JPH10511378A

JPH10511378A - 女性の避妊のための共通使用のためのプロゲステロン拮抗及び抗エストロゲン作用を有する化合物

Info

Publication number: JPH10511378A
Application number: JP8520204A
Authority: JP
Inventors: クヴァリシュクリストフ; シュテッケマンクラウス
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 1998-11-04
Also published as: FI972623L; EE9700143A; LT97107A; US6362237B1; CZ288062B6; NO972877D0; IL116505A0; SK284538B6; LT4291B; SK78997A3; BG62384B1; AU710819B2; CZ195397A3; WO1996019997A1; LV11883A; AU4433796A; EE03421B1; FI972623A0; KR980700866A; RO121086B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、女性の避妊用医薬品の製造のための、プロゲステロン拮抗（ＰＡ）作用を有する少なくとも１種の化合物及び抗エストロゲン（ＡＯＥ）作用を有する少なくとも１種の化合物の、各々単一用量単位で非排卵阻止用量での使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】女性の避妊のための共通使用のためのプロゲステロン拮抗及び抗エストロゲン作用を有する化合物本発明は、女性の避妊用の医薬品の製造のための、各々単一用量範囲での非排卵抑制用量での、プロゲステロン（ＰＡ）作用を有する少なくとも１種の化合物及び抗エストロゲン（ＡＯＥ）作用を有する少なくとも１種の化合物の使用に関する。本発明により製造された医薬品は、排卵もしくは月経周期が障害されることなく、子宮粘膜への受精卵細胞の着床が阻止されることによる、受容性阻止に基づくその避妊作用を示す。既に世界中で、経口避妊薬の需要は、もはや無視することはできない社会的要因に発展している。特に依然として急速に増大する世界人口の観点下で、今まで信頼された受胎調整法のそれ以上の開発が無条件で必要である。女性の受胎調整における競争的プロゲステロン拮抗体の使用は、雑多な種類の動物においても、人間においても、例えば次に挙げた刊行物から引用され得るように、既に数年前から論議され、ここでは特に、これに関連して、ＲＵ４８６（１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書）の使用が挙げられている：プロゲステロン拮抗体の避妊作用は、一方で、排卵阻止作用によって、他方で、子宮内膜への直接作用によって条件付けられている。この際、排卵阻止作用を引き起こす競争的プロゲステロン拮抗体の用量は、各個の競争的プロゲステロン拮抗体に極めて強く依存することが述べられなければならない：ＲＵ４８６型のプロゲステロン拮抗体とは、極めて著しい排卵阻止作用を有する難解離化化合物のことである。 Onapriston-型のプロゲステロン拮抗体とは、排卵を高濃度で初めて阻止する子宮内膜特異性（強解離化）化合物である。このようなプロゲステロン拮抗体での慢性的治療は、子宮内膜の増殖遅滞を招き、この際、卵巣及び月経周期は影響を受けない。子宮内膜では、子宮内膜腺の変性及び間質の凝縮となり、従って受精卵の着床が阻止される（受容性阻害）。１１β−アリール−又は１１β，１９−アリレン−置換ステロイド群は、その強力なプロゲステロン−もしくは糖質コルチコイド−拮抗作用により薬物学的に区別される。即ち、ＲＵ４６８は、一方で、治療的に誘発された妊娠中絶（プロスタグランジンと関連した人間の堕胎用量は２００〜６００ｇである；欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１３９６０８号明細書）のために、しかし他方で又、糖質コルチコイド−容体でのその拮抗作用を介してクッシング−候群の治療のために使用することができる。女性の受胎調整のための競争的プロゲステロン拮抗体の使用のもう１つの可能性、いわゆる”ＬＨ＋２”−処置は、Swahn et al[The effect of aru486 admin istration during the earlyluteal phase on bleeding pattern、hormonal para meters and enndometrium、human Reproduction5(4):402〜408(1990)]により提案されており、ここでは女性の月経周期において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の上昇の２日後に（これは一般に１４、１５又は１６日目である）、排卵抑制用量単位のＲＵ４８６を１回投与する（黄体性避妊）。月経周期のこの時期でのＲＵ４８６での処置は、月経周期の障害にはならない。他の月経周期相でのＲＵ４８６の投与は、１ｍｇ／日以上の用量では、無月経になるか、又は堕胎出血になる。勿論この方法は、実際には重要ではなく、それというのも、ＬＨ−ピークの簡単かつ正確な時間的測定が依然として問題であるからである。