PT858341E - Terapeutica de combinacao para cancro avancado compreendendo temozolomida e cisplatina - Google Patents
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Description
ί ^Α
DESCRIÇÃO "TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO PARA CANCRO AVANÇADO COMPREENDENDO TEMOZOLOMIDA E CISPLATINA"
Apesar dos numerosos avanços no tratamento do cancro, as bem conhcidas mudanças no estilo de vida que podem reduzir muito o risco de cancro e os sinais precoces que alguns cancros proporcionam, muitos pacientes desenvolvem cancros avançados para os quais não estão disponíveis terapias convencionais que ofereçam qualquer esperança razoável de cura ou paliativa significante. Esta invenção destina-se à utilização de dois agente antitumorais conhecidos em terapia de combinação para proporcionar um efeito positivo em tais cancros avançados. Também se espera que a terapia de combinação permita a administração dos dois agentes antitumorais em quantidades que não resultem em efeitos laterais intoleráveis.
A temozolamida é conhecida pelos seus efeitos antitumorais. Por exemplo, num estudo foram conseguidas respostas clínicas em 17% dos pacientes sofrendo dc mclanoma avançado (Newlands ES. et al., Br. J. Câncer 65 (2) 287-2981, 1992). Noutro estudo foi conseguida uma resposta clínica em 21% dos pacientes com melanoma avançado(J. of Clinicai Oncology, Vol. 13, N° 4 (Abril), 1995, pp 910-913). Contudo, a temozolomida tem efeitos laterais como a toxicidade hematológica, mielosupressão, enemia, leucopenia, etc. que limitam a dose.
Sabe-se que a cisplatina possui propriedades antitumorais (ver, por exemplo, B. Rosenberg et al, Nature 205, 698 (1965) e 222, 385 (1972). -2-
νΟ (
Contudo, também, ela possui efeitos laterais como a nefrotoxicidadc c ototoxicidade, que limitam a dose. A utilização combinada de cisplatina e de temozolomida in vitro é referida em J. Chemother., 7(3), pp 224-229,1995.
Existe necessidade de um método para o tratamento de cancros avançados com uma percentagem de respostas mais elevada ou efeitos laterais reduzidos, ou ambos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção pode ser resumida como um método para tratamento de cancro avançado em pacientes necessitando de tal tratamento compreendendo a administração de temozolomida e cisplatina em quantifdades suficientes para conseguirem uma resposta clínica. A temozolamida é administrada ao paciente em combinação com a cisplatina, isto é, as doses de temozolomida e cisplatina são administradas durante o mesmo período de tempo. Os planos de dosagem específica preferidos são listados abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA O termo “temozolomida”pretende designar um composto possuindo a fórmula:
3 -3- ί^γ'ο C--
Um nome químico para a temozolomida é 3,4-dihidro-3-metil-4- oxoimidazo[5,l-d]l,2,3,4-tetrazin-8-carboximida. A síntese da temozolamida é bem conhecida. Ver, por exemplo, Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 196-201 e Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, pp 1687-1688. A cisplatina (cis-diaminadicloroplatina, composto n°. 2319 do Merck Index, 1 Ia edição) possui a fórmula
Cl NH3
Cancros avançados tratáveis por esta invenção incluem melanoma maligno, incluem melanoma maligno metastizado, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do cérebro, cancro do ovário, cancro da cabeça e/ou pescoço, sarcoma, cancro da próstata e outros cancros que se sabem responder pelo menos parcialmente ao tratamento com cisplatina, que avançaram até um estádio em que não é provável que a terapia convencional proporcione a cura.
Uma pessoa sofrendo de cancro avançado pode exibir um ou mais dos sintomas ou sinais seguintes: (a) presença de tumor canceroso, (b) fadiga, (d) diminuição de rendimento devido a sobrecarga do tumor, e (e) os sintomas bem conhecidos associados a cada tipo específico de cancro.
Para praticar a invenção, a temozolomida e a cisplatina são administradas ao paciente que exibe um ou mais dos sinais ou sintomas acima em quantidades suficientes para eliminar ou pelo menos aliviar um ou mais dos sinais ou sintomas. A dosagem preferida de temozolomida para praticar a terapia de combinação desta invenção é de 50 a 400 mg por m2 de superfície corporal do paciente, mais preferencialmente de 75 a 300 mg/m2 e ainda mais preferencialmente de 100 a 200 mg/m2/dia. É preferido que a dosagem diária de temozolomida seja administrada uma vez por dia durante um período de 2 a 10 dias, mais preferencialmente durante um período de 3 a 8 dias e mais prcfercncialmentc durante um período de 5 dias.
