとも８時間静置 する。 ６ｂ）顆粒化 ２３．７００ｋｇのラクトース一水和物２００メッシュ、２．９１１ｋｇのシ サプリド−（Ｌ）−酒石塩および７．９２０ｋｇの非修飾トウモロコシ澱粉を連 続的に流動床顆粒機タイプＧＰＣＧ３０の生成物コンテナー中に移した。流動床 法を開始し、出口の空気温度が約２８℃に達するまで成分を混合した（工程パラ メーター：全般空気圧：５バール、空気の流速：約３００〜６００ｍ³／時間、 振盪時間：７秒、振盪時間間隔：３５秒、入口の空気温度：約４５℃〜約５５℃ 、出口の空気温度：約２７℃〜約２９℃）。 ６ａ）に記載の通りに製造した結合剤溶液を粉末混合物上に噴霧した （工程パラメーター：空気の流速：約４００〜約１０００ｍ³／時間、振盪時間 ：約７秒、振盪時間間隔：約３５秒、ノズルの直径：１．８ｍｍ、ノズルの位置 ：頂部、噴霧圧：３バール、噴霧速度：約２００〜３００ｇ／分、入口の空気温 度：約４５℃〜約６０℃、出口の空気温度：約２１℃〜約２４℃）。均一に噴霧 した後、湿潤顆粒を得た。 噴霧工程の直後に乾燥工程を開始した。乾燥工程は出口の空気温度が約３８℃ に達するまで継続した(工程パラメーター：空気の流速：約４００〜約１０００ ｍ³／時間、振盪時間：７秒、振盪時間間隔：入口の空気温度：約７０℃〜約７ ５℃、出口の空気温度:約３７℃〜約３９℃)。 ６ｃ）圧縮用混合物の製造 ６ｂ）に記載の通りに製造した乾燥顆粒を、２．７７２ｋｇの微小結晶セルロ ース、１．１８８ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、１１８ｇのコロイド状 無水シリカおよび１９８ｇのステアリン酸マグネシウムと一緒に、タイプＦｒｅ ｗｉｔｔの振動式篩別装置を通過させた。篩別された粉末を、タイプＣｏｌｌｅ ｔｔｅ ＭＰ９０の遊星形混合機のボウル中に収集し（混合速度：混合アーム： ４５ｒｐｍそしてプラトー：２０ｒｐｍ）、均質な混合物が得られるまで５分間 混合した。 ６ｄ）打錠 ６ｃ）に記載の通りに製造した圧縮用混合物を、Ｋｉｌｌｉａｎ回転式錠剤プ レスを使用して錠剤に打錠した。この方法で１８０ｍｇの呼称重量を有する両凸 面形の白色円形錠剤を製造した。これらの錠剤を本明細書の上記で錠剤コアと呼 称した。 ６ｅ）コーティング懸濁液の製造 ６．３０７ｋｇの精製水を蒸気加熱ジャケット付き容器中で約７０℃ 〜約７５℃の範囲内の温度まで加温した。水を２５ｌのステンレススチール容器 中に移し、プロペラ混合機（混合速度：約４００〜約６００ｒｐｍ）中で混合し ながら、８８０ｇのＨＰＭＣ２９１０ｍ ５ｍＰａ．ｓおよび２２０ｇのプロピ レングリコールを添加した。 ３．１５３ｋｇの精製水、１７６ｇのタルク、２６４ｇの二酸化チタンおよび ３３ｇの黄色酸化第二鉄を１０ｌのステンレススチール容器中に移し、Ｓｉｌｖ ｅｒｓｏｎ２ＬＲホモジナイザーを使用して１０〜１５分間均質化した。この混 合物を混合物Ｂと呼称する。 混合物Ｂをプロペラ混合機で混合しながら混合物Ａに添加した（混合速度：約 ２００〜約４００ｒｐｍ）。全混合物を１２０分間混合し、さらに脱気してコー ティング懸濁液を得た。 ６ｆ）錠剤のコーティング ６ｅ）に記載した通りに製造した１１．０３３ｋｇのコーティング懸濁液を２ ５ｌのステンレススチール容器中に移した。６ａ）〜６ｄ）に記載した通りに製 造した錠剤をコーティング装置ＧＣ７５０中に移し、錠剤を加温した。（工程パ ラメーター：入口の空気温度：約８０℃〜約９０℃、加温後の出口の空気温度： 約４７℃〜約４９℃_o）コーティング懸濁液を以下のパラメーターを使用して錠 剤上に噴霧した：パンの回転速度：８〜１０ｒｐｍ、入口の空気温度：約８０℃ 〜約９０℃、出口の空気温度：約４６℃〜約４９℃、入口空気の容積：約７５０ ｍ³〜約８５０ｍ³、プロセス室圧：１００ｍＰａ以下、噴霧空気圧：２．５〜３ ．５バール、コーティング懸濁液の温度は室温である、噴霧速度：１００ｇ／分 。 噴霧工程が終わった後、錠剤を回転し続け、出口の空気温度が３０℃ に達するまで冷却させる。 