JPH10510811A - 白金およびテルルまたはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させる方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 悪性腫瘍を処置するための組成物および方法が提供され、それは白金化合物およびテルルまたはセレン化合物、たとえばトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’−テルル酸）アンモニウムを含んで成る新規な併用療法についての有効量を含むものであり、また各化合物を同時または別々に投与することを含んで構成される。

Description

【発明の詳細な説明】 白金およびテルルまたはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させる方法 および組成物 発明の背景 発明の分野 本発明は新生異常組織疾病の処置に適用するための新規な併用療法を提供する 。 この治療は白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物を組み合わせ て逐次的または同時に投与して、新生異常組織疾病の処置または悪性腫瘍の処置 を行うための改良された化学療法的養生法に基づいている。白金化合物およびテ ルルおよび／またはセレン化合物の併用は腫瘍容積の成長を、腫瘍感染哺乳動物 に対する白金化合物単体あるいはテルルおよび／またはセレン化合物単体の投与 から予測されるところを超えて大幅に減少させるものであることが見出だされた 。 先行技術において、この種悪性腫瘍の処置に関しテルル化合物を他の化学療法 剤と組み合わせて使用することもまた示唆されて来た。実際に、トリクロロ（ジ オキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）と知られた科学療 法剤シクロホスファミド（CYP）との併用が、マジソン(Madison)肺癌細胞に感染 したマウスの生存率の延長に際して相乗作用を示すことも知られている。Cancer Res.51(5)1499-1503(1991年)。 白金化合物シスプラティン(cisplatin)とテルルおよび／または セレン化合物との新規な組み合わせが、充実性腫瘍P388の細胞に感染したマウス およびL1210白血病におけるマウスの腫瘍容積の減少に対して予期せぬ強力な相 乗作用を示すことが今や見出だされ、そしてそれが本発明の要旨である。 この種の発見は予想外である。それは白金化合物単体あるいはテルルおよび／ またはセレン化合物単体の各同一投与量における使用は、より短期間だけ持続し 、かつ増分するにつれて塩水対照にはるかに近似した制癌効果を示すからである 。 本発明は、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物を併用すると いう新規な処置養生法に関する。本発明はまた、白金化合物およびテルルおよび ／またはセレン化合物の配合物を含んで成る制新生異常組織活性を有する新規な 組成物を意図している。中でも本発明の好ましい特徴は、白金化合物およびテル ルおよび／またはセレン化合物の割合が、特に充実性腫瘍成長における相乗的活 性をもたらす養生法および新規な治療的配合物にある。 従って、本発明の目的は、新生異常組織によって苦しめられている哺乳動物に 対する白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の新規な配合物の逐 次的または同時投与に基づく新規な治療養生法および組成物を提供することであ る。 更に、本発明の目的は、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物 から成る新規な配合物の特定投与量を利用する新生異常組織疾病の処置に関する 新規な方法を提供することである。 本発明のこれらおよび池の目的は本明細書の精査から明かとなるであろう。 図面の簡単な説明 図１はグラフの形式において、３２日間に及ぶマウス生体内の充実性P388腫瘍 の成長に対するクエン酸塩緩衝液対照、シスプラティン、テルル化合物、トリク ロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）ならびに シスプラティン、テルル化合物およびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ− テルル酸）アンモニウム（AS101）から成る配合物の効果を示している。 図２はグラフの形式において、３２日間に及ぶマウス生体内のL1210白血病の 進行に対するクエン酸塩緩衝液対照、シスプラテイン、テルル化合物、トリクロ ロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101）ならびにシ スプラティン、テルル化合物およびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テ ルル酸）アンモニウム（AS101）から成る配合物の効果を示している。 発明の概要 本発明によれば、白金化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物から成 る配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置する方法が提供され、前記方法はこの 配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置するために効果的である配合物の量を逐 次的または同時に投与することを含む。 本発明の好ましい特徴は、悪性腫瘍、特に充実性腫瘍を処置するのに相乗的に 有効である重量比において配合物を投与することを含んでいる。シスプラティン は好ましいが、池の白金化合物、たとえばカーボプラティン(carboplatin)およ びその他の白金化合物を使用することが可能である。トリクロロ（ジオキソエチ レン−Ｏ，Ｏ −テルル酸）アンモニウム（AS101）は好ましいが、他のテルルおよび／または セレン化合物、たとえばジクロロジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸塩および 対応するセレン等配電子体を使用してもよい。 発明の詳細な説明 本発明において使用するためのテルル化合物は下記式を含んでいる。 