JPH08504194A - フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活性を示し、血小板凝集を抑制し、従って血栓形成を緩和するのに有用な式：X-Y-Z-“アリール”-A-Bの新規フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト発明の背景 本発明は一般に、フィブリノーゲン等のタンパク質が血小板に結合するのを抑 制し、血小板がIIb/IIIaフィブリノーゲンレセプター部位に特異的に凝集するの を抑制することに関する。フィブリノーゲンは血漿中に存在し、血小板凝集とフ ィブリン形成に関与する糖タンパク質である。血小板は、全哺乳動物の血液中に 存在する無核細胞であり、同様に血液凝固に関与する。フィブリノーゲンとIIb/ IIIaレセプター部位との相互作用が正常な血小板機能に不可欠であることは公知 である。 血管が外傷等の原因により損傷すると、血小板は、破壊された内皮下表面に粘 着する。その後、粘着性血小板は生理活性成分を放出して凝集する。凝集は、ア ゴニスト（例えば、トロンビン、エピネフリン又はADP）が特定の血小板膜レセ プターと結合することにより開始する。アゴニストにより刺激されると、血小板 表面上の潜在的フィブリノーゲンレセプターが露出し、フィブリノーゲンは糖タ ンパク質IIb/IIIaレセプター複合体と結合する。 天然産物ないし合成ペプチドを使用して、粘着と血小板凝集のメカニズムを解 明する試みがなされている。例えばRouslahtiとPierschbacherは、細胞外マトリ ックス及び血液中に存在するフィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポン チン、コラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、von Willebrand因 子等の粘着性タンパク質をScience，238，491-497（1987）中に記載している。 これらのタンパク質は、糖タンパク質IIb/IIIa認識部位としてトリペプチド配列 アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（RGD）を含む。アルギニン−グリシン −アスパラギン酸を含むこれらのトリペプチドは、２つの膜架橋サブユニットを 有するヘテロ二量体タンパク質である構造的に関連するレセプターファミリー（ インテグリン）の少なくとも１員により認識される。上記著者らは、個々のタン パク質におけるトリペプチド配列のコンフォーメーションが認識特異性に極めて 重要であり得ると述べている。 Chereshは、ヒト内皮細胞により発現されるArg−Gly−Asp向性粘着レセプター をProc．Nat'l Acad．Sci．U.S.A.，84，6471-6475（1987）に記載しており、該 レセプターは血小板上のIIb/IIIa複合体と構造的に類似するが、抗原及び機能的 には異なる。このレセプターは、内皮細胞がフィブリノーゲン、von Willeb rand因子及びビトロネクチンと粘着するのに直接関与する。 PierschbacherとRouslahtiは、Arg−Gly−Asp配列が単独でレセプター認識及 び結合のための十分なシグナルであり、従って、トリペプチド配列のコンフォー メーションが決定基であろうという仮説をJ．of Biol．Chem.，262，（36），17 294-17298（1987）中に述べている。様々な合成ペプチドが製造され、上記著者 らは、Arg−Gly−Asp配列の立体化学的コンフォーメーションに対し、エナンチ オマー置換したり又は付加したりするとレセプター−リガンド相互作用に著しく 影響すると推論した。更に同著者らによると、非末端残基Pen及びCys間のジスル フィド架橋を形成することによりデカペプチドを環化すると、ペプチドがフィブ ロネクチンとの付着を抑制する効果は著しく低下する。 Proc．Nat'l Acad．Sci．U.S.A.，81，5985-5988（1984）において同著者らは 、付着促進活性を維持するフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド変 異体について記載している。米国特許第4,589,881号及び4,614,517号にはテトラ ペプチド認識部位を有するペプチドが記載されている。フィブロネクチンの細胞 結合領域内の複数の高分子ポリペプチドフラグメントは細胞付着活性を有する。 例えば、米国特許第4,517,686号、4, 661,111号及び4,578,079号を参照されたい。 Ruggeriらは、RGDと、RGDのアスパラギン酸残基に結合したバリンとを含み、 フィブリノーゲンの血小板への結合を抑制する16残基長に設計された一連の合成 ペプチドをProc．Nat'l Acad．Sci．U.S.A.，83，5708-5712（1986）中で検討し ている。更に、Koczewiakら，Biochem．23，1767-1774（1984）；Ginsbergら，J ．Biol．Chem.，260（7），3931-3936（1985）；及び、Haverstickら、Blood 66 （4），946-952（1985）も参照されたい。欧州特許出願第275,748号及び298,820 号には他のインヒビターが開示されている。 複数の低分子量ポリペプチド因子がヘビ毒から単離されている。これらの因子 は、gpII b/IIIa複合体に対して高い親和性を有すると思われる。例えば、Huang ら，J．Biol．Chem.，262，16157-16163（1987）及びHuangら，Biochemistry 28 ，661-666（1989）は、RGDサブユニットを有する72アミノ酸ポリペプチドである 毒トリグラミンの一次構造について記載している。エキスタチンは、gpII b/III a複合体に対して高い親和性を有する別の毒である。このポリペプチドは49アミ ノ酸を含み、RGDサブユニットと様々なジスルフィド架橋を有する。Ganら，J．B iol．Chem.，263，19827-19832（1988）。更に、Dennisら、Proc． Nat'l Acad．Sci．U.S.A.，87，2471-2475（1989）も参照されたい。しかしなが ら、こうしたヘビ毒因子は、ビトロネクチンレセプター及びフィブロネクチンレ セプターを含む粘着性タンパク質レセプターファミリーの他のレセプターに対し ても高い親和性を有しており、従って、gpII b/IIIa複合体に対して選択的では ない。 トリペプチド配列Arg−Gly−Aspが、フィブロネクチン及びビトロネクチンの 細胞付着促進効果を複製又は抑制し得る特定のポリペプチド中に存在することは 知られているが、トリペプチドArg−Gly−Aspは低活性である。現時点では、こ の配列に結合している他のアミノ酸が結合特異性に対してどのように影響を与え るかについては殆ど解明されていない。本出願人の米国特許第5,023,233号は、A rg−Gly−Asp配列を含み且つ有用な血小板凝集抑制剤である小環状ヘキサペプチ ドを開示している。米国特許第5,037,808号は、フィブリノーゲン及び／又は細 胞外マトリックスタンパク質と血小板gpII b/IIIaレセプターとの間の相互作用 を阻止することによって作用すると考えられているインドリル血小板凝集抑制剤 の使用を開示している。この米国特許第5,037,808号は、血小板凝集を抑制するA sp残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物を開示している。国 際特許出願第PCT/US90/02746号は、Arg−Gly−Asp（RGD）配列を含むポリペプチ ドと抗体の共役体の使用を開示している。 国際特許出願第PCT/US91/00564号は、血小板凝集抑制剤であるプロリン残基を 両端に有するRGDを含む大きい環状ペプチドの使用を開示している。国際特許出 願第PCT/US90/03788号は、環内にトリペプチド配列Arg−Gly−Aspとチオエーテ ル結合とを含む合成環状ペンタペプチドである小環状血小板凝集抑制剤を開示し ている。1991年5月2日付けで公開された国際特許出願第PCT/US90/05367号は、哺 乳動物血液中の血小板凝集と血栓形成とを抑制するペプチド及びプソイドペプチ ド（例えばN−アミジノピペリジン−3−カルボキシルグリシル−L−アスパルチ ル−L−バリン）の使用を開示している。欧州特許出願第91103462.7号は、内部 ピペラジニル又はピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物を開示している。本 出願人の欧州特許出願第91300179.8号は、線状ポリペプチドフィブリノーゲンレ セプターアンタゴニストを開示している。欧州特許出願第90101404.3号は、式： R¹−A−（W）_a−X−（CH₂）_b−（Y）_c−B−Z−COOR（式中、R¹はグアニジノ部分 又はアミジノ部分であり、A及びBは特定の一置換アリール部分又はヘテロ環式部 分から選択される）化合物を開示している。 フィブリノーゲンの血小板への結合を抑制することにより血小板凝集を抑制す ると考えられる多数の化合物又はペプチド類似体が知られているが、本発明は、 顕著な結合活性を有しており、従って上記理由で有用な新規フィブリノーゲンレ セプターアンタゴニストを提供する。非常に重症の疾病の多くは高血栓症合併症 を併発し、血管内血栓及び塞栓をもたらす。心筋梗塞、卒中、静脈炎及び多数の 他の重症症状は、有効な新規性フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを必 要としている。発明の要約 本発明は、式： X−Y−Z−“アリール”−A−B ［式中、 “アリール”は、０、１、２、３又は４個のＮ原子を含み、置換基をもたない か又はR⁵で置換された単環式芳香族６員環系であり； Xは、-NR¹R²、-NR¹-C（=NR²）R¹、-C（=NR³）-NHR⁴、-NR¹-C（=NR²）-NR³R⁴で あるか、あるいは、 N、O及びSから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、置換基 をもたないか又はR¹、R²、R³もしくはR⁴で置換された単環式又は多環式の芳香族 又は非芳香族４〜１０ 員環系であり、ここでR¹、R²、R³及びR⁴は、水素、C_1-10アルキル、C_3-8シクロ アルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_0-8アルキル、C_1-3アシルアミノC_0-8 アルキル、C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル、C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキ ル、C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、C_1-3アルコキシカ ルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アルキルオキシ又はヒドロキシC_0-6アル キルから成る群から独立して選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_4-10シクロアルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8ア ルキル、C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル 、C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、（CH₂）_0-8アリール（CH₂）_0-8、（C H₂）_0-6アリール−SO_n−、（CH₂）_0-8アリールCO−（CH₂）_0-8、（CH₂）_0-6アリ ール−SO₂−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6−NR³−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6−アリール CH（OH）−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-8アリールCONH−（CH₂）_0-8、C_0-8アルキル− SO₂−NR³−C_0-8アルキル−、C_0-8アルキル−CO−C_0-8アルキル、又はC_0-8アルキ ル−CH（OH）−C_0-8アルキルであり、ここでnは0〜2の整数であり； Z及びAは、（CH₂）_m、（CH₂）_mO（CH₂）_n、（CH₂）_mCONR³（CH₂）_n、（CH₂）_m NR³CO（CH₂）_n、（CH₂）_mCO（CH₂）_n、（CH₂）_mCS（CH₂）_n、（CH₂）_mS O₂（CH₂）_n、（CH₂）_mS（CH₂）_n、（CH₂）_mSO（CH₂）_n、（CH₂）_mSO₂NR³（CH₂）_n 、（CH₂）_mNR³SO₂（CH₂）_n、（CH₂）_mCR³=CR⁴（CH₂）_n、（CH₂）_mC≡C（CH₂）_n 及び（CH₂）_mCH（OH）（CH₂）_nから独立して選択され、ここでm及びnは0〜6から 独立して選択される整数であり、但しAが（CH₂）_mであるとき、Z及びAと結合し た“アリール”環は少なくとも１個のヘテロ原子を含まなければならず； R⁵は、水素、C_1-6アルキル、C_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキル、C_0-6アル キルオキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキル、又 はハロゲンであり； Bは、 であり、ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、ヒドロキシC_1-6 アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、C_1-8アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルキ ルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6ア ルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシ、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキ ル、アリールC_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニ ルオキシ、C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルアミノカルボニル オキシ、C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルス ルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキ ル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、C_1-8アルキル カルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6ア ルキル、C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アル キルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホニルアミ ノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、 C_1-8アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6ア ルキル、C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニ ルC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8ア ルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アル キル、及びアリールC_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキルから独立して選 択され、基は置換基をもたなくてもよいし、R¹及びR²から選択された１個以上の 置換基で置換されていてもよく； R¹²は、ヒドロキシ、C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_{1- 8} アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、アリールC_1-8アルキルカルボ ニルオキシC_1-4アルキルオキシ、及びアミド結合によって結合されたL−アミノ 酸又はD−アミノ酸から選択され、上記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸のま まであるか又はC_1-6アルキルによりエステル化されている］ のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト及び医薬的に許容可能なその塩に 関する。 置換基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、X又はYが定義C_o を含むとき（例えばアリールC_oアルキル）、C_oとされた部分は置換基中に存在 しない。 発明の１好適態様は式： X−Y−Z−“アリール”−A−B ［式中、 “アリール”は、０、１、２又は３個のＮ原子を含む芳香族６員環系であり； Xは、-NR¹R²、-NR¹-C（=NR²）-R¹、-C（=NR³）-NHR⁴、-NR¹-C（=NR²）-NR³R⁴ であるか、あるいは、 N、O及びSから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ 原子を含み、置換基をもたないか又はR¹、R²、R³もしくはR⁴で置換された単環式 又は多環式の芳香族又は非芳香族４〜１０員環系であり、ここでR¹、R²、R³及び R⁴は、 水素、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_{0- 8} アルキル、C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル 、C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキ シC_0-6アルキル、C_1-3アルコキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アル キルオキシ及びヒドロキシC_0-6アルキルから成る群から独立して選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル− CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、C_0-8アルキルアリール C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−SO₂−NR³ −C_0-8アルキル、又はC_0-8アルキル−CO−C_0-8アルキルであり、ここでnは0〜2 の整数であり； Z及びAは、（CH₂）_m、（CH₂）_mO（CH₂）_n、（CH₂）_mNR³（CH₂）_n、（CH₂）_mCO NR³（CH₂）_n、（CH₂）_mNR³CO（CH₂）_n、（CH₂）_mCO（CH₂）_n、（CH₂）_mSO₂（CH₂ ）_n、（CH₂）_mSO₂NR³（CH₂）_n及び（CH₂）_mNR³SO₂（CH₂）_nから独立して選択さ れ、ここでm及びnは0〜6から独立して選択される 整数であり、但しAが（CH₂）_mであるとき、Z及びAと結合した“アリール”環は 少なくとも１個のヘテロ原子を含まなければならず； Bは、 であり、ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル 、アリールC_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキ ル、C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホ ニルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、 アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、C_1-8アルキルカル ボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキ ル、C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキル アミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アル キルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホ ニルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6 アルキルスルホニルC_0-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、及び アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキルから独立して選択され； R¹²は、ヒドロキシ、C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_{1- 8} アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、及びアリールC_1-8アルキルカ ルボニルオキシC_1-4アルキルオキシから選択される］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩である。 本発明のより好適な態様は式： ［式中、 “アリール”は、０、１又は２個のＮ原子を含む単環式芳香族６員環系であり ； Xは、-NR¹R²、-C（=NR³）-NHR⁴であるか、あるいは、 N及びOから選択された０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む非芳香族４〜８員 環系であり、ここでR¹、R²、R³及びR⁴は、水素、C_1-10アルキル、アリールC_0-8 アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アミノC_0-8アル キル、又はC_1-6アルキルアミノC_0-8アルキルから成る群から独立して選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル− CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−S（O_n ）−C_0-8アルキル、又はC_0-8アルキルアリールC_0-8アルキルであり； Z及びAは独立して、（CH₂）_m、（CH₂）_mCO（CH₂）_n、（CH₂）_mO（CH₂）_n、（C H₂）_mSO₂（CH₂）_n及び（CH₂）_mCONR³（CH₂）_nから選択され、ここでm及びnは0〜 6から独立して選択される整数であり、但しAが（CH₂）_mであるとき、Z及びAと結 合した“アリール”環は少なくとも１個のヘテロ原子を含まなければならず； R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、 アリールC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、C_0-6ジアルキルアミ ノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6ア ルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルオキシカルボニル アミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキ ル、C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボ ニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、 アリールC_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミ ノスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミ ノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキル スルホニルC_0-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、及びアリール C_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキルから独立して選択される］の化合物及び医 薬的に許容可能なその塩である。発明の詳細な説明 「医薬的に許容可能な塩」なる用語は本発明の化合物の非毒性塩を意味し、一 般に親化合物を適切な有機酸、無機酸、有機塩基又は無機塩基と反応させること により製造される。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息 香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸 カルシウム、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩 、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル 酸塩、グルコヘプ タン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシ ルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ 酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、 リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチ ル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸 塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩、タ ンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩 が挙げられる。 「医薬的有効量」なる用語は、研究者又は臨床医が必要とする生物学的反応又 は医学的反応を組織、系統又は動物から誘発する医薬又は薬剤の量を意味する。 「抗凝血剤」なる用語には、例えばヘパリンや、ワルファリンが含まれる。「血 栓溶解剤」なる用語には、例えばストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲン アクチベーターが含まれる。「抗血小板凝集剤」なる用語には、例えばアスピリ ンやジピリダモールが含まれる。 「アルキル」なる用語は、直鎖又は分枝アルカン、アルケン又はアルキンを意 味する。「アルコキシ」なる用語は、アルキ ルが上記定義の通りであるアルキル部分を含む。 「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」なる用語は、アルキルが上記 定義の通りであるアルキル部分と、アリールが上記定義の通りであるアリール部 分を含む。C_0-n又はC_1-nなる表記（式中、nは夫々１〜10又は2〜10の整数であり 得る）は、アリールアルキル単位又はアルキルアリール単位のアルキル成分を表 す。 「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素を含む。 本明細書全体で使用する標準的な命名法によると、指定した側鎖の末端部分を 最初に記載した後、隣接官能基をその結合点に向って記載する。例えば、C_1-6ア ルキルカルボニルアミノで置換されたC_1-6アルキルなる表記は、C_1-6アルキル-N HCO-C_1-6アルキルに等しい。 「“アリール”」なる用語は単なる「アリール」から区別され、「“アリール ”」は最も広義には１、２、３又は４個のＮ原子を含み、置換基をもつかもたな い単環式芳香族６員環として定義される。「アリール」なる用語は、本明細書で はN、O及びSから選択される０、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含み、 置換基をもたないか又はＲ¹及びＲ²から選択される置換基で置 換された５又は６員環からなる単環式又は多環式環系として定義される。 下記反応図式及び実施例において、種々の試薬記号は次の意味を有する。 BoC（Boc）： t−ブチルオキシカルボニル、 Pd/C： 活性炭担持パラジウム、 DEAD： ジエチルアゾジカルボキシレート、 DIAD： ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、 DMF： ジメチルホルムアミド、 DMSO： ジメチルスルホキシド、 CBZ： ベンジルオキシカルボニル、 CH₂Cl₂： 塩化メチレン、 CHCl₃： クロロホルム、 EtOH： エタノール、 MeOH： メタノール、 EtOAc： 酢酸エチル、 HOAc： 酢酸、 BOP： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス （ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフル オロホスフェート、 EDC： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド、 Oxone： ペルオキシ一硫酸カリウム、 LDA： リチウムジイソプロピルアミド、 CDI： カルボニルジイミダゾール、 NMM： N−メチルモルホリン、 DIPEA： ジイソプロピルエチルアミン、 TMSI： ヨウ化トリメチルシリル、 TFA： 三フッ化酢酸、 py： ピリジン。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々持効性製剤又は時限放出製剤を含む ）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル液、チンキ剤、懸濁液、シロップ、乳剤等の 経口形態で投与することができる。また、本発明の化合物は、いずれも医薬分野 の専門家に周知の剤形を使用して、静脈内（濃縮塊又は注入）、腹腔内、皮下又 は筋肉内投与形態で投与することもできる。有効且つ非毒性量の所望の化合物を 抗凝集剤として使用することができる。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンが血小板膜糖タンパク質複合体IIb/IIIa レセプターに結合するのを抑制することにより血栓症を予防することが必要な患 者に投与することができる。 本発明の化合物は、動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工表面との相互作用 により血小板凝集及び消費が生じる、末梢動脈手術（動脈移植、頚動脈動脈内膜 切除術）及び心血管手術において有用である。凝集した血小板は血栓及び血栓塞 栓を形成する恐れがある。本発明の化合物は、血栓及び血栓塞栓の形成を予防す るために、これらの外科手術患者に投与することができる。 心血管手術では血液を酸素化するために体外循環を使用するのが通例である。 血小板は体外回路の表面に粘着する。粘着は、血小板膜上のgpIIb/IIIaと、回路 表面に吸着されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する。（Gluszkoら ，Amer．J．Physiol.，252（H），615-621（1987））。人工表面から放出された 血小板は止血機能の低下を示す。本発明の化合物は、粘着を防止するために投与 することが可能である。 これらの化合物は、血栓溶解治療時及び治療後に血栓症、血栓塞栓症及び再閉 塞を予防し、血管形成術又は冠動脈バイパス処置後に血栓症、血栓塞栓症及び再 閉塞を予防するためにも適用される。本発明の化合物は更に、心筋梗塞の予防又 は緩和にも使用可能である。 本発明の化合物を使用する場合の薬剤投与法は、患者のタイ プ、人種、年齢、体重、性別及び健康状態；治療すべき病状の重篤度；投与経路 ；患者の腎及び肝機能；並びに使用される特定化合物又はその塩等、様々の因子 に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医は、病状の進行を予防、 抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定して処方することがで きよう。 本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載する化合物は活性成分を形成 し、典型的には所期投与形態（即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル液、シロ ップ等）を考慮して適切に選択され且つ従来の医薬プラクティスに合致する適切 な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤー」材料と総 称する）との混合物として投与する。 例えば錠剤又はカプセル形態で経口投与するには、活性薬剤成分を医薬的に許 容可能な非毒性経口不活性キャリヤー（例えば、ラクトース、デンプン、スクロ ース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カ ルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と併用することが できる。液体形態で経口投与するには、経口薬剤成分を医薬的に許容可能な非毒 性経口不活性キャリヤー（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と併用す ることができる。更 に、所望又は必要に応じて適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配 合し得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えばグル コース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び人工ガム（例えば アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチル セルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を挙げることができる。これらの 剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナ トリウム等を挙げることができる。崩壊剤の非限定的な例としては、デンプン、 メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。 本発明の化合物はリポソーム送達系の形態で投与することもでき、例えば小さ い１枚膜リポソーム、大きい１枚膜リポソーム及び多重層ラメラ構造とすること ができる。リポソームは、様々なリン脂質（例えばコレステロール、ステアリル アミン又はホスファチジルコリン）から形成することができる。 本発明の化合物は、個々の担体としてモノクローナル抗体を使用し、これに化 合物分子をカップリングして送達することもできる。本発明の化合物を、標的薬 剤キャリヤーとしての可溶 性ポリマーとカップリングしてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニ ルピロリドン・ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフ ェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイ ル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。更に、薬 剤の放出を調節するのに有用な生分解性ポリマー類（例えばポリ乳酸、ポリグリ コール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン 、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒド ロピラン類、ポリシアノアクリレート類、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロッ クコポリマー類）と本発明の化合物をカップリングしてもよい。 本発明の化合物は、様々な血管疾病の治療において相乗作用を得るために、適 切な抗凝血剤又は血栓溶解剤（例えばプラスミノーゲンアクチベーター又はスト レプトキナーゼ等）と同時投与してもよい。本発明の化合物を、ヘパリン、アス ピリン、又は、ワルファリンと併用してもよい。 