JPH10511359A

JPH10511359A - フィブリノゲン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JPH10511359A
Application number: JP8520041A
Authority: JP
Inventors: アリ，ファディア・エル−フィーヘイル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1998-11-04
Also published as: EP0796098A1; US6037343A; WO1996019223A1; EP0796098A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板凝集の阻害に有効な式：

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノゲン受容体拮抗物質発明の分野本発明は血小板凝集を阻害する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物の使用法に関する。発明の背景血小板の凝集は、主に、インテグリンと称する付着レセプターの一種であるフィブリノゲンレセプター、またはＧＰIIｂ-IIIａ血小板レセプター複合体により媒介されると考えられる。インテグリンレセプターの天然のリガンドは、しばしば、Ａrg-Ｇly-Ａsp配列を含有するタンパク質であることが判明している。ＧＰ IIｂ−IIIａレセプターに関する天然のリガンドであると考えられるＶon Ｗille brandファクターおよびフィブリノゲンはその一次構造においてＡrg-Ｇly-Ａsp （１文字のアミノ酸コードではＲＧＤ）配列を有する。機能的には、これらのタンパク質は隣接する血小板のＧＰIIｂ-IIIａレセプターと結合および架橋し、それにより、血小板の凝集を起こしうる。フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンもまたＧＰIIｂ -IIIａと結合することが立証されているＲＧＤ含有タンパク質である。フィブロネクチンは血漿中に見いだされ、構造タンパク質として細胞内基質中に見いだされる。構造タンパク質およびＧＰIIｂ-IIIａ間の結合は、血小板を損傷した血管壁に付着させるように機能する。ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を有する直鎖状および環状ペプチドが、ＷＯ８９／０５１５０（ＰＣＴＵＳ８８／０４４０３）に開示されている。ＥＰ０２７５７４８は、ＧＰIIｂ-IIIａレセプターに結合し、血小板凝集を阻害する直鎖状のテトラないしヘキサペプチドおよび環状ヘキサないしオクタペプチドを開示している。他の直鎖状および環状ペプチドがＥＰ−Ａ０３４１９１５に報告されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。しかし、このような阻害剤のペプチド状構造は、薬剤のデリバリー、代謝安定性および選択性などにおいてしばしば問題を提起する。天然のアミノ酸配列で構成されないフィブリノゲンレセプターの阻害剤がＥＰ−Ａ０３７２４８６、ＥＰ−Ａ０３８１０３３およびＥＰ−Ａ０４７８３６３に開示されている。ＷＯ９２／０７５６８（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０８１６６）は、単環式７員環構造を形成することによりＲＧＤ配列におけるγ−ターン構造を模倣したフィブリノゲンレセプター拮抗物質を開示している。しかし、有効なin vivoおよびin vitro効果を有し、アミノ酸配列のペプチド骨格構造を有しない新規フィブリノゲンレセプター拮抗物質（例えば、ＧＰIIｂ-IIIａタンパク質の阻害物質）についてなお要求がある。本発明は、新規化合物を開示する。これらの化合物はＧＰIIｂ-IIIａレセプターを阻害し、血小板の凝集を阻害する。発明の要約一態様において、本発明は以下の式（Ｉ）に記載するような化合物である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とからなる、血小板凝集または血餅形成を抑制する医薬組成物である。本発明はさらに、これを必要とする哺乳動物における血小板凝集の抑制法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる方法である。別の態様において、本発明はフィブリン溶解療法の後の哺乳動物における動脈または静脈の再閉塞の抑制法であって、有効量のフィブリン溶解剤および式（Ｉ）の化合物を内部投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、卒中、一過性虚血発作、および心筋梗塞の治療法である。発明の詳細な記載本発明は、血小板凝集を抑制する化合物を開示する。本発明の化合物は、ＧＰ IIｂ-IIIａレセプターに有利と相互作用すると考えられる。特定の作用機構と結び付けるものではないが、これらの化合物は、フィブリノゲンの血小板結合フィブリノゲンレセプターＧＰIIｂ-IIIａとの結合を抑制し、他の付着タンパク質と推定ＲＧＤ結合部位の拮抗作用により相互作用すると考えられる。本発明の化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ*は、またはであり；Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＮＲ'Ｒ'であり；ＸおよびＱは独立してＣＨまたはＮ（ここに、ＸおよびＱは同時にＮでないとする）であり；ＤはＣＨまたはＮ（ここに、ＤがＮである場合、Ｒ"はＮＲ'Ｒ'であるとする）であり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²− Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2 Ｒ²、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6 、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ²Ｒ² 、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ² 、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；り；ｓは１ないし４であり；ｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明に含まれる。プロドラッグは、in vivoで式（Ｉ）に係る活性な親薬剤を放出する共有結合した担体と考えられる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に記載しないかぎり、本発明は通常の技術により合成され、分割される各独自の非ラセミ化合物を含む。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲に含まれる。特に記載しないかぎり、ある一の場合のどの置換基の意味も他の場合でのその意味するところ、または他の置換基の意味するところと無関係である。式（Ｉ）に関して、式（Ｉａ）：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；ＸおよびＱは独立してＣＨまたはＮ（ここに、ＸおよびＱは同時にＮでないとする）であり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ₂、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；ｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が好ましい。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ² 、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ² であり、Ｒ¹がＯＲ'であり、ＸおよびＱがそれぞれＣＨであるものである。好ましい式（Ｉａ）の化合物は：Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−ベータ−アラニン；Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリルグリシン；Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−４−アミノ酪酸；およびＮ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］テレフタリル−ベータ−アラニン；またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）に関して、式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；あり；ｓは１ないし４であり；ｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩も好ましい。好ましくは、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ² 、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ² であり、Ｒ¹がＯＲ'であるものである。好ましい式（Ｉｂ）の化合物は：Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ−アラニン；Ｎ−｛［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ｝イソフタリル−ベータ− アラニン；Ｎ−｛［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ｝テレフタリル−ベータ−アラニン；およびＮ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ− アラニン；またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉ）に関して、式（Ｉｃ）：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＮＲ'Ｒ'であり；ＸはＣＨまたはＮであり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳ(Ｏ)_0-2ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；ｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩も好ましい。好ましくは、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ² 、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ² であり、Ｒ¹がＯＲ'であり、ＸがＮであるものである。