または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄）^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およ びＲ₉は同一または異なっており、そしてそ ０ は水素、炭素数１乃至６のヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１ 乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルア ルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシア ルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６ のアミドアルキル、炭素数２乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素 数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノア ルキル、炭素数１乃至６のアルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル 、および−ＣＯＲ₁₀（式中Ｒ₁₀は炭素数１乃至６のアルキルである）から成る群 から独立に選択されるものであり、そしてＸはハロゲンである。）。アンモニウ ム塩が例示されているが、その池の薬学的に受容可能な塩類も本発明の範囲内に あることが理解される。５員環を有する化合物が好ましい。 本明細書中で用いられるように、式（Ａ）および（Ｂ）に関して、術語「炭素 数１乃至６のアルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチ ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を包含し、術語「炭素数１乃至６のヒドロキシ アルキル」はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルを 包含し、術語「炭素数１乃至６のハロアルキル」はクロロメチル、２−ヨードエ チル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を 包含し、術語「炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ」はアセチル、プロピオニ ル、ブタノイル等を包含し、術語「カルボキシルアルキル」はカルボキシメチル 、カルボキシルエチル、エチレンカルボキシ等を包含し、術語「アルキルカルボ ニルアルキル」はメタノイルメチル、エタノイルエチル等を包含し、術語「アミ ドアルキル」は−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂等、術語「シアノアルキル」は−ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ等を包含し、術語「炭素数１乃至６のアルコキシ」はメトキ シ、エトキシ、ｎ−プ ロポキシ、ｎ−ペントキシ等、術語「ハロ」および「ハロゲン」はクロロ、ブロ モ、ヨードおよびフルオロを示すために使用され、術語「アシル」はＲ₁₆ＣＯ（ 式中Ｒ₁₆はＨまたは炭素数１乃至６のアルキル、たとえばメタノイル、エタノイ ル等である。）を包含し、術語「アリール」はフェニル、アルキルフェニルおよ びナフチルを包含し、術語「Ｎ−モノアルキルアミドアルキル」は−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、術語「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド アルキル」は−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃）を包 含する。テルルをベースとする化合物は、現在好ましい本発明による化合物であ る。 トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウムは下記の構 造を有する化合物である。 この化合物は、サイトカインおよびそれらの受容体の生体内および生体外生成 を刺激する能力を有することが判明しているテルルおよびセレンの有機９、１０ 、１１誘導体のファミリーである。米国特許第4,761,490号中に述べられている ように、これらの化合物は或る種の腫瘍、自己免疫疾病、免疫疾病および伝染病 の処置に際して利用出来る。 本発明において有用であるテルルまたはセレンの誘導体には、細 胞を刺激してリンホカインを生成する上述の一般式（Ａ）−（Ｆ）を有する化合 物が包含される。 これらの化合物は、室温または還流温度までの高温において適当な反応器内で 略等モル量の反応体を化合させることによって調製される。これらの反応体を溶 解し得る溶媒、たとえばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ チルスルホキシド、これらの混合物等を利用することが好ましい。構造（Ａ）の 化合物はアセトニトリルにおいてのみ得られる。好ましい方法は、反応混合物を 適切な磁気または機械的撹拌機によって攪拌しながら該反応混合物を、その溶媒 の還流温度に加熱することを要する。その反応は反応体の完全な反応を保証する ために十分な時間に亘って行えばよい。この時間は反応条件、調製される特定の 化合物および溶媒の性質によって変動するものである。反応は大気圧において行 えばよいが、所望により減圧または加圧において行ってもよい。反応は実際には 大気中に含まれる酸素、たとえば空気の存在下で行われるが、所望により不活性 雰囲気、たとえば窒素、アルゴン、ヘリウムまたはそれらの混合物を利用しても よい。反応時間１分乃至１６８時間を採用すればよいが、６−１６時間の反応時 間が好ましい。 テルルをベースとしており、かつ本発明の実施に際して使用し得る他の化合物 には、ＰｈＴｅＣｌ₃、ＴｅＯ₂、およびＴｅＸ₄（Ｃ₆Ｈ₅）₄Ｐ+（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂ Ｃ₂Ｈ₄）-（Z．Naturforsh，36，307-312(1981年)）が含まれる。下記の構造を 有する化合物もまた、包含される。 これらの化合物は、ここに本明細書の一部として引用する米国特許第4,761,49 0号中に記載されている。更に、ＴｅＣｌ₄、ＴｅＢｒ₄およびＴｅＯ₂水溶液、好 ましくは錯体、たとえばクエン酸またはエチレングリコールとのＴｅＯ₂錯体の 形状における化合物がある。 