本発明の好適化合物は、 N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-（2-カルボキシエチル）-1,3-ベンゼンジカ ルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-［3-（2-フルオロ）プロパン酸］-1,3-ベン ゼンジカルボキサミド； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［3（R）−フェニルプロパン酸］｝-1,3 -ベンゼンジカルボキサミド； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［3（R）-インドリルエチルプロパン酸 ］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-（4-ピペリジニルメチル）-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプロピ オン酸］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-（4-ピペリジニルメチル）-N'-（2-カルボキシエチル）-1,3-ベンゼンジカル ボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-（2-カルボキシエチル）-2-メチル-1,3-ベン ゼンジカルボキサミド； 3-［（4-ピペリジニル）メチルオキシ］-N-（2-カルボキシエチル）フェニルア セトアミド； 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-［2（S）-n-ブチルスルホニ ルアミノ］-β-アラニン； 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-［2（S ）-n-ブチルスルホニルアミノ］-β-アラニン； 3-［3-（ピペリジン-4-イルメチル）フェニル］プロピオニル-β-アラニン； 3-4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）ブチリル-β-アラニン； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプ ロパン酸］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプロ ピオン酸］-2-メチル-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； ｛N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N-（フェニルエチル）｝-N'-（2-カルボ キシエチル）-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-［2-（4-ピペリジニル）エチル-N-プロピル］-N'-（2-カルボキシエチル）-1, 3-ベンゼンジカルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-［3-（2（S）-ヘキサノイルアミノプロピオ ン酸）］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； ［N-2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-［3-（2（S）-チエン-2-イル-スルホニ ルアミノプロピオン酸）］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； 4-メチル-N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-2-（カルボキシエチル）-1,3- ベンゼンジカルボキサミド； 3-［（2-カルボキシエチル）アミノスルホニル］-N-［2-（4-ピペリジニルエチ ル）］ベンズアミド； 3-［2-（4-ピペリジニル）エチルアミノスルホニル］-N-（2-カルボキシエチル ）ベンズアミド； 3-［（4-ピペリジニル）メチルアミノスルホニル］-N-（2-カルボキシエチル） ベンズアミド； N-［2-（N-BOC-4-ピペリジニル）エチル］-N'-（2-カルボキシエチル）-3,5-ピ リジンジカルボキサミド； N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-［（2-カルボキシ）エチル］-2,6-ピリ ジンジカルボキサミド； 3-（3-カルボキシプロピルオキシ）-N-（4-ピペリジニルメチル）カルボキサミ ド； N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-（2-ベンジルプロピオン酸）-1,3-ベンゼ ンジカルボキサミド； 3-（5-カルボキシペンタノイル）-N-（4-ピペリジニルメチル）ベンゼンカルボ キサミド； 3-（6-カルボキシヘキサノイル）-N-（4-ピペリジニルメチル）ベンゼンカルボ キサミド； 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-β-アラニン； 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-β-アラ ニン； 6-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］ニコチンアミド-N-［3-（2（S）- フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］； 3-クロロ-4-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］フェニルカルボニル-2（ S）-フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（ピペリジン-3-イル）プロピルオキシ］-N-［3-（2（S）-ブチルスルホ ニルアミノ）プロピオン酸］ベンズアミド； 4-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］フェニルカルボキシル-2-（S）-ヒ ドロキシ-β-アラニン； N-［3-（2（S）-フェニルスルホニルアミノ）プロピオネート］-4'-アミノメチ ル-4-ビフェニルカルボキサミド； N-［3-（2（S）-フェニルスルホニルアミノ）プロピオネート］-4'-アミジノ-4- ビフェニルカルボキサミド； 4-［3-（ピリジン-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスル ホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（ピリジン-4-イル）プロピル］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニル アミノ-β-アラニン； 4-［2-（ピペリジン-4-イル）オキシエチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニ ルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-N-（ピペラジニル）ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニルアミノ-β-アラニ ン； 4-［2-（N,N-ジエチルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスル ホニルアミノ-β-アラニン； 4-［4-（N-モルホリノ）ブチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニル アミノ-β-アラニン； 4-［2-（N-ベンジルイミダゾール-4-イル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［2-（イミダゾール-4-イル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（1-メチルイミダゾール-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニンメチルエステル； 4-［3-（1-メチルイミダゾール-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（1-イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホ ニルアミノ-β-アラニンt-ブチルエステル； 4-［3-（1-イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホ ニルアミノ-β-アラニン； 4-［2-（ピロリジニル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニル アミノ-β-アラニン； 2（S）-フェニルスルホニルアミノ-4-（4-ピペラジニルフェノキ シ）ブタン酸； 2（S）-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-4-［4-（N-メチルピペラジニル）フェ ノキシ］ブタン酸t-ブチル； 2（S）-アミノ-3-［4-（N-メチルピペラジニル）フェノキシ］ブタン酸； 2（S）-3-ピリジルスルホニルアミノ-4-［4-（N-メチルピペラジニル）フェノキ シ］ブタン酸； 4-［（4-ピロリジニルブト-2-エニル）オキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニンt-ブチルエステル； 4-［（4-ピロリジニルブト-2-エニル）オキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニン； 3-［（N-Boc-ピペリジン-4-イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S） -3-ピリジルスルホニルアミノ-β-アラニル-グリシンベンジルエステル； 3-［（ピペリジン-4-イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-3-ピ リジルスルホニルアミノ-β-アラニル-グリシン； 4-［（2-アミノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホ ニルアミノ-β-アラニン； 4-［（2-グアニジノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［（4-N-メチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-２（S）-3-ピ リジルスルホニルアミノ-β-アラニン； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプ ロパン酸エチル］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； 4-［2-（4-ピペリジニル）エチルオキシ］-N-［3-（2（S）-n-ブチルスルホニル アミノ）プロピオネート］ベンズアミド； 4-［2-（4-ピペリジニル）エチルオキシ］-N-［3-（2（S）-n-フェニルスルホニ ルアミノ）プロピオネート］ベンズアミド； 3-［3-（ピペリジン-4-イルメチル）フェニル］プロピオニル-β-アラニン；及 び 3-［（4-ピペリジニル）メチルオキシ］-N-［3-（2-インドール-3-イル）エチル プロピオン酸］フェニルアセトアミド からなる群から選択される。 血小板凝集をChronolog血小板凝集計で37℃で測定した。反応混合物は、ゲル 濾過ヒト血小板（2×10⁸/ml）、フィブリノーゲン（100μg/ml）、Ca²⁺（1mM） 及び被験化合物を含むものとした。その他の成分を加えてから１分後に10μM AD Pを加えることにより凝集を開始させた。その後、反応を２分間以上進行させた 。抑制剤の不在下で観察された凝集速度の百分率として凝集抑制度を表した。IC₅₀ は、本発明の化合物を含まない対照に 対して凝集を50%抑制する特定化合物の用量である。 好適化合物のいくつかの活性をADP媒介血小板凝集の抑制に関するIC₅₀として 以下に示す。 IC₅₀ 3-［4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン） フェニル］ブチリル-β-アラニン 1.3μM 3-［（3-ピペリジン-4-イルメチル）フェニル］ プロピオニル-β-アラニン 170μM 3-［（4-ピペリジニル）メトキシ］-N-［3-（2- インドール-3-イル）エチルプロピオン酸］ フェニルアセトアミド 5.2μM 3-［（4-ピペリジニル）メトキシ］-N-（2- カルボキシエチル）フェニルアセトアミド 56μM 4-（4-ピペリジン-4-イル）-N-3-［2（S）-n- ブチルスルホニルアミノプロピオン酸］ フェニルブチルアミド 0.095μM 4-［2-（ピペリジン-4-イル）エトキシ］ベンゾイル- 2（S）-フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン 0.014μM 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル ［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノ］-β-アラニン 0.10μM 3-［4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル） フェニル］ブチリル-β-アラニン 1.3μM 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル） フェニル-3-プロピオニル-［2（S）-ブチル スルホニルアミノ］-β-アラニン 0.022μM 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル- β-アラニン 11μM 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル） フェニル-3-プロピオニル-β-アラニン 1.7μM 下記実施例の手順に従って本発明の新規化合物を製造した。本発明の最適化合 物はこれらの実施例に具体的に記載する化合物のいずれか又は全部である。もっ とも、本発明の要旨はこれらの化合物に限定されず、これらの化合物又はその部 分の組み合わせ自体も本発明の要旨に含まれる。下記実施例は本発明の化合物の 製造を詳細に説明する。下記製造手順の条件及びプロセスの公知変形を使用して もこれらの化合物を製造できることは当業者に容易に理解されよう。全温度は特 に指定しない限り℃である。 本発明の化合物は、ＣＤＩ又は他の適切な試薬でカルボキシ ル活性化後、アミド結合形成するシーケンスによりジカルボン酸から製造される 。こうして反応図式１、２、３及び７の代表的化合物は、エステル又はカルバメ ートとして予め保護したアミンを使用して製造することができる。例えばＣＢＺ 保護アミンとカップリング後、生成物のＮ位を脱保護し、夫々スルホニル化又は アシル化試薬により官能化してスルホンアミド又はアミドとする。 反応図式３及び４に示すように、異なる官能化によるクロロスルホニル安息香 酸は、対応するスルホン酸から製造することができ、適当なアミンで処理するこ とにより官能化アリールスルホンアミドが得られる。次いで、カルボキシル基を 活性化した後、アミド結合形成すると、所望の化合物の別の例が得られる。 反応図式９及び１３に示すようなエーテル同族体は、適当なヒドロキシカルボ ン酸をＮａＨ等の塩基で処理し、アルコキシドを形成した後、アルキル化剤と反 応させることにより製造することができる。このアルキル化剤は適切に保護され たアミン成分を含み得る。アルキル化後、カルボキシル活性化及びアミド形成し 、反応を進めた合成中間体を得る。その後、適宜脱保護し、本発明の主要生成物 を得る。 製造手順に加え、本発明の範囲内の化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物活性に関す る実施例も後述する。ちなみに、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト活 性を評価するために使用する１試験はADP刺激血小板の阻害の評価に基づく。凝 集を生じるには、フィブリノーゲンが血小板フィブリノーゲンレセプター部位と 結合してこれを占有することが必要である。フィブリノーゲン結合の抑制剤は凝 集を抑制する。本発明の化合物に関連する抑制を決定するために使用するADP刺 激血小板凝集アッセイでは、ヒト血小板を新鮮な血液から採取し、分画遠心法に よりクエン酸塩／デキストロース中に集めた後、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ２Ｂを担 体として２％ウシ血清アルブミンを含有する無２価イオンＴｙｒｏｄｅ緩衝液（ ｐＨ７．４）中でゲル濾過する。 反応図式１ ヨウ化２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル（１−４） １−４は、欧州特許公開明細書第５４０，３３４号の１７〜１８頁及び２１頁 に同特許発明の化合物１−６の製造について記載されている手順に従って製造さ れる。Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エタノール（１０．４２ｇ，０．０４８ｍ ｏｌ）をベンゼン（４００ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（４．６６ｇ，０．０ ６８ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３．２４ｇ，０．０５ｍｏｌ）を 室温で加えた後、ヨウ素（１２．９ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加えた。６時間後、 反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて暗色残渣を得た。１０％ＥｔＡｃ／ヘキ サンを溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによりこれを 精製し、１−４を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．３（シリカ、１０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）。 ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチルアジド（１−５） １−４（２７．９ｇ，０．０８２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００ｍｌ）に溶解し て室温でナトリウムアジド（５．６１ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を加え、得られた 溶液を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃ ２５０ｍｌ で希釈し、水２×１００ｍｌ、ブライン２×５０ｍｌで抽出した後、脱水（Ｍｇ ＳＯ₄）した。溶媒を除去し、１−５を薄黄色油状物として得た。Ｒｆ０．５（ シリカゲル、２０％アセトン／ヘキサン）。 ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチルアミン（１−６） １−５（１９．３ｇ，０．０７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）／Ｈ₂Ｏ（ １９５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（８０．０ｇ，０．３０５ｍｏｌ） を室温で一度に加えた。これを３時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣に １０％ＫＨＳＯ₄溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、これをＥｔＯＡｃ４×１００ ｍｌで抽出した。有機抽出物を１０％ＫＨＳＯ₄ ２×１００ｍｌで抽出し、水相を合わせ、２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に調 整した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒 を除去し、１−６を黄色液体として得た。Ｒｆ０．３（シリカゲル、ＣＨＣｌ₃ ／ＮＨ₃中１０％ＣＨ₃ＯＨ）。 ［Ｎ−２−（４−ピペリジニルエチル）−Ｎ’−（２−カルボキシエチル）］− １，３−ベンゼンジカルボキサミド（１−３） ＤＭＦ３ｍｌ中の１，３−ベンゼンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３ ６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．７１ｇ ，０．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えると、反応混合物は激しくガスを発生した 。室温で３０分間撹拌後、ＤＭＦ２ｍｌ中の１−６（０．５ｇ，０．２２ｍｍｏ ｌ）を加え、得られた溶液を１２時間撹拌した。その 後、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．７２ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、次 いでβ−アラニンエチルエステル（０．３３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得 られた混合物を室温で６時間撹拌した。 溶媒を除去し、残渣をＨ₂Ｏにとり、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で酸性化し、これ をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を除去して残渣 を得、３％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、［Ｎ−Ｂｏｃ−２−（４−ピペリジニル）エチ ルアミノ−Ｎ’−２−（カルボエトキシ）エチルアミノ］−１，３−ベンゼンジ カルボキサミド（１−２）を得た。 エステル１−２（０．２７ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解し、室温でヨ ウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹 拌すると出発材料は消費さ れていた。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えて反応を停止し、溶媒を減圧除去した。残 渣を１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ ウム（０．２４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。 １．０時間後、溶媒を除去し、９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨを溶離 剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１ −３ を得た。Ｒｆ０．３（シリカゲル、９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ、ニンヒドリン染色）。 ［Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−［３−（２−フルオロ）プロパ ン酸］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１−７） 本化合物は、２−フルオロ−β−アラニンエチルエステル （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｏｋｙｏ Ｋａｓａｉ）をＣ末端アミノ酸成分として使 用した以外は１−３と同様に製造した。 ｛Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［３（Ｒ）−フェネチルプ ロパン酸］｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１−８） 本化合物は、３−Ｒ−フェネチル−β−アラニンエチルエステル（そのＴＦＡ 塩は、欧州特許公開明細書第４７８３６２号の３６頁、実施例１５の手順に従っ て製造される）をＣ末端アミノ酸成分１−１０として使用した以外は１−３と同 様に製造した。Ｒｆ０．３（シリカゲル、９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ ＯＨ、ニンヒドリン染色）。 ｛Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［３（Ｒ）−インドリルエ チルプロパン酸］｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１−９） 本化合物は、３−Ｒ−（インドール−３−イルエチル）−β−アラニンエチル エステル（欧州特許公開明細書第５１２，８３１号の１８〜１９頁及び５０頁に 化合物７ａについて記載された方法で製造）をＣ末端アミノ酸成分として使用し た以外は１−３と同様に製造した。 Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−Ｎ’−（２−カルボキシエチル）−１，３− ベンゼンジカルボキサミド（１−１０） １−２について記載したように１−１を６−２及びβ−アラニンエチルエステ ルで処理した後、３−４について記載するように加水分解（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ） 及び脱保護（ＨＣＩガス）し、純粋な１−１０を得た。 Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−Ｎ’−［３−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニ ルアミノプロピオン酸］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（１−１１） １−２について記載したように１−１を６−２及び９−３で処理した後、３− ４ について記載するように加水分解（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）及び脱保護（ＨＣＩガ ス）し、純粋な１−１１を得た。Ｒｆ０．２５（シリカ、ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ／Ｈ₂Ｏ（１０：１：１））。 反応図式２ ｛Ｎ−２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル−Ｎ”−３−［２（Ｓ） −アミノプロパン酸メチル］｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−２） １，３−ベンゼンジカルボン酸（０．２７ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌ ＤＭＦに溶解してなる溶液に０℃でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０ ．５４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、これを１．０時間撹拌した。その後、１ −６ （０．３８ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４．０時間撹拌 した。２（Ｓ），３−ジアミノプロピオン酸メチル（９−８）（０．３１５ｇ， １．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４．９８ｍｍｏｌ） を加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ₂Ｏに溶解 し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をｐＨ１０ に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、２−２をガム（０．４５ｇ） として得た。 ｛Ｎ−２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル−Ｎ”−３−［２（Ｓ） −ｎ−ブチルスルホニルアミノプロパン酸メチル］｝−１，３−ベンゼンジカル ボキサミド（２−３） 室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の２−２（０．４５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ） にピリジン（５ｍｍｏｌ）を加えた後、ｎ−ブタンスルホニルクロリド（５ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度に８時間加熱し、溶媒を除去した。残渣 をＣＨＣｌ₃に溶解し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、溶媒を除去した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を溶離剤として残渣をシ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−３を得た。 ｛Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［２（Ｓ）−ｎ−ブチルス ルホニルアミノプロパン酸］｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−４） 室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の２−３（０．１０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ ）にヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色 い溶液を１５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えて反応を停止した。溶 媒を除去し、残渣をＴＨＦ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＭｅＯＨ（１）に溶解し、水 酸化リチウム・１水和物（０．０７０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間 撹拌後、溶媒を除去し、ＥｔＯＨ（９）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１）を溶離 剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純 粋な２−４を得た。 ｛Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［２（Ｓ）−ｎ−ブチルス ルホニルアミノプロパン酸エチル］｝−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２ −５） ２−４について記載したように２−３をＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガスで処理し、２ −５ を白色固体として得た。 ２−メチルベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（２−７） ジシアノ化合物２−６（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ） のＨ₂ＳＯ₄（７５％水溶液、２００ｇ）懸濁液を１６０℃に４時間加熱した。反 応混合物を冷却してＨ₂Ｏに加え、一晩沈降後、固体生成物を集めた。水相をＥ ｔＯＡｃで抽出し、これを濃縮して濾取した固体と合わせた。これをＣＨ₃ＯＨ に溶解し、室温でＨＣｌガスで２４時間処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに とり、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣 を精製し、純粋な２−７を得た。 ［Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−（２−カルボキシ）エチル］− ２−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−９） ３−４について記載したようにジエステル２−７をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ （１：１：１）中ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理し、所望の二酸を得た。これを２−２ について記載したように１−６及びβ−アラニンエチルエステルで処理した。３ −４ について記載するように加水分解及びＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガスで脱保護し、２−９ を白色固体として得た。 Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスル ホニルアミノプロピオン酸］−２−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド （２−１０） 本化合物は、９−３を使用して２−９と同様に製造し、２−１０を得た。 ［Ｎ−２−（Ｎ’−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチル］フェネチルアミン（２ −１１） フェネチルアミン（１．０７ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１．７８ ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１−４で 処理し、これを４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。２％ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ ーにより残渣を精製し、純粋な２−１１を得た。 ｛Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（フェネチル）｝−Ｎ’−（ ２−カルボキシエチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−１２） 本化合物は、２−１１及びβ−アラニンエチルエステルをアミン成分として使 用して２−９と同様に製造した。３−４について記載するように加水分解（Ｌｉ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ）及び脱保護（ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガス）し、２−１２を白色固体 として得 た。 ［Ｎ−２−（Ｎ’−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチル］プロピルアミン（２− １３） ２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルアミン（１−６）（１．０ｇ， ４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５ｍｌ）溶液をプロピオンアルデヒド（４． ５０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）で処理し、得られた懸濁液を １気圧で２０時間水素化した。触媒を濾去し、溶液を濃縮して２％ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ ーにより残渣を精製した。Ｒｆ０．４（シリカ、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃（ ＮＨ₃））。 Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−プロピル−Ｎ’−（２−カルボ キシエチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−１４） 本化合物は２−１３及びβ−アラニンエチルエステルをアミン成分として使用 して２−９と同様に製造した。３−４について記載するように加水分解（ＬｉＯ Ｈ・Ｈ₂Ｏ）及び脱保護 （ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガス）し、２−１４を得た。 Ｎ−［２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ”−［３−（２（ Ｓ）−ヘキサノイルアミノプロピオン酸メチル）］−１，３−ベンゼンジカルボ キサミド（２−１５） ２−２（０．６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）溶液をピリ ジン（３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した後、塩化ヘキサノイル（３ ．７８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、溶液を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を 除去し、残渣を１０％ＫＨＳＯ₄溶液に溶解してｐＨ２〜３とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出し、これをブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して２−１５を 得た。Ｒｆ０．６５（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃））。Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−［３−（２（Ｓ）−ヘキサノイル アミノプロピオン酸）］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−１６） ２−１５（０．５４５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）溶液 を室温でＴＭＳＩ（２．９ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌後、ＣＨ₃ＯＨ ２０ｍｌで反応を停止した。溶媒を除去して残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（ １：１：１）（４５ｍｌ）に溶解し、３０分間撹拌しながらＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ ０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、 ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ（９：１：１）を溶離剤としてシリカゲル上でフラ ッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋な２−１６を得た。 ［Ｎ−２−（Ｎ’−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ”−３−［２（Ｓ ）−チエン−２−イルスルホニルアミノプロピオン酸メチル］−１，３−ベンゼ ンジカルボキサミド（２−１８） 室温で２−２（０．３４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液 をピリジン（２．１２ｍｍｏｌ）、次いで２−チオフェンスルホニルクロリド（ Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌後 、溶媒を除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブ ラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を 溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し 、純粋な２−１８を得た。Ｒｆ０．４５（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ （ＮＨ₃））。［Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−［３−２（Ｓ）−チエン−２ −イルスルホニルアミノプロピオン酸］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（ ２−１９） ３−４について記載するように２−１８をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理した後、Ｅ ｔＯＡｃ中ＨＣｌガスで脱保護し、２−１９を白色固体として得た。Ｒｆ０．２ ３（シリカ、ＥｔＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１０：１：１））。 ４−メチルベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（２−２０）の製造 ４−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（２−２ ０ｂ） ４−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２−２０ａ）（２０．０ｇ，０ ．１２ｍｏｌ）［ＨＣｌガスのメタノール溶液で処理することにより対応するカ ルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から製造］のＣＨ₂Ｃｌ₂（９００ｍｌ）溶液を−４ ０℃に冷却し、２，６−ルチジン（０．１８ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９ｇ，０ ．０２４ｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホニル無水物（０．１８ｍｏｌ） で順次処理した。その後、冷却浴を除去して得られた混合物を周囲温度で２．０ 時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、ヘキサン（８）／ＥｔＯＡｃ（２）を溶 離剤としてシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋 な２−２０ｂを得た。Ｒｆ０．３５。 ４−メチルベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（２−２０） ２−２０ｂ（３０．０ｇ，０．１２１ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）溶 液をＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）、トリエチルア ミン（０．２７８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．８０７ｇ，３．６ｍｍｏｌ） 及びｄｐｐｐ（１．４８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）で順次処理すると、反応物は透明 な濃茶色溶液に変化した。次いで一酸化炭素を反応混合物に３分間発泡し、ＣＯ の発泡を続けながら、得られた混合物を還流温度に加熱した。４時間還流後、反 応混合物を濃縮し、ヘキサン（９０）／ＥｔＯＡｃ（１０）を溶離剤として得ら れた茶色油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な２−２０ を得た。 ４−メチル−１，３−ベンゼンジカルボン酸（２−２１） 室温で２−２０（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（ １：１：１）（３６ｍｌ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．