また、Glasier et alによって[Mifepristone(ＲＵ４８６)compared with high -dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception、T he New England J.of Med.327:1041〜1044(1992)]、性交後避妊のためのＲＵ４８６の使用（emergency postcoital contraception ）が記載されている。この方法は、高い有効性の他に小規模の副作用を示す。この時期の女性の高率で月経周期の延長が現われた。この作用は、元々、ＲＵ４８６の抗排卵作用に起因する。更に、世界知的所有権機構（ＷＯ）第９３／２３０２０号明細書に、競争的プロゲステロン拮抗体を、堕胎以下の用量でも排卵阻止用量でもある用量で、女性受胎調整に使用することができることが記載されている。この際、一般に毎週、もしくは何回も、従って規則的な投与が重要である。同様に、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２１９４４７号明細書は、子宮内膜分化状態に対して１０〜２００ｍｇの用量で、４日間までの時期で、女性周期の卵胞相の間、もしくは任意に黄体相の間でも、プロゲステロン拮抗体の毎日の投与がどんな作用を発揮するかを記載している。この際に生じる子宮内膜での変化は、試験管内−受精のための卵着床時期に関して役立つ。又、Batista et al により[Daily administration of the progesteron antag onist RU486 prevents implantation in the cycling guinea pig.Am.J.Obstet. Gynecol.165:8286(1991)]、女性の受精調整のためのＲＵ４８６の使用が記載されていて、それはモルモットにおいて、性交前及び月経周期全体を通じて、排卵阻止用量での毎日投与により卵着床を阻止する。 KAWANO ET ALにより[Effect of RU486 on Glycogen Metabolism in Endometri um.Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica、41:1507〜1511(1989)]、ラッテモデルで、成果のある卵着床が妨げられるような、子宮内膜グリコーゲン−代謝への３０ｍｇ／体重ｋｇの用量の影響が記載されている。いずれにせよ、その適用は妊娠の２日又は４日に行なう。着床のホルモン調整は種依存性である。今まで検査された全哺乳動物では、成果のある着床のために卵巣プロゲステロンの存在が必要である。プロゲステロンを補充される、性交後に卵巣別除されたラッテ及びマウスの場合には、勿論エストロゲン投与なしには、着床に至らない(Finn CA、Porter DG[1975]Implantation of ova[Chapter6] and Th e control of implantation and the decidual reaction[Chapter8]；In Finn C A and Porter[eds]The Uterus、Elek Science、London、pp57〜73;86〜95)。この動物種においてエストロゲンを注射する場合には、直ちに胞胚の着床になる（遅滞着床モデル）。この観察は、卵巣エストロゲンがプロゲステロンの存在で、齧歯動物での着床を引き起こすことを示す。既に、モルモット及び霊長類において、卵巣エストロゲンが着床のためには必須ではないことは公知である。交尾後に卵巣副除されたモルモットにおいて、着床はプロゲステロン補充後にのみ行なわれる（付加的なエストロゲン処置なしに）(Deansley R[1972]Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs:prog esterone deficiency and decidual collapse;J Reprod Fert[1972]28:241〜247 )。高用量での抗エストロゲンもエストロゲンも、ラッテ及びマウスにおいては着床を阻止する(Martin L、Cox RJ、Emmens CW[1963]Further studies in the effec ts of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice.J Reprod Fe rtil 5:239〜249;Singh MM Kamboj VP[1992]Fetal resoption in rats treated with an antiestrogen in r elation to luteal phase nidatory estrogen secretion.Acta endocrinol 126: 444〜50)。エストロゲン部分的作用を有する抗エストロゲンの着床阻止作用(N afoxidine、Centchroman、Tamoxifen)は、モルモットの場合にも記載された(Wisel MS、Datta JK、Saxena RN[1994]Int J Fertil 39:156〜163)。前記の抗エストロゲンの着床阻止作用が拮抗又は共働作用に起因すべきかどうかは不明である。それというのも高用量のエストロゲンもモルモットにおいては着床を阻止するからである。