Altemativamente a temozolomida pode ser administrada durante um período muito mais longo a uma dosagem reduzida. Por exemplo, a temozolomida pode ser administrada diariamente durante 6 dias a 6 semanas a uma dosagem de 50 a 150 mg/m2/dia. A temozolomida pode ser administrada oralmente sob a forma de cápsulas em que está misturada com veículos farmacêuticos convencionais. As formulações preferidas de temozolomida em cápsula são:
Ingrediente temozolomida Lactose Anidra NF Amido Glicolato de Sódio NF Dióxido de Silício Colóidal NF Ácido Tartárico NF Ácido Estérico NF Tamanho da Cápsula* mg/Cápsula 5 20 100 250 132,8 182,2 175,7 154,3 7,5 11,0 15,0 22,5 0,2 0,2 0,3 0,7 1,5 2,2 3,0 9,0 3,0 4,4 6,0 13,5 3 2 1 0 *Cápsulas opacas brancas, ser preservantes, em duas peças de gelatina rija É especialmente preferido que o paciente se abstenha de toda a comida ou bebida, excepto água, durante quatro horas antes da administração da temozolomida e durante as duas horas seguintes. A cisplatina é preferencialmente administrada com um infusão intravenosa simples no dia um do período de administração da temozolomida, cerca de quatro horas após a administração da temozolomida no primeiro dia. Para se manter uma hidratação suficiente, é administrado antes e depois da infusão de cisplatina, um litro de solução salina normal com 20 meq de KC1/L e 1 g dc sulfato de magnésio a um ritmo de cerca de 250 mL/hora. A quantidade de cisplatina na infusão situa-se preferencialmente de 25 a 300 mg por m2 de superfície corporal do paciente, mais preferencialmenie de 50 a 150 mg/m2 e ainda mais preferencialmente de 75 a 100 mg/m2. Pode ser administrado fluido adicional para manter uma quantidade de urina adequada. A cisplatina é preferencialmente administrada com 500 mL de solução salina normal contendo 12,5 mg de manitol durante um período de uma hora.
Altemativamente a dosagem de cisplatina descrita no parágrafo
-6- acima pode ser administrada durante um período de 2 a 5 dias. Podem ser administrados até 100 mg/dia/m2 de superfície corporal do paciente durante 5 dias consecutivos.
Após um período de cerca de 28 a 42 dias, preferencialmente 28 dias, a partir do primeiro dia do período de administração de temozolomida, pode ser efectuado outro ciclo de administrações, com a temozolomida a ser administrada no dia um e em cada um dos dias subsequentes do período de administração, sendo a cisplatina administrada no dia um , ou menos prefcrcncialmcnte durante um período de 2 a 5 dias. Por exemplo, para um período de administração de temozolomida, um período de administração de cisplatina de um dia e um ciclo de tratamento de 28 dias, o tratamento será efectuado durante cinco dias (tratamento com temozolomida nos dias 1 a 5 e tratamento com cisplatina no dia 1), seguido de 28 -5 = 23 dias durante os quais não é administrado nenhum tratamento, seguidos por mais cinco dias de tratamento como início do segundo ciclo.
Os ciclos de tratamento podem continuar até ser conseguida uma resposta clínica ou até serem encontrados efeitos laterais intoleráveis. As dosagens de temozolomida e/ou cisplatina podem ser aumentadas com cada novo ciclo dc tratamento, desde que não sejam encontrados efeitos laterais intoleráveis. As dosagens também podem ser diminuídas, se forem encontrados efeitos laterais intoleráveis. Presentemente é preferido ajustar a dosagem de temozolomida enquanto se mantém a dose de cisplatina constante.
Um efeito lateral comum mas tolerável tanto da temozolomida como da cisplatina são a náusea e o vómito. Isto pode ser aliviado por administração de um anti-emético em conjunção com a temozolomida. E preferido que seja administrado p.o. o anti-emético Ondansetron numa dose de -7-cerca de 8 mg cerca de 30 minutos antes da administração da temozolomida. De igual modo, é preferido administrar 32 mg IV de Ondansetron ou I mg IV de Granisetron e 10 mg IV de Decadron cerca de 30 minutos antes da infusão de cisplatina. Claro que podem ser utilizados outros anti-eméticos tais como Haldol, Benadril e Ativan se necessário.