５ｇ，３６ｍｍｏｌ） で処理した。３時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。 これをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して２−２１ を得た。 ４−メチル−３−カルボキシ−Ｎ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）エチル ベンゼンカルボキサミド（２−２２） ２−２１（０．４ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液を室温でＣ ＤＩ（４．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、β−アラニンｔ−ブチ ルエステルＨＣｌ（Ｂａｃｈｅｍ）（０．２０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、 反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去して残渣に１０％ＫＨＳＯ₄溶液を 加えてｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び 濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（９／０．２５／０．２５）を溶離 剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−メチル−３−｛Ｎ−［２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル］− Ｎ”−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）エチル｝−１，３−ベンゼンジカル ボキサミド（２−２３） ２−２２（０．３３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）溶液を室 温で１−６（０．３８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理し、透明溶液を得た。これを ＮＭＭ（２．７ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ（１．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混 合物を１８時間撹拌した。これを次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨ ＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）及び濃縮した。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として残渣をシ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な２−２３を得 た。Ｒｆ０．２６（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。４−メチル−Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−２−（カルボキ シエチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（２−２４） ２−２３（０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液を３−４について 記載するようにＨＣｌガスで処理し、２−２４を白色固体として得た。 ｛Ｎ−２−（Ｎ’−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチル−Ｎ”−３−［２（Ｓ） −（３−ピリジルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］｝−１，４−ベンゼ ンジカルボキサミド（２−２５） １−６、テレフタル酸及び９−１３を使用して２−２と同一手順を使用して化 合物２−２５を製造した。Ｒｆ０．２６（６０％アセトン／ヘキサン）。 ［Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−［２（Ｓ）−（３−ピリジ ルスルホニルアミノ）プロパン酸］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド（２− ２６） 化合物２−２５を室温で６Ｎ ＨＣｌで１６時間処理した後、 濃縮して２−２６を白色固体として得た。Ｒｆ０．２７（９：１：１ ＥｔＯＨ ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 ｛Ｎ−３−（Ｎ’−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）プロピル−Ｎ”−３−［２（Ｓ ）−３−ピリジルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］｝−１，４−ベンゼ ンジカルボキサミド（２−２７） ９−１３、テレフタル酸及び３−（４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジニル）プロピル アミン（欧州特許公開明細書第５４０，３３４号、５０頁、２行及び５１頁、５ ３〜５４行、化合物１０−１）を使用して２−２５と同一手順で化合物２−２７ を製造した。Ｒｆ０．２６（６０％アセトン／ヘキサン）。 ｛Ｎ−３−（４−ピペリジニル）プロピル−Ｎ’−３−［２（Ｓ）−３−ピリジ ルスルホニルアミノプロパン酸］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド（２−２ ８） ２−２６と同一手順を使用して化合物２−２８を製造した。Ｒｆ０．２７（９ ：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 ４−［４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）ブチルアミノカルボニル］ベンゾ イル−２（Ｓ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル （２−２９） １−２について記載したように１，４−ベンゼンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）をＣＤＩ、９−１３及び４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルアミ ノ）ブチルアミン（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９２，２２，２３５７）で処理し 、２−２９を得た。 ４−［４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−β−アラニン（２−３０） ２−２９を６Ｎ ＨＣｌで処理した後、濃縮及びカラムクロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂，９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、２−３０を白色 固体として得た。 反応図式３ ３−［（２−カルボエトキシ）エチルアミノスルホニル］安息香酸（３−２） 室温で３−クロロスルホニル安息香酸（３−１）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａ１ｓ）（１．１０ｇ，５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステル （０．８５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２０ｍｌ）溶液にトリエチルア ミン（１．５２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、溶媒を除去し、残 渣をＥｔＯＡｃにとり、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄 し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去して残渣を得、ＣＨＣｌ₃（９７）／ ＭｅＯＨ（３）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、３−２を得た。 ３−［（２−カルボエトキシエチル）アミノスルホニル］−Ｎ−［Ｎ’−２−（ Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチルベンズアミド（３−３） ３−２（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ）及び１−６（０．２２８ｇ， １ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に室温でＢＯＰ（０．５３ｇ， １．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え た。４８時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、これをＨ₂Ｏ、 １０％ＫＨＳＯ₄溶液、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、脱水 （Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去して残渣を得、Ｅｔ₂Ｏを加えて粉砕し、３− ３ を粘性黄色残渣として得た。 ３−［（２−カルボキシエチル）アミノスルホニル］−Ｎ−［２−（４−ピペリ ジニル）エチル］ベンズアミド（３−４） ３−３（０．４４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／ Ｈ₂Ｏ（１）１５ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３．０ｍｍｏｌ）で処理し、 これを室温で１６時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残渣をＨ₂Ｏ １００ｍｌ にとり、これを１０％ＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。この溶液を ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をあわせてブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄） した。溶媒を除去して残渣を得、Ｃ ＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、所望の酸を油状物として得た。 この酸をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、−２５℃に冷却し、ＨＣｌガスを 溶液に２０分間発泡することにより処理した。次に反応混合物に栓をし、０℃で １．０時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を 加えて粉砕し、粗３−４を白色固体として得た。Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１） を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによりこれを精製 し、純粋な３−４を得た。 反応図式４ ３−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチルアミノスルホニル］安 息香酸（４−１） ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチルアミン（１−６）（０．４５ｇ ，２．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４ ０５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、次いで３−クロロスルホニルベンゾイルクロリド（３−１ ）（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて処理し、得られた溶液を室温 で１６時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、Ｈ₂Ｏ、１ ０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去 して残渣を得、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）を溶離剤としてシリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な４−１を得た。 ３−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチルアミノスルホニル］−Ｎ’ −［（２−カルボエトキシ）エチル］ベンズアミド（４−２） ４−１（０．７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（ ０．２６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．９０ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ₃ＣＮ（１５ｍｌ）溶液をトリエチルアミン０．６２ｇ（６．１２ｍｍｏｌ） で処理し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して残渣をＥｔ ＯＡｃに溶解した。これをＨ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去して残渣を 得、ＣＨＣｌ₃（９６）／ＭｅＯＨ（４）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な４−２を得た。 ３−［２−（４−ピペリジニル）エチルアミノスルホニル」−Ｎ−［（２−カル ボキシエチル）］ベンズアミド（４−３） ４−２（０．１７ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／ Ｈ₂Ｏ（１）１５ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１２ｍｍｏｌ）で処理し、こ れを１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、残渣をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で希 釈し、 Ｅｔ₂Ｏで抽出した。水相に１０％ＫＨＳＯ₄を加えてｐＨ２〜３に調整し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を 除去して所望の酸を得た。Ｒｆ０．１５（シリカゲル、ＣＨＣｌ₃（９５）／Ｍ ｅＯＨ（５））。 この酸（０．４８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、３−４につい て記載したようにＨＣｌガスで処理した。粗生成物にＥｔＯＡｃを加えて粉砕し 、純粋な４−３を得た。Ｒｆ０．３５（シリカゲル／ＥｔＯＨ（９）／Ｈ₂Ｏ（ １））。 ３−［Ｎ−ＣＢＺ−４−ピペリジニル）メチルアミノスルホニル］安息香酸（４ −４） （Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−イル）メチルアミン８−３を使用して４−１ について記載したように４−４を製造した。 ３−［（Ｎ−ＣＢＺ−４−ピペリジニル）メチルアミノスルホニル］−Ｎ’−［ （２−カルボエトキシ）エチル］ベンズアミド（４−５） ４−２について記載したように４−５を製造した。 ３−［（４−ピペリジニル）メチルアミノスルホニル］−Ｎ−［（２−カルボキ シエチル）］ベンズアミド（４−６） ４−３について記載したように４−６を４−５から製造した。 反応図式５ Ｎ−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−［２−カルボキ シエチル］−３，５−ピリジンジカルボキサミド（５−２） 室温で３，５−ピリジンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５−１）（０．７ ４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液をカルボニルジイミダゾール （ＣＤＩ）（１．４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、１−６（４．４ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．６７ｇ ，４．４ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３．２ｍｍｏ ｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）した。溶媒を除去して所望のジカルボキサミドを油状物として得、それ以上精 製せずに次反応に用いた。 この油状物をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）（１５ｍｌ）に溶 解し、ＬｉＯＨ（２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈した。水相を分離し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ５に 調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去し、所望の酸（５−２） を白色固体として得た。 Ｎ−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−Ｎ’−［（２−カルボキシ）エ チル］−３，５−ピリジンジカルボキサミド（５−３） ５−２（０．３０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、−１５℃で アニソール（１．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理した。３ ０分間撹拌後、溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（１０）／ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１ ）を溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、５−３を得た。 Ｎ−［２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ”−［（２−カル ボキシ）エチル］−２，６−ピリジンジカルボキサミド（５−５） ５−２について記載したように２，６−ピリジンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）から５−５を製造した。¹ H NMR（300MHz，CDCl₃）δ8.54（t，1H），8.40（d，2H），8.05（t，1H），7. 75（m，1H），4.2（m，2H），3.8（m，2H），3.6（m，2H），2.7（m，4H），1.8 -1.6（m，5H），1.48（s，9H），1.3（m，2H）。 Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−［（２−カルボキシ）エチル ］−２，６−ピリジンジカルボキサミド（５−６） ５−３について記載したように５−６を製造した。 反応図式６ ４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）メチルアミン（６−２） ４−（ピペリジニル）メチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２−１）（２２．８ ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍｌ）溶液を室温でベンズアルデヒド （２１．２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａ ｒｋトラップにより還流温度に３時間加熱し、水を除去した。所望のシッフ塩基 を含有する反応混合物を冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４７．９６ｇ ，０．２２ｍｏｌ）を少しずつ加えて処理し、得られた溶液を室温で１６時間撹 拌した。次に溶媒を除去し、残渣を０〜５℃に冷却し、３時間撹拌しながら１Ｎ ＫＨＳＯ₄（２２０ｍｌ）で処理した。得られた反応混合物をエーテル（３×２ ００ｍｌ）で抽出した後、１Ｎ ＫＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨＣｌ₃（４×７ ５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をあわせてブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、セライトで濾過し、溶媒を除去して純粋な６−２を透明油状物 として得た。 ３−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ’−Ｂｏｃ−４−（ピペリジニル）メチル］カルボキ サミド（６−３） 室温で３−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ （１５ｍｌ）懸濁液を６−２（７．２４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（４．８ｇ，１０ ．８ｍｍｏｌ）で処理し、均質な反応混合物を得た。ＴＥＡ（２１．７ｍｍｏｌ ）を加え、これを１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、 １０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去 して残渣を得、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を溶離剤としてシリカゲル上でフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な６−３を得た。Ｒｆ０．８（シリ カ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（ＮＨ₃））。 ３−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−Ｎ−［Ｎ’−Ｂｏｃ−４−（ピペ リジニル）メチル］）ベンズアミド（６−４） ６−３（１．０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液をＮａＨ（ ０．１２ｇ，２．９９ｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌後、透明茶色溶液を４− ブロモ酪酸エチル（３．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、溶媒を 除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄溶液及びブラインで 洗浄した。これを脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を除去し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ ｌ₃を溶離剤として得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製し、純粋な６−４を得た。Ｒｆ０．６（シリカ、５％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ₃）。 ３−（３−カルボキシプロピルオキシ）−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）カル ボキサミド（６−５） ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１：１）１５ｍｌに６−４（０．４９ｇ，１ ．０９ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を、１−３について記載したようにＬｉＯ Ｈ・Ｈ₂Ｏ（０．２３ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）で処理し、所望の酸を得た。Ｒｆ ０．７（シリカ、９７：３：１ ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。 この酸を３−４について記載したようにＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガスで処理し、純 粋な６−５を得た。Ｒｆ０．３４（シリカ、ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ ９７：３：１）。 反応図式７ Ｎ−［２−（Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル］−Ｎ”−３−［２−ベ ンジルプロピオン酸メチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（７−２） １−２について記載したように、２−１をＣＤＩ、１−６及び２−ベンジル− ３−アミノプロピオン酸メチル（７−１）（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １ ９８８，２７，７１１−１４）で処理し、７−２を得た。Ｒｆ０．３４（シリカ 、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）。 Ｎ−２−（４−ピペリジニル）エチル−Ｎ’−３−（２−ベンジルプロピオン酸 ）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（７−３） ３−４について記載したように７−２をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで加水分解した後、 ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌガスで脱保護し、純粋な７−３を得た。Ｒｆ０．２２（シリ カ、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ ９：１：１）。 反応図式８ 反応図式８（続き） ３−（５−ヒドロキシペンタノイル）安息香酸（８−２） −７８℃で３−ブロモ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．０５ｇ，０．０５ ｍｏｌ）（８−１）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（０．１ｍｏｌ ）で処理し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。これに−７８℃でδ− バレロラクトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｇ，０．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ０ｍｌ）溶液を加え、−７８℃で３時間撹拌した後、室温まで一晩徐々に昇温さ せた。十分な１０％ＫＨＳＯ₄溶液を加えて反応を停止させ、ｐＨ２〜３とした 後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、溶媒を除去した。ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９５：５：１を溶離 剤として得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、純粋な８−２を得た。Ｒｆ０．３（シリカ）。 ３−（５−ヒドロキシペンタノイル）−Ｎ−（Ｎ’−ＣＢＺ−４−ピペリジニル メチル）ベンゼンカルボキサミド（８−４） ８−２（０．４４ｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液をＮ−（ＣＢＺ −４−ピペリジニル）メチルアミン（０．５３ｇ，２ｍｍｏｌ）（８−３）、Ｈ ＯＢＴ（０．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４４ｇ，２．３ｍｍｏｌ） 、次いでＮＭＭ（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１６時間撹 拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ₂Ｏにとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出 物を１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し 、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去して残渣を得、ＣＨＣｌ₃（９７）／Ｍ ｅＯＨ（３）を溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、純粋な８−４を得た。Ｒｆ０．３５（シリカ、ＣＨＣｌ₃（９５）／ ＭｅＯＨ（５））。 Ｎ−ＣＢＺ−（４−アミノメチル）ピペリジン ４−（アミノメチル）ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｇ，０．０４３ ８ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ＣＢＺ−Ｃｌ （Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０２２ｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を− ７８℃で３０分間撹拌した後、１時間かけて０℃まで昇温させた。反応混合物を 濾過し、溶液を濃縮して残渣を得、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ＋１％Ｅｔ₃Ｎを溶 離剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な 生成物を得た。 ３−（４−カルボキシブタノイル）−Ｎ−（Ｎ’−ＣＢＺ−４−ピペリジニルメ チル）ベンゼンカルボキサミド（８−５） ８−３のアセトン溶液（１５ｍｌ）を−１０℃でＪｏｎｅｓ 試薬で処理し、得られたオレンジ−茶色溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＨ₂ Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃 縮し、ＣＨＣｌ₃（９５）／ＭｅＯＨ（５）／ＨＯＡｃ（１）を溶離剤として得 られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒ ｆ０．３。 ３−（５−カルボキシペンタノイル）−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）ベンゼ ンカルボキサミド（８−６） ８−５（０．１９ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ １５０ ｍｇで処理し、この懸濁液をバルーン圧下で１６時間水素化した。触媒を濾去後 、溶媒を除去し、ＥｔＯＨ（１０）／濃ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）を溶離剤 として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋 な８−６を得た。 ３−（５−カルボキシペンタノイル）−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）ベンゼ ンカルボキサミド（８−７） 本化合物は、ε−カプロラクタム（Ａｌｄｒｉｃｈ）を初期段階で使用して８ −６ について記載したように製造し、８−７を白色固体として得た。 反応図式９ ４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルオキシ］安息香酸メチル（ ９−２） ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４ｇ，２．６ｍｍｏ ｌ）９−１のＤＭＦ（１Ｏｍｌ）溶液を室温で４８時間撹拌しながらヨウ化２− （Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニル）エチル１−４（０．６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥ ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤 として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋 な９−２を得た。Ｒｆ０．３。 ４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル− ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（９−４ ） ９−２（０．４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（３ｍｌ）／ＴＨＦ（４ｍｌ ）溶液をＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を一晩室温で撹拌した 。反応混合物を５％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラ インで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、所望の酸を得た。Ｒｆ０．５（ シリカ、ＣＨＣｌ₃（１０）／ＭｅＯＨ（０．２５）／ＡｃＯＨ（０．２５）） 。 この酸（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、３ −アミノ−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸メチル（９−３ ）（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２４６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ ）及びＮＭＭ（０．１５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を一 晩撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。 ６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、純粋な９−４を得た。Ｒｆ０． ４（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［２−（４−ピペリジニル）エチルオキシ］−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−ｎ− ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］ベンズアミド（９−５） （９−４）（０．２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液をＮａ ＯＨ（０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１時間室温で撹拌した。その 後、反応混合物を１０％ＫＨＳＯ₄溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで 抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、所 望の酸を得た。Ｒｆ０．２５（シリカ、ＣＨＣｌ₃（１０）／ＭｅＯＨ（０．５ ）／ＡｃＯＨ（０．５））。 この酸（０．１８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）に溶解し、 室温でＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（２ｍｌ）で１時間処理 した。溶媒を除去し、ＥｔＯＨ（１０）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ（１）を溶離 剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純 粋な９−５を得た。Ｒｆ０．５。 ３−アミノ−２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノプロピオン酸メチル（９− ３）の製造 ２（Ｓ），３−ジアミノプロピオン酸メチル（９−８） メタノール（４００ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（２１７ｍＬ，３． ０ｍｏｌ，２０当量）をアルゴン雰囲気下で滴下した。添加の完了後、溶液を２ ０分間かけて室温まで昇温させた。２（Ｓ），３−ジアミノプロピオン酸（Ｓｃ ｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌ）（２０ｇ，０．２４３ｍｏｌ）を粉砕して微粉末とし 、溶液に加えた。反応混合物を４８時間還流温度に加熱してＴＬＣ分析した処、 少量の出発材料が残留していた。別途メタノール（１００ｍＬ）及び塩化チオニ ル（７２ｍＬ）を上記と同様に処理して反応混合物に室温で加えた。その後、反 応混合物を一晩室温で撹拌した。４０℃で溶媒を減圧除去する処理をし、９−８ を得た。Ｒｆ０．７２（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 ２（Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ジアミノプロピオン酸メチ ル（９−９） ９−８（６．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を粉砕して微粉末とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １Ｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下で−７８℃ に冷却した。トリエチルアミン（１７．５ｍＬ，０．１２６ｍｏｌ，４当量）を 滴下すると、溶液は徐々に均質になった。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６． １８ｇ，２．８３ｍｍｏｌ，０．９当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍＬに溶解し、溶 液に滴下した。添加の完了後、反応混合物を氷浴に入れ、１．５時間撹拌した。 反応混合物を分液漏斗に移し、１０％ＫＨＳＯ₄溶液３×５０ｍＬで抽出した。 水層をＣＨ₂Ｃｌ₂ ３×１０ｍＬで洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ₃及び３Ｎ Ｎ ａＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １０×１００ｍＬで抽出した 。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、蒸発させ、薄黄色油状物４．９ｇを得 た。２．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中でカラムクロマトグラフィーにかけ、９− ９ を油状物として得た。Ｒｆ０．３９（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。 ２（Ｓ）−（Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ）ジアミノプロピオン酸メチル（９−１０） ９−９をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチ ルスルホニルクロリド（１．