JPH10511651A - フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 - Google Patents

フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用

Info

Publication number
JPH10511651A
JPH10511651A JP8520102A JP52010296A JPH10511651A JP H10511651 A JPH10511651 A JP H10511651A JP 8520102 A JP8520102 A JP 8520102A JP 52010296 A JP52010296 A JP 52010296A JP H10511651 A JPH10511651 A JP H10511651A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
substituted
huperzine
alkyl
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8520102A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3545416B2 (ja
Inventor
タァユィアン チゥ
シィツァン タン
チンライ リン
チォン チゥ
チンカン シェン
コアンスゥォン ウ
シァンハオ チィアン
琢児 山口
和宏 田中
武 若松
浩昭 西村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura and Co filed Critical Tsumura and Co
Publication of JPH10511651A publication Critical patent/JPH10511651A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3545416B2 publication Critical patent/JP3545416B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式（II）で示される新規なフペルジンＡ誘導体、それらのコリンエステラーゼ抑制剤としての使用に関する。 、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル置換アミノを表す）、−(CH2)mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、ＺはＨまたは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルを表す）、および窒素原子において（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジルを表し、Ｒ′はＨ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ピリドイル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″はＨまたはＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。

Description

【発明の詳細な説明】 フペルジンＡ誘導体、その製造およびその使用 本発明は、天然の産物の半合成、および特にアルカロイドおよびその類似体に 関する。 10年来、外国において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を利用し、脳内の コリン作動システム機能を向上させ、アルツハイマー病を治療する研究が大々的 に行われている。その結果として喜ばしい研究結果は得られているが、問題点も 少なからず存在している。特に重要な問題は、治療効果が現れると同時に、強い 毒性や副作用も現れ、その上治療効果の持続時間も短いという点である。 近年では、中国において、中草薬の千層塔（トウゲシバ）から分離して得られ る、新規なアルカロイドである下記式（Ｉ） で示されるフペルジンＡ(Huperzine A)〔（５Ｒ，９Ｒ，11Ｅ）−５−アミノ−1 1−エチリデン−５，６，９，10−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノ シクロオクタ〔ｂ〕ピリジン―２（１Ｈ）−オン化合物〕が単離された。薬理学 的研究の結果、これは強い可逆的なコリンエステラーゼ阻害作用を持ち、脳内の アセチルコリンエステラーゼに対し選択的な阻害作用を持っていることが証明さ れている（米国特許第5177082 号）。外国においては、フペルジン Ａに対する化学修飾およびフペルジンＡ誘導体の合成に関する研究が進められて おり、それらの中からコリンエステラーゼ阻害作用を持つ化合物〔J．Org．Chem ．56 1991（4636-4645）〕を見出すための研究がされ、またフペルジンＡを全合 成する方法を見付けだそうとする努力が続けられている。しかし、未だ有望な方 法は発見されておらず、よりよい効果を持つ類似体も発見されていない。 本発明は、多くのフペルジン誘導体のうちから、既存のフペルジンＡよりも治 療効果が高く、毒性の低い化合物を見出すことを目指して、中国の中草薬の優れ た供給源を用いてフペルジンＡから出発する半合成を企図したものである。 本発明は、下記の工程を通じて実施される。 1. 千層塔（トウゲシバ）からエタノールなどのアルコール類を抽出溶媒とし て用いて得られる抽出物を濃縮し、得られたエキスを無機酸（例えば塩酸）によ り処理し、水層をアルカリ（例えば、アンモニア水またはNaOH）でアルカリ性に し、有機溶媒（例えば、クロロホルム）を利用して全てのアルカロイドを抽出し 、次いでクロマトグラフィーにより分離することにより式（Ｉ）の化合物を生成 する。 2. 無水溶剤中で、式（Ｉ）の化合物と対応する置換アルデヒドまたは対応す る置換アシルクロリドもしくは酸無水物との縮合を実施すると、下記式（II）の 化合物が得られる。 上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであるか、または−Ｒ″、Ｙは＝CHであり アルキル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル置 換アミノを表す）、−(CH2)mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素また はＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フ ラニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルを表す）、または窒素原子において Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル、ピリドイル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコ キシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。 