JPH10511108A - テモゾロミドおよびシスプラチンを含む進行ガンに対する組み合わせ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 進行ガンの処置が必要な患者の、進行ガンを処置する方法が開示される。テモゾロミドおよびシスプラチンが、臨床的応答を達成するのに十分な量で組み合わせて投与される。

Description

【発明の詳細な説明】 テモゾロミドおよびシスプラチンを含む 進行ガンに対する組み合わせ治療 ガン処置の多くの進歩、ガンの危険性を大きく減少し得る周知のライフスタイ ル変化、およびいくらかのガンが提供する早期の警告徴候にも拘わらず、多くの 患者はなお、治癒または顕著な緩和の合理的な希望をもたらす従来の治療が適用 不可能な進行ガンを発症する。本発明は、２種の公知の抗腫瘍剤を組み合わせ治 療に使用して、そのような進行ガンに対してポジティブな効果を提供する。この 組み合わせ治療はまた、２種の抗腫瘍剤の、耐え難い副作用をもたらさない量の 投与を可能にすることが期待される。 テモゾロミドは、その抗腫瘍効果について知られている。例えば、１つの研究 によれば、臨床的応答が、進行メラノーマを有する患者の17％において達成され た（Newlands ESら、Br J Cancer 65(2)287-298l、1992）。別の研究において、 臨床応答は、進行メラノーマを有する患者の21％において達成された（Journal of Clinical Oncology、13巻、第４号(４月)、1995、910-913頁）。しかしなが ら、テモゾロミドは、用量限界副作用（例えば、血液学的な毒性、骨髄抑制（my elosuppression）、貧血、白血球減少症など）を有する。 シスプラチンは、抗腫瘍特性を有することが知られている（例えば、B．Rosen bergら、Nature 205、698(1965)および222、385(1972)を参照）。しかしながら 、これも用量限界副作用（例えば、腎毒性および聴器毒性）を有する。 進行ガンを高い応答速度または減少した副作用、あるいはその両方で処置する ための方法が必要である。 発明の要旨 本発明は、進行ガンの処置が必要な患者の進行ガンを処置する方法として要約 され得る。この方法は、テモゾロミドおよびシスプラチンを、臨床応答を達成す るのに十分な量で投与する工程を包含する。テモゾロミドは、シスプラチンと組 み合わせて患者に投与される。すなわち、テモゾロミドおよびシスプラチンの用 量は、同じ時間的期間の間に投与される。好ましい特定の用量スケジュールを、 以下に列挙する。 発明の詳細な説明 本明細書中で引用するすべての参考文献は、本明細書中で参考として援用する 。 用語「テモゾロミド」は、以下の式を有する化合物を意味することが意図され る。 テモゾロミドの一つの化学名は、3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ-[5, 1-d]1,2,3,4-テトラジン-8-カルボキシイミドである。テモゾロミドの合成は周 知である。例えば、Stevensら、J.Med.Chem、1984、27、196-201およびWangら、 J.Chem．Soc.,Chem．Commun.,1994、1687-1688頁を参照。 シスプラチン（シス-ジアンミンジクロロ白金、Merck Index化合物番号2319、 第11版）は、以下の式を有する： 本発明で処置可能な進行ガンは、悪性のメラノーマ、悪性の転移したメラノー マ、肺ガン、乳ガン、脳ガン、卵巣ガン、頭および／または頚のガン、肉腫、前 立腺ガン、および少なくとも部分的にシスプラチン処理に応答することが知られ ている他のガンであって、従来の治療が治癒をもたらしそうにない病期まで進行 したガンである。 進行ガンを罹患する人は、１つ以上の以下の徴候または症状を示し得る。 (a)ガン性腫瘍の存在 (b)疲労 (c)痛み (d)全身腫瘍組織量による減少した性能（performance）状態、および (e)それぞれの特定のガンに関連する周知の症状 本発明を実施するために、テモドロミドおよびシスプラチンは、１つ以上の上記 の徴候または症状を示す患者に、１つ以上の徴候または症状を除去するかまたは 少なくとも緩和するのに十分な量で投与される。 本発明の組み合わせ治療を実施するための、好ましいテモゾロミドの用量は、 １日につき、患者の体表面積１ｍ²あたり50〜400mgであり、より好ましくは75〜 300mg／ｍ²であり、そして最も好ましくは100〜200mg／ｍ²／日である。