Claro que são contempladas outras formas de administração de ambos os ingredientes activos conforme se tomem disponíveis, tais como por "spray" nasal, transdérmicamente, por supositório, por forma de dosagem de libertação controlada, por injccção IV, etc. Qualquer forma de administração será igualmente eficaz desde que sejam proporcionadas as dosagens adequadas sem destruir o ingrediente activo. A eficácia do tratamento pode ser determinada por testes clínicos controlados. Serão incluídos no estudo pacientes sofrendo de cancros avançados com tumores mensuráveis ou avaliáveis. Um tumor mensurável é u que pode ser medido em pelo menos duas dimensões tal como o cancro do pulmão rodeado por pulmão limpo, um nódulo cutâneo ou um nódulo linfático superficial. Um tumor avaliável é um que pode ser medido numa dimensão, como o tumor do pulmão não rodeado completamente por pulmão limpo ou uma massa abdominal palpável de tecido mole que pode ser medida numa dimensão. Os marcadores tumorais, que se têm revelado muito correlacionados com a extensão da doença serão também considerados para proporcionar uma avaliação da doença, tais como PSA para o cancro da próstata, CA-125 para o cancro do ovário, CA-15-3 para o cancro da mama, etc. O tumor será medido ou avaliado antes e depois do tratamento por quaisquer meios que proporcionem a medida mais precisa, tais como varrimento por CT, varrimento por MRI, Ultra-sonografia, etc. Novos tumores ou a sua -8-
Atb-rlr' £
ausência em campos préviamente irradiados também podem ser utilizados para avaliar a resposta anti-tumoral.. Os critérios para avaliação da resposta serão semelhantes aos da WHO Handbook of Reporting Results of Câncer Treatment, WHO Offset Publication, 1979, 49-World Health Organization, Geneva. Os resultados seguintes são definidos para tumores mensuráveis uni e bidimen-sionalmente.
Resposta completa: Desaparecimento completo de toda a doença maligna clinicamente detectável, em duas observações separadas por não menos de quatro semanas.
Resposta parcial: (a) para tumores mensuráveis bidimensional-
mente, uma diminuição de pelo menos 50% no produto da soma do diâmetro perpendicular maior de todos os tumores mensuráveis, determinado em duas observações separadas por não menos de quatro semanas, (b) para tumores mensuráveis unidireccionalmente uma diminuição de pelo menos 50% na soma dos diâmetros maiores de todos os tumores, determinado em duas observações separadas por não menos de quatro semanas. Nos casos em que o paciente possui tumores múltiplos, não é necessário que todos os tumores tenham regredido para se atingir uma resposta parcial tal como aqui definida, mas nenhum tumor deve ter progredido e não deve Ter aparecido nenhum novo tumor.
Doenca estável: (a) para tumores mensuráveis bidimensionalmente, uma diminuição inferior a 50% até um aumento inferior a 25% no produto da soma do diâmetro perpendicular maior de todos os tumores mensuráveis, (b) para tumores mensuráveis unidireccionalmente, uma diminuição inferior a 50% até um aumento inferior a 25% na soma do diâmetro de todos os tumores. Tanto para (a) como para (b) não devem aparecer novos tumores. -9-
Sem resposta clínica, i.e., doença progressiva, é definida como um aumento de mais de 50% no produto dos diâmetros perpendiculares maiores para pelo menos um tumor mensurável bidimensionalmente, ou um aumento de mais de 25% na dimensão mensurável de pelo menos um tumor mensurável unidimensionalmente.
Para pacientes possuindo tumores mensuráveis tanto uni como bidimensionalmente, a resposta global será determinada de acordo com a tabela que se segue.
Resposta em Resposta em doença mensurável doença mensurável bidimensionalmente unidimensionalmente Resposta Global DP qualquer DP qualquer DP DP DE DEouRP DE DE RC RP RP DE ou DP ou RC RP RC DEouRP RP RC RC RC
Abreviaturas: DP: Doença Progressiva RC: Resposta Completa RP: Resposta parcial DE: Doença Estável - 10- A* f- ./Η
Claro que a eliminação ou o alívio de outros sinais ou sintomas conhecidos de cancro avançado, especialmente os anteriormente listados também podem ser utilizados para avaliar a eficácia desta invenção.