ＹがＣ＝Ｏである場合、ＲはＣ1〜Ｃ5低級アルキル、 〜Ｃ5低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジル、窒素原 子においてＣ1〜Ｃ5により置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル、 −(CH2)mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはＣ1〜Ｃ5低級アル キルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ 、アルコキシカルボニルを表す）を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル、 ピリドイル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素および Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。 〜Ｃ5低級アルキル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ 、ヒドロキシメチル、ビス−Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル置換アミノを表す）、−CH＝ CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニルを表す）を表し、Ｒ′は水素および Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。 フペルジンＡ誘導体： フペルジンＡ誘導体の薬理作用： 本発明において、Ellmanが報告した比色法をフペルジンＡ誘導体（測定試薬） の酵素活性に対する阻害作用の測定に用いた。酵素活性反応液の総容量は４mlで あり、その内訳はヨウ化チオアセチルコリン(アセチルコリンエステラーゼ基質) 0.3mmol／ｌまたはヨウ化チオブチリルコリン(ブチリルコリンエステラーゼ基質 )0.4mmol／ｌとリン酸塩25mmol／ｌのpH7.4 の緩衝液１mlである。最後に４mlま で水を加える（追加する酵素溶液および被検薬物も含む）。37℃で５分間保温し た後、酵素溶液(ラット赤血球細胞膜またはラットの血清)0.1〜0.2ml を加える 。また、同時に被検薬物 0.1〜0.3ml を加える。再度、８分間保温した後、３％ ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１mlを加えて反応を停止させる。最後に、 0.2％ の５，５−ジスルフィド−２，２−ジニトロ安息香酸１mlを加えて発色させる。 そして、“721 ”分光光度計により440nm の波長で吸光度を測定する。被検薬物 を加えない場合の酵素の活性(100％)を対照とし、 被検薬物を加えたときの酵素活性（％）と被検薬物のモル濃度について作図する 。ここで、酵素活性阻害率50％のときの被検薬物量すなわちIC50が得られる。試 験結果によれば、全ての誘導体が、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作 用を持っていることが確認された。誘導体 No.１，17，18および19はアセチルコ リンエステラーゼに対する明らかな阻害作用を示したが、それらの阻害作用は、 フペルジンＡよりもわずかに弱く、ただしフィゾスチグミンやガランタミンより は明らかに強力である。これらの誘導体のブチリルコリンエステラーゼ（偽酵素 ）に対する阻害作用は、フペルジンＡよりも劣っている。誘導体 No.１および17 は、フペルジンＡより大きいアセチルコリンエステラーゼに対する選択的阻害作 用を示す（表１，２および６参照）。酵素反応速度的研究によれば、誘導体 No. 17，18および19のそれぞれとアセチルコリンエステラーゼとの結合は可逆的であ ることが確認された。 マウスの受動的回避反応試験（ステップダウン法）およびラットの八方迷路空 間認知反応試験の２種類の記憶モデルを利用した試験結果によれば、誘導体No.1 8および19は、ともに非常に強力な記憶改善作用（表３および４参照）を持って おり、これらの作用の強度は式（Ｉ）の化合物と近似していることが確認された 。 マウスの急性毒性試験によれば、誘導体No.18および19のLD50は、式（Ｉ）の 化合物よりも低く、後者の１／３である（表５参照）ことが確認された。 上記の薬理研究の結果によれば、誘導体No.17，18および19は高度に有効なア セチルコリンエステラーゼの選択的阻害剤であり、その急性毒性は式（Ｉ）の化 合物よりも低いことが確認された。従って、その臨床応用への前途は開かれてお り、重症筋無力症の緩解治療および中枢コリン作動システム機能の衰弱により引 起こされる記 憶障害の治療に利用可能である。 実施例１ 誘導体 No.２の製造 化合物(Ｉ)(0.50mmol)を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れる。20mlの無水 ピリジンを加え、式（Ｉ）の化合物を溶解し、氷浴で冷却しながら、フェニルア セチルクロリド（0.55mmol）を滴下した。次いで、混合物全体を室温（25℃）で 一夜間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料が消失したことを確認した 後、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマト グラフィーによりジクロロメタン：アセトン：メタノール＝50：45：５を展開剤 として用いて分離し、溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エー テル混合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は75％であった。 UV λmax ＝229nm(ε＝17360) λmax ＝316nm(ε＝9320) 1H NMR ：〔CDCl3〕 3-H 6.31(1H，d，J=9.9Hz) 4-H 7.20(1H，d，J=9.9Hz) 10-H 2.89(2H，m) 9-H 3.52(1H，m) 8-H 5.39(1H，d，J=5.0Hz) 14-H 1.62(3H，d，J=6.7Hz) 13-H 5.08(1H，q，J=6.7Hz) 6-H 2.15，2.45(2H，m) 12-H 1.50(3H，s) 2′，4′-H 7.36(2H，m) 3′，5′-H 7.29(2H，m) 6′-H 7.24(1H，m) 7′-H 3.59(s) MS(m/z) 360(M+)345 269 252 227 224 210(100％)91 mp： 171-173℃ IR：υmax 3280，1660(s)，1620(s)，1550，1450，1350，1300，11 75，1130，840，620cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.３，５，６，７，８，９，10，11，13を 製造することができる。 実施例２ 誘導体 No.４の製造 化合物(Ｉ)(0.50mmol)を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れ、20mlの無水ピ リジンを加えて溶解させる。氷浴で冷却しながら、まずDBU（0.6mmol）を加え、 次に0.55mmolのピリジン−２−ホルミルクロリド塩酸塩を加え、全体を室温で一 夜間放置した。薄層クロマトグラフィーにより反応が完了したことを確認した後 、ウオーターポンプにより減圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマトグ ラフィーによりジクロロメタン：アセトン：メタノール＝50：45：５の混合液を 展開溶媒として溶出して、粗生成物を得た。次いで、アセトン／石油エーテル混 合溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は74％であった。 