テモゾ ロミド投与の毎日の用量は、２〜１０日の期間、１日に１回投与されることが好 ましく、より好ましくは３〜８日の期間であり、そして最も好ましくは５日の期 間である。 あるいは、テモゾロミドは、ずっと長い期間において少ない容量で投与され得 る。例えば、テモゾロミドは、11日間〜６週間の間、毎日、50〜150mg／m²／日 の用量で投与され得る。 テモゾロミドは、従来の薬学的なキャリアと混合されたカプセル形態で経口的 に投与され得る。好ましいテモゾロミドカプセル処方は以下の通りである： 患者は、テモゾロミド投与の前の４時間および投与後の２時間の間、水を除き 絶飲絶食することが特に好ましい。 シスプラチンは、好ましくは、テモゾロミド投与期間の第１日に、テモゾロミ ドの最初の日の投与の後約４時間で、単一の静脈内注射で投与される。十分な水 和を維持するために、20meqのKCl/Lを有する通常の生理食塩水および１gmの硫酸 マグネシウムの１リットルを、約250ml／時間の速度でシスプラチン注射の前お よび後に投与する。注射におけるシスプラチンの量は、好ましくは、患者の体表 面積１ｍ²あたり25〜300mgであり、より好ましくは50〜150mg／m²であり、そし て最も好ましくは75〜100mg／ｍ²である。適切な尿の排出（output）を維持する ために追加の流体が与えられ得る。シスプラチンは、好ましくは、500mlの通常 の生理食塩水（12.5gmのマンニトールを含む）で、１時間の期間にわたって投与 される。 あるいは、上記の段落で列挙したシスプラチンの用量は、２〜５日間の期間に わたって投与され得る。患者の体表面積１m²あたり100mg／日までが、連続する ５日間の間に毎日投与され得る。 テモゾロミド投与期間の最初の日から約28〜42日間の期間の後、好ましくは28 日の後、別の投与サイクルを行い得る。このサイクルでは、テモゾロミドは、投 与期間の１日目および引き続く日のそれぞれに投与され、そしてシスプラチンは １日目に投与され、または少し好ましくないが２〜５日間にわたって投与される 。例えば、５日間のテモゾロミド投与期間、１日のシスプラチン投与期間、およ び28日間の処理サイクルの間、処置は、５日間行われ（テモゾロミド処置は１〜 ５日目であり、そしてシスプラチン処置は１日目である）、続いて28−５＝23日 間の間、何も処置を行わず、さらに第２のサイクルの開始としての５日間の処置 が続く。 処置サイクルは、臨床応答が達成されるまで、または耐え難い副作用が発生す るまで続けられ得る。テモゾロミドおよび／またはシスプラチンの用量は、耐え 難い副作用が発生しない限り、各新しい処置サイクルのたびに増やし得る。もし 耐え難い副作用が発生する場合には、用量をまた減らし得る。現在では、シスプ ラチン用量を一定に維持しながら、テモゾロミドの用量を徐々に調節することが 好ましい。 テモゾロミドおよびシスプラチンの両方の一般的な、しかし耐え得る副作用は 、吐き気および嘔吐である。これは、テモゾロミドに関連する抗嘔吐薬の投与に より緩和され得る。抗嘔吐薬オンダンセトロン（Ondansetron）をp.o.で、約８m gの用量で、テモゾロミドの投与約30分前に与えることが好ましい。同様に、オ ンダンセトロン32mgをIVでまたはグラニセトロン（Granisetron）１mgをIVでお よびデカドロン（Decadron）10mgをIVでシスプラチン注射の約30分前に投与する ことが好ましい。もちろん、他の抗嘔吐薬（例えば、Haldol、Benadryl、および Ativan）もまた必要に応じて使用され得る。 もちろん、両方の活性成分の他の投与形態（例えば、鼻からのスプレー、経皮 、坐薬的、除放性投与形態、静脈内注射など）も利用可能であるので、意図され る。活性成分を破壊することなく適切な用量が送達される限り、いかなる投与形 態も有効である。 処置の有効性は、制御された臨床試験により決定され得る。測定可能なまたは 評価可能な腫瘍の進行ガンを有する患者は、本研究に含まれ得る。測定可能な腫 瘍は、少なくとも２次元で測定可能な腫瘍（例えば、通気された肺（aerated lu ng）に囲まれた肺腫瘍、皮膚の小結節、または表層リンパ節）である。評価可能 な腫瘍は、１次元で測定可能な腫瘍（例えば、通気された肺に完全には囲まれて いない肺腫瘍または１次元で測定可能な明白な腹部もしくは軟組織の固まり）で ある。疾患の範囲に高度に関連することが示されている腫瘍マーカーもまた、評 価可能な疾患（例えば、前立腺ガンについてのPSA、卵巣ガンについてのCA-125 、乳ガンについてのCA-15-3など）を提供すると考えられる。 