６２ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１． ０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を３時間かけて加えた。反応混合物を一晩撹拌し、 元の容量の１／４に濃縮した後、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、１０％ Ｋ ＨＳＯ₄（５×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濾過及 び蒸発させた。２０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でカラムクロマトグラフ ィーにかけ、９−１０を油状物として得た。Ｒｆ０．６（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃｌ₃）。 ２（Ｓ）−（Ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸メチルエ ステル塩酸塩（９−３） ９−１０（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬに溶解し、− ４０℃に冷却した。溶液が飽和するまでＨＣｌガスを溶液に発泡した後、反応混 合物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。過剰のＨＣｌを室温で減圧除去し、 反応混合物を３５℃で濃縮し、９−３を得た。Ｒｆ０．６（９：１ ＥｔＯＨ／ Ｈ₂Ｏ）。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（ ９−１２）の製造 ２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９−１１） ９−９を９−１０に変換するための手順を使用して、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に９−９（７００ｍｇ，３． １ｍｍｏｌ）から９−１１（９００ｍｇ）を白色固体として得た。 ２（Ｓ）−（フェニルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸メチル塩酸 塩（９−１２） ９−１０を９−３に変換するための手順を使用して、９−１１（９００ｍｇ） から９−１２（８００ｍｇ）を白色固体として得た。 ２（Ｓ）−（３−ピリジルスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸メチル 塩酸塩（９−１３） 化合物９−１３は、９−１２に使用したと同様の方法で３−クロロスルホニル ピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，ｐ．８２２）を使用して製造した。 反応図式１０ ４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ブロモベンゼン（１ ０−３） −７８℃で１，４−ジブロモベンゼン（７．１０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のＴ ＨＦ（５０ｍｌ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（１８．７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ，１．６Ｍ ／ヘキサン）で処理し、−７８℃で１．０時間撹拌後、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリ ドン（１０−２）（２．０ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を 加えた。１時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応 混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、脱水 （ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として残渣 をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な１０−３ を得た。Ｒｆ０．１５（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］ア クリル酸メチル（１０−４） １０−３（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．２ｇ，１４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０３１ｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ （０．５６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）及びＰｈ₃Ｐ（０．１７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ ）のＣＨ₃ＣＮ（４０ｍｌ）溶液を密閉管内で２４時間１００℃に加熱した。 反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、ブライ ンで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを 溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、純粋な１０−４を得た。Ｒｆ０．５５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）。 ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］プ ロピオン酸メチル（１０−５） １０−４（０．４２ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液を１０ ％Ｐｄ／Ｃ ０．１７ｇで処理し、これをＨ₂ｌ気圧で４８時間水素化した。溶 媒を除去し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル上でフラッ シュクロマトグラフィー精製し、純粋な１０−５を得た。Ｒｆ０．５５（シリカ 、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル−３−プロ ピオニル−β−アラニンｔ−ブチルエステル（１０−６） １０−５（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（６ｍｌ）溶液を室温で １Ｎ ＮａＯＨ（４．４ｍｌ）で処理し、得 られた溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化 し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、所望 の酸（１０−９）を白色固体として得た。Ｒｆ０．７５（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ １０）／ＡｃＯＨ（０．５１）／ＭｅＯＨ（０．５０））。 −１５℃でこの酸（０．２７５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶 液をβ−アラニン塩酸塩ｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ） 、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ，３． １ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（０．１８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。そ の後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物 をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄ 、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、純粋な１０−６を得た。Ｒｆ０．２５（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）。 ４−（ピペリジン−４−イル）フェニル−３−プロピオニル−β−アラニン（１ ０−７） 及び４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル−３−プロ ピオニル−β−アラニン（１０−８） １０−６（０．２２５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液を 周囲温度でＥｔ₃ＳｉＨ（０．３３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶 液を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＨ（１０）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ ＯＨ（１）を溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー により精製し、２成分を得た。 １０−８：Ｒｆ０．２５。 １０−７：Ｒｆ０．２（シリカ、ＥｔＯＨ（１０）／Ｈ₂Ｏ（１）／ＮＨ₄ＯＨ （１））。 ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩 酸塩（１０−１０） ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（Ｆｌ ｕｋａ）（５．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに懸濁し、−１０℃でＳＯ Ｃｌ₂（２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間かけて室温まで徐 々に昇温させた。次に溶媒を除去し、得られた固体にＥｔ₂Ｏを加えて粉砕し、１０−１０ を得た。 ４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェ ニル−３−プロピオニル−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ］−β −アラニンメチルエステル（１０−１１） １０−９（０．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を３−アミ ノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル（１０−１ ０ ）（０．３４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ，１．５６ｍｍ ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、−１５℃に冷却 後、ＥＤＣ（０．２４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、冷却浴を除去 し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希 釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、脱水（ ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として残渣を シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な１０−１１ を得た。Ｒｆ０．３５。 ４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル−３−プロ ピオニル−［２（Ｓ）−アミノ］−β−アラニンメチルエステル（１０−１２） １０−１１（０．４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）で処理した後、１気圧で１時間水素化した。触媒を除去 し、反応混合物を濃縮して１０−１２を白色固体として得た。Ｒｆ０．３５（シ リカ、２０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。 ４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル−３−プロ ピオニル−［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ］−β−アラニンメチルエ ステル（１０−１３） １０−１２（０．３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液を０℃ でＥｔ₃Ｎ（０．１４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、次いでｎ−ブチルスルホニルクロ リド（０．２２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１．０時間撹 拌した。次 いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳ Ｏ₄、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。６０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンを溶離剤として残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、純粋な１０−１３を得た。Ｒｆ０．２（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）。 ４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル−３−プロ ピオニル−［２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ］−β−アラニン（１０− １４） １０−１３（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（２ｍｌ）溶液を４ 時間撹拌しながら室温でＬｉＯＨ（１．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し 、残渣を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブ ラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して所望の酸を得た。 Ｒｆ０．２５（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０）／ＭｅＯＨ（０．５）／ＡｃＯＨ（ ０．５））。 この酸（０．１８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）に溶解し、 １時間撹拌しながら室温でＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を除去し、 ＥｔＯＨ（１０）／ＮＨ₄ＯＨ（１）／Ｈ₂Ｏ（１）を溶離剤として残渣をシリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な１０−１４を得た 。 ４−（ピペリジン−４−イル）フェニル−３−プロピオニル−［２（Ｓ）−ｎ− ブチルスルホニルアミノ］−β−アラニン（１０−１５） １０−１４（０．０５ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（１ｍｌ）溶液 を１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理した後、 ２時間Ｈ₂ｌ気圧で水素化した。次いで触媒を濾去した。溶液を濃縮して純粋な１０−１５ を得た。Ｒｆ０．３（シリカ、ＥｔＯＨ（１０）／Ｈ₂Ｏ（１）／Ｎ Ｈ₄ＯＨ（１））。 反応図式１１ 反応図式１１（続き） 臭化３−ブロモベンジルトリフェニルホスホニウム（１１−２） 臭化３−ブロモベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．１ｇ，２０．５ｍｍｏｌ） 、トリフェニルホスフィン（５４ｇ，０．２０ｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（１００ ｍＬ）の撹拌混合物を２０時間還流させた。反応混合物を冷却して濃縮し、残渣 にヘキサン（１０×）を加えて粉砕し、過剰のトリフェニルホスフィンを除去し た。残った白色固体を濾取した後、減圧乾燥し、１１−２を白色固体として得た 。 ３−［Ｎ−Ｂｏｃ−（１，２，３，５，６−ペンタヒドロピリジン−４−イル） メチレン］ブロモベンゼン（１１−４） ０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１１−２（５．１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹 拌溶液にＮａＮ（ＴＭＳ）₂（１３．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ，１Ｍ／ヘキサ ン）を滴下した。１５分後、オレンジ色の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１ −３ （２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で処理した後、冷却浴を除去した。２０時 間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、５％ ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１１−４を 無色油状物として得た。Ｒｆ０．４９（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，５，６−ペンタヒドロピリジン−４−イ ルメチレン）フェニル］アクリル酸メチル（１１−５） １１−４（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．０ｇ，１ ．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏ ｌ）、ＮＥｔ₃（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフ ィン（０．１４ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）の混合物を密 閉管内で１００℃に加熱した。２４時間後、冷却反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈 し、次いでＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、５％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱 水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１１−５を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．３ ０（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］プロピオン 酸メチル（１１−６） １１−５（３１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／ Ｃ（１２５ｍｇ）及びＣＨ₃ＯＨ（６ｍＬ）の混合物を周囲温度で水素圧（１気 圧）下で撹拌した。２０時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を 濃縮して１１−６を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．３０（シリカ、１０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］プロピオン 酸（１１−７） １１−６（２９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）及び ＣＨ₃ＯＨ（４ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。反応溶液を次に １０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分をブライ ンで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮して１１−７を黄色油状物として得た 。Ｒｆ０．５８（シリカ、１０：０．５：０．５ ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ）。 ３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］プロピオニ ル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（１１−８） １１−７（２７５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ，０．９ ５ｍｍｏｌ）、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂Ｅｔ（０．５５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）、ｔ− ブチル−β−アラニン塩酸塩（１６０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ ｍＬ）の撹拌溶液に−１５℃でＥＤＣ（１８３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え た後、冷却浴を除去した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次い でＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％Ｅｔ ＯＡ ｃ／ヘキサン）にかけ、１１−８を無色油状物として得た。Ｒｆ０．２１（シリ カ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［３−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］プロピオニル−β−アラ ニン（１１−９） １１−８（２２５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。濃縮後、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ）にかけ、１１−９を白色固体として得た。Ｒｆ０．４４（シリカ、１０：１ ：１エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 反応図式１２ ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］ク ロトン酸エチル（１２−１） １０−３（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、クロトン酸エチル（１．７ｍＬ， ３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃ （０．７８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１７０ｍｇ，０ ．５６ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（７ｍｌ）の混合物を密閉管内で１００℃に２ ４時間加熱した。反応混合物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、１０ ％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）にかけ、１２−１をろう状の黄色い固体として得た。Ｒｆ０．３３（シリカ 、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］酪 酸エチル（１２−２） １２−１（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）及 びＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）の混合物を水素圧下に周囲温度で３．０時間撹拌した。 反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して１２−２を黄色油状物と して得た。Ｒｆ０．３３（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］酪 酸（１２−３） １２−２（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ，４．０ ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）の混合物を周囲温度で４．０時間撹拌した 。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し た。抽出物をあわせてブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）した後、濃縮し、１２−３ を白色固体として得た。Ｒｆ０．６６（シリカ、１０／０．５／０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯＡｃ）。 ３−［４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］ブ チリル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（１２−５） −１５℃で１２−３（１２５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１２−４（６９ｍｇ ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ（ｉ−Ｐ ｒ）₂Ｅｔ（２２８μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液 にＥＤＣ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、冷却浴を除去した。２０ 時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、 １０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１ ２−５ を白色固体として得た。Ｒｆ０．２６（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）。 ３−［４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ブ チリル−β−アラニン（１２−６） １２−５（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍＬ）及び ＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物を周囲温度で４．０時間撹拌した後、過剰のＴＦ Ａを共沸除去して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０／１ ／１エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）にかけ、１２−６を白色固体として得た。 Ｒｆ０．１３（１０／１／１ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）。 反応図式１３ ３−［（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）メチルオキシ］フェニル酢酸メチル（ １３−４） ３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１３−１）１．５７ｇ（９．４８ｍｍｏ ｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、油中６０％ＮａＨ（０．３６ｇ，９．０９ ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシメチルピペリジンメシレー ト（１３−３）［塩化メチレン中メタンスルホニルクロリド及びピリジンで処理 することによりＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１３−２）から 製造］（２．７９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を８時間 ６０℃に加熱し、２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ及びＥｔ₂Ｏで 希釈し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄した後、脱水（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、濃縮して１３−４を油状物として得た。 ３−［（４−ピペリジニル）メチルオキシ］−Ｎ−（２−カルボキシエチル）フ ェニルアセトアミド（１３−５） １．０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の１３−４をＨ₂Ｏ ５０ｍｌ及びＴＨＦ ５ ０ｍｌ中ＬｉＯＨ（１Ｎ、８．２５ｍｌ）で２５℃で３時間処理した。その後、 反応混合物をクエン酸でｐＨ５．５に酸性化し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した 。有機抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び濃縮し、所望の酸（１３−６）を得た。¹ H NMR（部分）（300MHz，CDCl₃）：1.25（m，2H），1.24（s，9H），2.75（dt ，2H），3.60（s，2H），3.80（d，2H）ppm。 この酸（０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、β−ア ラニンエチルエステル・ＨＣｌ ０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ０． ２３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５３ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びＥ ＤＣ ０． ２８８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）で順次処理した。この混合物を４時間撹拌し、Ｈ₂ Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ 、ブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）及び濃縮した。得られた油状物を１３ −４ について記載したようにＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液２．５ｍｌ）で処理し、所望 の酸を得た。これをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、−１５℃に冷却し、ＨＣ ｌガスで１０分間処理した。溶媒を除去し、１３−５を白色粉末として得た。 ３−［（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）メチルオキシ］−Ｎ−［３−（２−（ インドール−３−イル）エチル）プロピオン酸エチル］フェニルアセトアミド（ １３−８） ３−［２−（インドール−３−イル）エチル］プロピオン酸エチル（１３−７ ）（１９９２年４月１日公開ヨーロッパ特許公開明細書第４７８，３６２号、４ ０頁の実施例３６に従って製造）を使用して１３−５について記載したように１ ３−６ （０．３５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で処理し、所望の 付加物１３−８を得た。３−［（４−ピペリジニル）メチルオキシ］−Ｎ−［３−（２−（インドール− ３−イル）エチル）プロピオン酸］フェニルアセトアミド（１３−９） １３−５について記載したように１３−８をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏで処理した後、 ＨＣｌ（ガス）で処理することにより１３−９を白色固体として得た。 反応図式１４ ６−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルオキシ］ニコチン酸メチル （１４−２） ０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−４（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶 液にＮａＨ（３５０ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えた。２０分後、１４−１ （７５０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ ．市販品）を加え、還流温度に２時間加熱した。反応混合物を冷却して濃縮した 後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に かけ、１４−２（６５０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．２５（シリカ、 ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ６−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルオキシ］ニコチン酸（１４ −３） １４−２（６５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍＬ）及びＴ ＨＦ（５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。その後、反応混合物をＥ ｔＯＡｃで洗浄し、次いで５％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、１４− ３ （２６０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．６４（シリカ、１０：２：２ （ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ））。 ６−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ニコチンアミ ド−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］ （１４−４） ９−３カルボン酸を９−５に変換するための手順を使用して、フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１４−３（１００ ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から１４−４（１３０ｍｇ）を無色油状物として得た 。Ｒｆ０．１３（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ６−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ニコチンアミ ド−Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］（１４ −５） １４−４（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び ＣＨ₃ＯＨ（１ｍＬ）溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した後、１０％ＫＨＳＯ₄ で酸性化した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物をブラ インで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮して１４−５（１１５ｍ ｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．４８（１０：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ６−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ニコチンアミド−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］（１４−６） １４−５（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂（１．０ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。溶液を濃縮した 後、トルエンと共沸して残留ＴＦＡを除去した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、１４−６（３ ５ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．１７（シリカ、１０：１：１ ＥｔＯ Ｈ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 反応図式１５ ３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルオキシ］安息 香酸メチル（１５−２） ９−２を９−３に変換するための手順を使用して、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１５−１（３６３ｍｇ，１． ９ｍｍｏｌ）から１５−２（６８０ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ０．５ １（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジニル）エチルオキシ］フェ ニルカルボニル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメ チルエステル（１５−３） ９−３を９−５に変換するための手順を使用して、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に１５−２（６５０ｍｇ，１． ７ｍｍｏｌ）から１５−３（６３０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．２４ （シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ フェニルカルボニル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニンメチルエステル（１５− ４） １５−３（５７５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ） 及びＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）の混合物を水素圧（１気圧）下で２５℃で１．０時間 撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、１５− ４ （４２２ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ０．１７（シリカ、１０ ：０．５：０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ３−クロロ−４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ フェニルカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチ ルエステル（１５−５） ０℃で１５−４（３７５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）及 びピリジン（０．