UV λmax ＝226nm(ε＝1.35×104) λmax ＝264nm(ε＝ 5.4×103) λmax ＝315nm(ε＝5730) 〔α〕D ＝77.85°1 H NMR ：〔CDCl3〕 3-H 6.36(1H，J=9.2Hz) 4-H 7.44(1H，J=9.2Hz) 10-H 3.05(2H，m) 9-H 3.74(1H，m) 8-H 5.42(1H，d，J=4.7Hz) 14-H 1.65(3H，d，J=6.6Hz) 13-H 5.35(1H，q=6.6Hz) 6-H 2.42(2H，s) 12-H 1.55(3H，s) 2′-H 8.58(1H，m) 4′-H 7.85(1H，m) 5′-H 7.48(1H，m) 6′-H 8.15(1H，m) MS(m/z) 347(M+) 241(100％)169，149，106，95，79，71，55 mp： 170-171 ℃ IR：υmax 3450，2900，1660(s)，1615(s)，1530(s)，1460，1300， 1180，1140，1000，830，750cm-1 上記と同様の方法により、誘導体 No.12および14を製造することができる。 実施例３：誘導体 No.19の製造 化合物(Ｉ)(0.50mmol)を秤量し、50mlの三ツ口フラスコに入れる。無水エタノ ールを加え、次いで２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（0. 51mmol）を加え、微かに加熱して還流させた。分流管により常時一部のエタノー ルを蒸発させ、併せて反応の間に随時溶剤を補充する。数時間反応させる間に、 随時薄層クロマトグラフィーにより反応状況を監視し、反応の完了を待って、減 圧してエタノールを除去し、固体を得た。次いで、アセトン／石油エーテル混合 溶剤で再結晶し、生成物を得た。収率は92％であった。 上記と同様の方法により、誘導体 No.17，18，20，21，22，23， 24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41， 42および43を製造することができる。 誘導体 No.19 m.p．207〜210 ℃ MS：m/z 406（M+） 391(M+-CH3)，351(M+-C4H7)1 H NMR（CDCl3） 1-H 13.12(1H，br，s) 3-H 6.41(1H，d，J=9.1Hz) 4-H 7.25(1H，d，J=9.1Hz) 6-H 2.85(2H，s) 8-H 3.45(1H，d，J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H，m) 10-H 2.85(2H，m) 12-H3 1.60(3H，s) 13-H 5.22(1H，q，J=7.7Hz) 14-H3 1.25(3H，d，J=7.7Hz) 2′-H 14.58(1H，br，s) 3′-H 5.57(1H，s) 4′-OCH3 3.79(3H，s) 5′-H 5.85(1H，s) 6′-OCH3 3.70(3H，s) 7′-H 8.15(1H，s) IR：υmax 3480(m)，2960(s)，2930(s)，2870(s)，1670(s)，1620(s)，1540(s) ，1450(s)，1330(s)，1300(s)，1218(sh)，1186(m)，1155(s)，1110(s)，1080(m )，1050(m)，1000(m)，930(m)，840(s)，730(m)，670(m)，610(m)，520(s)cm-1 。 誘導体 No.201 H NMR（CDCl3）： 1-H 12.72(1H，br，s) 3-H 6.34(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H，d，J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H，d，J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H，d，J=16.0Hz) 8-H 5.41(1H，d，J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H，m) 10a-H 2.95(1H，dd，J=16.6，4.9Hz) 10b-H 2.27(1H，d，J=16.6Hz) 12-H 1.57(3H，s) 13-H 5.07(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.55(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 13.77(1H，br，s) 3′-H 6.94(1H，d，J=8.4Hz) 4′-H 7.30(1H，t with small splitts，J=8.4Hz) 5′-H 6.85(1H，t with small splitts，J=7.4Hz) 6′-H 7.22(1H，dd，J=7.4，1.6Hz) 7′-H 8.31(1H，s) MS：346(M+)，331，317，303，291，253，239，226，210，197，184，167，128 ，121，97。 IR：υmax 3420，2900，1660，1620，1580，1560，1500，1460，1420，1380，13 50，1280，1205，1150，1120，1080，1010，970，910，840，790，755(s)，650 ，630，610，520cm-1。 誘導体 No.211 H NMR（CDCl3）： 1-H 12.87(1H，br，s) 3-H 6.32(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H，d，J=9.4Hz) 6a-H 2.79(1H，d，J=16.0Hz) 6b-H 2.75(1H，d，J=16.0Hz) 8-H 5.43(1H，d，J=5.0Hz) 9-H 3.63(1H，m) 10a-H 2.97(1H，dd，J=16.0，4.0Hz) 10b-H 2.18(1H，d，J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H，s) 13-H 5.14(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H，d，J=6.8Hz) 2′，6′-2H 7.04(2H，s) 7′-H 8.25(1H，s) 3′，5′-2(OCH3) 3.87(6H，s) 4′-OCH3 3.84(3H，s) MS：420(M+)，405(M+-CH3)，391，365，351，313，284，239，226，210，196，1 81，140，124。 IR：υmax 2940，1600(s)，1590，1560，1500，1565，1420，1370，1330，1300 ，1230，1190，1130(s)，1005，960，930，840，770，735，725，660，605，540 ， 530cm-1。 誘導体 No.221 H NMR（CDCl3）： 1-H 13.03(1H，br，s) 3-H 6.34(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.14(1H，d，J=9.4Hz) 6-H2 2.73(2H，s) 8-H 5.39(1H，d，J=4.7Hz) 9-H 3.61(1H，m) 10a-H 2.94(1H，dd，J=16.8，4.9Hz) 10b-H 2.27(1H，d，J=16.8Hz) 12-H 1.55(3H，s) 13-H 5.09(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 14.39(1H，br，s) 3′-OCH3 3.87(3H，s) 4′-OCH3 3.85(3H，s) 5′-H 6.43(1H，d，J=8.7Hz) 6′-H 6.91(1H，d，J=8.7Hz) 7′-H 8.14(1H，s) MS：406(M+)，391(M+-CH3)，373，351，239，226，197，182，167，139，101 IR：υmax 3450-3350(br)，2940(m)，1660(s)，1620(s)，1555，1510，1455，14 15，1290，1270(s)，1210，1110(s)，1060，970，930，835，785，695，675，64 0，625cm-1。 