得られたフィルムコーティング錠は、円形（直径＝８ｍｍ）、凹面形で、黄色 のフィイルムコーティング錠であった。 錠剤はポリエチレン瓶およびＰｅｒｌｅｎトリスター・ブリスター中に充填し た。 上記の製造方法に従って、以下の錠剤を製造した：錠剤Ｆの錠剤コア 錠剤Ｆのフィイルムコーティング （＊１）２００メッシュは使用されるラクトース一水和物の種類を示す。 （＊２）ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し、数「２９ １０」は使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースの種類を指す。最初の ２桁の「２９」はメトキシル基の概数パーセントを表し、第３および四桁の「１ ０」はヒドロキシプロピル基の概数パーセントを表す。 ２０℃で測定された２％水溶液の粘度（１５ｍＰａ．ｓ）も示される。これは 使用されるＨＰＭＣの分子量を示す。実施例７：錠剤Ｇ 実施例６に記載の方法に従って、以下の錠剤を製造した： (＊)クロスカルメロースナトリウムが２回記載されていることは、クロスカル メロースナトリウムが顆粒化用混合物および圧縮用混合物中に包含されているこ とを示す。従って、いわゆる内部相（顆粒）中およびいわゆる外部相（圧縮用混 合物）中にクロスカルメロースナトリウムが存在する。クロスカルメロースナト リウムが内部相および外部相中に存在する場合、そのように製造された錠剤は、 クロスカルメロースナトリウムが「外部」相中だけの存在する錠剤の場合よりも 、溶解プロフィルが良好である。 錠剤を実施例６に記載の通りにコーティングした。実施例８：錠剤Ｈ 実施例６に記載の方法に従って、以下の錠剤を製造した： (＊)実施例７に記載した内部および外部相中のクロスカルメロースについての 所見を参照のこと。 実施例６に記載の通りに錠剤をコーティングした。実施例９：錠剤Ｉ：５ｍｇシサプリド塩基の当量を含んでなる錠剤 実施例６に記載の方法に従って、以下の錠剤を製造した： 実施例１０：錠剤Ｊ：１０ｍｇシサプリド塩基の当量を含んでなる錠剤 実施例６に記載の方法に従って、以下の錠剤を製造した： 実施例１１：錠剤Ｋ：２０ｍｇのシサプリド塩基の当量を含んでなる錠剤 実施例１２：カプセル剤Ａ 粉末をカプセル・タイプ番号４中に充填する。実施例１３：カプセルＢ 粉末をカプセル・タイプ番号２中に充填する。 上記のカプセル剤は、活性成分を遊星形混合機中で混合し、粉末を適切なカプ セル中に充填することによって製造する。実施例１４：溶解実験 実施例１に記載の通りに製造した組成物を有するシサプリド−（Ｌ）−酒石酸 塩を含んでなる錠剤の溶解を、シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の代わりにシサプ リド水和物を含んでなる錠剤と比較した（組成物の残余および製造方法は同一で ある）。 実験方法： 試験錠剤を、３７℃の温度の９００ｍｌの特定緩衝液を含有するガラ ス容器中に入れる。５０ｒｐｍ（毎分の回転数）の回転速度でパドルによる撹拌 を行う。この試験は、ＵＳＰ−２溶解装置中でのＵＳＰ試験法〈７１１〉に記載 されている。この後者の試験はＵＳＰ薬局方ＸＸＩＩ、第１５７８−１５７９頁 に記載されている。ａ）ｐＨ＝±１．５（ＨＣｌ：０．１Ｎ） 結論：０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝±１．５）においてシサプリド酒石酸塩およ びシサプリド水和物の溶解は同等である。ｂ）ｐＨ＝±４．５（ＵＳＰ緩衝液） 結論：ｐＨ４．５においてシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の溶解はシサプリド 水和物のそれよりも明らかに良好である。ｃ）ｐＨ＝±６．５（ＵＳＰ緩衝液） 結論：ｐＨ６．５においてシサプリド酒石酸塩の溶解はシサプリド水和物のそ れよりも明らかに優れている。