人間における避妊のためのエストロゲン拮抗体(Centchroman)の使用は同様に記載されている(Nittyanand S、Kamboj VP[1992]Centchroman:contraceptive eff icacy and safety profile.International Conference on Fertility Regulatio n November 5〜8、1992 Bombay、India、Programme and abstracts)。いずれにせよ、有効用量で不所望な副作用が出現し、これはエストロゲン拮抗体の全身的作用に起因する。抗エストロゲンでの長期処置後に現われ得るエストロゲン欠損は、少なくとも避妊のためのその規則的な使用を制限する。最後に、西ドイツ国特許（ＤＥ−Ａ）第４２１３００５号明細書から、雌霊長類の月経周期が実際に影響されないままである用量で、生殖能力を有する年令の雌霊長類において、避妊のためのアロマターゼ阻止剤の使用が明らかである。アロマターゼ阻止剤は、その代謝前駆物質からのエストロゲンの生合成を遮断する。ここで、避妊作用のために必要な１日用量の絶対量は、使用されるアロマターゼ阻止剤の種類に全く依存する。高活性のアロマターゼ阻止剤のついて、１日用量は、通例約０．０５〜約３０ｍｇである。あまり活性ではないアロマターゼ阻止剤においては、１日用量はもっと高くてもよい。前記の不所望な副作用を示さず、かつ相応する単一成分の別々の適用よりも高い避妊的確実性を同時に有する、子宮内膜避妊のための製剤（子宮内膜受容性の阻止、性交後の使用、”要求ピル(Bedarfspill)”)を製造するという課題が本発明の基礎にある。 ”要求ピル”とは、殊に１回かつ性交前に必要に応じて使用する場合に妊娠を阻止する、経口投与すべき医薬品のことである。競争的プロゲステロン拮抗体の排他的使用下で製造されるこのような薬剤は、非公開の西ドイツ国特許出願Ｐ第４４３８８２０．９号明細書に記載されている。この課題は、プロゲステロン拮抗（ＰＡ）作用を有する少なくとも１種の化合物及び抗エストロゲン（ＡＯＥ）作用を有する少なくとも１種の化合物を、各々各個の用量単位において非−排卵阻止用量で、女性避妊のための医薬品の製造のために一緒に使用することによって解決される。ところで、プロゲステロン拮抗体及び抗エストロゲンの組合せが相乗的に子宮内膜増殖及び子宮内膜分化を阻止し、従って単一成分の抗受精作用を相応する用量において組合せ中で強化するか、又はその別々の使用の場合での単一成分と比較可能な作用の達成のために、単一成分を組合せ中で相応に低く配量することができることが判明した。特に、分娩誘発のための及び妊娠中絶のための並びに婦人科的障害の治療のための、抗ゲスタゲン作用を有する少なくとも１種の化合物及び抗エストロゲン作用を有する少なくとも１種の化合物を含有する薬剤、並びに前記の適応症のための医薬品の製造のための抗ゲスタゲン作用を有する少なくとも１種の化合物及び抗エストロゲン作用を有する少なくとも１種の化合物の使用は、既に欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３１０５４１号明細書の目的である。競争的プロゲステロン拮抗体（抗ゲスタゲン）並びにプロゲステロン−及びエストロゲン合成遮断剤を含有する、性交後受胎調整のための製薬学的組成物は、既に米国特許（ＵＳ）第４６７０４２６号明細書に記載されている。使用すべき競争的プロゲステロン拮抗体の典型的代表として、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、環状１６，１７−アセタールとアセトンとのステロイド及び１１β−［４− （ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６）及び当量の誘導体が挙げられる。この際、典型的な含量は２０〜５０ｍｇである。プロゲステロン− 及びエストロゲン合成遮断剤の例として、アミノグルテチミド、４β，１７α− ジメチル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−４α，５−エポキシ−５α−アンドロスタン−２α−カルボニトリル、２０，２５−ジアゾコレステロール及び当量活性を有する化合物が挙げられ、しかも３００〜１０００ｍｇの用量である。組成物の使用は、米国特許（ＵＳ）第４６７０４２６号明細書により、性交後第１週内のできるだけ早くに、３日間にわたり行なわれなければならない；最良には、処置を２〜６日間続けるべきである。着床及び従って妊娠の阻止は、組成物の２成分の共通使用の際の共働作用によって、しかも９０％又はそれ以上の成果率で作用される。ところで、抗ゲスタゲン（競争的プロゲステロン拮抗体）の他に、純粋なエストロゲン拮抗体、例えば７α−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３，１７β−ジオール(ICI182780)もモルモットにおいて着床を阻止することが判明した。この判明は、モルモットにおいて、従来引用されたのとは異なり、エストロゲンも着床の際に重要な役割を果たすことを示す。更に、モルモットにおいては驚くべきことに、着床相付近（性交後１〜７日目）の間でのプロゲステロン拮抗体及び抗エストロゲンでの組合せ処置は、共働作用を示すことが判明した。この観察は、この種においてはエストロゲンは胎盤胞で生成されることを示している。同様の情況は人間において存在し得る。本発明の実際の利点は、勿論作用物質の低用量において、一方では共働作用による単一療法で必要な有効量の使用によって、他方ではより低い非排卵阻止用量の使用によって理由付けられている。