誘導体 No.231 H NMR(d6-DMSO)： 1-H 11.48(1H，br，s) 3-H 6.13(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H，d，J=9.4Hz) 6a-H 2.68(1H，d，J=16.7Hz) 6b-H 2.59(1H，d，J=16.7Hz) 8-H 5.48(1H，d，J=4.7Hz) 9-H 3.65(1H，m) 10a-H 2.77(1H，dd，J=16.3，4.0Hz) 10b-H 2.28(1H，d，J=16.3Hz) 12-H 1.59(3H，s) 13-H 5.05(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 14.40(1H，br，s) 3′-H 6.18(1H，s) 4′-OH 10.09(1H，br，s) 5′-H 6.30(1H，d，with small splitts，J=8.4Hz) 6′-H 7.31(1H，d，J=8.4Hz) 7′-H 8.47(1H，s) MS：362(M+)，347，319，307，242，226，210，197，167，137。 IR：υmax 3500-2800(br)，1665(s)，1625(s)，1605(s)，1550，1540，1450，13 45，1300，1230，1180，1120，1080， 975cm-1。 誘導体 No.241 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.09(1H，br，s) 3-H 6.37(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.15(1H，d，J=9.4Hz) 6-H2 2.76(2H，s) 8-H 5.42(1H，d，J=5.0Hz) 9-H 3.60(1H，m) 10a-H 2.96(1H，dd，J=16.5，4.9Hz) 10b-H 2.32(1H，d，J=16.5Hz) 12-H 1.56(3H，s) 13-H 5.11(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.58(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 13.09(1H，br，s) 3′-H 9.83(1H，br，s) 4′-OH 6.68(1H，dd，J=8.1，1.5Hz) 5′-H 6.57(1H，t，J=7.8Hz) 6′-H 6.91(1H，dd，J=7.6，1.5Hz) 7′-H 8.08(1H，s) MS：362(M+)，347(M+-CH3)，307，253，239，226，197，167，149，138，137，1 09，92，81。 IR：υmax 3500-2850(br)，1660(s)，1625(s)，1545，1460，1370，1275，1240 ，1120，1080，1060，1020，835，775，740(s)，640，630， 525cm-1。 誘導体 No.261 H NMR(CDCl3)： 1-H 13.10(1H，br，s) 3-H 6.33(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.12(1H，d，J=9.4Hz) 6-H2 2.75(2H，s) 8-H 5.41(1H，d，J=4.8Hz) 9-H 3.62(1H，m) 10a-H 2.95(1H，dd，J=16.5，4.9Hz) 10b-H 2.27(1H，d，J=16.5Hz) 12-H3 1.57(3H，s) 13-H 5.08(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.54(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 14.36(1H，br，s) 3′-OCH3 3.86(3H，s) 4′-H 6.83(1H，dd，J=7.9，1.5Hz) 5′-H 6.76(1H，t，J=7.9Hz) 6′-H 6.89(1H，dd，J=7.9，1.5Hz) 7′-H 8.27(1H，s) MS：376(M+)，361，346，331，306，270，253，239，226，210，197，167，152 ，109，106，82。 IR：υmax 3450-3360，2940-2890，1660(s)，1620(s)，1555，1465(s)，1255(s) ，1190，1170，1115，1085，970，930，840，780，740，680，640，630， 520cm-1 。 誘導体 No.271 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H，br，s) 3-H 6.34(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.07(1H，d，J=9.4Hz) 6-H2 2.72(2H，s) 8-H 5.40(1H，d，J=5.0Hz) 9-H 3.61(1H，m) 10a-H 2.94(1H，dd，J=16.2，3.6Hz) 10b-H 2.17(1H，d，J=16.2Hz) 12-H 1.56(3H，s) 13-H 5.08(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.57(3H，d，J=6.8Hz) 2′，6′-2H 7.45(2H，dd，J=6.8，1.4Hz) 3′，5′，8′-3H 7.30(3H，m) 4′-H 7.06(1H，m) 7′-H 6.99(1H，d，J=15.9Hz) 9′-H 8.06(1H，d，J=8.1Hz) MS：356(M+)，341(M+-CH3)，327，301，265，237，226，210， 197，167，131，115，91，77。 IR：υmax 3600〜3400(br)，2950〜2850(br)，1660(s)，1632，1620，1550，146 5，1445，1300(m)，1175，1115，975，825，750(s)，690(s)，630，620，520m-1 。 誘導体 No.281 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.76(1H，br，s) 3-H 6.38(1H，d，J=9.3Hz) 4-H 7.12(1H，d，J=9.3Hz) 6a-H 2.81(1H，d，J=16.0Hz) 6b-H 2.78(1H，d，J=16.0Hz) 8-H 5.46(1H，br，s) 9-H 3.67(1H，m) 10a-H 3.00(1H，dd，J=16.4，4.5Hz) 10b-H 2.31(1H，d，J=16.4Hz) 12-H 1.62(3H，s) 13-H 5.07(1H，q，J=6.6Hz) 14-H 1.60(3H，d，J=6.6Hz) 2′-OH 13.76(1H，br，s) 3′-H 6.94(1H，d，J=8.7Hz) 4′-H 7.29(1H，dd，J=8.7，2.3Hz) 5′，6′，7′，8′-4H 7.25(4H，m) 11′-H 8.30(1H，s) MS(m/z)：396(M+,3％)，381(M+-CH3，1)，226(2)，172(4)，144(2)，127(1)，11 5(5)，85(13)，71(22)，57(100)。 