文献中に記載されている白金化合物には、全てここに本明細書の一部として引 用する米国特許第4,500,465号、米国特許第4,410,544号、JP-255943号、英国特 許第2,024,823号、英国特許2,128,615A号、米国特許第4,730,069号および米国特 許第4,140,707号中に記載される化合物が含まれる。 治療の余地がある悪性腫瘍の処理のためには、テルル化合物をヒトを含む哺乳 動物に対し経口、筋肉内、静脈内、経皮性または腹腔内経路によって投与すれば よい。経口投与量は、一回投与または分割投与において体重日用量０．１５乃至 ０．５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日用量０．０３乃至０．１ｍｇ／ｋｇ となる。非経口的投与量は、巨丸薬注入または連続的非経口的注入として与えら れる体重日用量０．０３乃至０．２ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日用量０ ．００６乃至０．０２ｍｇ／ｋｇである。使用すべき白金化合物の投与量は、処 置すべき特定の腫瘍に対して制癌効果を発揮する有効量である。この投与量は特 定の白金化合物に依存することになり、そしてこれらの投与量は文献中に開示さ れている。シスプラティンの場合は、投与量は治療される条件に依存し、そして ５日間に亘り日用量２０ｍｇ／ｍ²からであり、そして４週間ごとに１回１００ ｍｇ／ｍ²を与えることができる。カーボプラティンは４週間ごとに１回、投与 量３６０ｍｇ／ｍ²をもって投与するこ とができる。ＰＤＲ、1994年版は662−669頁において、シスプラティンおよびカ ーボプラティンをどのようにして使用するのかを開示しており、これらの頁はこ こに本明細書の一部として引用するものとする。 白金化合物とテルル化合物との組み合わせ組成物は、白金化合物約９０乃至約 １０重量部および１０乃至９０重量部のテルルまたはセレン化合物を含むことが できる。 本発明は良性腫瘍および上記の処置養生法に対して敏感な悪性腫瘍を治療する ために使用することが出来る。悪性腫瘍は原発性または転移性のものであってよ く、たとえば充実性腫瘍、白血病またはリンパ腫である。これらの悪性腫瘍には 、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、小腸癌、肺癌、ＣＭＬ、中皮腫 、黒色腫、胆嚢癌、乳癌および未知起始の腺癌が含まれる。 好ましい実施態様の説明 実施例 １ １８−２２ｇのオスおよびメスＤＢＡ／２Ｊマウスを用いて、トリクロロ（Ｏ ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンの活性 を立証した。 それぞれのマウスは第１日に塩水中のP388腫瘍細胞系懸濁液から成る１×１０⁶ 個の生育可能腫瘍細胞０．５ｍｌを腹腔内に受けた。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’− ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンをｐＨ６．４の ０．０５Ｍクエン酸塩緩衝液中に溶解した。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエ チレンテルル酸）アンモニウム溶液は５０ｍｇ／ｍｌを含み、またシスプラティ ン溶液は７５０ｍｇ／ｍｌを含んでいた。これらの溶液は新たに 調製するか、あるいは使用に先立って最長４８時間に亘り４℃で保持した。腫瘍 の接種２４時間後、薬剤を腹腔内に最初の処置として投与した。P388腫瘍による マウスの処理における処理スケジュールは以下の通りであった。（ａ）シスプラ ティン：第１、４および７日に１５０ｍｇ／マウスの１回注射、（ｂ）トリクロ ロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム：処理の最後まで第２ 日目ごとに１０ｍｇ／マウスの１回注射。各グループ１０匹のマウスから成る４ グループのマウスを次のように処理した。（１）対照としてクエン酸塩緩衝液、 （２）シスプラティン単体、（３）トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテ ルル酸）アンモニウム単体ならびに（４）シスプラティン単体およびトリクロロ （Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムの併用療法。 P388白血病腫脹保有マウスにおけるトリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレン テルル酸）アンモニウムおよびシスプラティンの相乗的制癌効果は処置したマウ スの生存率を顕著に高めた。図１に示すように、トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキ ソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびパクリタクセル(paclitaxel)の併用処 置は３２日（ｐ＜０．０１）の間、全ての処置動物の生存率７５％をもたらした 。シスプラティン単体は腫脹接種後、限定された期間内では生存率を高めたが、 ３２日目の生存は観られ無かった。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテ ルル酸）アンモニウム単体は対照と非常に類似し、生存百分率に対する累積的効 果を全く示さなかった。 トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシス プラティンによって処置されたマウスの累積的生存％ は対照マウス（ｐ＜０．０５）に比較して非常に高かった。シスプラティンを単 独で投与した場合、マウスの累積的生存％に対して僅かの効果を示したが、際立 った効果は全く示さなかった。 上記の実験において用いたのと同一タイプのマウスをもってL-1210腫瘍細胞系 により第２の一連の実験を行った。これらのマウスを、上に述べた投薬量スケジ ュールおよび処置養生法に従って１×１０⁶個の発育可能L-1210腫瘍細胞を接種 した。 その試験結果は、L-1210腫瘍細胞系はシスプラティン単体に対して鋭敏には反 応せず、これは３２日までの生存率に関し限定され、かつ目立たない効果しか示 さなかった。トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム 単体は非常に僅かの効果を示したが、２２日後の生存体は無かった。トリクロロ （Ｏ，Ｏ’− ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウムおよびシスプラティン 両者の単体は累積生存％に対して何らの際立った効果をも有さ無かった。 対照的に、トリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエチレンテルル酸）アンモニウム およびシスプラティンの併用は、３２日（ｐ＜０．０１）までの８０％生存率を もたらす明瞭な相乗効果および対照あるいはトリクロロ（Ｏ，Ｏ’−ジオキソエ チレンテルル酸）アンモニウムまたはシスプラティン単体と比較して累積百分率 または生存率に対して顕著な効果（ｐ＜０．０１）を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 329/00 Ｃ０７Ｄ 329/00 // Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．白金化合物およびテルルまたはセレン化合物を単体で用いた場合と比較し て、治療効果において単なる相加的増加以上の効果をもたらすように悪性腫瘍を 処置するために有効な各分量における白金化合物およびテルルまたはセレン化合 物の組み合わせを有する組成物であって、前記テルルまたはセレン化合物が、下 記式で示されるもの： または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄））^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およ びＲ₉は同一または異なっており、そしてそれらは水素、炭素数１乃至６のヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１ 乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルア ルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシア ルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２ 乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジア ルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノアルキル、炭素数１乃至６のア ルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル、および−ＣＯＲ₁₀（式中Ｒ₁₀ は炭素数１乃至６のアルキルである）から成る群から独立に選択されるもので あり、そしてＸはハロゲンてある。）から成る群から選択される組成物。 ２．白金化合物がシスプラティンおよびカーボプラティンから成る群から選択 される請求項１記載の組成物。 ３．白金化合物がシスプラティンである請求項２記載の組成物。 ４．白金化合物がカーボプラティンである請求項２記載の組成物。 ５．テルルまたはセレン化合物がトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’− テルル酸）アンモニウムである請求項２記載の組成物。 ６．白金化合物が配合物の約１０乃至約９０重量％を含み、そしてテルルまた はセレン化合物が配合物の約９０乃至約１０重量％を含んでいる請求項１記載の 組成物。 ７．タクサン(taxane)化合物およびテルルまたはセレン化合物の併用療法に鋭 敏である良性腫瘍または悪性腫瘍を処置する方法であって、前記方法は併用療法 に対し鋭敏である良性肺瘍または悪性腫瘍を治療するのに相乗的に有効である各 薬剤の量を同時または別々に投与することを含んで成り、前記テルルまたはセレ ン化合物が、下記式で示されるもの： または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄））^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉ は同一または異なっており、そしてそれらは水素、炭素数１乃至６のヒドロキシ アルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１乃至６ のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルアルキル 、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシアルキル 、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２乃至１ ０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジアルキル アミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノアルキル、炭素数１乃至６のアルコキ シ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル、および−ＣＯＲ₁₀（式中Ｒ₁₀は炭 素数１乃至６のアルキルである）から成る群から独立に選 択されるものであり、そしてＸはハロゲンである。）から成る群から選択される 方法。 ８．白金化合物がシスプラティンおよびカーボプラティンから選択される請求 項７記載の方法。 ９．テルルまたはセレン化合物がトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ’− テルル酸）アンモニウム、式（Ａ）で示される化合物（式中Ｑはテルルであり、 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₈およびＲ₉は水素であり、そしてｔ、ｕおよびｖは０である。）で ある請求項８記載の方法。 １０．白金化合物およびテルルまたはセレン化合物が逐次的に投与される請求 項７記載の方法。 １１．白金化合物およびテルルまたはセレン化合物が同時に投与される請求項 ７記載の方法。 １２．白金化合物およびテルルまたはセレン化合物を含み、更に１種類以上の 薬学的に受容可能な不活性または生理学的に活性な希釈剤またはアジュバントと 併用される薬学的組成物。