実施例１５：薬物動力学的実施例 オープン４区クロスオーバー相Ｉ試験では、被験者の全員、８人の男性と４人 の女性は、ランダム化されて、１０ｍｇのシサプリドを、酒石酸塩および一水和 物として、標準朝食と共におよび朝食事なしで単回投与量を服用した。 すべての被験者は以下の４種の処理が与えられた： 処理Ａ：標準朝食２時間前、即ち、空腹状態でのシサプリド−（Ｌ）− 酒石酸塩錠剤の単独摂取。 処理Ｂ：標準朝食直後のシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩錠剤の単独摂取。 処理Ｃ：標準朝食２時間前、即ち、空腹状態でのシサプリド一水和物錠 剤（正規プレパルシド（Ｐｒｅｐｕｌｓｉｄ）錠剤）の単独摂 取。 処理Ｄ：標準朝食後のシサプリド一水和物錠剤（正規プレパルシド錠剤） の単独摂取。 ４枚のパン、１枚のハム、１枚のチーズ、バター、ゼリーおよび所望に応じて ミルクおよび砂糖付きの２杯のコーヒーもしくは紅茶よりなる標準朝食が供され た。処理ＢおよびＤでは、被験者は最初に彼等の朝食を取りそしてそれを完了し た直後に彼等の試験薬剤を服用した。その後、被験者は再び彼等の通常の食事を 戻ることができた。 試験薬剤は１００ｍｌの水で服用した。 血液試料は投与後４８時間までに採取した。血漿中シサプリド濃度は、確証さ れたＨＰＬＣ法によって決定した（定量限界＝２ｎｇ／ｍｌ）。 薬物動力学的分析 個々の血漿中薬物濃度−時間データに基づき、実際の試料採取時間を使用して 、シサプリドの以下の薬物動力学的パラメータを、４種の処理の各々の後に決定 した： Ｃｍａｘ データの目視検査によって決定された、最高血漿中薬物濃 度 ｔｍａｘ データの目視検査によって決定された、最高血漿中薬物濃 度に到達する時間 ＡＵＣｌａｓｔ 時間０から最終時点までの血漿中薬物濃度一時間曲 線下面積（線形台形合計法によって算出された、定量でき る最終濃度） ＡＵＣ∞ 無限大まで外挿した、血漿中薬物濃度−時間下面積 ｔ１／２ｔｅｒｍ ０．６９３／Ｓｚとして定義された、半減期 結果 重篤な副作用は報告されずそして副作用のための停止された処理はなかった。 薬物動力学的結果を以下の表に示す： 考察 一夜絶食後に試験薬剤を服用した場合のシサプリドの平均ｔｍａｘは、１．４ ±０．４時間（Ａ：シサプリド酒石酸塩−絶食）および１．７±０．５時間後（ Ｂ：シサプリド一水和物−朝食後）に到達した。食事の影響によって、ｔｍａｘ は、２．１±０．７時間（Ｂ：シサプリド酒石酸塩−朝食後）および２．３±０ ．６時間（Ｄ：シサプリド一水和物−朝食後）まで遅延した。 シサプリドの平均最高血漿中濃度は平均して、酒石酸塩の場合、６．１７±１ ６．７ｎｇ／ｍｌ（絶食）および６５．６±１７．７ｎｇ／ｍｌ（朝食後）であ り、そして正規の市販シサプリド一水和物の場合、５０．６±１８．４ｎｇ／ｍ ｌ（絶食）および６５．４±１６．９ｎｇ／ｍｌ（朝食後）である。 幾何平均Ｃｍａｘ比は、９８％−１１６％、７４％−８７％、１２２−１４５ ％および９２−１０９％の関連古典的９０％信頼区間で、それぞれ１０７％（Ｂ 対Ａ）、８０％（Ｃ対Ａ）、１３３％（Ｄ対Ｃ）および１００％（Ｂ対Ｄ）であ った。幾何平均ＡＵＣ∞比は、１０６−１２３％、８１−９４％、１２０−１３ ９％および９２−１０７％の関連古典的９０％信頼区間で、それぞれ１１４％（ Ｂ対Ａ）、８８％（Ｃ対Ａ）、１２９％（Ｄ対Ｃ）および１０１％（Ｂ対Ｄ）で あった。 全暴露（ＡＵＣ∞）に関して、標準朝食後投与および絶食中を比較して（Ｂ対 Ａ）、酒石酸塩の場合の生物学的同等性が示される。絶食の場合、正規の市販錠 剤（Ｃ）対新しく開発された酒石酸塩（Ａ）の相対生物学的利用性はまた、生物 学的同等性についての判定基準セット内にある。シサプリド一水和物が朝食後投 与されると（Ｄ）、絶食状態と比較して、シサプリドの暴露は２９％高くなりそ してシサプリドの最高濃度は３３％高くなる（Ｄ対Ｃ）。食事後に服用された場 合、両シサプリド製剤は生物学的同等性である（Ｄ対Ｂ）。 この試験の結果から、単独服用後の、正規の市販シサプリド一水和物と新しく 開発されたシサプリド酒石酸塩との生物学的利用性およびそれに及ぼす食物の効 果を比較すると、以下のように結論することができる。 