IR(KBr)：3408，1660，1626，1479，1280cm-1。 誘導体 No.30 1 H NMR(CDCl3)： 1-H 10.92(1H，br，s) 3-H 6.42(1H，d，J=9.3Hz) 4-H 7.15(1H，d，J=9.3Hz) 6a-H 2.82(1H，d，J=17.2Hz) 6b-H 2.76(1H，d，J=17.2Hz) 8-H 5.47(1H，br，s) 9-H 3.69(1H，m) 10a-H 2.99(1H，dd，J=16.0，3.7Hz) 10b-H 2.30(1H，d，J=16.0Hz) 12-H 1.63(3H，s) 13-H 5.07(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.61(3H，d，J=6.8Hz) 3′-H 6.89(1H，d，J=6.8Hz) 4′，6′-2H 7.42(2H，m) 7′-H 8.30(1H，s) MS(m/z)：426(M+＋ 2，43％)，424(M+,43)，411[(M+＋2)-CH3，42]，409(M+-CH3 ，45)，369(11)，289(5)，253(18)，239(33)，226(100)，210(54)，194(47)，16 7(31)，128(31)，115(46)，91(32)，77(59)，57(81)。 IR（KBr）：3400，1660，1630，1475，1280，823cm-1。 誘導体 No.321 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.70(1H，br，s) 3-H 6.39(1H，d，J=9.4Hz) 4-H 7.11(1H，d，J=9.4Hz) 6a-H 2.81(1H，d，J=16.2Hz) 6b-H 2.77(1H，d，J=16.2Hz) 8-H 5.45(1H，br，s) 9-H 3.67(1H，m) 10a-H 2.99(1H，dd，J=16.7，4.9Hz) 10b-H 2.31(1H，d，J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H，s) 13-H 5.06(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.60(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 13.80 (1H，br，s) 3′-H 6.89(1H，d，J=8.7Hz) 4′-H 7.42(1H，dd，J=8.7，2.4Hz) 6′-H 7.39(1H，d，J=2.4Hz) 7′-H 8.29(1H，s) MS(m/z)：392(M+＋ 1，11％)，391(M+,45)，376(M+-CH3，60)，242(18)，226(53 )，101(28)，83(53)，59(100)。 IR（KBr）：3419，1660，1616，1549，1336，833cm-1 誘導体 No.331 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.40(1H，br，s) 3-H 6.42(1H，d，J=9.5Hz) 4-H 7.15(1H，d，J=9.5Hz) 6a-H 2.84(1H，d，J=16.3Hz) 6b-H 2.77(1H，d，J=16.3Hz) 8-H 5.47(1H，br，s) 9-H 3.70(1H，m) 10a-H 3.00(1H，dd，J=16.0，4.9Hz) 10b-H 2.39(1H，d，J=16.0Hz) 12-H 1.58(3H，s) 13-H 5.12(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.63(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 15.59(1H，br，s) 4′-H 8.16(1H，d，J=7.8Hz) 5′-H 6.77(1H，t，J=7.8Hz) 6′-H 7.46(1H，d，J=7.8Hz) 7′-H 8.24(1H，s) MS(m/z)：391(M+，66％)，376(M+-CH3，41)，356(45)，328(18)，288(14)，239( 15)，226(100)，210(25)，197(22)，83(61)。 IR（KBr）：3431，1662，1633，1529，1352，1242，754cm-1。 誘導体 No.341 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.87(1H，br，s) 3-H 6.38(1H，d，J=9.6Hz) 4-H 7.13(1H，d，J=9.6Hz) 6-H2 2.78(2H，s) 8-H 5.46(1H，br，s) 9-H 3.67(1H，m) 10a-H 3.00(1H，dd，J=16.5，4.9Hz) 10b-H 2.32(1H，d，J=16.5Hz) 12-H 1.62(3H，s) 13-H 5.09(1H，q，J=6.7Hz) 14-H 1.59(3H，d，J=6.7Hz) 2′-OH 14.42(1H，br，s) 3′-OCH3 3.90(3H，s) 4′，6′-2H 6.86(2H，m) 7′-H 8.22(1H，s) MS(m/z)：412(M+＋2，0.3％)，410(M+,1.2)，395(M+-CH3，0.5)，239(1.4)，216 (2)，83(100)。 IR（KBr）：3421，2933，1660，1618，1471，1253，839cm-1 誘導体 No.351 H NMR(CDCl3)： 1-H 12.80(1H，br，s) 3-H 6.38(1H，d，J=9.3Hz) 4-H 7.13(1H，d，J=9.3Hz) 6-H2 2.78(2H，s) 8-H 5.46(1H，br，s) 9-H 3.67(1H，m) 10a-H 3.00(1H，dd，J=16.7，5.1Hz) 10b-H 2.32(1H，d，J=16.7Hz) 12-H 1.62(3H，s) 13-H 5.08(1H，q，J=6.8Hz) 14-H 1.59(3H，d，J=6.8Hz) 2′-OH 14.45(1H，br，s) 3′-OCH3 3.89(3H，s) 4′，6′-2H 7.00(2H，m) 7′-H 8.21(1H，s) MS(m/z)：456(M+2，79)，454(M+，7a)，441[(M+＋2)-CH3，40]，439(M+-CH3，42 )，401(7)，399(8)，285(14)，239(24)，226(100)，210(33)，197(37)，83(84) 。 IR（KBr）：3431，1660，1624，1471，1252cm-1 実施例４ 誘導体 No.15の製造 化合物（Ｉ）(0.5mmol)を計量し、５０mlの三ツ口フラスコに入 れ、20mlの無水ピリジンを加えて溶解させる。氷浴で冷却しながら等モル量の無 水ｏ−フタル酸を加え、混合物を撹拌し、一夜間放置した。薄層クロマトグラフ ィーによる測定で反応が完了したことを確認した後、ウオーターポンプにより減 圧下してピリジンを留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、ジク ロロメタン：メタノール＝３：１を展開溶媒として用いて溶出し、粗生成物を得 た。プロパノールにより再結晶し、誘導体 No.14を白色粉末状で得た。 収率は78％であった。 同じ方法を誘導体 No.１および16の製造に用いることができた。