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェニルスルホニルク ロリド（４３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、冷却浴を除去した。２０時 間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０ ％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１５− ５ （３１５ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．２６（シリカ、６０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）。 ３−クロロ−４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］フェニルカル ボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１５−６） ９−５を９−６に変換するための手順を使用して、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、１０：１：１エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）後に１５−５（２ ７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から１５−６（８５ｍｇ）を得た。Ｒｆ０．３９ （シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 反応図式１６ 反応図式１６（続き） ３−ピペリジン−３−イルプロパノール（１６−２） １６−１（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．）（２５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ₂ （２ｇ）及びＡｃＯＨ（１５ＯｍＬ）の混合物をＰａｒｒ装置で５０ＰＳＩで ８時間振盪した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒蒸発後、１６−２ （〜２５ｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．３１（シリカ、４：１：１ Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ３−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イルプロパノール（１６−３） ０℃で１６−２（２５ｇ，〜０．１８ｍｏｌ）、ＮＥｔ₃ （３０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液にＢＯＣ₂ Ｏ（４７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ で希釈した後、１０％ＫＨＳＯ₄、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄 し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、１６−３を黄色油状物として得、次反応に 直接使用した。Ｒｆ０．５５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ヨウ化３−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イルプロピル（１６−４） 周囲温度で粗１６−３（〜４５ｇ，０．１８ｍｏｌ）、ＣＨ₃ＣＮ（５００ｍ Ｌ）、イミダゾール（１８ｇ，０．２７ｍｏｌ）及びＰＰｈ₃（５２ｇ，０．２ ｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ素（５０ｇ，０．２ｍｏｌ）を加えた。２０時間後、 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１０％ＫＨＳＯ₄、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃、 Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、１０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１６−４（１２ｇ）を油状物として得た。Ｒｆ０ ．９５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］安息香酸メ チル（１６−５） １６−４（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｄ ｒｉｃｈ）（０．４６ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．９ｇ，９ｍｍｏｌ） 及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷 却してＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、脱水（ ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１６−５（０．７５ｇ）を油状物として得た。Ｒ ｆ０．４５（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］安息香酸（ １６−６） １６−５（０．７５ｇ，２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び１Ｎ ＬｉＯ Ｈ（１０ｍＬ）の混合物を還流温度に７時間加熱した。反応混合物を冷却してＥ ｔＯＡｃ及び１０％ＫＨＳＯ₄で希釈した。次いで有機部分をブラインで洗浄し 、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、１６−６（７４０ｍｇ）を白色固体として得 た。Ｒｆ０．８６（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル］ベンズ アミド（１６−７） 周囲温度で１６−６（４１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１０−１０（３０８ｍ ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ （１１ｍＬ）の撹拌溶液にＢＯＰ試薬（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。 ２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１６−７ （４３０ｍｇ）を油状物として得た。Ｒｆ０．８２（シリカ、５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−アミノ）プロピオン酸メチル］ベンズアミド（１６−８） １６−７（４３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＣＨ₃ＯＨ （７ｍＬ）の混合物を周囲温度で水素圧（１気圧）下に２０時間撹拌した。次い で反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して１６−８（３３３ｍｇ ）を油状物として得た。Ｒｆ０．７５（シリカ、９：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］ベンズアミド（ １６−９） ０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍｌ）中の１６−８（３３３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ） の撹拌溶液にピリジン（０．１２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルスルホ ニルクロリド（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、冷却浴を除去した 。２０時間後、 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂ Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１６−９（３０ ０ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ０．１５（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−［３ −（２（Ｓ）−ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］ベンズアミド（１６− １０） １６−９（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び１Ｎ Ｌｉ ＯＨ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反 応混合物を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡ ｃ抽出物を ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、１６−１０（２７３ｍｇ） を油状物として得た。Ｒｆ０．８７（シリカ、９：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ４−［３−（ピペリジン−３−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−［３−（２（Ｓ） −ブチルスルホニルアミノ）プロピオン酸］ベンズアミド（１６−１１） １６−１０（２７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．４ｍＬ）及びＣ Ｈ₂Ｃｌ₂の溶液を２５℃で１．０時間撹拌した。濃縮後、フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）にかけ、１ ６−１１ （７０ｍｇ）を白色固体として得た。 反応図式１７ ４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］フェニルカル ボニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−β−アラニンメチルエステル（１７−２） 周囲温度で９−３（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１７−１（Ｐｏｌ．Ｊ． Ｃｈｅｍ １９７９，５３，１５３３−９）（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、 ＮＭＭ（７８ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（１ｍＬ）の溶液をＢＯ Ｐ（１１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間後、反応混合物をＥ ｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄及びブライ ンで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１７−２（４７ｍｇ）を無色 油状物として得た。Ｒｆ０．１８（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］フェニルカル ボニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−β−アラニン（１７−３） １７−２（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４００μＬ）及 びエタノール（５００μＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。反応混合 物を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分 をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、１７−３（４５ｍｇ）を 白色固体として得た。Ｒｆ０．２６（シリカ、１０：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ４−［２−（ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］フェニルカルボニル−２（ Ｓ）−ヒドロキシ−β−アラニン（１７−４） １７−３（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂ （１ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。濃縮してフラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ 、１７−４（２８ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｆ０．１７（１０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 反応図式１８ ４’−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−ビフェニルニトリル（１８− ２） ４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルニトリル（１８−１）（Ａｌｄｒｉｃｈ） （５．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ｍＬに懸濁してなる懸濁 液を−４０℃に冷却し、２，６−ルチジン（４．５ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）、 ４−ジメチルアミノピリジン（０．６２５ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）及びトリフル オロメタンスルホン酸無水物（６．５ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）で処理した。混 合物は室温に昇温後に均質になり、 ３時間撹拌後、濃縮してシリカに吸着させ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離 剤としてクロマトグラフィーにかけ、１８−２を白色固体として得た。Ｒｆ０． ３（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４’−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１８−３） １８−２（８ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ６ＯｍＬ及びＤＭＳＯ ３ ５ｍＬに溶解してなる溶液をトリエチルアミン（７．８ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）、 酢酸パラジウム（０．１６４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェ ニルホスフィノ）プロパン（０．３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混 合物を還流温度まで５時間加熱しながら一酸化炭素を溶液に発泡した。溶媒を減 圧除去し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として残渣をシリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１８−３を得た。Ｒｆ０．１９（１ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４’−シアノ−４−ビフェニルカルボン酸（１８−４） 化合物１８−３（３．４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３． １ｇ，７５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／ ３０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨＳＯ₄で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮 し、１８−４を白色固体として得た。 ｛Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］｝ −４’−シアノ−４−ビフェニルカルボキサミド（１８−５） アセトニトリル３０ｍＬ中の１８−４（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及び９− １２ （２．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃でＢＯＰ（３．１ｇ，７． １ｍｍｏｌ）で処理した。ＮＭＭ（１．５ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、ス ラリーを１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、 Ｈ₂Ｏ）飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にか け、１８−５を白色固体として得た。Ｒｆ０．６２（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）。 ｛Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］｝ −４’−アミノメチル−４−ビフェニルカルボキサミド（１８−６） １８−５（０．５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １０ｍＬ及び濃塩酸０ ．５５ｍＬに溶解してなる溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理し、バルー ン圧下で１６時間水素化した。溶液をセライトで濾過し、濃縮して１８−６を白 色固体として得た。 Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］−４’−ア ミノメチル−４−ビフェニルカルボキサミド（１８−７） １８−６（０．５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）及びジオ キサン（５ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、１０：１：１ ＥｔＯ Ａｃ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨを溶離剤としてシリカゲル上でクロマトグラフィーにか け、１８−７を白色固体として得た。 ｛Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸メチル］｝ −４’−アミジノ−４−ビフェニルカルボキサミド（１８−８） １８−５（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解してな る溶液を−２０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させ、室温で１６時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、ＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解し、ＮＨ₄ＣＯ₃（０．２５ ｇ）で１６時間処理した。溶液を濃縮し、９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ ＯＨを溶離剤としてシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより 精製し、１８−８を白色固体として得た。Ｒｆ０．２５（９：１：１ ＥｔＯＨ ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 Ｎ−［３−（２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ）プロピオン酸］−４’−ア ミジノ−４−ビフェニルカルボキサミド（１８−９） １８−８（０．２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ５ｍＬ及びジオキサ ン２ｍＬに溶解してなる溶液を４８時間室温で撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを更に４ ｍＬ加え、２６時間後、溶液を濃縮して１８−９を白色固体として得た。 反応図式１９ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１９−１） ０℃でＬ−アスパラギン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ，７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ ＯＨ（３．４ｇ，８５ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍ Ｌ）の撹拌溶液にＰｈＳＯ₂Ｃｌ（１０．６ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を加えた。１ 分後、ＮａＯＨ（３．４ｇ）のＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を３ ０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮してジオキサンを除去した後、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。次いで水相を０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨに酸性化し、生成 物を沈殿させた。得られた固体を濾取し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃ で減圧乾燥し、１９−１を白色固体として得た。Ｒｆ０．４０（シリカ、１０： １：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（１９−２） 氷浴で冷却したＨ₂Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．６ｇ，０．４ｍｏｌ ）の撹拌溶液に臭素（３．６ｍＬ，０．０７ｍｏｌ）を滴下した。５分後、１９ −１ （１４．６ｇ，５４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４．３ｇ，０．１ｍｏｌ）の Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）冷溶液を一度に加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌した後、 ９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、濃塩酸を滴下するこ とによりｐＨを７に調整した。形成された白色沈殿を濾取し、脱水し、１９−２ を白色固体として得た。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチル塩酸 塩（１９−２ａ） Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管で１９−２（１０．２ｇ， ４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合物をＨ₂ＳＯ₄（６．４ｍＬ，０ ．１２ｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却した後、イソブチレン（７５ｍＬ）と 縮合した。冷却浴を除去した。２時間後、氷／水（２５０ｍＬ）を加えた後、エ ーテル（２×）で洗浄した。水相を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＮａＣ ｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽上物をあわせてブラインで洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃略し、白色固体を得た。これをＣＨＣｌ₃に溶解 した後、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（２２ｍＬ）で処理した後、濃縮して光沢舞色 固体として１９−２ａを得た。 反応図式１９（続き） ４−［３−（ピリジン−４−イル）プロピルオキシ］安息香酸メチル（１９−４ ） 周囲温度で９−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、ＰＰ ｈ₃（４．３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、１９−３（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ ，１４．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）の撹拌溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ） 中のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（２．９ｇ，２．６ｍＬ，１ ６．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）にかけ、１９−４を無色油状物として得た。Ｒｆ０．２２（シリカ、 ５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（ピリジン−４−イル）プロピルオキシ］安息香酸（１９−５） １９−４（３．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＬｉＯＨ （２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。２０時 間後、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した後、１０％ ＫＨＳＯ₄で酸性化し、白色固 体の懸濁液を得た。水性部分をＣＨＣｌ₃で抽出した後、固体を含有する水性部 分を濾過した。固体を５０℃で３時間乾燥後、１９−５を得た。Ｒｆ０．４７（ シリカ、１０／１／１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ４−［３−（ピリジン−４−イル）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１９−６） 周囲温度で１９−５（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃（０．２２ ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液をＢＯＰ（３４５ｍｇ，０ ．７８ｍｍｏｌ）で処理した。３．０時間後、ＮＥｔ３（０．２２ｍＬ，１．５ ｍｍｏｌ）及び１９−２（１９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間 後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０／１／ １ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ） にかけ、不純な１９−６（４００ｍｇ）を得た。凍結乾燥後、分取ＨＰＬＣ精製 （Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ−１８Åカラム、０→１００％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、 ０．１％トリフルオロ酢酸含有）にかけ、純粋な１９−６を白色固体として得た 。Ｒｆ０．７４（シリカ、１０／１／１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ） 。 反応図式２０ ４−ブロモベンジルアルコールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２０−２） 周囲温度でＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）中の２０−１（Ａｌｄｒｉｃｈ；３．０ｇ ，１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をイミダゾール（１．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）で順 次処理した。１．５時間後、反応混合物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２０−２を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．７０（シ リカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンジルアルコー ルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２０−４） −７８℃でＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２０−２（４０１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ ）の撹拌溶液をｎ−ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ；１．６Ｍ／ヘキ サン）で処理した。５分後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ −２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（０．３２ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ） を加えた後、５分後に２０−３（４７１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ；製造について はヨーロッパ特許公開明細書第４７８，３２８号参照）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液 を加えた。１５分後に冷却浴を除去し、反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後 、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水 （ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２０−４を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．８１ （シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）プロピル］安息香酸（２０− ５） ０℃でアセトン（５ｍＬ）中の２０−４（２３０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の 溶液を激しく撹拌し、これに緑色からオレンジ色に変色するまでＪｏｎｅｓ試薬 を滴下した。過剰のＪｏｎｅｓ試薬をイソプロパノール（１ｍＬ）で分解した後 、１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ及びブライ ンで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２０− ５ を黄色がかった油状物として得た。 ４−［３−（ピペリジン−４−イル）プロピル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン（２０−６） ２０−５を１８−５について記載したように９−１２で処理して所望のエステ ルを得、これを１８−７について記載したように加水分解し、２０−６を得た。 Ｒｆ０．４（シリカ、エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ １０：１：１）。 反応図式２１ Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２１−２） 周囲温度で２１−１（９．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ） 及び８％Ｎａ₂ＣＯ₃（１００ｍＬ）の撹拌溶液をＢＯＣ₂Ｏ（２３ｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎａ₂ＣＯ₃を加えてｐＨを８〜１０に維持しながら反応 を３０分間続けた。次にジオキサンを蒸発させ、残渣をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯ Ａｃ（２×）で抽出した。抽出物をあわせてブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）及び濃縮し、２１−２をオフホワイト固体として得た。Ｒｆ０．２５（シリ カ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ３−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）オキシ］プロペン（２１−３） ０℃で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ； ６０％分散液）の懸濁液に２１−２（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ５ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、冷却浴を除去した後、更に１０分後に冷却浴 を戻し、次いで臭化アリル（４．３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間 後、１０％ＫＨＳＯ₄を加えて反応を停止させた後、Ｈ₂ ０（９０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、Ｅ ｔＯＡｃ部分をＨ₂Ｏ、５％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し 、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２１−３を黄色がかった油状物として得 た。Ｒｆ０．４７（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ２−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）オキシ］エタノール（２１−４） −７８℃で２：１ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０２ｍＬ）中の２１−３（１． ５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液にオゾンを発泡した。５分後、出発材料は残存し ていなかったので溶液に酸素を１５分間発泡して過剰のオゾンを除去した。Ｎａ ＢＨ₄（１．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えて冷却浴を除去した。１時間後、反応 混合物を濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ₃（３００ ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）及び濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）にかけ、２１−４を ほぼ無色の油状物として得た。Ｒｆ０．４２（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。 ４−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）エチルオキシ］安息香 酸メチル（２１−５） 周囲温度で９−１（０．８０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１．７ｇ，６ ．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に２１−４（１．３ｇ，５． ２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１．０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ ）の溶液を滴下して処理した。添加の完了後、反応混合物を２０時間周囲温度で 撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、３ ．５％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮してから フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ 、２１−５を無色油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）エチルオキシ］安息香 酸（２１−６） ２１−５（１．６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、エタノール（４１ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２１ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を 濃縮し、残渣をＨ₂Ｏに溶解した後、エーテルで洗浄した。水相を５％ＫＨＳＯ₄ で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を５％ＫＨＳＯ₄及び ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２１−６を白色固体として 得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６８（シリカ、アセトン）。 ４−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）エチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニンｔ−ブチルエステル（２１−７） ０℃で２１−６（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、 ＮＭＭ（１０５μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）、１９−２ａ（８６ｍｇ，０．２９ｍ ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＥＤＣ（６ ８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した後、冷却浴を除去した。２０時間後、反 応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、５％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃ 及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２１−７を油状物 として得た。ＴＬＦ Ｒｆ＝０．３８（シリカ、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 。 ４−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２１−８） ２１−７（１６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、アニソール （５６ｍｇ，０．５２ｍｇ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．３ｍ Ｌ）の溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。濃縮した後、フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、１０：０．８：０．８ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）に かけ、２１−８を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３２（シリカ、１０ ：０．８：０．８ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）；Ｒｆ０．４６（シリカ、 １０：０．８：０．８ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）。 反応図式２２ ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ピペラジニル）安息香酸メチル（２２−３） ２２−１（２．４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、２２−２（２．０ｇ，１３．２ｍ ｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（６．５ｍＬ）の混合物を５日間還流した。その後 、冷却反応混合物を濾過して粗フェニルピペラジンを白色固体として得た。粗固 体をＤＭＦに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，４０ｍｍｏｌ ）及びＢｏｃ₂Ｏ（１．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）で処理した。１．０時間後、反応 混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄ 及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）かけ、２２−３を白色固体 として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 。 ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ピペラジニル）安息香酸（２２−４） ２２−３（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ及びエタノール（ １０ｍＬ）の混合物を４０℃に４時間加熱した。冷却反応混合物を１０％ＫＨＳ Ｏ₄で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、脱 水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２２−４を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０ ．８０（シリカ、１０：０．５：０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ） 。 ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ピペラジニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスル ホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２２−５） 周囲温度で２２−４（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１９−２ａ（３２９ｍ ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４３０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ （５ｍＬ）の混合物をＢＯＰ（６５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０ 時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％ＫＨＳＯ₄及びブ ラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２２−５を白色固体とし て得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−（Ｎ−ピペラジニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ− β−アラニン（２２−６） ２２−５（３００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃ ｌ₂（４ｍｌ）の溶液を周囲温度で３．０時間撹拌した。次いで溶液を濃縮した 後、トルエンと共に残留ＴＦＡを共沸除去した。残渣に（１０：１：１ エタノ ール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）を加えて粉砕し、濾過し、減圧乾燥し、２２−５を白 色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（シリカ、エタノール／ＮＨ₄ＯＨ ／Ｈ₂Ｏ １０：１：１）。 反応図式２３ ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシ］安息香酸（２３−２） ４−ヒドロキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ，７２ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ（１００ｍＬ）溶液をＮａＨ（油中５０％分散液、１０．４ｇ，２１６ｍｍｏ ｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルクロロエチルアミン・ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ ２．５ｇ，７２ｍｍｏｌ）で室温で２４時間処理した。溶液を濃縮し、残渣を水 に溶解し、ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ ４×１００ｍＬで抽出した。有機層 を濃縮し、ビスアルキル化生成物を白色固体として得、水（３０ｍＬ）及びジオ キサン（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ ５．４ｇで処理した。２４時間後、溶 液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（４０：１：１ ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ／ ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、２３−２を白色固体として得た。Ｒｆ（４０：１：１ Ｅ ｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．２４。 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔブチルエステル（２３−３） ２３−２（０．６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をカルボニ ルジイミダゾール（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した後、９−１２ （０．８５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．８４ｍＬ，７ ．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２４時間撹拌した後、濃縮し、シリカ に吸着させ、クロマトグラフィー（８０％アセトン／ヘキサン）にかけ、２３− ２ を白色固体として得た。Ｒｆ（８０％アセトン／ヘキサン）０．３７。 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２３−４） ２３−３のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽 和し、０℃に１時間で昇温させた。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精 製し、２３−４を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。 反応図式２４ 反応図式２４（続き） ４−（４−クロロブチルオキシ）安息香酸メチル（２４−２） 周囲温度で９−１（２．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、２４−１（４．５ｇ，２ ６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦの撹拌溶液をＣｓ₂ＣＯ₃（６．４ｇ，２０ｍｍｏｌ ）で処理した。１．０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、 １０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２ ４−２ を無色油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５８（シリカ、２０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−（４−クロロブチルオキシ）安息香酸（２４−３） ２４−２（３．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及び エタノールの混合物を６０℃に１．０時間加熱した。冷却反応混合物を１０％Ｋ ＨＳＯ₄で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分をブラインで 洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２４−３を白色固体として得た。 ４−（４−クロロブチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２４−４） 周囲温度で２４−３（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１９−２ａ（３６８ｍ ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４４２ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ （５ｍＬ）の撹拌溶液をＢＯＰ（４８３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。２ ０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１ ０％ＫＨＳＯ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）にかけ、２４−４を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６ （シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ４−［４−（Ｎ−モルホリノ）ブチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニル スルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２４−５） ２４−４（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４３７μＬ，５．０ ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液を８０℃に２０時間加熱した。冷却 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ ）にかけ、２４−５を黄色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ０．１４（シリカ、Ｅ ｔＯＡｃ）。 ４−［４−（Ｎ−モルホリノ）ブチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニル スルホニルアミノ−β−アラニン（２４−６） ２４−５（４３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＣＨ₂Ｃ ｌ₂（５ｍＬ）の溶液を周囲温度で３．０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した 後、残留ＴＦＡをトルエンと共に共沸除去し、粗２４−６を得た。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、１０：０．１：０．１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ ＯＨ）にかけ、２４−６を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（シリ カ、１０：０．１：０．１ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）。 反応図式２５ 反応図式２５（続き） 反応図式２５（続き） （Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）酢酸エチル（２５−２） ０℃でＴＨＦ（２５℃）中のＮａＨ（１．１ｇ，２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を磁 気撹拌し、これにＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２５−１（３．８ｇ，２４．６ｍｍｏ ｌ）を３０分間かけて滴下した後、冷却浴を除去した。３時間後、臭化ベンジル （２．８ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ で希釈した後、Ｈ₂Ｏで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、４０％（ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃ）にかけ 、２５−２を薄黄 色液体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（シリカ、４０％（ＣＨＣｌ₃／Ｎ Ｈ₃）／ＥｔＯＡｃ）。 （Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタノール（２５−３） 周囲温度で２５−２（４．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶 液にＬｉＡｌＨ₄（９．４ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して処 理した。１時間撹拌後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加えて反応を停止 した。次いで混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、２５−３を黄色油状物として得た。 ４−［２−（Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］安息香酸メ チル（２５−４） 周囲温度で９−１（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃ （３４１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液にＤＩＥ Ａ（２５６μＬ，１．３ｍｍｏｌ）、２５−３（２０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ） 及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を３０分間かけて滴下して処理した後、７０℃に２４時 間加熱した。反応混合物を冷却して濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカ、 ４０％（ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２５−４を無色ガムとして 得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６（シリカ、４０％（ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＥｔＯ Ａｃ）。 ４−［２−（Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］安息香酸（ ２５−５） エステル２５−４（１７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍＬ ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応 混合物を冷却して１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ部分を濃縮し、２５−５をゲル状固体として得た。 ４−［２−（Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２ ５−６） ０℃で２５−５（１４７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１９−２ａ（１５４ｍｇ ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１ ００μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液をＥＤＣ（ １１８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、冷却浴を除去した。２４時間後、反 応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ Ｈ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ ９：０．５：０：５）にかけ、２５−６を薄黄色固体とし て得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（シリカ、８：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ／ＡｃＯＨ）。 ４−［２−（Ｎ−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２５−７） ２４−５を２４−６に変換するための手順を使用して２５−６（２５２ｍｇ， ０．４２ｍｍｏｌ）からクロマトグラフィー（シリカ、エタノール／ＮＨ₄ＯＨ ／Ｈ₂Ｏ）９：０．５：０．５）後に２５−７を無色固体として得た。 ４−［２−イミダゾール−４−イルエチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２５−８） ２５−７（９４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ）及び ４％ギ酸／ＣＨ₃ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下で周囲温度で４日間 撹拌した。濾過し、濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１ ０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、２５−７を固体として得 た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ ／Ｈ₂Ｏ）。 反応図式２６ 反応図式２６（続き） ４−［３−（１−メチルイミダゾイル−４−イル）プロピルオキシ］安息香酸メ チル（２６−１） ２５−３を２５−４に変換するための手順を使用して、３５−５（７４３ｍｇ ，４．９ｍｍｏｌ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％（ＣＨＣ ｌ₃／ＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃ）後に２６−１に変換した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５ （シリカ、４０％（ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃ）。 ４−［３−（１−メチルイミダゾイル−４−イル）プロピルオキシ］安息香酸（ ２６−２） ２５−４を２５−５に変換するための手順を使用して２６−１（４２０ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）から２６−２を無色固体として得た。 ４−［３−（１−メチルイミダゾイル−４−イル）プロピルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（２６− ３） ２５−５と１９−２ａをカップリングして２５−６を得るための手順を使用し て、２６−２（３１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を９−１２（３５１ｍｇ，１．２ ｍｍｏｌ）とカップリングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５％ （ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＣＨ₃ＯＨ）後に２６−３をクリーム色固体として得た 。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（シリカ、９５％（ＣＨＣｌ₃／ＮＨ₃）／ＣＨ₃ＯＨ ）。 ４−［３−（１−メチルイミダゾイル−４−イル）プロピルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２６−４） ２６−３（５６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ ９：０．５： ０．５）にかけ、２６−４を固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（シリカ 、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）。 反応図式２７ ４−［３−クロロプロピル）オキシ］安息香酸メチル（２７−１） ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２３−２）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．５６ｇ ，３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液をＣｓ₂ＣＯ₃（１４．６７ｇ，４ ５ｍｍｏｌ）で室温で処理した。３０分後、３−ブロモ−１−クロロプロパン（ ５．９４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。反応混合物を濾 過し、濃縮して２７−１を白色固体として得た。Ｒｆ（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）０．３６。 ４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルオキシ］安息香酸メチル（２７−２） イミダゾール（２．３８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を ＮａＨ（１．３８ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，６０％分散液）で処理し、混合物を１ ００℃に２０分間加熱した。２７−１（７．５ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５時間加熱（１００℃）した。溶媒を減圧 除去し、残渣を水に溶解し、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を水洗し、脱水（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、勾配（ＣＨＣｌ₃→３％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）を使 用してクロマトグラフィーにかけた。化合物を中圧ＨＰＬＣにより更に精製し、２７−２ を黄色油状物として得た。Ｒｆ（３％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．１ ０。 ４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルオキシ］安息香酸（２７−３） ２７−２（５．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を１ Ｎ ＮａＯＨ（２０．２ｍＬ）で２０時間処即した。溶液を濃縮し、２７−３を それ以上精製せずに使用した。Ｒｆ（９：１：１ ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／ＨＯ Ａｃ）０．２７。 ４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２７−４） ２７−３（０．６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を９ −１２ （０．７４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０８ｇ，２．４４ ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）で室温で２ ４時間処 理した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃で 飽和したＣＨＣｌ₃）にかけ、２７−４を無色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）０．５９。 ４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２７−５） ２７−４（１．２ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を− ７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。この溶液を１．５時間の間に０℃に昇 温させ、アルゴンで脱ガスし、濃縮して無色油状物を得、クロマトグラフィー（ １０：０．５：０．５ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、２７−５を白色 固体として得た。 ４−（２−ピロリジニルエチルオキシ）安息香酸メチル（２７−６） 化合物２３−２（２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及びクロロエチルピロリジン・Ｈ Ｃｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を２７−１について記 載したようにＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９４ｇ，２３．６ｍｍｏｌ） で処理し、２７−６を透明油状物として得た。Ｒｆ（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ で飽和したＣＨＣｌ₃）０．４。 ４−［２−（ピロリジニル）エチルオキシ］安息香酸（２７−７） 化合物２７−６（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌで室温で４８時 間、６０℃で２時間処理した。溶媒を除去して２７−７を白色固体として得た。 ｔ−ブチル４−［２−（ピロリジニル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（２７−８） ２７−７（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び９−１２（０．７ｇ，３ｍｍｏｌ ）を２７−３について記載したようにＣＨ₃ＣＮ（１５ｍＬ）中ＢＯＰ試薬（１ ．３ｇ，３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ） で処理し、２７−８を得た。Ｒｆ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ＮＨ₃で飽和したＣＨ Ｃｌ₃）０．２９。 ４−［２−（ピロリジニル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン（２７−９） ２７−５について記載したように２７−８（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶 液をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスで処理した。粗生成物を分取Ｈ ＰＬＣにより精製し、２７−９をＴＦＡ塩として得た。Ｒｆ（１０：０．５：０ ．５ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．２０。 反応図式２８ （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペラジニル）フェノール（２８−２） ４−ピペラジニルフェノール（Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌ，５ｇ，３０．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ＯｍＬ）に溶解し、ジイソプロビルエチルアミン（１ ２．２ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。ベンジルクロロホ ルメート（４．４ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温 させ、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄で脱水し、濾過及び蒸発させ、茶色油状物を得た。カラムクロマトグラ フィー（ＳｉＯ₂，４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、２８−２を白色固 体として得た。Ｒｆ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３４。 ２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［４−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニルピペラジニル）フェノキシ］ブタン酸ｔ−ブチル（２８−４） ＮａＨ（２．５ｇ，鉱油中６０％分散液、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ ）溶液を２８−２（２２０ｍｇ，０．７ｍｍ ｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。２８−３（ＪＡＣＳ，１９９０，１１２， ７６０）（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間かけ て滴下した。暗赤色溶液を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ Ｋ ＨＳＯ₄反びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濾過及び蒸発させ、黄褐 色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，３０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）にかけ、２８−４を無色油状物として得た。Ｒｆ（３０％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）０．３。 ２−（Ｓ）−アミノ−４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジニル ）フェノキシ］ブタン酸（２８−５） ２８−４（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を−４ ０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。溶液を０℃に昇温させた後、濃縮し、２ ８−５ を固体として得た。Ｒｆ（１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ０．１８。 ２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニルヒペラジニル）フェノキシ］ブタン酸（２８−６） ２８−５（０．９７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（２６ｍＬ）溶液を０℃に 冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）及びジオキサン（１３ｍＬ）で処理した 。溶液をベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｍＬジオキサン中０．５６ｍＬ， ４．４ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨで同時に処理し、溶液のｐＨを＞１０に維 持した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、同様に別途ベンゼンスルホニル クロリドで処理し、１時間撹拌した。溶液を１０％ ＫＨＳＯ₄で希釈し、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。有機層を脱水（ブライン、ＭｇＳＯ₄）、濾過及び蒸発させ 、黄褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（９：０．５：０．５ ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）にかけ、２８−６を白色固体として得た。Ｒｆ（ ９：０．５：０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．２６。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−４−（４−ピペラジニルフェノキシ）ブ タン酸（２８−７） 化合物２８−６（０．４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を２９％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃで ２５分間処理した後、濃縮し、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ １０：０．５：０．５ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）にかけ、純粋な２８−７ を得た。Ｒｆ（１０：０．５：０．５ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．１７ 。 反応図式２９ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル）フェノール（２９−３） Ｈ₂Ｏ １６０ｍＬ及びアセトン１２０ｍＬを収容する反応容器に、アセトン １００ｍＬ中の２９−１（５．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びアセトン１００ｍＬ中 の２９−２（３．２７ｇ，３０ｍｍｏｌ）を別個の分液滴下漏斗から１．５時間 かけて加え、添加の完了後３０分間還流し、アセトンを減圧除去し、水相を重炭 酸塩で塩基性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発さ せて茶色−オレンジ色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１５ ％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）にかけ、２９−３を黄色固体として得た。Ｒｆ（２ ０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．３８。 ２（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラ ジニル）フェノキシ］ブタン酸ｔ−ブチル（２９−４） ＮａＨ（０．０９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に２９− ３ （０．３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、２８−３（０． ５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加 え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨＳＯ₄ 及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び蒸発させた。カラムクロマトグ ラフィー（ＳｉＯ₂，５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、２９−４を白色固 体として得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．４３。 ２（Ｓ）−アミノ−３−［４−（Ｎ−メチルピペラジニル）フェノキシ］ブタン 酸（２９−５） ２９−４（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を− ４０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。溶液を０℃に昇温させた後、濃縮して２９−５ をオフホワイト固体として得た。Ｒｆ（１０：０．１：０．１ ＥｔＯ Ｈ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．４２。 ２（Ｓ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−４−［４−（Ｎ−メチルピペラジニ ル）フェノキシ］ブタン酸（２９−６） ２９−５（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（４ｍＬ）溶液を０℃に 冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）で処理した。 反応混合物のｐＨを＞１０に維持するために十分な１Ｎ ＮａＯＨと共に、３− ピリジルスルホニルクロリド（ＪＯＣ，１９８９，５４，３８９）（０．０３ｇ ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓ ｉＯ₂，１０：０．１：０．１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、２９− ６ をオフホワイト固体として得た。Ｒｆ（１０：０．１：０．１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂ Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．７９。 反応図式３０ ４−（４−クロロブト−２−エニルオキシ）安息香酸メチル（３０−２） ９−１（１．２ｇ，８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．６ ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）（３０−１）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶 液をＣｓ₂ＣＯ₃（３．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。溶媒を減圧除 去し、残渣をクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３ ０−２ を白色固体として得た。Ｒｆ（２０％アセトン／ヘキサン）０．４２。 ４−［（４−ピロリジニルブト−２−エニル）オキシ］安息香酸メチル（３０− ３） ３０−２（１．３ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をピロリ ジン（２．４ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に７８時間加熱した。溶媒 を減圧除去し、残渣をＳｉＯ₂に吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂ Ｃｌ₂中０→７％ ＣＨ₃ＯＨ）にかけ、３０−３を黄色油状物として得た。Ｒ ｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）０．２４。 ４−［（４−ピロリジニルブト−２−エニル）オキシ］安息香酸（３０−４） ３０−３（１．１４ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液 を６０℃に２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂，９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、暗黄色油状物を得た 。油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏを加えることによりＨ Ｃｌ塩を調製した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ₂Ｏで洗浄し、３０−４をオフホ ワイト固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０． ２。４−［（４−ピロリジニルブト−２−エニル）オキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（３０−５） ３０−４（０．７７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液をＮ−メ チルモルホリン（１．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．５ｇ，３．１ｍｍ ｏｌ）及び１９−２ａ（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）で処理した。濃縮し、クロ マトグラフィ ー（ＳｉＯ₂，５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけた後、分取ＨＰＬＣ（逆相 ）により分離し、３０−５をＴＦＡ塩として得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）０．１９。４−［（４−ピロリジニルブト−２−エニル）オキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３０−６） 化合物３０−５（０．２２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ） で室温で２４時間、６０℃で１．５時間処理した。溶液を濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー（ＳｉＯ₂，９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、３０−６ を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ）０．６９。 反応図式３１ ３−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾ イル−２（Ｓ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−β−アラニンメチルエステル （３１−３） １−２について記載したように１−１をＣＤＩ、６−２及び９−１３で処理し 、カラムクロマトグラフィー（６０％アセトン／ヘキサン）後、３１−１を得た 。 ３−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾ イル−２（Ｓ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−β−アラニルーグリシンベン ジルエステル（３１−２） ３１−１（０．７５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．３７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）で処 理した。４５分後、溶液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を １０％ ＫＨＳＯ₄でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を 脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過及び蒸発させて酸を得、アセトニトリル（３ｍＬ） に溶解してグリシンベンジルエステ ル・ＨＣｌ（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍ Ｌ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．２６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）で２ ４時間処理した。溶液を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。有 機層を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過及び蒸発させた。カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂，７０％アセトン／ヘキサン）にかけ、３１−２を白色固体として得 た。 ３−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−３−ピリジルスルホニルアミノ−β−アラニル−グリシン（３１−３） 化合物３１−２（０．１２ｇ）を６Ｎ ＨＣｌで２４時間処理した。溶液を濃 縮してクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，９：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ）にかけ、３１−３を白色固体として得た。 反応図式３２ ４−（メチルオキシカルボニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（３２−２） アセトニトリル（７ｍＬ）中のテレフタル酸モノメチル（３２−１，Ａｌｄｒ ｉｃｈ）（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び１９−２ａ（０．５ｇ，１．４ｍ ｍｏｌ）のスラリーをＮ−メチルモルホリン（０．３１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ） 及びＢＯＰ試薬（０．６２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。溶液をＥ ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで 洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過及び蒸発させ、黄褐色固体を得た 。カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３２−２ を白色固体として得た。 ４−（カルボキシル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニンｔ−ブチルエステル（３２−３） ３２−２（０．５８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／ＭＥＯＨ／ Ｈ₂Ｏ溶液をＬｉＯＨ（０．１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応 混合物を１０％ ＫＨＳＯ₄で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ、 ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濾過及び蒸発させ、３２−３白色固 体として得た。 （１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アミノ）エタン（３２−４） エチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８ｇ，０．３ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ （３００ｍＬ）溶液にＢＯＣ無水物（１３．１ｇ，０．０６ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ （１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下して処理した後、一晩撹拌した。反応 混合物を濾過し、濾液を濃縮して３２−４を粘性無色油状物として得た。 ４−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔ−ブチルエステル（３２−５ ） ３２−３（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び３２−４（０．２６ｇ，１．６７ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液をＮ−メチルモルホリン（０．１８ ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．７４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）で ２４時間処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ₄、飽 和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過及び蒸発させた。 カラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３２−５ を白色固体として得た。Ｒｆ（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２２。 ４−［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン（３２−６） ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３２−５（０．６２ｇ，１．０ ５ｍｍｏｌ）のスラリーを−４０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。反応混 合物を０℃に昇温させた後、濃縮し、３２−６を白色固体として得た。 ４−［（２−グアニジノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３２−７） ３２−６（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の１：１ ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（８ｍＬ ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）及びＮ −アミジノイミダゾール（Ｆｌｕｋａ）（０．２６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）で処理 し、４０℃に４．５時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（１０：０．２： ０．２ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ，次いで１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけ、３２−７を得た。Ｒｆ（１０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ ／ＮＨ₄ＯＨ）０．１０。¹ H NMR（400MHz，DMSO）δ8.8（m，2H），8.4（s，1H），7.91（d，2H），7.78 （d，2H），7.75（d，2H），7.5（m，7H），7.0（bs，1H），3.45-3.2（m， 7H）。 反応図式３３ ［３−（アゼチジニル）エチルオキシ］フェニルカルボニル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン： を製造するために、１−４をヨウ化Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イルエチル（ ３３−６）に置き換えて反応図式９の手順と同様の手順を使用した。 Ｎ−ジフェニルメチル−３−（カルボエトキシメチリジン）−３−アゼチジン（ ３３−２） −７８℃で塩化オキサリル（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（ ４．７ｍＬ）溶液にＤＭＳＯ（０．１２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ガ ス発生がおさまってから（〜５分）、３３−１（製造についてはＪＯＣ，３７， ３９５３，１９７２ Ａ．Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｌｏｃ参照）（０．２０ ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、 ＮＥｔ₃（０．４０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に冷却浴を除去し た。２０分後、ＴＬＣ分析によると出発材料は残存していなかった。次いでイリ ド（０．３２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０ 時間撹拌した。反応混合物を石油エーテルで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、５％ ＫＨＳ Ｏ₄及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３３−２（０ ．１４ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ０．４３（シリカ、１５％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）。 アゼチジン−３−イル酢酸・ギ酸エチル（３３−３） ３３−２（３．２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、４．４％ ＨＣＯ₂Ｈ／ＣＨ₃ＯＨ （３１７ｍＬ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６３ｇ）の混合物を水素雰囲気（１ 気圧）下で周囲温度で撹拌した。週末の間撹拌後、反応混合物をセライトパッド 濾過し、濾液を濃縮して３３−３を無色油状物として得、これを次反応に直接使 用した。 Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イル酢酸エチル（３３−４） ０℃で３３−３（１０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＮＥｔ３（５ ．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＢＯＣ₂Ｏ（２．５ｇ，１１．３ｍ ｍｏｌ）で処理した後、冷却浴を除去した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃで希釈した後、Ｈ₂Ｏ、５％ ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３３−４（１．０ｇ）を無色油状 物として得た。Ｒｆ０．４４（シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イルエタノール（３３−５） 周囲温度でエーテル（２０ｍＬ）中の３３−４（０．９６ｇ，３．９ｍｍｏｌ ）の撹拌溶液をＬｉＢＨ₄（０．３４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）で処理した後、５ ５℃に加熱した。４５分後、冷却反応混合物に５％ ＫＨＳＯ₄（１０ｍＬ）を 加えて反応を停止した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を５％ ＫＨＳＯ₄及 びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮し、３３−５（０．７９ｇ） を無色油状物として得た。Ｒｆ０．４６（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。 ヨウ化Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イルエチル（３３−６） ０℃で３３−５（０．７８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（１．１ｇ，４． ３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（ ２０ｍＬ）の撹拌溶液をヨウ素（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）で処理した。１５ 分後、冷却浴を除去し、撹拌を５時間続けた。次に反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し 、ヘキサン（５×２５ｍＬ次いで４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせて 脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２ ０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３３−６（０．９９ｇ）を無色油状物と して得た。Ｒｆ０．４４（シリカ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 反応図式９中の１−４を３３−６に置き換えると、３３−７が形成される。 反応図式３４ ４−［３−（アゼチジン−３−イル）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン： を製造するためには、３３−５を３−（Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イル）プ ロパノール（３４−６）に置き換えて反応図式３３と同様の手順を使用すること ができる。 Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オン（３４−２） −７８℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）中の塩化オキサリル（８．７ｍＬ）の撹 拌溶液にＤＭＳＯ（１０．３ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が収 まってから、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中のアルコール３４−１（１７．５ｇ， ７３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、白色懸濁液にＮＥｔ₃（５１．４ｍＬ，０ ．３６ｍｏｌ）を滴下して処理した。添加の完了後、冷却浴を除去し、撹拌を２ 時間続けた。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した後、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄 し、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して３４−２を黄色油状物として得た。Ｒｆ０ ．６３（シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃） δ7.50-7.20（m，10H），4.59（s，1H），4.00（s，4H）。 ２−［（Ｎ−ジフェニルメチル−アゼチジン−３−イル）メチリジン］エチルオ キシテトラヒドロピランエーテル（３４−３） −７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中のホスホニウム塩（製造についてはＳｃｈ ｏｗ，Ｓ．Ｒ．，ＭｃＭｏｒｒｉｓ，Ｔ．Ｃ． ，ＪＯＣ，４４，３７６０，１９７９を参照されたい）（３２．５ｇ，６６ｍｍ ｏｌ）の混合物にｎ−ＢｕＬｉ（４４．６ｍＬ，７１ｍｍｏｌ，１．６Ｍ／ヘキ サン）を滴下して処理した後、１．０時間撹拌した。次いでケトン３４−２（１ ５．４ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加えた後、冷却浴を除去した。２０時間後、反応混 合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ Ｏ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）にかけ、３４−３（５．８ｇ）を油状物として得た。Ｒｆ０． ５０（シリカ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7 .50-7.20（m，10H），5.24（bs，1H），4.56（m，1H），4.48（bs，1H），3.90- 3.65（m，6H），3.48（m，1H），3.37（m，1H），2.15（m，2H），1.85-1.45（m ，6H）。 ２−［（３−デヒドロアゼチジン−３−イル）メチレン］エタノール（３４−４ ） ０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（６６ｍＬ）中の３４−３（２．４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ） の撹拌溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（０．７３ｍＬ，６．６５ｍｍ ｏｌ）を加えた後、４．０時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ₃ ＯＨ（６６ｍＬ）に溶解し、１時間還流させた。濃縮し、粗３４−４をオレンジ 色の油状物として得た。Ｒｆ０．１８（シリカ、４：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）。 ２−［（Ｎ−ＢＯＣ−３−デヒドロアゼチジン−３−イル）メチレン］エタノー ル（３４−５） 周囲温度で３４−４（２．４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６６ｍＬ）及 びＮＥｔ３（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液をＢＯＣ₂Ｏ（１．７ｇ，８ ．０当量）で処理した。１．０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、 １０％ ＫＨＳＯ₄、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３４−５（５６０ｍｇ）を得た。Ｒｆ０．５ １（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。 ３−（Ｎ−ＢＯＣ−アゼチジン−３−イル）プロパノール（３４−６） ３４−５（５６０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＯＨ（２６ｍＬ）及び１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で周囲温度で撹 拌した。２０時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して３ ４−６ （５２９ｍｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ０．３８（シリカ、ＥｔＯ Ａｃ）。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃）δ3.99（t，2H），3.64（t，2H），3.53（dd，2H），2 .50（m，1H），1.70-1.50（m，2H），1.45（s，9H）。 反応図式３３中の３３−５を３４−６に置き換えると、３４−７が形成される 。 反応図式３５ ３−（イミダゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル塩酸塩（３５−２） ＣＨ₃ＯＨ（２００ｍＬ）中のウラコン酸（ｕｒａｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（３５−１ ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２２．６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のスラリーを ＨＣｌガスで飽和させ、一晩撹拌した。スラリーを濃縮して３５−２を白色固体 として得た。Ｒｆ（５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．６７６。 ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル（３５−３ ） ＮａＨ（油中６０％分散液０．８５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ 、ヘキサンに懸濁し、沈降させた。ヘキサンをデカントし、ＤＭＦ（５０ｍＬ） を加えた後、３５−２（２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨウ化 メチル（０．７９ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌後、溶液を ＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏで希釈し、層を分離した。水層を飽和ＮａＨＣＯ₃でｐＨ１ １に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をあわせて蒸発 させた。残渣 をクロマトグラフィー（５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃で飽和させたＣＨＣｌ₃）にか け、３５−３を白色固体として得た。Ｒｆ（５０％アセトン／ヘキサン）０．２ ２。 ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸メチル（３５−４） ３５−３（３．８ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（７５ｍＬ）溶液をア ルゴンでフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＣＨ₃ＯＨ中のスラリーとして０．８ ｇ）を加えた。反応混合物を水素（バルーン圧）下におき、２４時間撹拌した。 スラリーを濾過し、フィルターケーキ（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）をＣＨ₃ＯＨで 洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄 し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過及び蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，６０％アセトン／ヘキサン）にかけ、３５−４を黄色油状物として得た。Ｒｆ （５０％ アセトン／ヘキサン）０．１９。 ３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（３５−５） ３５−４（１．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を水素化ア ルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，５．５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）で処理した。 １．５時間後、酒石酸ナトリウム／カリウム溶液を加えて反応を停止させ、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。水層を濃縮乾涸し、残渣にＥｔＯＡｃ、ＣＨ₂Ｃｌ₂及び１０ ：１ ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨを順次加えて粉砕した。有機抽出物を全部あわせて 濃縮し、３５−５を得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）０．３３。 １−クロロ−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン（３５−６） 化合物３５−５（０．８ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を撹拌下に塩化チオニル（２ ．５ｍＬ）に少量ずつ加えた。４時間後、反応混合物を濃縮して残渣をクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂，１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、３５−６を得 た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３５。 １−ブロモ−４−［３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）プロピルオキシ ］ベンゼン（３５−７） ４−ヒドロキシブロモベンゼン（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．０５６ｇ，１．４ｍｍｏｌ，油中６０％分散液）で処 理した。１５分後、３５−６（０．０５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏで希釈 し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡ ｃ）にかけ、３５−７を得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２ ５。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−５−［４−（３−（１−メチルイミダゾ ール−４−イル）プロピルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸ｔ−ブチル（ ３５−８） ３５−７（０．２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）溶液を３５ −１１ （０．２５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１ ．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０１５ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）及び トリオル トトリルホスフィン（０．１２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃に ２０時間加熱した。溶液を濃縮して残渣をクロマトグラフィー（１０％ＣＨ₃Ｏ Ｈ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、３５−８をオフホワイト固体を得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２４。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−５−［４−（３−（１−メチルイミダゾ ール−４−イル）プロピルオキシ）フェニル］ペンタン酸ｔ−ブチル（３５−９ ） ３５−８（０．０７ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（１ｍＬ）溶液を １０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１７ｇ）で処理し、水素（バルーン）下においた。２ ０時間後、溶液を濾過及び濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相、９５：５→５ ０：５０水／アセトニトリル）により精製し、３５−９を得た。Ｒｆ（１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．１９。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−５−［４−（３−（１−メチルイミダゾ ール−４−イル）プロピルオキシ）フェニル］ペンタン酸（３５−１０） ３５−９（０．０５５ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液 を−７８℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和させた。反応混合物を３０分間で０℃に 昇温させた後、濃縮して残渣クロマトグラフィー（２０：１：１ ＥｔＯＨ／Ｎ Ｈ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）にかけ、３５−１０を白色固体として得た。Ｒｆ（１０：１： １ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．７８。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノペント−４−エン酸ｔ−ブチル（３５−１ １） 本化合物はスルホニル化剤としてフェニルスルホニルクロリドを使用して３６ −４ について記載した手順により製造した。 反応図式３６ 反応図式３６（続き） １−ブロモ−４−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチルオキシ］ ベンゼン（３６−１） ＤＭＦ５０ｍＬ中の１−４（６．４５ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモフ ェノール（３．２９ｇ，１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（３．１０ｇ，９．５ｍ ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで溶液を酢酸エチル２００ｍ Ｌで希釈し、Ｈ₂Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾 過及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）にかけ、３６−１を白色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５ （シリカ、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ２（Ｓ）−アミノペント−４−エン酸ｔ−ブチル（３６−３） ５００ｍＬ容耐圧びんに入れたジオキサン（１００ｍＬ）と濃硫酸（１．５ｍ Ｌ）の混合物中の３６−２（４．０ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）に液体イソブチレン （１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。びんを密封し、内容物を室温で４８時間撹 拌した。溶液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１２０ｍ Ｌ）の氷冷混合物に注いだ。有機層を除去し、塩基性水層を酢酸エチル（２×１ ００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をプールしてＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、蒸発させ て３６−３を無色油状物として得た。 ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノペント−４−エン酸ｔ−ブチル（３６− ４） ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の３６−３（８０９ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）及び Ｎ−メチルモルホリン（０．６０ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン 雰囲気下で０℃に冷却した。Ｎ−ブチルスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ，５ ．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させて１２時間撹拌した。溶液 を１０％クエン酸、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブライン（各１０ｍＬ）で洗浄 した後、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過及び濃縮し、３６−４を淡黄色油状物とし て得た。 ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−［４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリ ジン−４−イル）エチルオキシフェニル］ペント−４−エン酸ｔ−ブチル（３６ −５） ３６−４（４０２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、３６−１（３６１ｍｇ，１．１ ８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ト リエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフ ィン（９１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）の混合物を密閉 管にいれて１００℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３６−５を 薄黄色油状物として得た。 ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−［４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリ ジン−４−イル）エチルオキシフェニル］ペンタン酸（３６−６） ＣＨ₃ＯＨ ５０ｍＬ中の３６−５（１８４ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ ２４ｍｇで処理し、Ｐａｒｒ装置で４０ｐ ｓｉで１２時間水素化した。触媒をセライトベッドで濾去し、溶液を濃縮して無 色油状物を得た。この材料をＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、ＴＦ Ａ（２ｍＬ）で処理した。３時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグ ラフィーにより精製し、凍結乾燥後、３６−６を白色固体として得た。 ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−［４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリ ジン−４−イル）エチルオキシフェニル］−５−オキソペンタン酸ｔ−ブチル（ ３６−７） ＣｕＣｌ（１０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（６．０ｍｇ，０．０ ３ｍｍｏｌ）、及び１０％ Ｈ₂Ｏを含有するＤＭＦ５ｍｌの混合物に酸素をバ ブリングした。３０分後、水性ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３６−５の溶液を加え 、混合物をＯ₂雰囲気下に１２時間撹拌した。１０％ ＫＨＳＯ₄（３ｍＬ）を加 えて反応を停止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物 をプールして脱水（ＭｇＳＯ₄）し、濃 縮し、クロマトグラフィー（シリカ、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、３６−７ を無色ガラス状物として得た。ＦＡＢ ＭＳ，６１１（Ｍ＋１）。 ２（Ｓ）−ｎ−ブチルスルホニルアミノ−５−［４−２−ピペリジン−４−イル ）エチルオキシフェニル］−５−オキソペンタン酸（３６−８） ＥｔＯＡｃ １０ｍＬ中の３６−７（６４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液 を−１０℃に冷却し、ＨＣｌガスを１０分間導入した。−１０℃で２時間撹拌後 、溶液を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ勾配）により精製し、凍結乾燥後、３６−８を白色粉末とし て得た。 治療処置 本発明の化合物は、細胞接着活性に関連するインテグリンタンパク質−複合体 機能を抑制（又は阻害）するために使用することができる。こうした化合物は、 ヒト又は哺乳動物の血小板凝集又は付着を抑制（又は阻害）することが必要な患 者に投与することができる。従って、動脈と臓器の処置及び／又は血小板と人工 表面との間の相互作用により血小板凝集及び消費が生じる末梢動脈手術（動脈移 植、頚動脈内膜切除術）及び心血管手術に使用すると有用である。凝集した血小 板は血栓及び血栓塞栓を形成する恐れがある。本発明の化合物は、血栓及び血栓 塞栓の形成を予防するために、これらの外科手術患者に投与することができる。 これらの化合物は、連続静脈内もしくはボーラス（ｂｏｌｕｓ）注射又は経口 法を含めて血流中に相当量を送達する任意の適切な手段により投与することがで きる。本発明の組成物は、本発明の化合物と、血小板凝集の抑制を得るのに適し た医薬的に許容可能なキャリヤー（例えばpH7.4の塩水液）とを含有する。こう した組成物は、抗凝固剤（例えばヘパリン又はワルファリン）と併用してもよい 。現時点では、静脈内又は経口投与が好ましい投与経路と考えられる。 用途の一例としては、血管形成術を受ける心臓発作患者に適切な量の化合物を 静脈内投与する。投与時期は血管形成術中又はその数分前とし、投与量は血小板 凝集を抑制するのに十分な量、例えば約0.01〜30μM、好ましくは約0.03〜3μM の定常状態血漿中濃度に達する量とする。この量に達したら、約0.1〜100μg/kg /min、好ましくは約1〜20μg/kg/min、最適には1〜10μg/kg/minの注入を維持し て血小板凝集を抑制する。本発明の化合物は、用量を１日に２、３又は４回に分 けて投与すると有利である。患者がバイパス手術を受ける必要がある時には、投 与を直ちに停止し、アスピリン又はモノクローナル抗体等の他の物質に起因する 合併症が手術中に生じないようにする。 更に、本発明の好適化合物は適切な鼻腔内用ベヒクルの局所使用により鼻腔内 用形態で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチを使用して経皮経路で投 与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するには、当然のことながら全投 与期間を通して間をあけずに続けて投与したほうがよい。 指定した効果に使用する場合の本発明の経口用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重 ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜４００ｍｇ／ｋｇ／日であ り、最適には１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明は、本発明の化合物と組 織型プラ スミノーゲンアクチベーター又はストレプトキナーゼを含有する医薬組成物も包 含する。本発明は更に、有効量の本発明の組成物を投与することからなる、患者 における血栓溶解促進及び再閉塞（ｒｅｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）予防方法も包含す る。 本発明は、その思想又は本質から逸脱することなく、他の特定形態でも具体化 し得る。従って、上記の特定実施例が本発明の範囲を限定するものと解釈すべき ではならない。 上記方法を使用して以下の好適化合物を製造及び評価した。 以上、特定の好適態様に関して本発明を説明したが、本発明の思想及び範囲か ら逸脱することなく様々な変形、変更及び置き換えが可能であることは当業者に 理解されよう。例えば、凝血障害もしくは塞栓の重篤度又は上記本発明の化合物 の他の適応症に対する治療対象啼乳動物の応答性の相違に伴い、上記好適用量以 外の有効用量が適用可能である。また、実際に観察される薬理学的応答は、選択 された特定の活性化合物又は医薬キャリヤーの有無や、使用される処方及び投与 方法に応じて異なり、このような予測される結果の変形や相違は本発明の目的及 び実施に準じて意図されるものである。従って、本発明は添付の請求の範囲によ ってのみ限定されるが、請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 255/57 271/22 9451−4Ｈ 309/66 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 205/04 8217−4Ｃ 207/08 8217−4Ｃ 211/22 9284−4Ｃ 211/32 9284−4Ｃ 211/70 9284−4Ｃ 213/71 9164−4Ｃ 233/60 １０３ 7019−4Ｃ 233/64 １０３ 7019−4Ｃ 295/08 Ａ 9283−4Ｃ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２１１ 7602−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデール、テニス・サークル・1529 (72)発明者 ハルチエンコ，ワシル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデール、サニー・エア・ウエイ・ 1308 (72)発明者 ウイツトマン，デビツド・ビー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19460、 フエニツクスビル、ケナルコン・ドライ ブ・57 (72)発明者 パーキンス，ジエームズ・ジエイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19149、 フイラデルフイア、ロザリー・ストリー ト・1448 (72)発明者 クラウス，エイミー・イー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19406、 キング・オブ・プルシア、ウエスト・デカ ルブ・パイク・570、アパートメント・310 (72)発明者 イール，ネイサン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18944、 パーカシー、リツカート・ロード・2416 (72)発明者 クレアモン，デイビツド・アラン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19002、 メープル・グレン、アイデン・レア・ロー ド・1508 (72)発明者 ホフマン，ウイリアム アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデール、ウイーケル・ロード・740 (72)発明者 ダガン，マーク・イー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19473、 シユウエンクスビル、ハツドナツト・ロー ド・2115

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： X−Y−Z−“アリール”−A−B ［式中、 “アリール”は、０、１、２、３又は４個のＮ原子を含み、置換基をもたない か又はR⁵で置換された単環式芳香族６員環系であり； Xは、-NR¹R²、-NR¹-C（=NR²）-R¹、-C（=NR³）-NHR⁴、-NR¹-C（=NR²）-NR³R⁴ であるか、あるいは、 N、O及びSから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、置換基 をもたないか又はR¹、R²、R³もしくはR⁴で置換された単環式又は多環式の芳香族 又は非芳香族４〜１０員環系であり、ここでR¹、R²、R³及びR⁴は、 水素、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_{0- 8} アルキル、C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル 、C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキ シC_0-6アルキル、C_1-3アルコキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アル キルオキシ及びヒドロキシC_0-6アルキルから成る群から独立して選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_4-10シクロアルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8ア ルキル、C_0-8アルキル−CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル 、C_0-8アルキル−SO_n−C_0-8アルキル、（CH₂）_0-8アリール（CH₂）_0-8、（CH₂）_0-6 アリール−SO_n−、（CH₂）_0-8アリールCO−（CH₂）_0-8、（CH₂）_0-6アリール −SO₂−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6−NR³−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-6−アリールCH（ OH）−（CH₂）_0-6、（CH₂）_0-8アリールCONH−（CH₂）_0-8、C_0-8アルキル−SO₂ −NR³−C_0-8アルキル−、C_0-8アルキル−CO−C_0-8アルキル、又はC_0-8アルキル −CH（OH）−C_0-8アルキルであり、ここでnは0〜2の整数であり； Z及びAは、（CH₂）_m、（CH₂）_mO（CH₂）_n、（CH₂）_mNR³（CH₂）_n、（CH₂）_mCO NR³（CH₂）_n、（CH₂）_mNR³CO（CH₂）_n、（CH₂）_mCO（CH₂）_n、（CH₂）_mCS（CH₂ ）_n、（CH₂）_mSO₂（CH₂）_n、（CH₂）_mS（CH₂）_n、（CH₂）_mSO（CH₂）_n、（CH₂）_m SO₂NR³（CH₂）_n、（CH₂）_mC≡C（CH₂）_n及び（CH₂）_mCH（OH）（CH₂）_nから独 立して選択され、ここでm及びnは0〜6から独立して選択される整数であり、但し Aが（CH₂）_mであるとき、Z及びAと結合した“アリール”環は少なくとも１個の ヘテロ原子を含まなければならず； R⁵は、水素、C_1-6アルキル、C_0-6アルキルカルボキシC_0-6アルキル、C_0-6アル キルオキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6ア ルキル、アリールC_0-6アルキル、又はハロゲンであり； Bは、 であり、ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、ヒドロキシC_1-6 アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、C_1-8アルキル、ヒドロキシル、C_1-6アルキ ルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6ア ルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシ、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、ア リールC_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、 C_0-6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールC_0-6アルキルアミノカルボニル オキシ、C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルス ルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキ ル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、C_1-8アルキル カルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミノC_0-6ア ルキル、C_0-8ア ルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカル ボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル 、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルス ルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、C_1-6ア ルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル 、C_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカ ルボニルC_0-8アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキル、及びアリ ールC_0-8アルキルアミノスルホニルC_0-8アルキルから独立して選択され、基は置 換基をもたなくてもよいし、R¹及びR²から選択された１個以上の置換基で置換さ れていてもよく； R¹²は、ヒドロキシ、C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_{1- 8} アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、アリールC_1-8アルキルカルボ ニルオキシC_1-4アルキルオキシ、及びアミド結合によって結合されたＬ−アミノ 酸又はD−アミノ酸から選択され、上記アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸のま まであるか又はC_1-6アルキルによりエステル化されている］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．式： X−Y−Z−“アリール”−A−B ［式中、 “アリール”は、０、１、２又は３個のＮ原子を含む芳香族６員環系であり； Xは、−NR¹R²、−NR¹−C（=NR²）−R¹、−C（=NR³）−NHR⁴、−NR¹−C（=NR² ）−NR³R⁴であるか、あるいは、 N、O及びSから選択された０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、置換基 をもたないか又はR¹、R²、R³もしくはR⁴で置換された単環式又は多環式の芳香族 又は非芳香族４〜１０員環系であり、ここでR¹、R²、R³及びR⁴は、 水素、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-8アルキル、アミノC_{0- 8} アルキル、C_1-3アシルアミノC_0-8アルキル、C_1-6アルキルアミノC_0-8アルキル 、C_1-6ジアルキルアミノC_0-8アルキル、C_1-4アルコキシC_0-6アルキル、カルボキ シC_0-6アルキル、C_1-3アルコキシカルボニルC_0-6アルキル、カルボキシC_0-6アル キルオキシ、又はヒドロキシC_0-6アルキルから成る群から独立して選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル− CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8 アルキル、C_0-8アルキル−アリール−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−S（O_n）−C_0-8 アルキル、C_0-8アルキル−SO₂−NR₃−C_0-8アルキル、又はC_0-8アルキル−CO −C_0-8アルキルであり、ここでnは0〜2の整数であり； Z及びAは、（CH₂）_m）（CH₂）_mO（CH₂）_n、（CH₂）_mCONR³（CH₂）_n、（CH₂）_m NR³CO（CH₂）_n、（CH₂）_mCO（CH₂）_n、（CH₂）_mSO₂（CH₂）_n、（CH₂）_mSO₂NR³（ CH₂）_n及び（CH₂）_mNR³SO₂（CH₂）_nから独立して選択され、ここでm及びnは0〜6 から独立して選択される整数であり、但しAが（CH₂）_mであるとき、Z及びAと結 合した“アリール”環は少なくとも１個のヘテロ原子を含まなければならず； Bは、 であり、ここでR⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、C_1-8アルキル、 C_3-8シクロアルキル、アリールC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル 、アリールC_0-6アルキルアミ ノC_0-6アルキル、C_0-6ジアルキルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルスルホニル アミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_{1 -8} アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、アリールC_0-8アルキルカルボ ニルアミノC_0-8アルキル、C_1-8アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8ア ルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノカル ボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル 、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-6アルキルス ルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、C_1-6ア ルキルカルボニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル 、C_0-8アルキルアミノカルボニルC_0-8アルキル及びアリールC_0-8アルキルアミノ カルボニルアミノC_0-8アルキルから独立して選択され； R¹²は、ヒドロキシ、C_1-8アルキルオキシ、アリールC_0-6アルキルオキシ、C_{1- 8} アルキルカルボニルオキシC_1-4アルキルオキシ、及びアリールC_1-8アルキルカ ルボニルオキシC_1-4アルキルオキシから選択される］ を有する請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ３．式： ［式中、 “アリール”は、０、１又は２個のＮ原子を含む単環式芳香族６員環系であり ； Xは、−NR¹R²、−C（=NR³）−NHR⁴であるか、あるいは、 N及びOから選択された０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香 族４〜８員環系であり、ここでR¹、R²、R³及びR⁴は、水素、C_1-10アルキル、ア リールC_0-8アルキル、カルボキシC_0-6アルキル、ヒドロキシC_0-6アルキル、アミ ノC_0-8アルキル、又はC_1-6アルキルアミノC_0-8アルキルから成る群から独立して 選択され； Yは、C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−NR³−CO−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル− CONR³−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−O−C_0-8アルキル、C_0-8アルキル−S（O_n ）−C_0-8アルキル又はC_0-8アルキル−アリール−C_0-8アルキルであり； Z及びAは独立して、（CH₂）_mNHCO（CH₂）_n、（CH₂）_m、（CH₂）_mO（CH₂）_n、 （CH₂）_mCONH（CH₂）_n、（CH₂）_mSO₂（CH₂）_n及び（CH₂）_mCO（CH₂）_nから選択 され、ここでm及びnは0〜6の整数であり、但しAが（CH₂）_mであるとき、Z及びA と結合した“アリール”環は少なくとも１個のヘテロ原子を含まなければならず ； R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、フッ素、C_1-8アルキル、C_3-8シクロアルキル、 アリールC_0-6アルキル、C_0-6アルキルアミノC_0-6アルキル、C_0-6ジアルキルアミ ノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6ア ルキルスルホニルアミノC_0-6アルキル、C_1-8アルキルオキシカルボニルアミノC_{0 -8} アルキル、アリールC_0-8アルキルオキシカルボニルアミノC_0-8アルキル、C_1-8 アルキルカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルカルボニルアミ ノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、アリール C_0-8アルキルアミノカルボニルアミノC_0-6アルキル、C_0-8アルキルアミノスルホ ニルアミノC_0-6アルキル、アリールC_0-8アルキルアミノスルホニルアミノC_0-6ア ルキル、C_1-6アルキルスルホニルC_0-6アルキル、アリールC_0-6アルキルスルホニ ルC_0-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルC_0-6アルキル、及びアリールC_0-6アル キルカルボニルC_0-6アルキルから独立して選択される］ を有する請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ４．N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-（2-カルボキシエチル）-1,3-ベンゼン ジカルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-［3-（2-フルオロ）プロパン酸］-1,3-ベン ゼンジカルボキサミド； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［3（R）-フェニルプロパン酸］｝-1,3- ベンゼンジカルボキサミド； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［3（R）-インドリルエチルプロパン酸 ］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-（4-ピペリジニルメチル）-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプロピ オン酸］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-（4-ピペリジニルメチル）-N'-（2-カルボキシエチル）-1,3-ベンゼンジカル ボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-（2-カルボキシエチル）-2-メチル-1,3-ベン ゼンジカルボキサミド； 3-［（4-ピペリジニル）メチルオキシ］-N-（2-カルボキシエチル）フェニルア セトアミド； 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-［2（S）-n-ブチルスルホニ ルアミノ］-β-アラニン； 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-［2（S ）-n-ブチルスルホニルアミノ］-β-アラニン； 3-［3-（ピペリジン-4-イルメチル）フェニル］プロピオニル-β-アラニン； 3-［4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）フェニル］ブチリル-β-アラ ニン； ｛N-2-（4-ピペリジニルエチル）-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプ ロパン酸］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプロ ピオン酸］-2-メチル-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； ｛N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N-（フェニルエチル）｝-N'-（２-カルボ キシエチル）-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N-プロピル-N'-（2-カルボキシエチル）-1, 3-ベンゼンジカルボキサミド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-［3-（2（S）-ヘキサノイルアミノプロピオ ン酸）］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； ［N-2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-［3-（2（S）-チエン-2-イル-スルホニ ルアミノプロピオン酸）］-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； 4-メチル-N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-2-（カルボキシエチル）-1,3- ベンゼンジカルボキサミド； 3-［（2-カルボキシエチル）アミノスルホニル］-N-［2-（4-ピペリジニル）エ チル］ベンズアミド； 3-［2-（4-ピペリジニル）エチルアミノスルホニル］-N-（2-カルボキシエチル ）ベンズアミド； 3-［（4-ピペリジニル）メチルアミノスルホニル］-N-（2-カルボキシエチル） ベンズアミド； N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-（2-カルボキシエチル）-3,5-ピペリジ ンジカルボキサミド； N-［2-（4-ピペリジニル）エチル］-N'-［（2-カルボキシ）エチル］-2,6-ピペ リジンジカルボキサミド； 3-（3-カルボキシプロピルオキシ）-N-（4-ピペリジニルメチル）カルボキサミ ド； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-3-（2-ベンジルプロピオン酸）-1,3-ベンゼ ンジカルボキサミド； 3-（4-カルボキシブタノイル）-N-（4-ピペリジニルメチル）ベンゼンカルボキ サミド； 3-（5-カルボキシペンタノイル）-N-（4-ピペリジニルメチル）ベンゼンカルボ キサミド； 4-（ピペリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-β-アラニン； 4-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）フェニル-3-プロピオニル-β-アラ ニン； 6-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］ニコチンアミド-N-［3-（2（S）- フェニルスルホニルアミノ）］プロピオン酸； 3-クロロ-4-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］フェニルカルボニル-2（ S）-フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（ピペリジン-3-イル）プロピルオキシ］-N-［3-（2（S）-ブチルスルホ ニルアミノ）プロピオン酸］ベンズアミド； 4-［2-（ピペリジン-4-イル）エチルオキシ］フェニルカルボキシル-2-（S）-ヒ ドロキシ-β-アラニン； N-［3-（2（S）-フェニルスルホニルアミノ）プロピオネート］-4'-アミノメチ ル-4-ビフェニルカルボキサミド； N-［3-（2（S）-フェニルスルホニルアミノ）プロピオネート］-4'-アミジノ-4- ビフェニルカルボキサミド； 4-［3-（ピリジン-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスル ホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（ピペリジン-4-イル）プロピル］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニ ルアミノ-β-アラニン； 4-［2-（ピペリジン-4-イルオキシ）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニ ルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-N-（ピペラジニル）ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニルアミノ-β-アラニ ン； 4-［2-（N,N-ジエチルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスル ホニルアミノ-β-アラニン； 4-［4-（N-モルホリノ）ブチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニル アミノ-β-アラニン； 4-［2-（N-ベンジルイミダゾール-4-イル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［2-（イミダゾール-4-イル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（1-メチルイミダゾール-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニンメチルエステル； 4-［3-（1-メチルイミダゾール-4-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（1-イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホ ニルアミノ-β-アラニンt-ブチルエステル； 4-［3-（1-イミダゾリル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェ ニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［2-（ピロリジニル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホニル アミノ-β-アラニン； 2（S）-フェニルスルホニルアミノ-4-（4-ピペラジニルフェノキシ）ブタン酸； 2（S）-t-ブチルオキシカルボニルアミノ-4-［4-（N-メチルピペラジニル）フェ ノキシ］ブタン酸t-ブチル； 2（S）-アミノ-3-［4-（N-メチルピペラジニル）フェノキシ］ブタン酸； 2（S）-3-ピリジルスルホニルアミノ-4-［4-（N-メチルピペラジニル）フェノキ シ］ブタン酸； 4-［（4-ピロリジニルブト-2-エニル）オキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニンt-ブチルエステル； 4-［（4-ピロリジニルブト-2-エニル）オキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルス ルホニルアミノ-β-アラニン； 3-［（ピペリジン-4-イルメチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-3-ピ リジルスルホニルアミノ-β-アラニル-グリシン； 4-［（2-アミノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-フェニルスルホ ニルアミノ-β-アラニン； 4-［（2-グアニジノエチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン； 4-［（4-N-メチルアミノブチル）アミノカルボニル］ベンゾイル-2（S）-3-ピリ ジルスルホニルアミノ-β-アラニン； ｛N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-3-［2（S）-n-ブチルスルホニルアミノプ ロパン酸エチル］｝-1,3-ベンゼンジカルボキサミド； 4-［2-（4-ピペリジニル）エチルオキシ］-N-［3-（2（S）-n-ブチルスルホニル アミノ）プロピオネート］ベンズアミド； 4-［2-（4-ピペリジニル）エチルオキシ］-N-［3-（2（S）-n-フェニルスルホニ ルアミノ）プロピオネート］ベンズアミド； 2（S）-フェニルスルホニルアミノ-5-［4-（3-（1-メチルイミダゾール-4-イル ）プロピルオキシ）フェニル］ペンタン酸； 2（S）-n-ブチルスルホニルアミノ-5-［4-（2-（ピペリジン-4-イル）エチルオ キシ）フェニル］-5-オキソペンタン酸； N-2-（4-ピペリジニル）エチル-N'-3-［2（S）-（3-ピリジルスルホニルアミノ ）プロパン酸］-1,4-ベンゼンジカルボキサミド； N-3-（4-ピペリジニル）プロピル-N'-3-［2（S）-（3-ピリジルスルホニルアミ ノ）プロパン酸］-1,4-ベンゼンジカルボキサミド； 4-［2-（アゼチジン-3-イル）エチルオキシ］ベンゾイル-2（S）-フェニルスル ホニルアミノ-β-アラニン； 4-［3-（アゼチジン-3-イル）プロピルオキシ］ベンゾイル-2（S）- フェニルスルホニルアミノ-β-アラニン；及び 3-［（4-ピペリジニル）メチルオキシ］-N-［3-（2-（インドール-3-イル）エチ ル）プロピオン酸］フェニルアセトアミドからなる群から選択される請求項３に 記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ５．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する医薬 組成物。 ６．請求項１に記載の化合物、医薬的に許容可能なキャリヤー、並びに血栓溶解 剤、抗血小板凝集剤及び抗凝血剤からなる群から選択される化合物を含有する医 薬組成物。 ７．前記医薬的に許容可能なキャリヤーが徐放性医薬製剤をなす請求項５に記載 の組成物。 ８．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、ヒ トを含む哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板と結合するのを抑制するた めの医薬組成物。 ９．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、ヒ トを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制するための医薬組成物。 １０．請求項４に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、 ヒトを含む哺乳動物においてフィブリノーゲ ンが血小板と結合作用するのを抑制するための医薬組成物。 １１．請求項４に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、 ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制するための医薬組成物。 １２．血栓溶解剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化 合物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制するための組成 物。 １３．抗凝血剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化合 物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血小板凝集を抑制するための組成物 。 １４．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとを含有する、 ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を予防するための組成物。 １５．血栓溶解剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化 合物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を予防するため の組成物。 １６．抗凝血剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化合 物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を予防するための 組成物。 １７．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤ ーとを含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を治療するため の組成物。 １８．血栓溶解剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化 合物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を治療するため の組成物。 １９．抗凝血剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載の化合 物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を治療するための 組成物。 ２０．抗血小板凝集剤及び医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１に記載 の化合物を含有する、ヒトを含む哺乳動物における血栓及び塞栓形成を治療する ための組成物。 ２１．ヒトを含む哺乳動物において、フィブリノーゲンが血小板と結合するのを 抑制し、血小板凝集を抑制し、血栓もしくは塞栓形成を治療し、又は血栓もしく は塞栓形成を予防するのに使用する請求項１に記載の化合物。 ２２．ヒトを含む哺乳動物において、フィブリノーゲンが血小板と結合するのを 抑制し、血小板凝集を抑制し、血栓もしくは塞栓形成を治療し、又は血栓もしく は塞栓形成を予防するのに使用する請求項２に記載の化合物。 ２３．ヒトを含む哺乳動物において、フィブリノーゲンが血小 板と結合するのを抑制し、血小板凝集を抑制し、血栓もしくは塞栓形成を治療し 、又は血栓もしくは塞栓形成を予防するのに使用する請求項３に記載の化合物。 ２４．ヒトを含む哺乳動物において、フィブリノーゲンが血小板と結合するのを 抑制し、血小板凝集を抑制し、血栓もしくは塞栓形成を治療し、又は血栓もしく は塞栓形成を予防するのに使用する請求項４に記載の化合物。