好ましい式（Ｉｃ）の化合物は：Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］イソフタリル−ベータ−アラニン；およびＮ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］テレフタリル−ベータ−アラニン；またはその医薬上許容される塩である。前記において、Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその単純な脂肪族異性体を包含することを意図とする。本明細書におけるＣ_2-6アルケニルは、２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基の炭素−炭素−重結合が炭素−炭素二重結合に換わっているものを意味する。Ｃ_2-6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかのペンテンおよびヘキセンの異性体を包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包まれる。Ｃ_2-6アルキニルは、２ないし６個の炭素原子を有するアルキル基の炭素−炭素−重結合が炭素−炭素三重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ_2-6アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシンの単純な異性体を包含する。本明細書におけるアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１ないし３個のＲ¹¹基により置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。特に、Ｒ¹¹ は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩである。本明細書において用いるアラルキルＣ_1-6は、Ｃ_1-6アルキル鎖に結合したアリール基を意味する。ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし３個の複素原子を含有する所望により置換されていてもよい５または６員芳香族単環、または９または１０員二環であって、安定であり、通常の化学合成により得られるものを示す。ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、およびピリジンである。化学合成により得られる安定なヘテロアリール環上のＲ¹¹から選択されるような３個までの置換基の組み合わせは本発明の範囲に含まれる。本明細書において用いるヘテロアラルキルＣ_1-6は、Ｃ_1-6アルキル鎖に結合したヘテロアリール基を意味する。ある種の基は本明細書において略記する。ｔ−Ｂuは第三ブチル基を意味し、Ｂocはｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、Ｆmocはフルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、Ｐhはフェニル基を意味し、Ｃbzはベンジルオキシカルボニル基を意味し、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基を意味し、ＣlＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｂzlはベンジル基を意味し、４−ＭＢzlは４−メチルベンジル基を意味し、Ｍeはメチルを意味し、Ｅtはエチルを意味し、Ａcはアセチルを意味し、ＡlkはＣ_1-6アルキルを意味し、Ｎphは１−または２−ナフチルを意味し、ｃＨexはシクロヘキシルを意味する。ＭeＡrgはＮ^α−メチル−アルギニンを意味する。Ｔetは５−テトラゾリルを意味する。ある種の試薬は本明細書において略記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味する。ＨＯＢtは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＥＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを意味する。式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（II）の化合物を、式（III）の化合物と反応させ：［式中、Ｙ、Ａ、Ｚ、ｎ、Ｒ¹およびＲ*は式（Ｉ）におけるのと同意義であり、いずれの反応性官能基も保護されている］その後にいずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成することにより調製する。式（II）におけるＬ¹の正確な意義は、式（II）のＬ²と反応してＮＣＯ結合を形成できる官能基であることは明らかである。例えば、Ｌ¹はＣＯ₂Ｈであり、カルボキシルの活性化および（III）との縮合によりＮＣＯ結合を得、所望のアミドを得る。アミドとの縮合のためのカルボン酸の活性化法は、カルボジイミドでの処理、酸塩化物を形成するための塩化チオニルでの処理、または混合無水物を形成するための酸無水物、酸塩化物またはクロロギ酸塩での処理を包含する。他の方法においては、Ｌ¹はブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどであり、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエンなどの適当な溶媒中、（II）の（III）および一酸化炭素でのパラジウム−触媒アミノカルボニル化によりＮＣＯ結合を形成する。さらに多くのカルボン酸のアミドへの変換法が公知であり、「コンペンジウム・オブ・オーガニック・シンセティック・メソッズ（Compendium of Organic Sy nthetic Methods）」第Ｉ〜VI巻（Wiley-Interscience）などの標準参考書を含む当該技術分野において見ることができる。式（Ｉ）の化合物はスキームＩに記載したのと類似の方法により調製される。ａ）ｔ−Ｂu ＣＯ₂−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ₂・ＨＣl、ＥＤＣ、ＨＯＢt、ＤＩＥＡ／ＤＭＦ；ｂ）１ＮＮaＯＨ／ＭeＯＨ；ｃ）Ｂoc−ピペリジン、ＥＤＣ、ＨＯＢt 、ＤＩＥＡ；ｄ）４ＭＨＣl／ジオキサンモノメチルイソフタレート（Ｉ−１）をｔ−ブチル−β−アラニンエステル塩酸塩と、ＤＩＥＡ、ＨＯＢt・Ｈ₂ＯおよびＥＤＣの存在下に無水ＤＭＦ中縮合した。得られたメチルエステルを１ＮＮａＯＨで鹸化して、モノ酸（Ｉ−２）を得た。ＥＤＣ、ＨＯＢt・Ｈ₂ＯおよびＤＩＥＡの存在下、（Ｉ−２）のｔ−Ｂoc −ピペリジン（ボンディネル（Bondinell）ら、ＷＯ９４／１４７７６により記載された方法により調製）との縮合により、完全に保護された（Ｉ−３）を得た。ｔ−ブチルエステルおよびＮ保護ｔ−Ｂｏｃを４ＭＨＣｌ／ジオキサンで同時に除去して、塩酸塩の最終生成物（Ｉ−３）を得た。本発明において用いるカップリング剤は、アミド結合を形成するために用いられる試薬を意味する。典型的なカップリング法では、カルボジイミド、活性化無水物およびエステルおよびアシルハライドを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬が代表的である。アミド結合を形成するカップリング法は当該分野において周知である。一般に、ボダンスキー（Bodansky）ら、ザ・プラクティス・オブ・ペプタイド・シンセシス（THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer−Verlag，Berlin，1984 、アリ（Ali）ら、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー（J.Med.Chem. ）、２９、９８４（１９８６）およびジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、３０、２２９１（１９８７）に記載されたペプチド合成法は一般的な技術例であり、出典明示により本明細書の一部とする。アミド結合を形成する溶液合成は、アミド結合を形成するのに用いられる常法を用いて達成される。典型的には、アミンまたはアニリンをその遊離アミノ基により、Ｎ,Ｎ'ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤を用い、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下に、適当なカルボン酸と結合させる。他の方法、例えば適当に保護した酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物の形成、およびそれに続く適当に保護した遊離アミンとの所望により塩基の存在下での反応も適切である。例えば、保護したＢｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸を塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して、「活性化無水物」を形成し、これを続いて第二の保護したアミノ酸またはアニリンと反応させる。各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基を当該分野において公知のように適当に保護する。適当な保護基は当該分野で公知のように適当に保護される。適当な保護基は、グリーン（Greene）、「有機化学における保護基」（PROTECTIVE G ROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY，John Wiley and Sons，New York，１９８１）に開示されている。例えば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基はアミノまたはアミジノ基の保護に用いられる。Ｂoc基は、一般に、α−アミノ基の保護に好ましい。ｔ−Ｂu、ｃＨexまたはベンジルエステルは側鎖カルボキシルの保護に用いられる。ベンジル基または適当に保護されたベンジル基（例えば、４−メトキシ−ベンジルまたは２,４−ジメトキシ−ベンジル）はメルカプト基またはヒドロキシル基を保護するために用いられる。適当に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基もヒドロキシル基またはアミノ基について用いられる。カルボベンジルオキシまたはベンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を修飾するために用いられる。Ｂoc基を除いて、アミノ基の保護基は、最も好都合には、穏やかな酸処理によって除去されないものである。これらの保護基は、当該分野で公知のように、接触水素添加、液体アンモニア中ナトリウムまたはＨＦ処理などにより除去される。