Os cancros avançados devem ser avaliados, i.e. os tumores medidos, etc., não mais do que 14 dias antes do início do tratamento. Estes cancros devem ser reavaliados cerca de 28 dias depois do dia 1 de administração da primeira dose de temozolomida e de cisplatina. Vinte e oito dias após esta administração inicial pode ser efectuado outro período de administração, e a avaliação ser realizada 28 dias depois do início deste segundo ciclo. Os ciclos de tratamento podem ser continuados até ser obtida uma resposta clínica ou até ser encontrada uma toxicidade inaceitável.
Outro aspecto desta invenção é o tratamento de cancro avançado com efeitos laterais normalmente associados à temozolomida e à cisplatina, reduzidos. Acredita-se que este objectivo pode ser conseguido por administração de doses mais baixas dos dois ingredientes activos ou por duração mais curta da dosagem facultado pelo efeito sinergético da combinação. O efeito lateral mais sério da temozolomida é a toxicidade hematológica. A dose limitada pela toxicidade é aqui definida como
Neutropenia CTC de Grau 4 (contagem absoluta de neutrófilos, incluindo bastonetes, inferior a 0,5 x 103/mm3) que não seja solucionada em 5 dias, ou
Anemia CTC de grau 4 (hemoglobina inferior a 6,5 g/dL), ou
Trombocitopenia CTC de grau 3 (contagem de plaquetas inferior a 50 x 103/mm3), ou - 11 -
Trombocitopenia CTC de grau 4 (contagem de plaquetas inferior a 25 x 103/mm3). O efeito lateral mais comum da cisplatina é a nefrotoxicidade. A toxicidade limitante da dose provocará um nível de creatinina no soro superior a 2,2 mg/dL persistindo por mais de duas semanas desde o tempo da dosagem.
Lisboa, 6 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de temozolomida no fabrico de uma composição farmacêutica para tratamento de cancro avançado em pacientes por um regime de tratamento compreendendo a administração de temozolomida e cisplatina, em que a quantidade de temozolomida administrada é de 50 a 400 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente por dia durante um período de 2 a 10 dias, e a quantidade de cisplatina administrada é de 25 a 300 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente como uma dose única no primeiro dia da administração de temozolomida.
- 2. Utilização de cisplatina no fabrico de uma composição farmacêutica para tratamento de cancro avançado em pacientes por um regime de tratamento compreendendo a administração de temozolomida e cisplatina, em que a quantidade de temozolomida administrada é de 50 a 400 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente por dia durante um período de 2 a 10 dias, e a quantidade de cisplatina administrada é de 25 a 300 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente como uma dose única no primeiro dia da administração de temozolomida.
- 3. A utilização tanto de temozolomida como de cisplatina no fabrico de uma composição farmacêutica para tratamento de cancro avançado em pacientes por um regime de tratamento compreendendo a administração de temozolomida e cisplatina, em que a quantidade de temozolomida administrada é de 50 a 400 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente por dia durante um período de 2 a 10 dias, e a quantidade de cisplatina administrada é de 25 a 300 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente como uma dose única no primeiro dia da administração de temozolomida.
- 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que, começando de 28 a 42 dias após o primeiro dia do período de administração de temozolomida, se repetem as administrações de temozolomida e cisplatina.
- 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de temozolomida administrada é de 75 e 300 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente por dia durante um período de 3 a 8 dias, e a quantidade de cisplatina administrada é de 50 a 150 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente como uma dose única no primeiro dia da administração de temozolomida.
- 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de temozolomida administrada é de 100 e 200 mg por m de área da superfície corporal do paciente por dia durante um período de 5 dias, e a quantidade de cisplatina administrada é de 75 a 100 mg por m2 de área da superfície corporal do paciente como uma dose única no primeiro dia da administração de temozolomida.
- 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, cm que, começando 28 dias após o primeiro dia do período de administração de temozolomida, se repetem as administrações de temozolomida e cisplatina.
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a temozolomida é administrada oralmente após o paciente ter jejuado de comida e líquidos que não água, durante 4 horas antes da -3-administração de temozolomida e durante 2 horas após a administração de temozolomida, e a cisplatina é administrada por infusão intravenosa.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a temozolomida é administrada oralmente durante um período de 6 dias a seis semanas. Lisboa, 6 de Dezembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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