節食または絶食状態は、新しく開発されたシサプリド酒石酸塩の吸収、最高濃 度および全暴露に及ぼす影響は少ない。 正規の市販シサプリド一水和物は、節食状態では生物学的利用性が３０％増加 する。 標準的食事と共に服用された場合、シサプリド酒石酸塩および一水和物は生物 学的同等である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スマンス， グイド・フランシスクス ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ギイス， グイド・ジヨゼフ・マリア ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的に許容される担体および活性成分としてシサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエ ン酸塩から選ばれたシサプリドの塩型を含んでなり、ＵＳＰ−２溶解装置中でＵ ＳＰ試験法＜７１１＞に示されるように試験した場合、ｐＨ１〜７．５の範囲内 で１時間後に、６０％を超える活性成分が溶解することを特徴とする、固形投与 製剤。 ２．固形製剤が経口用固形製剤である請求の範囲１に記載の固形投与製剤。 ３．ＵＳＰ−２溶解装置中でＵＳＰ試験法＜７１１＞に示された通りに試験し た場合、ｐＨ６．５（ＵＳＰ−緩衝液）で６０分後に、７０％を超える活性成分 が溶解する請求の範囲１〜２のいずれかに記載の固形投与製剤。 ４．塩型がシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩である請求の範囲１〜３のいずれか に記載の固形投与製剤。 ５．ｄｌ１₅₀で表現された活性成分の粉末粒径が約１０μｍ〜約１５０μｍの 範囲内にある請求の範囲１〜４のいずれかに記載の固形投与製剤。 ６．使用された粉末活性成分が１４×１０³ｃｍ²／ｇ（１．４×１０³ｍ²／ｋ ｇ）を超える比表面積を有する請求の範囲１〜５のいずれかに記載の固形投与製 剤。 ７．経口用固形投与製剤がカプセル剤である請求の範囲１〜６のいずれかに記 載の固形投与製剤。 ８．錠剤としての形状である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の固 形投与製剤。 ９．充填剤としてラクトース一水和物および微小結晶セルロースを含んでなる 請求の範囲８に記載の錠剤。 １０．充填剤の量が、錠剤または錠剤コアの全重量に基づいて約５０％（ｗ／ ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲内にある請求の範囲９に記載の錠剤。 １１．充填剤の量が、錠剤または錠剤コアの全重量に基づいて約６６％（ｗ／ ｗ）〜約８６％（ｗ／ｗ）の範囲内にある請求の範囲１０に記載の錠剤。 １２．崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロ ースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ））である請求 の範囲１１に記載の錠剤。 １３．錠剤がフィイルムコーティング錠である請求の範囲８〜１２に記載の錠 剤。 １４．錠剤が、以下の組成物： および以下の組成物を有するコーティング： （組成物中、錠剤コア成分のパーセントは錠剤コアの全重量に基づいた％（ｗ／ ｗ）であり、錠剤コーティングのパーセントは錠剤コーティングの全重量に基づ いた％（ｗ／ｗ）である） を持つ錠剤コアを有する請求の範囲１３に記載の錠剤。 １５．錠剤が、ヨーロッパ薬局方試験法（１９９７）第１３５頁に記載の試験 法に従って測定された少なくとも１．５ｄａＮの硬度を有する請求の範囲８〜１ ４に記載の錠剤。 １６．制酸薬、Ｈ₂アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤をさらに含ん でなる請求の範囲１〜１５のいずれかに記載の固形経口用投与製剤。 １７．活性成分を担体と密接に混合し、そしてカプセル中に充填するかまたは さらに錠剤に製剤する請求の範囲１〜１６のいずれかに記載の固形製剤の製造方 法。 １８．活性成分および賦形剤を混合し、錠剤に圧縮し、そして場合によりフィ ルムコーティングする請求の範囲１７に記載の方法。 １９．胃腸疾患、特に胃食道逆流関連症状を治療する際に同時に、個別にまた は連続して使用するための複合製剤として、請求の範囲１〜１５のいずれかに記 載の固形製剤および制酸薬、Ｈ２アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤を 含有する生成物。 ２０．薬物食品の相互作用のない胃腸疾患の治療のための経口用投与製剤を製 造するためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、 シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。 ２１．胃のｐＨを上昇させる薬剤を服用している患者の胃腸疾患の治療のため の薬剤を製造するためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）− 酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。 ２２．プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２−アンタゴニストまたは制酸薬を服用して いる患者の胃腸疾患の治療のための薬剤を製造するためのシサプリド−（Ｌ）− 酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド− クエン酸塩の使用。 ２３．食事から独立して投与することができる胃腸疾患の治療のための経口用 投与製剤を製造するためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ） −酒石酸塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。 ２４．食事中に投与することができる胃腸疾患の治療のための経口用投与製剤 を製造するためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸 塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。 ２５．プロトンポンプ阻害剤、Ｈ₂アンタゴニストまたは制酸薬と一緒に投与 することができる胃腸疾患の治療のための経口用投与製剤を製造するためのシサ プリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサプリド−硫酸 塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。 ２６．市販に適する医薬包装物であって、容器、食物副作用を示さないシサプ リドの経口用投与製剤、および、前記包装物に添付して、製剤が食物と共にかま たは食品なしで服用することができるかどうかに関して非制限の書面を含んでな る医薬包装物。 ２７．シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、シサ プリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の経口用投与製剤であって、前記製剤 が１．２５未満の（ＡＵＣｆｅｄ）／（ＡＵＣｆａｓｔｅｄ）の値を示す経口用 投与製剤。 ２８．必要に応じて投与することができる胃腸障害の治療のための経口用投与 製剤を製造するためのシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、シサプリド−（Ｄ）−酒 石酸塩、シサプリド−硫酸塩、シサプリド−クエン酸塩の使用。