本発明の化合物の酸付加塩は、親化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの過剰の酸から適当な溶媒中、標準的方法で調製される。酢酸塩の形態が特に有用である。ある種の化合物は許容できる内部塩または双性イオンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のアルカリ性試薬；または適当な有機アミンで処理することにより調製される。Ｌi⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍg⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺などのカチオンは医薬上許容される塩において存在するカチオンの例である。本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いられる。すでに記載したようにして調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を非経口投与用溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元されうる。液体処方物は緩衝等張水性溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準５％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。このような処方物は特に非経口投与に適当であるが、経口投与用にも用いられ、また吸入用の目盛付吸入器またはネブライザにいれてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。別法として、本発明の化合物は経口投与用にカプセル化、打錠または乳剤またはシロップに調製される。医薬上許容される固体または液体担体を添加して、組成物を向上または安定化させ、また組成物の調製を容易にすることができる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシアまたはゼラチンを包含する。液体担体は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。担体は、また、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの除放性物質を単独またはワックスと共に含む。固体担体の量は一定でないが、好ましくは、単位投与量あたり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、錠剤の形態に関しては粉砕、混合、顆粒化、および必要ならば圧縮；ハードゼラチンカプセル形態に関しては粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、乳剤または水性または非水性懸濁剤の形態にされる。このような液体処方物は、経口で直接、またはソフトゼラチンカプセルに充填して投与される。経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。本発明の化合物は、例えば貯蔵、または診断または研究用途などにおけるex v ivo操作用にin vitroで血液または血液製剤中の血小板の凝集の阻害に用いられる。本発明は、また、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害法であって、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を内部投与することからなる方法を提供する。このような療法の適応症は、急性心筋梗塞(ＡＭＩ) 、深静脈血栓症、肺塞栓症、無尿症、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連障害、および不安定アンギナが挙げられる。分散性静脈内凝固(ＤＩＣ)、敗血症、手術または感染性ショック、手術後および分娩後外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓症性血小板減少性紫斑症（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病などの慢性または急性の高凝集性はこのような治療に反応しやすい。さらに、本発明の化合物は、転移状態の予防、免疫刺激を起こす真菌性または細菌性感染症の予防または治療、鎌状赤血球病の治療、および骨吸収が要因である病気の予防または治療法において有用である。式（Ｉ）の化合物を患者に、血漿中の薬剤濃度が血小板凝集またはこのような他の適応症を阻害するのに十分な濃度になるように経口または非経口投与する。該化合物を含有する医薬組成物を、約０．２ないし約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者の症状にあうように投与する。急性療法の場合、非経口投与が好ましい。高凝集状態の持久性状態に関しては、５％水中デキストロースまたは標準的食塩水中ペプチドの静脈内注入がもっとも有効であるが、筋肉内濃縮塊注射で十分である。慢性であるが、重篤でない血小板凝集の状態に関しては、カプセルまたは錠剤の経口投与または濃縮塊筋肉内注射が適当である。本発明の化合物を一日につき１ないし４回、約０.４ないし約５０ｍｇ／ｋｇのレベルで投与して、合計約０. ４〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の日用量を達成する。本発明はさらにフィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤を内部投与することからなる方法を提供する。フィブリン溶解療法においてペプチドの投与が、再閉塞を完全に防止するかまたは再閉塞までの時間を延長させることが判明した。本発明の範囲において用いる場合、フィブリン溶解剤は、天然または合成製品のいずれであっても、フィブリン血餅の溶解を直接または間接的におこす化合物を意味する。プラスミノーゲン活性化剤はフィブリン溶解剤の周知のものである。有用なプラスミノーゲン活性化剤としては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ(ＳＫ)、組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）、および化学的に修飾されているかまた１以上のアミノ酸が添加、欠失または置換されているかまたは１個のプラスミノーゲン活性化剤の活性部位を他のプラスミノーゲン活性化剤またはフィブリン結合分子のフィブリン結合領域と結合させることにより１以上の官能領域が添加、欠失または変更されているその変異体などのプラスミノーゲン活性化剤活性を保持する突然変異体または変異株が挙げられる。他の変異株の例としては、１以上のグリコシル化部位が変更されているｔＰＡ分子がある。プラスミノーゲン活性化剤のうち好ましいのは、第一アミノ酸配列が成長因子領域でプラスミノーゲン活性化剤の血清半減期が増加するように変更されているｔＰＡ変異株である。ｔＰＡ成長因子変異株は、例えば、ロビンソン（Robinson）ら、ＥＰ−Ａ０２９７５８９およびブラウン（Browne）ら、ＥＰ−Ａ０２４０３３４に開示されている。他の変異株は、ハイブリッドタンパク、例えば、ＥＰ００２８４８９、ＥＰ０１５５３８７およびＥＰ０２９７８８２に開示されているものを包含し、その開示をすべて出典明示として本明細書の一部とする。アニストレプラーゼが本発明における使用に好ましいハイブリッドタンパクである。フィブリン溶解剤は、天然源から単離されるが、通常は遺伝子工学の伝統的方法により産生される。ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な処方は、例えばＥＰ−Ａ０２１１５９２、ＥＰ−Ａ００９２１８２および米国特許番号４５６８５４３に開示されており、その開示をすべて出典明示として本明細書の一部とする。典型的には、フィブリン溶解剤は、水性緩衝等張溶液、例えば、酢酸またはアジピン酸ナトリウムまたはアンモニウム緩衝液（pＨ３.５ないし５.５）中に処方される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、マンニトールおよび塩化ナトリウムなどの別の賦形剤を添加してもよい。このような組成物は凍結乾燥できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤の両方を同一容器中に処方してもよいが、別の容器内に処方するのが好ましい。両方の薬剤を溶液形態にした場合、これは同時投与または連続投与用の注入／注射系にしてもよい。このような療法の適応症としては、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、卒中および他の梗塞関連障害がある。式（Ｉ）の化合物をｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤の非経口投与の直前、同時、または直後に投与する。ペプチドでの治療を、療法後の再閉塞を最大限に阻害する再潅流が確立された後十分な期間続けるのが望ましいことが判明している。ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫまたはｐＵＫの有効用量は、０.５ないし５ｍｇ／ｋｇで、本発明の化合物の有効用量は、約０.１ないし２５ｍｇ／ｋｇである。阻害剤およびフィブリン溶解剤を同時または別々に都合よく投与するために、１個の容器、例えば箱、カートンまたは他の容器、個別のビン、袋、バイアルまたは他の容器であって、それぞれに前記の有効量の非経口投与用阻害剤および前記の有効量の非経口投与用のｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤を入れたものからなるキットが調製される。このようなキットは、例えば、別々の容器または同一の容器中に両医薬を含み、所望により凍結乾燥プラグおよび復元用溶液の容器を含んでもよい。これのバリエーションは、復元用溶液および凍結乾燥プラグを１個の容器の２つの部分に含み、使用前に混合できるものを包含する。このようにして、フィブリン溶解剤および本発明の化合物を別々に、２個の容器中に包装したり、一緒に凍結乾燥して粉末にし、１個の容器中に包装できる。両薬剤が溶液形態にされる場合、これらは同時投与または連続投与用注入／注射系にできる。例えば、血小板凝集阻害剤は、静脈内注射可能な形態、またはチューブで一列に別の注入バッグ内のフィブリン溶解剤につながった注入バッグに入れてもよい。このような系を用いて、患者は、ペプチド阻害剤の初回濃縮塊型注射または注入を受け、続いてフィブリン溶解剤の注入を受ける。本発明の化合物の薬理活性を、³Ｈ−ＳＫ＆Ｆ１０７２６０（公知のＲＧＤ− フィブリノゲン拮抗剤）のＧＰIIｂ-IIIａレセプターとの結合を阻害する能力； in vitroで血小板凝集を阻害する能力およびin vivoでの血栓形成を阻害する能力により評価する。ＲＧＤ−媒介ＧＰIIｂ−IIIａ結合の阻害ＧＰIIｂ−IIIａの精製１０単位の古い洗浄したヒト血小板（赤十字より入手）を３％オクチルグルコシド、２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣl、pＨ７.