1 H NMR(d5-DMSO)： 3-H 6.09(1H，d，J=9.4Hz) 6-H2 2.51(2H，s) 8-H 5.44(1H，d，J=4.8Hz) 9-H 3.56(1H，m) 10a-H 2.66(1H，dd，J=16.8，4.6Hz) 10b-H 2.09(1H，d，J=16.8Hz) 12-H3 1.51(3H，s) 13-H 5.60(1H，q，J=6.8Hz) 14-H3 1.62(3H，d，J=6.8Hz) 3′4′5′ and 4-H 7.51(4H，m) 6′-H 7.73(1H，d，J=7.5Hz) N-H(酸アミド) 7.90(1H，br，s) COO-H 8.46(1H，br，s) IR：υmax 3650-2400，1710，1655，1605，1546，1450，1300cm-1 MS m/z：372(M+)，357，343，329，242，227，187，147，104(100) 実施例５ 誘導体 No.44の製造 アルゴン気流下に、150mg（0.620mmol）のフペルジンＡおよび200mg の４Ａモ レキュラーシーブを４mlのベンゼンに懸濁し、76μｌ（0.86mmol）のピリジン− ３−アセトアルデヒドおよび20mgのｐ−トルエンスルホン酸を加え、３時間加熱 還流した。混合物を放冷後、トリエチルアミンで中和し、セライトで濾過の後、 溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロ メタン＝１：20）で精製し、誘導体 No.44を無色固体(183mg、収率89％)として 得た。 同じ方法を用いて、誘導体 No.45および46をそれぞれ84％および82％の収率で 製造した。 誘導体 No.44 NMR(CDCl3) 1.64(3H，d，J=7.0Hz)，1.65(3H，s)， 2.25(1H，d，J=16.0Hz)，2.82(1H，d，J=17.0Hz)， 2.86(1H，d，J=16.0Hz)， 3.07(1H，dd，J=5.0，17.0Hz)，3.65-3.75(IH,m)， 5.14(1H，q，J=7.0Hz)，5.50(1H，d，J=5.0Hz)， 6.34(1H，d，J=9.5Hz)，7.09(1H，d，J=9.5Hz)， 7.40(1H，dd，J=5.0，8.0Hz)， 8.28(1H，dt，J=2.0，8.0Hz)，8.47(1H，s)， 8.70-8.72(1H，m)，8.94-8.96(1H，m)． MS 331(M+)，316(base)，226． C21H21N3O（M+）に対して計算したHRMS：331.16846 実験値 331.16888． 誘導体 No.45 NMR(CDCl3) 1.64(3H，d，J=7.0Hz)，1.65(3H，s)， 2.25(1H，d，J=16.0Hz)，2.82(1H，d，J=16.5Hz)， 2.86(1H，d，J=16.0Hz)， 3.07(1H，dd，J=5.0，16.5Hz)，3.61-3.70(1H,m)， 5.10(1H，q，J=7.0Hz)，5.50(1H，d，J=4.0Hz)， 6.39(1H，d，J=9.5Hz)，7.05(1H，d，J=9.5Hz)， 7.11-7.73(2H，m)，8.41(1H，s)， 8.73-8.79(2H，m)． MS 331(M+)，316(base)，226． C21H21N3O（M+）に対して計算したHRMS：331.16846． 実験値 331.16836． 誘導体 No.46 NMR(CDCl3) 1.64(3H，d，J=6.5Hz)，1.65(3H，s)， 2.24(1H，d，J=16.0Hz)，2.81(1H，d，J=16.5Hz)， 2.85(1H，d，J=16.0Hz)， 3.07(1H，dd，J=5.0，16.5Hz)，3.67-3.70(1H,m)， 3.96(6H，s)，5.22(1H，q，J=6.5Hz)，5.30(1H,s)， 5.47-5.49(1H，m)，6.39(1H，d，J=9.5Hz)， 7.12(1H，s)，7.15(1H，d，J=9.5Hz)，8.29(1H,s)． MS 406(M+，base)，391，226，167． C24H26N2O4(M+)に対して計算したHRMS：406.18926． 実験値 406.18949．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１３ 405/12 ２２１ 405/12 ２２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (71)出願人 タン シィツァン 中華人民共和国，シャンハイ 200030，ツ ァオ チィ ペイ ロード 800，ルーム 609 (71)出願人 リン チンライ 中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト ゥオン アン ロード 230 (71)出願人 チゥ チォン 中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト ゥオン アン ロード 230 (71)出願人 シェン チンカン 中華人民共和国，シャンハイ 200031，チ ャス チィア パン ロード 411，ルー ム603 (71)出願人 ウ コアンスゥォン 中華人民共和国，シャンハイ 200021，チ ィエ アン ロード 19，レーン144 (71)出願人 チィアン シァンハオ 中華人民共和国，シャンハイ 200040，ト ゥォン レン ロード ７，ルーム15，レ ーン314 (71)出願人 山口 琢児 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (71)出願人 田中 和宏 北海道苫小牧市若草町４−２−21−701 (71)出願人 若松 武 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (71)出願人 西村 浩昭 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 チゥ タァユィアン 中華人民共和国，シャンハイ 200233，テ ィエン リン シン ツォェン 10 ツォ ェン 20，ルーム103 (72)発明者 タン シィツァン 中華人民共和国，シャンハイ 200030，ツ ァオ チィ ペイ ロード 800，ルーム 609 (72)発明者 リン チンライ 中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト ゥオン アン ロード 230 (72)発明者 チゥ チォン 中華人民共和国，シャンハイ 200032，ト ゥオン アン ロード 230 (72)発明者 シェン チンカン 中華人民共和国，シャンハイ 200031，チ ャス チィア パン ロード 411，ルー ム603 (72)発明者 ウ コアンスゥォン 中華人民共和国，シャンハイ 200021，チ ィエ アン ロード 19，レーン144 (72)発明者 チィアン シァンハオ 中華人民共和国，シャンハイ 200040，ト ゥォン レン ロード ７，ルーム15，レ ーン314 (72)発明者 山口 琢児 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 田中 和宏 北海道苫小牧市若草町４丁目２−21−701 (72)発明者 若松 武 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 西村 浩昭 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 【要約の続き】 換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジルを表 し、Ｒ′はＨ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ピリドイル、 （Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は ＨまたはＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（II）で示されるフペルジンＡ誘導体。 