腫瘍は、処置の前および後に、最も正確な測定を提供する任意の手段（例えば 、CTスキャン、MRIスキャン、超音波検査など）により測定または評価される。 以前に照射された領域（field）の新しい腫瘍またはその不存在もまた、抗腫瘍 応答の評価に用いられる。応答を評価する基準は、WHO Handbook of Reporting Results of Cancer Treatment、WHo Offset Publication 1979、49-World Healt hOrganization、Genevaの基準と同様である。以下の結果は、１次元的に測定可 能な腫瘍および２次元的に測定可能な腫瘍について規定される。 完全な応答：４週間以上離れた２つの観察により測定されるすべての臨床的に 検出可能な悪性の疾患の完全な消失 部分的な応答：(a)２次元的に測定可能な腫瘍について、４週間以上離れた２ つの観察により決定されるすべての測定可能な腫瘍の最大の垂直な直径の積の、 合計の少なくとも50％の減少。(b)１次元的に測定可能な腫瘍について、４週間 以上離れた２つの観察により測定されるすべての腫瘍の最大直径の合計の少なく とも50％の減少。患者が複数の腫瘍を有する場合には、すべての肺瘍が退行した ことは、本明細書中に定義する部分的応答を達成するためには必要ではないが、 いずれの腫瘍も進行してはならず、そして新しい腫瘍が発生してはならない。 安定な疾患：(a)２次元的に測定可能な腫瘍について、すべての測定可能な腫 瘍の最大の垂直な直径の積の合計の50％未満の減少から25％未満の増加。(b)１ 次元的に測定可能な腫瘍について、すべての腫瘍の直径の合計の50％未満の減少 から25％未満の増加。(a)および(b)について、新しい腫瘍は発生してはならない 。 臨床応答なし、すなわち進行性疾患：少なくとも１つの２次元的に測定可能な 腫瘍の最大の垂直な直径の積の50％以上の増加、または少なくとも１つの１次元 的に測定可能な腫瘍の測定可能な長さ（dimension）の25％を超える増加として 定義される。 １次元的に測定可能な腫瘍および２次元的に測定可能な腫瘍の両方を有する患 者について、すべての応答が、以下の表に従って決定される。 もちろん、他の公知の進行ガンの徴候または症状の除去または緩和、特に以前列 挙されたものもまた本発明の有効性を評価するために使用され得る。 進行ガンは、処置の開始の14日前に評価すべき（すなわち腫瘍を測定すべき） である。これらのガンは、テモゾロミドおよびシスプラチンの最初の用量の投与 の１日目の約28日後に、再評価するべきである。この最初の投与の28日後、別の 投与期間を行ってもよく、そしてこの第２のサイクルの開始の28日後、評価が行 われる。処置サイクルは、臨床応答が達成されるかまたは受容不可能な毒性が発 生するまで継続し得る。 本発明の別の局面は、通常テモゾロミドおよびシスプラチンに関連する副作用 が減少した進行ガンの処置である。この目的は、２種の活性成分の、より少ない 容量の投与または組み合わせの相乗作用的効果によりもたらされるより短い投薬 期間により達成され得ると考えられる。 テモゾロミドの最も重篤な副作用は、血液学的な毒性である。テモゾロミドの 用量制限毒性は、本明細書中で、以下のように定義される ＣＴＣグレード４の好中球減少（バンドを含む好中球の絶対数が0.5×10³／mm³ 未満）（５日間では回復しない）、または ＣＴＣグレード４の貧血（ヘモグロビンが6.5ｇ／dl未満）、または ＣＴＣグレード３の血小板減少（血小板数が50×10³／mm³未満）、または ＣＴＣグレード４の血小板減少（血小板数が25×10³／mm³未満）。 シスプラチンの最も一般的な副作用は、腎毒性である。用量制限毒性は、投薬 時から２週間を超える期間、2.2mg／dlを超える血清クレアチンが持続する原因 となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．進行ガンの処置が必要な患者の、進行ガンを処置する方法のためのテモゾ ロミドおよびシスプラチンであって、 該方法は、テモゾロミドおよびシスプラチンを投与する工程を包含し、 ここで、テモゾロミドの投与量は、２〜１０日の期間、１日につき、患者の体表 面積１ｍ²あたり50〜400mgであり、そしてシスプラチンの投与量は、テモゾロミ ド投与の最初の日に、単一の用量として、患者の体表面積１ｍ²あたり25〜300mg である。