４、１４０ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣa Ｃl₂中、４℃で２時間穏やかに撹拌することにより溶解させた。溶解物を１０００００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣl、p Ｈ７.４、１００ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド（緩衝液Ａ）であらかじめ平衡化した５ｍＬレンズ豆レクチンセファロース４Ｂカラム（イー・ワイ・ラブズ製品）にかけた。２時間インキュベートした後、カラムを５０ｍＬ冷緩衝液Ａで洗浄した。レクチン保持ＧＰIIｂ-IIIａを１０％デキストロースを含有する緩衝液Ａで溶出した。全工程は４℃で行った。得られたＧＰIIｂ-IIIａはＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動で示されるように＞９５％の純度であった。リポソーム中のＧＰIIｂ-IIIａの取り込みホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混合物（アバンティ・ポーラー・リピッズ製品）を窒素流下でガラス管の壁で乾燥させた。精製ＧＰIIｂ-IIIａを希釈して最終濃度０.５ｍｇ／ｍＬにし、タンパク質：リン脂質比が１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、５分間浴超音波処理装置で音波処理した。混合物を次に１０００倍過剰の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣl、pＨ７．４、１００ｍＭＮaＣl、２ｍＭＣaＣl₂に対して１２０００ないし１４０００分子量カットオフ透析管を用いて一夜透析した（２回交換）。ＧＰIIｂ-IIIａ含有リポソームを１２０００ｇで１５分間遠心分離し、最終タンパク質濃度約１ｍｇ／ｍＬで透析緩衝液中に再懸濁した。リポソームを必要になるまで−７０℃で保存した。ＧＰIIｂ-IIIａに対する競合的結合フィブリノゲンレセプター（ＧＰIIｂ-IIIａ）に対する結合を［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤタイプリガンドとして用いて間接的競合結合法により試験した。結合検定を９６ウェル濾過プレートアセンブリ（ミリポア・コーポレィション製品）中、０.２２ｕｍ親水性耐久性膜を用いて行った。ウェルを予め０.２ｍＬの１０μｇ／ｍＬポリリシン（シグマ・ケミカル社製品）で室温で１時間予めコートし、非特異性結合をブロックした。種々の濃度の非標識ベンズアジアザピンを四重反復でウェルに添加した。［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウェルに４.５ｎＭの最終濃度で添加し、つづいて１μｇの精製血小板ＧＰΠｂ-IIIａ含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベートした。ＧＰIIｂ-IIIａ結合［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をミリポアフィルトレーションマニホールドを用いた濾過により非結合体から分離し、続いて氷冷緩衝液で洗浄した（２回、各０．２ｍＬ）。フィルター上に残存する結合放射能を１.５ｍＬレディーソルブ（レディ−・ソルブ、ベックマン・インスツルメンツ）中、ベックマンリキッドシンチレーションカウンター（ＬＳ６８００型）でカウントした（４０％効率）。非特異性結合を２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、これは一貫してサンプルに添加された全放射能の０.１４％未満であった。全データは四重反復試験の測定値の平均である。競合的結合データを非線形最小二乗曲線適合法により分析した。この方法により、拮抗物質のＩＣ₅₀（［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異性結合を平衡状態で５０％まで阻害する拮抗物質の濃度）が得られる。ＩＣ₅₀をチェンおよびプルソフの式（Cheng and Prusoff equation）：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（式中、Ｌは競合的結合検定に用いた［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度（４.５ｎＭ）であり、Ｋｄは［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数であり、Scatchard分析により測定すると４.５ｎＭである）に基づいて拮抗物質の平衡解離定数（Ｋｉ）に関連させる。本発明の化合物は［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１ −７２６０のＫｉとの結合を約０.１マイクロモルないし約１０.０マイクロモルの範囲で阻害する。血小板凝集の阻害血小板凝集の阻害をニコルズ（Nichols）ら、トロンボシス・リサーチ（Throm bosis Research）、７５、１４３（１９９４）に記載された方法にしたがって測定した。血液を、シクロオキシゲナーゼ阻害物質を過去１４日間に摂取していない正常人ボランティアの前腕前部静脈から抜取り、９部の血液に対して１部の３ .８％クエン酸三ナトリウムを含有するプラスチックシリンジ中にいれた。血小板に富む血漿を、室温で２００ｇで１０分間遠心分離することにより調製した。血小板に富む血漿を抜取り、残りの血液を２４００ｇで５分間遠心分離することにより血小板の少ない血漿を調製した。血小板数をＺＢ１型コールター・カウンター（コールター・エレクトロニクス・インコーポレイテッド製品）で測定し、血小板の少ない血漿を用いて３０００００／μｌに調節した。血小板凝集をコロノ−ログ４００ＶＳ型ルミ・アグリゴメーター（クロノ−ログ製品）中、１２００ｒｐｍで攪拌し、３７℃に維持した血小板に富む血漿と１００％透過標準として血小板の少ない血漿を用いて研究した。アデノシン二リン酸塩（１０μＭ）の最大濃度により誘発される、光透過における最大変化として測定した、化合物の血小板凝集を阻害する能力に関する濃度−応答曲線を得、作用物質に対する応答の５０％阻害を得るのに要する拮抗物質の濃度としてＩＣ₅₀を測定した。血小板凝集のin vivo阻害血栓形成のin vivo阻害は、エイケン（Aiken）ら、プロスタグランディンズ（ Prostaglandins）、１９,６２９（１９８０）に記載されている方法にしたがって、麻酔したイヌにペプチドを注入し、全身性および血液力学的効果を記録することにより示す。一般論核磁気共鳴スペクトルはBruker ＡＣ４００分光光度計を用いて４００ＭＨzで記録した。ＣＤＣl₃は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤはテトラ重水素化メタノールである。化学シフトを内標テトラメチルシランから低磁場（δ）の１００００００分の１で記録する。ＮＭＲデータの略号は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。質量分析は、ＶＧ７０ＦＥ、ＰＥＳyx ＡＰＩ III 、またはＶＧＺＡＢＨＦ装置のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて行った。元素分析は、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）２４０Ｃ元素分析器を用いて行った。融点は、トーマス− フーバー（Thomas-Hoover）融点測定装置で行い、校正していない。すべての温度は摂氏で記録する。アナルテックシリカゲルＧＦおよびイー・メルクシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーをイー・メルク多孔質珪藻土６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分析的および分取用ＨＰＬＣをレイニンまたはベックマンクロマトグラフ上で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体を意味する。Ａpex−ＯＤＳは公称粒度が５μであるジョーンズ・クロマトグラフィー（Jones Chromatography，Littleton，Colorado）製造のオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフィー支持体を表す。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱはＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、ＹＭＣ社（日本、京都）の登録商標である。ＰＲＰ−１はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ハミルトン社（Reno，Nevada）の登録商標である。セライトは酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、マンビル社（Denv er，Colorado）の登録商標である。モノメチルイソフタレート、モノメチルテレフタレート、tert−ブチル−β− アラニン塩酸塩およびｔ−ブチルグリシネート塩酸塩を、アルドリッチ、ランカスター・ケミカルズまたはベイチェムから購入し、４−ピリジルピペラジンをＥＭＫ−ＣＨＥＭＩＥ社から購入し、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４,４ −ビピペリジンをボンディネル（Bondinell）ら、ＷＯ９４／１４７７６の方法により調製した。実施例１Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩の調製ａ）Ｎ−（メチルイソフタリル）−ベータ−アラニン−tert−ブチルエステル１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１１.６０ｇ、６０.５ミリモル）を、モノメチルイソフタレート（９. ９１ｇ、５５ミリモル）、tert−ブチル−β−アラニン塩酸塩（９.９９ｇ、５５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ）（８.１８ｇ、６０.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２１.