上式中、Ｙは−Ｃ＝Ｏであるか、または−Ｒ″、Ｙは＝CHであり アルキル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ビス−Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル置 換アミノを表す）、一(CH2)mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素また はＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フ ラニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルを表す）、または窒素原子において Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルにより置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル を表し、Ｒ′は水素、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル、ピリドイル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコ キシ置換ベンゾイルを表し、Ｒ″は水素およびＣ1〜Ｃ5低級アルキルを表す。 ２．ＹがＣ＝Ｏである場合に、ＲがＣ1〜Ｃ5低級アルキル、 〜Ｃ5低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジル、窒素原 子においてＣ1〜Ｃ5により置換されたジヒドロもしくはテトラヒドロピリジル、 −(CH2)mCOOZ基（ここで、ｍ＝０〜５であり、Ｚは水素またはＣ1〜Ｃ5低級アル キルを表す）、−CH＝CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニル、カルボキシ 、アルコキシカルボニルを表す）であり、Ｒ′が水素、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル、 ピリドイル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ置換ベンゾイルであり、Ｒ″は水素および Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルである請求項１記載の化合物。 〜Ｃ5低級アルキル、Ｃ1〜Ｃ5低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ 、ヒドロキシメチル、ビス−Ｃ1〜Ｃ5低級アルキル置換アミノを表す）、−CH＝ CH−Ｇ基（ここで、Ｇはフェニル、フラニルを表す）であり、Ｒ′は水素および Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルである、請求項１記載の化合物。 ４．製造方法が、（１）ＹがＣ＝Ｏである場合には、無水溶剤中でフペルジン Ａと対応する置換アシルクロリドもしくは酸無水物とを縮合させ、（２）Ｒ″， Ｙが＝CHである場合には、無水溶剤中でフペルジンＡと対応する置換アルデヒド とを縮合させる、ことからなる、請求項１記載の化合物。 ５．コリンエステラーゼ抑制剤である、請求項１記載のフペルジンＡ誘導体。
JP52010296A 1994-12-28 1995-12-26 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 Expired - Fee Related JP3545416B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN94114057A CN1125725A (zh) 1994-12-28 1994-12-28 一类海克林碱衍生物及它的用途
CN94114057.1 1994-12-28
PCT/CN1995/000100 WO1996020176A1 (en) 1994-12-28 1995-12-26 Huperzine a derivatives, their preparation and their use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003148129A Division JP4105592B2 (ja) 1994-12-28 2003-05-26 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10511651A true JPH10511651A (ja) 1998-11-10
JP3545416B2 JP3545416B2 (ja) 2004-07-21

Family

ID=5037011

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52010296A Expired - Fee Related JP3545416B2 (ja) 1994-12-28 1995-12-26 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
JP2003148129A Expired - Fee Related JP4105592B2 (ja) 1994-12-28 2003-05-26 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
JP2007174592A Pending JP2007246545A (ja) 1994-12-28 2007-07-02 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003148129A Expired - Fee Related JP4105592B2 (ja) 1994-12-28 2003-05-26 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
JP2007174592A Pending JP2007246545A (ja) 1994-12-28 2007-07-02 フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5929084A (ja)
EP (1) EP0806416B1 (ja)
JP (3) JP3545416B2 (ja)
CN (1) CN1125725A (ja)
AT (1) ATE239708T1 (ja)
AU (1) AU4296696A (ja)
DE (1) DE69530706T2 (ja)
DK (1) DK0806416T3 (ja)
ES (1) ES2199259T3 (ja)
PT (1) PT806416E (ja)
WO (1) WO1996020176A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
JP2009541368A (ja) * 2006-07-05 2009-11-26 天津和美生物技▲術▼有限公司 鎮痛性５，９−メタノシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン誘導体、その作成方法と用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
NL1009437C2 (nl) * 1998-06-18 1999-12-21 Xenobiosis Extractiewerkwijze.