即ち、女性の月経周期はその周期性において決して妨害されず（例えば排卵阻止物質、例えばＲＵ４８６によって引き起こされるような）、かつ生体は競争的プロゲステロン拮抗体もしくは抗エストロゲンの不必要な高量によって負荷されない。そのようなプロゲステロン拮抗体／抗エストロゲン−組合せの使用は、確実な避妊をもたらし、即ちそのような医薬剤の規則的投与（毎日、規則的に全３〜７日間）は、月経周期の影響なしに、胎盤胞の着床を阻止する。更に避妊確実性は、月経周期中の投与日に関係なく、要求に応じた１回の性交前投与により（”要求ピル”）、もしくは性交後の処置により高められる。抗エストロゲンの用量減少によって、エストロゲン損失を考える必要はない。即ち、子宮内膜選択性の抗エストロゲン作用を達成し、かつ他の臓器、例えば骨でのエストロゲン損失に基づく不所望の作用を回避することができる。この際、新規の医薬品中の２成分の重量比は、広い範囲で変化することができる。即ち、ＰＡ及びＡＯＥ等量も、２成分の１方の過剰量も使用することができる。ＰＡ及びＡＯＥは、共通して、別々に、同時に、実際に５０：１〜１：５０、殊に２５：１〜１：２５、特に１０：１〜１：１０の重量比で使用される。同時投与が有利である。有利に、ＰＡ及びＡＯＥを組み合わせて１つの用量単位で投与することができる。２成分は、毎日１回又は全月経周期に渡って間欠的に全３〜６日間投与することができる。これは月経周期の時期に関係なく性交前に１回（要求により、”要求ピル”）、又は性交後に適用することができる。性交前適用の場合には、プロゲステロン拮抗体はより多く、勿論、排卵阻止用量以下で投与される。競争的プロゲステロン拮抗体として、ゲスタゲン受容体（プロゲステロン受容体）でのプロゲステロンの作用を競争的に遮断し、その際、本来のゲスタゲン活性を示さない全化合物が重要である；遮断は投与された物質自体によって、又はその代謝産物によって作用され得る。競争的プロゲステロン拮抗体とは、本発明により有利に、せいぜい弱い抗排卵活性を有する、子宮内膜特異性（解離化）化合物である。非解離化プロゲステロン拮抗体を使用することもでき、ここでその場合には、その用量は排卵阻止用量以下である。例えば、次のステロイドが重要である：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＲＵ３８４８６）、１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）−１８ａ−ホモエストラ−４，９−ジエン−３−オン及び１１ β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα− （１−プロピニル）−１７ａ−ホモエストラ−４，９，１６−トリエン−３−オン（全て欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書）、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Steroids37(1981)、361〜382）、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１９０７５９号明細書）、４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６β− メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β２’（３’Ｈ）−フラン］− ３−オン、４’，５’−ジヒドロ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７β− メチルスピロ［エストラ−４，９−ジエン−１７β２’（３’Ｈ）−フラン］− ３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１９，２４−ジノル−１７，２３−エポキシ−１７α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン（全て米国特許（ＵＳ− Ａ）第４３８６０８５号明細書）、並びに、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２７７６７６号明細書に記載された１１β−アリール −１４β−エストラジエン及び−トリエン、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書の目的である１９，１１β−架橋化ステロイド、欧州特許（ＥＰ− Ａ）第０２８９０７３号明細書から由来する１１β−アリール−６−アルキル（もしくは６−アルケニル又は６−アルキニル）−エストラジエン及び−プレグナジエン及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３２１０１０号明細書から公知の１１β− アリール−７−メチル（もしくは７−エチル）−エストラジエン並びに欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４０４２８３号明細書の１０β−Ｈ−ステロイド、例えば（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ −１−プロペニル）エストラ−４−エン−１７β−オール。更に、本発明により使用すべき競争的プロゲステロン拮抗体の典型的代表として、例えば次のものが挙げられる：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β− （３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１２９４９９号明細書）；（Ｚ）−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１９０７５９号明細書）；（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４’Ｈ−ナフト［３’ ，２’，１’，１０，９，１１］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン及び（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２ ’，１’，１０，９，１１］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−［４−（１−メチルエテニル）フェニル］−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＺＫ１３１５３５）１１β−［４−（３−フラニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ＺＫ１３５６９５）（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン（Ｅ）−１１β−［４−［［（アセチルオキシ）イミノ］メチル］フェニル］− １７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３ −オン（Ｅ）−１１β−［４−［［［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ］メチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。最後に挙げたＰＡｓとは、一定の閾値量で子宮内膜の変化が認められるが、一方で排卵（中枢作用）は阻止されない、解離化型のもののことである。排卵阻止量及び堕胎量からの商は（解離ファクター）、解離のための尺度として用いられる。解離化ＰＡｓは、本発明の範囲で有利である。ＰＡｓの列挙は決定的なものではない；前記の公開物に記載された他の競争的プロゲステロン拮抗体、並びにここに挙げられていない公開物からのものも好適である。最近、プロゲステロン受容体に拮抗体として作用する非ステロイド性の化合物も公知であり、これを本発明の目的のために使用することができる。競争的プロゲステロン拮抗体は、例えば局所、外用、腸管内、経皮又は腸管外投与することができる。有利な経口投与のために、製薬学的に常用の添加剤及び賦形物質を用いて常法で製造することができる、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、懸濁液、又は溶液が重要である。局所又は外用適用のために、例えば膣座薬、膣ゲル、インプラント、膣リング、子宮内遊離系（ＩＵＤｓ）又は経皮系、例えば皮ふプラスターが重要である。用量単位は、１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン約０．２５〜５０ｍｇ又は他の競争的プロゲステロン拮抗体の生物学的に当量を含有する。有効当量は、モルモットでの着床阻止試験で（処置、交尾後１〜７日目）測定する。本発明により製造した製薬学的製剤を、インプラント、膣リング、ＩＵＤ又は経皮系により投与する場合には、それによって毎日遊離される競争的プロゲステロン拮抗体の量が、０．２５〜５０ｍｇの範囲にあるように、この投与系を形成すべきである。本発明により適用すべき競争的プロゲステロン拮抗体の用量は、当該のプロゲステロン拮抗体の非排卵阻止用量範囲並びに非堕胎誘発用量範囲であってよい。抗エストロゲン作用を有する化合物として、本発明により第１に、エストロゲン拮抗体（競争的抗エストロゲン）が重要である。本発明によるエストロゲン拮抗体は、ステロイドから誘導されるか又は非ステロイド化合物であってよい。本発明によるエストロゲン拮抗体とは、できるだけ選択的に作用する化合物、即ち実際にエストロゲンの作用だけを阻止する及び／又はその濃度を下げる化合物と解すべきである。エストロゲン拮抗体は、それが受容体のエストロゲンを排除することによって作用する。エストロゲン拮抗体として、受容体での競争的抗エストロゲン作用を有する全ての慣用化合物がこれに該当する。これは、既に市場に存在するエストロゲン拮抗体とほぼ同量で使用することができ、即ち、１日量は、タモキシフェンについては約５〜１００ｍｇ、又は他のエストロゲン拮抗体の生物学的当量である。非ステロイド系エストロゲン拮抗体として、例えば次のものが挙げられる：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］エタナミン（タモキシフェン）、１−［２−［４-（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタリニル）フェノキシ］エチル］プロリジン塩酸塩（ナフォキシジン）、 α−［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］−４−メトキシ−α −フェニルベンゼンエタノール（Ｍｅｒ−２５）、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾチエニル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩（ラロキシフェン）、（３Ｒ−トランス）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−３ −フェニル−４−［４−［２−（１−プロリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン（センチュロマン）、更に、１，１，２−トリフェニルブト−１−エン型の化合物、特に３，３’−（２−フェニル−１−ブテン−１−イリデン）ビス［フェノール］−二酢酸塩［J ．Cancer Res.Clin.Oncol.、(1986)112、S.119〜124]；更に、ステロイド系エストロゲン拮抗体として例えば次のものが挙げられる：１７α−エチニル−１１α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７β−ジオール及び１６β−エチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、Ｎ−ブチル−１１−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル）−Ｎ−メチルウンデカン酸アミド及び７α−［９− ［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β− ジオール。本発明により、各場合において、子宮内膜で特に強くかつできるだけ選択的に作用するエストロゲン拮抗体が有利である（例えば、タモキシフェン、ナフオキシジン、７α−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）。子宮内膜選択性作用を得るための閾値量は、卵巣副除され、エストレジオールを補充されたラッテで調べる。パラメーターとして、有糸分裂活性を使用する（増殖マーカー：ＰＣＮＡ）。閾値量としては、子宮での作用だけ、つまり子宮内膜のエストロゲン誘発増殖の阻止が観察されるような、エストロゲン拮抗体量が当てはまる。本発明による抗エストロゲンとして、プロゲステロン拮抗体と結びつけてアロマターゼ阻止剤を使用することもできる。アロマターゼ阻止剤は、前駆物質からのエストロゲンの合成を抑制する。アロマターゼ阻止剤の例は、アタメスタン＝１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（西ドイツ国特許（ＤＥ−Ａ）第３３２２２８５号明細書）、ペントロゾール＝５−［シクロペンチリデン（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−２−チオフェンカルボニトリル（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４１１７３５号明細書）又は４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル一塩酸塩(Cancer res.48、S.834〜838、1988)である。しかし、エストロゲン拮抗体の使用は、各場合において、アロマターゼ阻止剤のそれに比べて、エストロゲン拮抗体が血清エストロゲン濃度を影響せず、従って月経周期の障害が回避されるので有利である。ＡＯＥ−用量単位は、タモキシフェン０．０１〜１００ｍｇ又は他の抗エストロゲン作用を有する化合物の生物学的当量を含有する。その組成はプロゲステロン拮抗体のそれと同様に行なわれる。プロゲステロン拮抗及び抗エストロゲン作用を有する化合物は、例えば局所、外用、腸管内、又は腸管外で投与することができる。有利にプロゲステロン拮抗体及び抗エストロゲンは共通の用量単位で使用される。本発明を次の例につき詳説する：薬物学的観察実験１：実験は、正常な月経周期を有する無傷のモルモットで実施した。処置は交尾の１日後に始まった。動物を６日間にわたり、ビヒクル（安息香酸ベンジル／苑麻子油）、もしくはタモキシフェンを０．３、１、１．３ｍｇ／日／動物の用量で、又はプロゲステロン拮抗性化合物オナプリストン（０．３、１．０、３．０ｍｇ／日／動物）で、各単独で又は双方の化合物を組合せで処置した。物質を皮下注射した。パラメーターとして、交尾の１２日間後の着床部位の数を使用した。両成分の閾値量の組合せ（ＡＧ０．３、１ｍｇ／ＡＯＥ約０．３、１ｍｇ）で、６日間の処置後に、有効性が著しく増加する（ＡＧ１ｍｇ＋ＡＯＥ１ｍｇ及びＡＧ１ｍｇ＋ＡＯＥ０．３ｍｇで１００％の着床阻止）（第１図）。両成分の共働作用は処置後、８日間に渡ってなお強力に示されている。実験２：実験は、正常な月経周期を有する無傷のモルモットで実施した。処置は交尾の１日後に始まった。動物（ｎ＝６／群）を６日間にわたり、ビヒクル（安息香酸ベンジル／箆麻子油）、もしくはタモキシフェン／抗ゲスタゲンを０．３、１、１．３ｍｇ／日／動物の用量で、又はプロゲステロン拮抗性化合物（Ｚ）−１１ β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシ−１−プロペニル）エストル−４−エン−３−オンで、各単独で又は双方の化合物を組合せで処置した。物質を皮下注射した。パラメーターとして、１２日目に非妊娠動物の数を使用した。閾値量の組合せ（（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストル−４ −エン−３−オン（ＺＫ１３７．３１６）０．３ｍｇ＋ＡＯＥ０．３ｍｇ）で有効性が著しく増加する（約８０％受容性阻止）（第２図）。実験３：実験を正常な月経周期を有する無傷のモルモットで、２周期の処置時間にわたり実施した。交尾は第２周期で行なわれた。各々限界有効単一用量だけの組合せ（オナプリストン０．５ｍｇ；タモキシフェン０．５ｍｇ）で、明白な作用強化となる（共働）。本発明の意味における組合せの使用の場合だけ、妊娠の完全な回避を達成することができる。前記のタモキシフェン用量範囲（０．１〜１０．０ｍｇ／動物）では、受容性の完全な阻止を達成することはできない。正常な妊娠は３０％（１０．０ｍｇ）及び９０％〜１００％（＜１．０ｍｇ）で観察された。高オナプリストン量での処置後にも、偶発的に妊娠が現われている。オナプリストン及びタモキシフェン（各１．０ｍｇ）での組合せ処置後に、全例で、完全な受容性阻止を認める。１００％の受容性阻止は、完全な妊娠阻止を意味する。単独では全く作用を示さないか、もしくは限界作用を示すタモキシフェン及びオナプリストンの低用量で（＜１．０ｍｇ）、受容性阻止率は、全動物の８０％〜１００％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ

Claims

【特許請求の範囲】１．女性の避妊用医薬品の製造のための、プロゲステロン拮抗（ＰＡ）作用を有する少なくとも１種の化合物及びエストロゲン拮抗（ＡＯＥ）作用を有する少なくとも１種の化合物の、各々単一用量単位で非排卵阻止用量での使用。２．１回で投与すべき用量単位での、性交後の女性の避妊用の医薬品の製造のための、請求項１に記載のプロゲステロン拮抗作用を有する少なくとも１種の化合物及びエストロゲン拮抗作用を有する化合物の使用。３．１回で投与すべき用量単位での、月経周期の時期に関係なく適用することができる、要求に応じた女性の受胎調整用の医薬品の製造のための、請求項１に記載のプロゲステロン拮抗作用を有する少なくとも１種の化合物及びエストロゲン拮抗作用を有する化合物の使用。４．プロゲステロン拮抗作用を有する化合物は、次の化合物群から選択されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用：１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４ −アセチルフェニル） −１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ −４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’，１０，９，１１］エストラー４，９（１１）−ジエン−３−オン、（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−６’−（３−ピリジニル）−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’，１０，９，１１］エストラ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−［４− （１−メチルエテニル）フェニル］−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３− オン、１１β−［４−（３−フラニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β− （３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン、（Ｅ）−１１β−［４−［［（アセチルオキシ）イミノ］メチル］フェニル］ −１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン− ３−オン、（Ｅ）−１１β−［４−［［［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ］メチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン。５．エストロゲン拮抗作用を有する化合物は、次の化合物群から選択されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］エタナミン、１−［２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フェニル−１−ナフタリニル）フェノキシ］エチル］プロリジン塩酸塩、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾチエニル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩（ラロキシフェン）、Ｎ−ブチル−１１−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル）−Ｎ−メチルウンデカン酸アミド、７α−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール。６．請求項１から３までのいずれか１項に記載のＰＡとして、（Ｚ）−１１β− ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）エストラ−４−エン−３−オン、及びＡＯＥとして、（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］エタナミンの使用。７．プロゲステロン拮抗作用を有する化合物及びエストロゲン拮抗作用を有する化合物は、局所、外用、腸管内又は腸管外の方法で適用するための医薬品に調製されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。