１ｍｌ、１２１ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応混合物をロータバップ（rotavap）（高真空）で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥtＯＡc）中に溶かし、連続して、Ｈ₂Ｏ（３ ×１００ｍＬ）、５％クエン酸（３×１００ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（２×１００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）、最後に飽和塩溶液（ＮaＣl）で１回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル１％メタノール／塩化メチレン）に付して、白色固体の標記化合物（１３.６ｇ、８１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ８.３８（ｓ,１Ｈ）、８.１８（ｄ,１Ｈ）、８.０１（ｄ,１Ｈ）、７.５３（ｔ,１Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、３.７１（ｍ,２Ｈ）、２.５７（ｔ,２Ｈ）、１.４７（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−（カルボキシイソフタリル）−ベータ−アラニン−tert−ブチルエステル１ＮＮaＯＨ（８８.７ｍＬ、８８.７ミリモル）の溶液を、実施例１（ａ）の化合物（１３ｇ、４２.３ミリモル）のＭeＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。次にこれを濃縮し、得られた油状残渣をＨ₂Ｏ（３０ｍL）中に溶解させ、６ＭＨＣlで冷却しながら酸性化して酸性 pＨにし、白色沈殿を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して白色固体の標記化合物を得た（４.７５ｇ、収率３８.３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.７３（ｂｒ,１Ｈ）、８.４０（ｓ,１Ｈ）、８.０６（ｄｄ,２Ｈ）、７.５９（ｔ,１Ｈ）、３.４６（ｍ,２Ｈ）、２.４９（ｍ,２Ｈ）、１.３８（ｓ,９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｃ）Ｎ−［（tert−ブトキシカルボニル）−４,４−ビピペリジニル］イソフタリル−ベータ−アラニン−tert−ブチルエステルＥＤＣ（７０８ｍｇ、３.９ミリモル）を、実施例１（ｂ）の化合物（８７９ｍｇ、３.０ミリモル）、tert−ブトキシカルボニル−４,４'−ビピペリジン（８０５ｍｇ,３ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.０５ｍＬ、６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、連続してＨ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）、５％クエン酸（３×２０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ、１０％Ｎa₂ＣＯ₃ （３×２０ｍＬ）および飽和ＮaＣlで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(無水ＭgＳＯ₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル１.５％メタノール／塩化メチレン）にかけて、白色固体の標記化合物（８１０ｍｇ、３６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.７８（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４８（ｄｄ,２Ｈ）、６.９０（ｔ,１Ｈ）、４.１１−１.１６（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４４.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｄ）Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩実施例１（ｃ）の化合物（５６０ｍｇ、１.０３ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１２ｍＬ）中溶液に４ＭＨＣl／ジオキサン（１２ｍｌ,４８ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を２２時間攪拌した。得られた白色沈殿を濾過により集め、白色固体の標記化合物（３００ｍｇ、７５％）を得た。ＨＰＬＣｋ’８.４６（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.８２（ｂｒ,１Ｈ）、８.６４（ｔ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ,１Ｈ）、７.５１（ｓ,１Ｈ）、３.４６−１.１０（ｍ,２２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣl・２Ｈ₂Ｏ）として計算値（Ｃ＝５０.８１；Ｈ＝７.１１；Ｎ＝８.４６）測定値（Ｃ＝５０.９７；Ｈ＝７.２５；Ｎ＝８.４４）。実施例２Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩の調製ａ）ビス−（４−ピリジルエチル）アミン４−ビニルピリジン（１０.０ｇ、９５.１ミリモル）および塩化アンモニウム（５.１ｇ、９５.１ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下ＭeＯＨ（９０ｍl ）中２７時間還流温度に加熱した。得られた沈殿を濾過し、濾液をロータバップで濃縮した。得られた残渣をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）中に溶かし、２ＮＮaＯＨでp Ｈ１０.５の塩基性にし、ＣＨ₂Ｃl₂（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、濃縮して黄色油状物を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製し、黄色固体の標記化合物（４.０ｇ、１８.５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.５０（ｄ,４Ｈ）、７.１０（ｄ,４Ｈ）、２.９３（ｔ, ４Ｈ）、２.８０（ｔ,４Ｈ）、１.８１（ｂr,１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２８. ２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ− アラニンtert−ブチルエステル実施例１（ｃ）の手順にしたがって、ＥＤＣ（４２１ｍｇ、２.２ミリモル）を、実施例１（ｂ）の化合物（５８６ｍｇ、２.０ミリモル）、ビス−４−（ピリジルエチル）アミン（４５４ｍｇ、２.０ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（２９７ｍｇ、２.２ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.４２ｍＬ,２.４ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応混合物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、Ｈ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）および飽和ＮaＣlで１回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を精製し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により、白色固体の標記化合物（３３０ｍｇ、３３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ８.３８（ｓ, １Ｈ）、８.１８（ｄ,１Ｈ）、８.０１（ｄ,１Ｈ）、７.５３（ｔ,１Ｈ）、３. ９４（ｓ,３Ｈ）、３.７１（ｍ,２Ｈ）、２.５７（ｔ,２Ｈ）、１.４７（ｓ,９Ｈ）。ｃ）Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ− アラニン塩酸塩４ＭＨＣl／ジオキサン（１０ｍｌ、４０ミリモル）の溶液を、実施例２（ｂ）の化合物（４５０ｍｇ、０.８９ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１０ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。２２時間攪拌後、白色沈殿が析出し、これを濾過により集めて、白色固体の標記化合物（１２０ｍｇ、３０％）を得た。ＨＰＬＣｋ’ ８.１８（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.５２（ｄ,２Ｈ）、８.３８（ｄ,２Ｈ）、７.８５（ｄ,１Ｈ）、７.６３（ｓ,１Ｈ）、７.４５（ｔ,１Ｈ）、７.３６（ｄ,２Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ）、６.９７（ｄ,２Ｈ）、３.７４（ｔ, ２Ｈ）、３.４５（ｔ,２Ｈ）、２.９７（ｔ,４Ｈ）、２.７８（ｔ,４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４７.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄・０.９ＨＣl ）として、計算値（Ｃ＝６２.６５；Ｈ＝５.６６；Ｎ＝１１.６９）測定値（Ｃ＝６２.６１；Ｈ＝５.９９；Ｎ＝１１.４２）。実施例３Ｎ−｛［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ｝イソフタリル−ベータ− アラニン塩酸塩の調製ａ）Ｎ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ−アラニンtert−ブチルエステル実施例２（ｂ）の化合物（３００ｍｇ、０．６ミリモル）、４ＭＨＣl／ジオキサン（２.０ｍｌ）およびＰtＯ₂（１４０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉでＰarr 装置中室温で５時間水素化した。反応混合物をアルゴンでパージし、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の標記化合物を得た（２８０ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−｛［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ｝イソフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩実施例２（ｃ）の手順にしたがって、実施例３（ａ）の化合物を４ＭＨＣl／ジオキサンの溶液で処理して、白色固体の標記化合物（１４０ｍｇ、６０％）を得た。ＨＰＬＣｋ’８.７３（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.４２（ｔ,１Ｈ）、７.９２（ｄ,１Ｈ）、７.８４（ｓ,１Ｈ）、７.５２(ｔ,１Ｈ) 、７.４４（ｄ,１Ｈ）、３.４７−１.２７（ｍ,３２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５９.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣl・２.２５Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝５６.０６；Ｈ＝８.１９；Ｎ＝１０.４６）測定値（Ｃ＝５５.９５；Ｈ＝８.２６；Ｎ＝１０.４２）。実施例４Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリルグリシンの調製ａ）［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタル酸メチル（ＥＤＣ）（１.２５ｇ、６.５ミリモル）を、モノメチルイソフタレート（０ .９ｇ、５ミリモル）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４,４−ビピペリジン塩酸塩（１.５３ｇ,５ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（０.８８ｇ、６.５ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.７５ｍＬ、１０ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。黄色油状残渣をＥtＯＡc（１００ｍＬ）中に溶かし、連続してＨ₂ Ｏ（３×３０ｍＬ）、５％クエン酸（３×３０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（３×３０ｍＬ）、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（２×３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（３×３０ｍＬ）および最後に飽和塩溶液（ＮaＣl）で１回洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色ワックス状物質の標記化合物（２.０ｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣｋ’１２.７（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ８.０８（ｍ ,１Ｈ）、７.６（ｍ,１Ｈ）、７.４（ｍ,１Ｈ）、７.３（ｓ,１Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、２.６（ｍ,２Ｈ）、１.６５−１.１（ｍ,１６Ｈ）、１.４７（ｓ,９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３１.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタル酸１ＮＮaＯＨ（７ｍＬ、７ミリモル）の溶液を、実施例４（ａ）の化合物（２ .０ｇ、４.６５ミリモル）のメタノール−テトラヒドロフランの１：１混合物（３０ｍＬ）中溶液に滴下した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。次にこれを濃縮し、得られた油状残渣Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解させ、冷却しながら５０％酢酸で酸性化して酸性pＨ（５.０）にした。水性溶液をＥtＯＡcで抽出し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、白色綿毛状粉末の標記化合物（１. ７３ｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣｋ’１０.９（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１７.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｃ）Ｎ−［（tert−ブトキシカルボニル）−４,４'−ビピペリジニル］イソフタリルグリシンtert−ブチルエステルＥＤＣ（２４２ｍｇ、１.２５ミリモル）を、実施例４（ｂ）の化合物（５２０ｍｇ、１.２５ミリモル）、tert-ブチルグリシンエステル塩酸塩（２１０ｍｇ、１.２５ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１７０ｍｇ、１.２５ミリモル）およびＤＩＥＡ（４８０μＬ、２.７５ミリモル）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、連続してＨ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）、５％クエン酸（３×２０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（３×２０ｍＬ）および飽和ＮaＣlで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水Ｎa₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、白色固体の標記化合物（５２０ｍｇ、７８％）を得た。ＨＰＬＣｋ’１２.５（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３０.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｄ）Ｎ−［４,４−ビピペリジン−１−イル］イソフタリルグリシン実施例４（ｃ）の化合物（５００ｍｇ、０.９４ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（８ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２０時間攪拌し、ロータバップで濃縮乾固した。得られた残渣を水中に溶かし、希水酸化アンモニウムによりpＨを８に調節した。水性溶液をフラッシュＯＤＳカラム（段階勾配、８−１５％アセトニトリル／水）上で精製した。純粋な化合物を含有するフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して、白色粉末の標記化合物を得た（２６５ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣｋ'５.０（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５− ６０％アセトニトリル２０分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆／ＴＦＡ）δ９.０（ｂｒｔ,１Ｈ）、８.４５（ｂｒ,１Ｈ）、８.１５（ｂｒｄ,１Ｈ）、７.９５（ｍ,１Ｈ）、７.９（ｓ,１Ｈ）、７. ５５（ｍ,１Ｈ）、４.６（ｂｒｍ,１Ｈ）、３.９５（ｄ,２Ｈ）、２.６−３.７（ｍ,１１Ｈ）、１.１−１.９（ｍ,１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７４.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・１.５Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝５９.９８；Ｈ＝７.５５；Ｎ＝１０.４５）測定値（Ｃ＝５９.７０；Ｈ＝７.６４；Ｎ＝１０.４９）。実施例５Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］イソフタリル−ベータ−アラニンの調製ａ）Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］イソフタリル−ベータ−アラニンtert−ブチルエステル実施例１（ｃ）の手順にしたがって、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中１（ｂ）の化合物（３３０ｍｇ、１.１３ミリモル）、ＥＤＣ（２３８ｍｇ、１.２４ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１７０ｍｇ、１.２４ミリモル）、１−（４−ピリジル）− ピペラジン（１８４ｍｇ、１.１３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.３６ミリモル）を含有する混合物を室温で２０時間攪拌した。反応物をロータバップ（高真空）で濃縮乾固した。得られた油状残渣をリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣl₃）により精製し、淡黄色固体の標記化合物（１６０ｍｇ、３３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.６７（ｔ,１Ｈ）、８.１９（ｄ,２Ｈ）、７.９３（ｄ,１Ｈ）、７.８８（ｓ,１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｄｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄ,２Ｈ）、３.４６−１.２１（ｍ,２１Ｈ）。ｂ）Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］イソフタリル−ベータ−アラニン実施例１（ｄ）の手順にしたがって、実施例５（ａ）の化合物を４ＭＨＣl／ジオキサンで処理して、標記化合物（４０ｍｇ、２９％）を得た。ＨＰＬＣｋ ’ ４.４６（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.６６（ｔ,１Ｈ）、８ . １９（ｄ,２Ｈ）、７.９３（ｄ,１Ｈ）、７.８９（ｓ,１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｄｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄ,２Ｈ）、３.７５−３.４４（ｍ,１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例６Ｎ−｛［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ｝テレフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩の調製ａ）Ｎ−（メチルテレフタリル）−ベータ−アラニン−ｔ−ブチルエステルＥＤＣ（１１.４３ｇ、５９.６ミリモル）を、モノメチルテレフタレート（１０.７４ｇ、５９.６ミリモル）、tert−ブチル−β−アラニン塩酸塩（９.８５ｇ、５４.２ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（８.０６ｇ、５９.６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２０.８ｍＬ、１１９.２４ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、連続してＨ₂ Ｏ（３×１００ｍＬ）、５％クエン酸（３×１００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）および１０％Ｎa₂ＣＯ₃（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃ l₂）により精製して、白色固体の標記化合物（１４.７９ｇ、８８.４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.５６（ｔ,１Ｈ）、７.９５（ｓ,１Ｈ）、７.５９（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.３３（ｄ,１Ｈ）、７.０１（ｔ,１Ｈ）、６.９３（ｔ,１Ｈ）、６.５５（ｄ,１Ｈ）、６.３３（ｂｒ,１Ｈ）、６.２５（ｓ,１Ｈ）、５.４９（ｄ,１Ｈ）、５.１４（ｔ,１Ｈ）、４.５６（ｄ,２Ｈ）、３.８２（ｄ,１Ｈ）、３.６１（ｓ,３Ｈ）、２.９２（ｓ,３Ｈ）、２.７５（ｄｄ,１Ｈ）、２.５３（ｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２１.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−（カルボキシテレフタリル）−ベータ−アラニン−ｔ−ブチルエステル実施例１（ｂ）の手順にしたがって、実施例６（ａ）の化合物を鹸化して、白色固体の標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８. ５５（ｔ,１Ｈ）、７.５７（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.３３（ｄ,１Ｈ）、７.０１（ｔ,１Ｈ）、６.９３（ｔ,１Ｈ）、６.５５（ｄ,１Ｈ）、６.３３（ｂｒ,１Ｈ）、６.２５（ｓ,１Ｈ）、５.４９（ｄ,１Ｈ）、５.０８（ｔ,１Ｈ）、４.５５（ｄ,２Ｈ）、３.８２（ｄ,１Ｈ）、２.９２（ｓ,３Ｈ）、２.７５（ｄｄ,１Ｈ）、２.５３（ｄ,１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０７.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｃ）Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ− アラニンｔ−ブチルエステル実施例１（ｃ）の手順にしたがって、ＥＤＣ（８４４ｍｇ、４.４ミリモル）を、実施例６（ｂ）の化合物（１.２９ｇ、４.０ミリモル）、ビス−４−ピリジルエチルアミン（９０８ｍｇ,４.０ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（５９５ｍｇ、４.４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.８４ｍＬ、４.８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、Ｈ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）および飽和ＮaＣlで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）により精製して、白色固体の標記化合物（１.３ｇ、６５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ８.５７（ｄ,２Ｈ）、８.４４（ｄ,２Ｈ）、７.７４（ｄ,２Ｈ）、７.１３（ｄ,２Ｈ）、６.９９（ｄ,２Ｈ）、６.８０（ｄ,２Ｈ）、３.７９−１.４６（ｍ,２１Ｈ）。ｄ）Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ− アラニン実施例１（ｄ）の手順にしたがって、４ＭＨＣl／ジオキサン（１５ｍｌ、６０ミリモル）を、実施例６（ｃ）の化合物（６００ｍｇ、１.１９ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１５ｍＬ）中溶液に室温で滴下した。得られた混合物を２２時間攪拌した。得られた白色沈殿を濾過により集めて、灰白色固体の標記化合物（３８０ｍｇ、７２％）を得た。ＨＰＬＣｋ’４.２１（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８.８７（ｄ,２Ｈ）、８.７７（ｄ,２Ｈ）、８.７０（ｄ,１Ｈ）、８.０９（ｄ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.１６（ｄ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ）、３.５６（ｔ,２Ｈ）、３.４７（ｔ,２Ｈ）、３.４５（ｔ,２Ｈ）、３.２８（ｔ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４７.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄・３ＨＣl・Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝５２.３０；Ｈ＝５.４４；Ｎ＝９.７６）測定値（Ｃ＝５２.２５；Ｈ＝５.５６；Ｎ＝９.７８）。実施例７Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］テレフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩の調製ａ）Ｎ−［（tert−ブトキシカルボニル−４,４'−ビピペリジニル］テレフタリル−ベータ−アラニンtert−ブチルエステル実施例１（ｃ）の手順にしたがって、実施例６（ｂ）の化合物（８７９ｍｇ、３.０ミリモル）、ＥＤＣ（６９０ｍｇ、３.６ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（４４６ｍｇ、３.３ミリモル）、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４,４'− ビピペリジン（８０５ｍｇ、３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.６３ｍＬ、３.６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を含有する混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をロータバップ（高真空）で濃縮乾固した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、連続してＨ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）、５％クエン酸（３×２０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（３×２０ｍＬ）および飽和ＮaＣlで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水ＭgＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）に付し、白色固体の標記化合物（５３０ｍｇ、３３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ７.７９（ｄ,２Ｈ）、７.４４（ｄ,２Ｈ）、３.７０−１ .４３（ｍ,４０Ｈ）。ｂ）Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］テレフタリル−ベータ−アラニン実施例１（ｄ）の手順にしたがって、実施例７（ａ）の化合物（５３０ｍｇ、０.９８ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（１２ｍｌ）中４ＭＨＣl／ジオキサン（１２ｍｌ、４８ミリモル）とともに室温で２２時間攪拌した。得られた白色沈殿を濾過により集め、白色固体の標記化合物（２７０ｍｇ、７２％）を得た。ＨＰＬＣｋ’４.６８（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０. １％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７.８７（ｄ,２Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、３.７１−１.３６（ｍ,２２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・１.５ＨＣl・１Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝５４.８１；Ｈ＝７.１２；Ｎ＝９.１３）測定値（Ｃ＝５４.６８；Ｈ＝７.１６；Ｎ＝９.０４）。実施例８Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−４−アミノ酪酸の調製ａ）Ｎ−［（tert−ブトキシカルボニル）−４,４'−ビピペリジニル］イソフタリル−４−アミノ酪酸エチルＥＤＣ（２６３ｍｇ、１.３７ミリモル）を、実施例４（ｂ）の化合物（５７０ｍｇ、１.３７ミリモル）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（２３０ｍｇ、１.３７ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１９０ｍｇ、１.３７ミリモル）およびＤＩＥＡ（４８０μＬ、２.７５ミリモル）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２０時間攪拌後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡc中に溶かし、連続してＨ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）、５％クエン酸（３×２０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（３×２０ｍＬ）および飽和Ｎa Ｃlで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（無水Ｎa₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、白色固体の標記化合物（６７０ｍｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣｋ’１１.８（Ul trasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３０.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−４−アミノ酪酸エチル実施例８（ａ）の化合物（６７０ｍｇ、１.２６ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（８ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）(２ｍｌ)を添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、ロータバップで濃縮乾固した。ｃ）Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−４−ピペリジンカルボン酸実施例８（ｂ）の化合物のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１ＮＮaＯＨ（６.３ｍＬ、６.３ミリモル）の溶液を添加し、室温で２０時間攪拌した。これを次に濃縮し、得られ油状残渣をＨ₂Ｏ中に溶かし、５０％酢酸によりpＨを７に調節した。水性溶液をフラッシュＯＤＳカラム（段階的勾配、２−９％アセトニトリル／水）で精製した。純粋な化合物を含有するフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して、白色粉末の標記化合物（３５０ｍｇ、７０％）を得た。ＨＰＬＣｋ’５.３８（Ultrasphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０. １％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３０.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄・２.０Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝６０.３９；Ｈ＝８.０６；Ｎ＝９.６０）測定値（Ｃ＝６０.４９；Ｈ＝８.０５；Ｎ＝９.５０）。実施例９Ｎ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ− アラニン塩酸塩の調製ａ）Ｎ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ−アラニン−ｔ−ブチルエステル実施例３（ａ）の手順にしたがって、実施例６（ｃ）の化合物を５０ｐｓｉでパール装置中、室温で５０時間水素化した。反応混合物をアルゴンでパージし、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７.８８（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、３.４５−１. ３９（ｍ,４０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１５.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。ｂ）Ｎ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ−アラニン実施例３（ｂ）の手順にしたがって、実施例９（ａ）の化合物を４ＭＨＣl／ジオキサンの溶液で処理して、標記化合物を得た。ＨＰＬＣｋ’５.９５（Ultr asphere ＯＤＳ、勾配、Ａ：アセトニトリルＢ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル２０分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７.８６（ｄ,２Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、３.４４−１.２３（ｍ,３２Ｈ）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５９.２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄・０.５ＨＣl・２.２５Ｈ₂Ｏ）として、計算値（Ｃ＝５８.０４；Ｈ＝８.３８；Ｎ＝１０.８３）測定値（Ｃ＝５７.９６；Ｈ＝８. ３５；Ｎ＝１０.５３）。実施例１０Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］テレフタリル−ベータ−アラニン塩酸塩の調製実施例１の手順にしたがって標記化合物を調製した。実施例は本発明の範囲をなんら制限するものではなく、本発明の化合物の製造法および使用法を説明するものである。当業者には他の具体例は容易に理解でき、利用できる。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ*は、またはであり；Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＮＲ'Ｒ'であり；ＸおよびＱは、独立して、ＣＨまたはＮ（ここに、ＸおよびＱは同時にＮでないとする）であり；ＤはＣＨまたはＮ（ここに、ＤがＮである場合、Ｒ"はＮＲ'Ｒ'であるとする）であり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；り；ｓは１ないし４であり；およびｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．式：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；ＸおよびＱは、独立してＣＨまたはＮ（ここに、ＸおよびＱは同時にＮでないとする）であり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；ｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。３．Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ²である請求項２記載の化合物。４．Ｒ¹がＯＲ'であり、ＸおよびＱがそれぞれＣＨである請求項３記載の化合物。５．Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−ベータ−アラニン；Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリルグリシン；Ｎ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］イソフタリル−４−アミノ酪酸；またはＮ−［４,４'−ビピペリジン−１−イル］テレフタリル−ベータ−アラニン；またはその医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。６．式：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2Ｒ² 、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；あり；ｓは１ないし４であり；およびｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。７．Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ²である請求項６記載の化合物。８．Ｒ¹がＯＲ'である請求項７記載の化合物。９．Ｎ−［［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ］イソフタリル−ベータ−アラニン；Ｎ−｛［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ｝イソフタリル−ベータ −アラニン：Ｎ−｛［ビス−４−（ピリジル）エチル］アミノ｝テレフタリル−ベータ−アラニン；またはＮ−［［ビス−４−（ピペリジニル）エチル］アミノ］テレフタリル−ベータ −アラニン；またはその医薬上許容される塩である請求項８記載の化合物。１０．式：［式中、Ｒ¹はＯＲ'またはＮＲ'Ｒ'であり；Ｒ'は、各々、独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ"は水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＮＲ'Ｒ'であり；ＸはＣＨまたはＮであり；Ｙは水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ² 、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＮＯ₂、ＯＲ²、Ｓ(Ｏ)_0-2 Ｒ²、またはＳＯ_(0-2)ＣＦ₃であり；Ｚは水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アラルキルＣ_1-6、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯＲ²、ＮＲ² ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ²、ＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、またはＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ²であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルＣ_1-6、アリール、ヘテロアラルキルＣ_1-6、またはヘテロアリールであり；およびｎは０ないし３を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。１１．Ｚが水素、Ｃ_1-6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ²、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＲ²、ＣＯＮＲ²Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ²、ＮＲ²Ｒ²、またはＯＲ²である請求項１０記載の化合物。１２．Ｒ¹がＯＲ'であり、ＸがＮである請求項１１記載の化合物。１３．Ｎ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］イソフタリル−ベータ−アラニン；またはＮ−［４−（４−ピリジル）ピペラジニル］テレフタリル−ベータ−アラニンまたはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の化合物。１４．請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。１５．請求項１の化合物を投与することからなる血小板凝集の阻害方法。１６．請求項１の化合物を投与することからなる発作または一過性虚血発作もしくは心筋梗塞の治療法。１７．フィブリン溶解剤および請求項１の化合物を投与することからなる動脈または静脈の再灌流を促進し、再閉塞を抑制する方法。