US6159986A (en) * 1999-11-02 2000-12-12 Altman; David A. Compounds and therapy for resisting memory loss in humans
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US6746850B2 (en) * 2000-05-05 2004-06-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Assay for detecting, measuring and monitoring the activities and concentrations of proteins and methods of use thereof
US6369052B1 (en) 2000-08-07 2002-04-09 Georgetown University Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent
KR100390777B1 (ko) * 2000-12-19 2003-07-10 한국화학연구원 피리돈 유도체의 제조방법
DE10144041B9 (de) * 2001-09-07 2012-07-26 Leica Mikrosysteme Gmbh Gerät zum selbsttätigen Zuführen von Objektträgern zu einem Eindeckautomaten
BRPI0407818A (pt) * 2003-03-14 2006-02-14 Debio Rech Pharma Sa sistema de distribuição subcutánea, processo para a preparação do mesmo e uso do mesmo para o tratamento das doenças da deficiência colinérgica
CN100398093C (zh) * 2003-03-14 2008-07-02 德比欧药物研究有限公司 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途
CN1308312C (zh) * 2003-11-13 2007-04-04 中国科学院上海药物研究所 石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
CA2589102C (en) * 2004-11-02 2013-08-13 Northwestern University Pyridazine compounds and methods for using the compounds to treat inflammatory diseases
EP1901733B1 (en) * 2005-05-23 2016-04-06 President and Fellows of Harvard College Huperzine for use in the treatment of neuropathic pain
WO2007056580A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US8097726B2 (en) * 2006-05-17 2012-01-17 Industrial Technology Research Institute Huperzine a compound for treatment of alzheimer's disease
CN100528844C (zh) * 2007-04-20 2009-08-19 中国科学院昆明植物研究所 石杉碱甲衍生物,其制备方法和其应用
TWI404531B (zh) * 2007-05-17 2013-08-11 Ind Tech Res Inst 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物
US20110224245A1 (en) * 2008-09-04 2011-09-15 President And Fellows Of Harvard College Treatment Of Neurological Disorders Using Huperzine
CN101797223B (zh) * 2009-02-06 2012-05-23 上海交通大学医学院 石杉碱甲眼用制剂及其应用
CN116925039B (zh) * 2023-07-18 2026-04-14 陕西中药研究所(陕西医药信息中心) 一种n-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)-石杉碱甲及其合成方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177082A (en) * 1985-11-05 1993-01-05 Yu Chao Mei Huperzines and analogs
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4929731A (en) * 1989-02-21 1990-05-29 University Of Pittsburgh Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
US5104880A (en) * 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1891954A2 (en) 1998-09-30 2008-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
JP2009541368A (ja) * 2006-07-05 2009-11-26 天津和美生物技▲術▼有限公司 鎮痛性５，９−メタノシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン誘導体、その作成方法と用途

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239708T1 (de) 2003-05-15
CN1125725A (zh) 1996-07-03
EP0806416A1 (en) 1997-11-12
DE69530706T2 (de) 2004-03-25
JP2003306481A (ja) 2003-10-28
EP0806416A4 (en) 1998-04-15
DK0806416T3 (da) 2003-09-01
US5929084A (en) 1999-07-27
JP3545416B2 (ja) 2004-07-21
WO1996020176A1 (en) 1996-07-04
DE69530706D1 (de) 2003-06-12
ES2199259T3 (es) 2004-02-16
JP4105592B2 (ja) 2008-06-25
EP0806416B1 (en) 2003-05-07
PT806416E (pt) 2003-09-30
AU4296696A (en) 1996-07-19
JP2007246545A (ja) 2007-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10511651A (ja) フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
Ishibashi et al. Total syntheses of lamellarin D and H. The first synthesis of lamellarin-class marine alkaloids
EP0664291B1 (en) Pyrimidine compound
US4981968A (en) Synthesis of camptothecin and analogs thereof
Takahata et al. Asymmetric synthesis of 1-deoxynojirimycin and its congeners from a common chiral building block
EP2844647B1 (en) Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
US6177568B1 (en) Intermediates for the synthesis of camptothecin derivatives
FR2640266A2 (fr) Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US5541329A (en) Intermediates prepared in an asymmetric total synthesis of camptothecin analogs
Granger et al. Concise total synthesis of (±)-actinophyllic acid
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
TW201011034A (en) New (poly) aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents
US5332811A (en) Etopside analogs
TW419479B (en) New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate and their preparation process
USRE38460E1 (en) Huperzine A derivatives, their preparation and their use
von Nussbaum et al. Alkaloids from marine organisms. Part 7: Synthesis of bisdemethylaaptamine and bisdemethyloxyaaptamine—a biomimetic approach to the aaptamines?
JP3600248B2 (ja) ２０（ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性ｃ−環類似体
Rojas-Rousseau et al. Synthesis of a new structural analogue of (+)-porothramycin
Fetter et al. Simple and condensed β-lactams. Part 22. An unprecedented ring transformation accompanying dephthaloylation of a 3-phthalimidoazetidin-2-one
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
CN110437264B (zh) 高喜树碱5,6-二溴去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法
JANIN et al. Synthesis and biological properties of new benz [h] isoquinoline derivatives
CN119591605A (zh) 稠合三环类pkmyt1抑制剂
Bacherikov et al. Synthesis of New Camptothecin Analogues with the E‐Lactone Ring Replaced by α, β‐Cyclohexenone
JP2675569B2 (ja) ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040309

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040408

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080416

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees