JPH10511664A - ３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な３，３−（２置換）シクロヘキサン−１−オール単量体および関連化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、および、アレルギー性および炎症性疾患の治療における、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を阻害するためのそれらの利用に関連する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と関連化合物 発明の分野 本発明は、新規な３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と 関連化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎 症性疾患治療と腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成阻害における使用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、可逆性の気道狭窄と外部の刺激に対する呼吸系の反応亢進を特 徴とする複雑かつ多因性の疾患である。 喘息の新規の治療薬の同定は、複数の媒介がその疾患の発達の原因となるとい う事実によって困難とされている。従って、一つの媒介の影響を削除しても、慢 性型喘息の３つの構成要素全てに対して実質的な効果があるわけではない。”媒 介アプローチ”と別の方法が、その疾患の病態生理学に関与している細胞の活性 を制御することである。 そのような方法の一つは、cＡＭＰ（アデノシン環状3',5'-１リン酸）量を増 加させることである。環状ＡＭＰは、広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬 剤に対する生体反応を仲介する第二メッセンジャーであることが明らかとされて いる[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress E xcerpta Medica,17-29,1973]。適当な作用物質が細胞表面の特定の受容体に結合 すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、それはＭｇ⁺²−ＡＭＰをｃＡＭ Ｐに速い速度で変化させる。 環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に寄与する細胞の、 全てではないとしても、ほとんどの活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、それ自 体、次にあげる有益な効果をもたらす。１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞仲 介解除の抑制、３）好中球顆粒消失の抑制、４）好塩基球顆粒消失の抑制、５） 単核細胞およびマクロファージ活性化の抑制。従って、アデニレートシクラーゼ を活 性化するか、またはホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不 適当な活性化と多種の炎症細胞の抑制に効果がある。ｃＡＭＰ活性化の主な細胞 メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）と称される １またはそれ以上の一連のイソ酵素による３’−ホスホジエステル結合の加水分 解である。 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素である、ＰＤＥIV は、気道平滑筋と炎症細胞におけるｃＡＭＰの崩壊の原因であることが現在知ら れている。［Torphy，"Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for N ovel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma，barnes，ed．IBC Tec hnical Services Ltd.，1989］。報告は、この酵素の阻害が気道平滑筋弛緩だけ でなく、単核細胞および好中球の活性阻害と共に、肥満細胞、好塩基球および好 中球の脱顆粒を抑制することを示す。さらに、ＰＤＥIV阻害剤の有益な効果は、 明らかに、ｉｎ ｖｉｖｏの場合と同様に、標的細胞のアデニレートシクラーゼ 活性が適当なホルモンあるいはオータコイドによって促進されるときに効力を増 す。このようなＰＤＥIV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイ クリン（アデニレートシクラーゼの活性化剤）レベルが上昇される喘息の肺にお いて効果的であろう。そのような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特 な解決手段を提供し、現在市販されている薬剤よりも優れた有意な治療効果を有 するであろう。 本発明の化合物もまた、血清糖蛋白質である腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成を阻 害する。過多あるいは無秩序なＴＮＦ生成は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身性エリテマトーデスのような多数のの自己免疫疾患に加えて、慢性関節 リウマチ、脊椎炎リウマチ、変形性骨関節症、痛風性関節炎およびその他の関節 炎；敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショッ ク症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイド ーシス、骨吸収症、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、イン フルエンザのような感染原因による発熱および筋痛、感染あるいは悪性腫瘍に派 生的なカヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシ ー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合病）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、 クローン病、潰瘍性大腸炎、または胸やけを含むいくつかの疾患の仲介または悪 化に関係している。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３つのＨＩＶの型または系統が同定されている。すなわち、Ｈ ＩＶ−１，ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞仲介 免疫が損なわれ、感染個体は、重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を発 病する。ＨＩＶがＴ細胞に侵入するには、Ｔリンパ球活性化が必要とされる。Ｈ ＩＶ−１またはＨＩＶ−２のようなウイルスは、Ｔ細胞活性化の後、Ｔリンパ球 に感染し、そのようなウイルス蛋白質の発現および／または複製は、そのような Ｔ細胞活性化によって仲介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦Ｈ ＩＶに感染すると、そのＴリンパ球はＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複 製を可能にするために、活性状態を維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化における役割を果たすことに よって、活性化されたＴ細胞仲介ＨＩＶ蛋白質発現および／またはウイルス複製 に関係する。従って、ＨＩＶ−感染個体におけるサイトカイン、特にＴＮＦの、 生成阻害によるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の持続の制限を 助ける。それによって、未だ感染していない細胞に対するＨＩＶ感染力の進行を 減少させ、その結果ＨＩＶ感染によって引き起こされる免疫機能不全の進行を遅 らせるか、または除去する。単核細胞、マクロファージ、および、クッパーおよ び膠細胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染持続に関係している。Ｔ細胞のよ うなこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製レベルは、その 細胞の活性化状態に依存する[Rosenberg al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol．57，1989参照]。ＴＮＦのようなモ ノカインは、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性 化することが示され[Poli et al.，Proc．Natl．Acad．Sci.，87:782-784，1990 参照]、従って、モノカイン生成または活性の阻害は、先に述べられたＴ細胞の ように、ＨＩＶ進行の制限を助ける。 ＴＮＦもまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよび、ヘルペスウイルスのような他のウイルス性感染で、前記 と同様の理由で様々な役割に関係している。 ＴＮＦは、また、酵母および真菌感染にも関連する。特に、カンジダアルビカ ンス(Candida albicans)は、ヒト単核細胞およびナチュラルキラー細胞において 、ＴＮＦ生成をｉｎ ｖｉｔｒｏで減少させることが示された[Riipi et al.，I nfection and Immunity，58(9):2750-54,1990; およびJafari et al.，Journalo f Infectious Diseases，164:389-95，1991参照。また、Wasan et al.，Antimic robial Agents and Chemotherapy，35，(10):2046-48，1991;およびLuke et al. ，Journal of Infectious Diseases，162:211-214，1990参照]。 ＴＮＦの悪影響を調節する能力は、そのような使用を必要とする哺乳類におい て、ＴＮＦを阻害する化合物の利用によって促進される。過度のおよび／または 無秩序なＴＮＦ生成によって悪化、または引き起こされるＴＮＦ−介在疾患状態 を治療するのに有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の概要 第一の態様において、本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は、-（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、-（ＣＲ₄Ｒ₅）_n Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、-（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または- （ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、アルキル基は、置換されていないか、あるいは１ま たはそれ以上のハロゲンで置換されている）； ｍは、０から２； ｎは、０から４； ｒは、０から６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して選択されたハロゲンまたはＣ_1-2アルキル； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは、１または２の不 飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに、シクロアルキルまたは複 素環部は置換されていないか、あるいは１ないし３個のメチル基、１個のエチル 基もしくは、１個のヒドロキシル基によって置換されている； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルならば、ｍは２；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルならば、ｒは２から６；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルならば、ｍは１もしくは ２；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルもしくは２−テトラヒドロチエニルならば、ｒは１から６ ； ｅ）ｎが１およびｍが０ならば、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆におい てＲ₆はＨ以外である ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m’； ｍ’は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｘ₄は、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ Ｒ₈または、ＮＲ₈Ｒ₈； Ｒ₂は、所望により１またはそれ以上のハロゲンによって置換されていてもよ い-ＣＨ₃または-ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択される； ｓは０から４ Ｗは、炭素数２から６のアルキル、炭素数２から６のアルケニルまたは、炭素 数２から６のアルキニルであり； Ｒ₃は、ＣＯＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₇であり； ＺはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）_m’Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ_{1 0} Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ’）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、Ｎ Ｒ₁₀Ｃ（Ｙ’）ＮＲ₁₀Ｏ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ） ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀ Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄、ＮＲ₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄または、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄で あり； Ｙ’は、ＯまたはＳ； Ｒ₇は、-(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂あるいはＣ_1-6 アルキル基は置換されていないか、または、置換されていないかもしくは１−３ 個のフッ素で置換されているメチルもしくはエチルによって１またはそれ以上で 置換されている）、-Ｆ、-Ｂｒ、−Ｃｌ、-ＮＯ₂、-ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-Ｃ（Ｏ）Ｒ₈ 、-ＣＯ₂Ｒ₈、-Ｏ（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ₈、-Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、-ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、-Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、-ＮＲ₁₀ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、-ＮＲ₁₀Ｃ (Ｏ)Ｒ₁₃、-Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-Ｃ（ＮＣＮ ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、-ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ (Ｏ)₂Ｒ₉、-Ｓ(Ｏ)_m’Ｒ₉、-ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)Ｒ₁₀もしくは、Ｒ₁₃； ｑは０、１、または２であり； Ｒ₁₂は、Ｒ₁₃、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキルまたは、（２−，３−または４−ピリ ジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル 、 ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエ ニル）、キノリニル、ナフチル、およびフェニルより成る群から選択される非置 換または置換アリール、またはヘテロアリール基である； Ｒ₈は、独立してハロゲンまたはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、所望により１から３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は、水素または、非置換もしくは１から３個のフッ素によって置換された Ｃ_1-4アルキルであるか；あるいは、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁のようなとき 、それらは窒素と一緒になって、炭素または炭素およびＯ，ＮもしくはＳから選 択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子から成る５から７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダジリジニル、イソキサゾリル、オ キサジアゾリル、およびチアジアゾリルより成る群から選択される置換または置 換されていないヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂またはＲ₁₃上で置換されて いる場合、環は炭素原子を通して連結し、それぞれの二番目のＲ₁₃環は、非置換 かまたは、メチルが非置換または１−３個のフルオロ原子で置換された１または ２個のＣ_1-2アルキル基によって置換されてもよい； Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であるか；あるいは、Ｒ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄のよ うなとき、それらは窒素と一緒になって、炭素または炭素およびＯ、Ｎ、または Ｓから選択される１もしくはそれ以上の別のヘテロ原子より成る５から７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅は、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)_qＮＲ₈Ｒ₁₄またはＳ(Ｏ)_qＲ₇ であり、ここで、ｑは、０、１、または２； ただし、 （ｆ）Ｒ₇は非置換または、１ないし３個のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキル 以外の基を意味する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。 本発明は、式（Ｉ）の化合物および、医薬上許容される担体または希釈剤を含 有してなる医薬組成物に関する。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳類における、ＰＤＥIVの酵素活性（または、 触媒活性）の仲介または阻害の方法であって、後に示すように、式（Ｉ）の化合 物の有効量をそれを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法に関する 。 本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含 む哺乳類に対して投与することを特徴とする、アレルギー性および炎症性疾患の 治療方法を提供する。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とするヒトを含む 哺乳類に対して投与することを特徴とする、喘息の治療方法も提供する。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳類におけるＴＮＦ生成阻害の方法であって、 そのような治療を必要とする哺乳類に対して、式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ阻害に 有効な量を投与することを特徴とする方法に関する。この方法は、その治療に敏 感に反応するある種のＴＮＦ介在疾患状態の予防的治療または予防のために用い られる。 本発明は、また、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトを治療する 方法であって、そのようなヒトに対して、式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ阻害に有効 な量を投与することを特徴とする方法に関する。 式（Ｉ）の化合物は、また、別のウイルス感染の治療においても有効であり、 そのようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であ り、または、ｉｎ ｖｉｖｏでＴＮＦ生成を惹起するであろう。 加えて、式（Ｉ）の化合物は、酵母および真菌感染治療においても有用である 。そこでは、そのような酵母および真菌は、ＴＮＦによる調節にたいして感受性 であり、または、ｉｎ ｖｉｖｏでＴＮＦ生成を惹起するであろう。 発明の詳細な記載 本発明は、また、それを必要とする哺乳類におけるＰＤＥIVの酵素的活性（ま たは、触媒活性）を仲介または阻害し、および、それを必要とする哺乳類におけ るＴＮＦ生成を阻害する方法であって、該哺乳類に対して、式（Ｉ）の化合物の 有効量を投与することからなる方法に関する。 ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 および脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび、成人呼吸窮迫 症候群を含む様々なアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥIV阻害剤は、尿崩症および、鬱病および多発性梗塞性痴呆のよう な中枢神経系障害の治療において有用である。 本明細書において治療関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを生成す るか、あるいは、式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に、複製が 減少するなど、阻害に対して感受性のものである。そのようなウイルスは、ＨＩ Ｖ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３に限定されないが、巨細胞ウイルス（ＣＭ Ｖ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペ スに限定されないが、ウイルスのヘルペス群を含む。 本発明は、より詳細には、、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 類の治療方法であって、そのような哺乳類に対して式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ阻 害に有効な量を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、また、ＴＮＦ生成の阻害を必要とするヒト以外の動物の獣 医治療に関連して利用されることもある。動物における治療上または予防上の治 療のためのＴＮＦ介在疾患は、前記したような症状を包含するが、特にはウイル ス感染である。そのようなウイルスの例は、限定はされないが、ネコ免疫不全ウ イルス（ＦＩＶ）またはウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ ウイルス、マエディウイルスおよび他のレンチウイルスのような他のレトロウイ ルス性感染を含む。 本発明の化合物は、また、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、または、ｉｎ ｖｉｖｏでＴＮＦ生成を惹起する 場合、かかる酵母および真菌感染の治療においても有用である。治療のための好 ま しい疾患状態は、真菌の髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、酵母およ び真菌全身感染のために選択される他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。真 菌感染のために選択される薬剤は、限定はされないが、ポリマイシンＢのような ポリミキシンと称される化合物の種類、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコ ナゾール、およびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される化合物の種類 、フルコナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾールと称される化合物 の種類、および、アンホテリシンと称される化合物の種類、特にアンホテリシン Ｂおよびリポソーム性アンホテリシンＢを含む。 式（Ｉ）の化合物は、また、式（Ｉ）の化合物の有効量をそのような治療を必 要とする哺乳類に対して投与することによって、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイ ルス剤の毒性を阻害および／または減少させるのに用いられる。好ましくは、式 （Ｉ）の化合物は、アンホテリシン群の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を 阻害または減少させるために投与される。 本明細書において使用される”Ｃ_1-3アルキル”、”Ｃ_1-4アルキル”、”Ｃ_{1- 6} アルキル”または”アルキル”基という用語は、鎖の長さがそれに限定されな いかぎり、１ないし１０の直鎖または分枝鎖基の両方を含むことを意味し、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、限定されるものではない。 ”アルケニル”は、鎖の長さがそれに限定されないかぎり、炭素数１ないし６ の直鎖または分枝鎖基の両方を意味し、ビニル、１またはそれ以上の−プロペニ ル、２−プロペニル、２−プロペニル、または３−メチル−２−プロペニルを包 含するが、限定されるものではない。 ”シクロアルキル”あるいは”シクロアルキルアルキル”という用語は、シク ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルの ような炭素数３−７の基を意味する。 特記しない限り、”アリール”あるいは”アラールキル”は、フェニル、ベン ジル、フェネチル、もしくはナフチルのような芳香環または炭素数６−１０の環 状系を意味する。好ましくは、アリールは、モノサイクリック、すなわちフェニ ルである。アルキル鎖は、炭素数１から４の直鎖または分枝鎖基を意味する。” ヘテロアリール”は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、 ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニルのような、１あ るいはそれ１以上のヘテロ原子を含む芳香環系を意味する。 ”ハロ”は、全ハロゲン、すなわちクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード を意味する。 ”ＩＬ−１生成阻害”または”ＴＮＦ生成阻害”は： ａ）単核細胞またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞によ るＩＬ−１のｉｎ ｖｉｖｏにおける放出の阻害によって、ｉｎ ｖｉｖｏにお ける過多なＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、各々、ヒトにおいて正常レベルまた は正常レベル以下までに減少させること； ｂ）翻訳あるいは転写レベルにて、ｉｎ ｖｉｖｏにおける過多なＩＬ−１ま たはＴＮＦレベルを、各々、ヒトにおいて正常レベルもしくは正常レベル以下ま でにダウンレギュレーションすること；あるいは ｃ）翻訳後の事象として、ＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を阻害する ことでダウンレギュレーションすること、 を意味する。 ”ＴＮＦ介在疾患または疾患状態”なる語は、ＴＮＦそのものを生成するか、 あるいはＩＬ−１またはＩＬ−６に限定されないが、そのような別のサイトカイ ンの放出を引き起こすかのいずれかで、ＴＮＦが役割を果たすいずれのおよび全 ての疾患状態を意味する。例えばＩＬ−１が主要な構成要素であり、その生成あ るいは作用がＴＮＦに応じて悪化しまたは分泌される疾患状態は、従って、ＴＮ Ｆによって仲介された疾患状態と考えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとし ても知られている）はＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的 に近似しており、それぞれが類似した生物反応を誘発し、同じ細胞レセプターに 結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βのどちらも、本発明の化合物によっ て阻害され、従って、特記しない限り、本明細書において集合的に”ＴＮＦ”と いう。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。 ”サイトカイン”は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症性、または造血 反応における細胞間相互反応を調節する分子である、いずれの分泌されたポリペ プチドをも意味する。サイトカインは、モノカインおよびリンホカインを包含す るが、どの細胞がそれらを生成するかにかかわらない。 ＨＩＶ−感染ヒトの治療における使用のための本発明によって阻害されるサイ トカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化されたＴ細胞−仲介ＨＩ Ｖ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または、 （ｂ）カヘキシーまたは筋衰退のようなサイトカイン−介在疾患に伴ういずれの 問題にも関係するサイトカインでなければならない。好ましくは、そのサイトカ インは、ＴＮＦ−αである。 式（Ｉ）の全化合物は、ＴＮＦ生成阻害を必要とするヒトを含む哺乳類におい て、好ましくは、マクロファージ、単核細胞、または、マクロファージおよび単 核細胞によるＴＮＦ生成の阻害の方法において有用である。式（Ｉ）の全化合物 は、ＰＤＥIVの酵素または触媒活性を阻害あるいは仲介する方法、およびそれに よって仲介された疾患状態の治療において有用である。 好ましい化合物は、以下のようである。 Ｒ₁が１またはそれ以上のハロゲンによって置換されたアルキルならば、その ハロゲンは、好ましくはフッ素および塩素であり、さらに好ましくは、１または それ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ−置換アル キル鎖の長さは、１または２個の炭素であり、最も好ましいものは、−ＣＦ₃、 −ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ 基である。式（Ｉ）の化合物の好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、 ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、非置換またはＯＨで置換されたＣ_4-6シクロアル キル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェ ニル、テトラヒドロフラン−３−イル、非置換または１もしくはそれ以上のフッ 素によって置換されたベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ Ｈ₂）_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および、−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであ る。 Ｒ₁が（ＣＲ₄Ｒ₅）基を含むならば、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素またはアル キルである。これは、（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_mのような個々のメチレ ン単位の分枝を考慮し、それぞれの繰り返しメチレン単位は、他に依存しない。 例えば、ｎが２の（ＣＲ₄Ｒ₅）_nは、−ＣＨ₂ＣＨ（−ＣＨ₃）−であり得る。繰 り返しメチレン単位または分枝炭化水素の個々の水素原子は、非置換であるか、 または例えば、前記したように、好ましいＲ₁置換を生ずるために相互に依存し ないフッ素によって置換され得る。 Ｒ₁がＣ_1-7ポリシクロアルキルであるとき、例は、ビシクロ［２．２．１］− ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル 、トリシクロ［５．２．１．０²，⁶］デシル、等々であり、さらにその例は、１ ９８７年１１月５日に公開されたＳａｃｃａｍａｎｏら、ＷＯ８７／０６５７６ 中に記述されている。 Ｗは、好ましくは炭素数３から５のアルキル、アルケニルまたはアルキニルで あり、アルケニルまたはアルキニルの場合、１もしくは２個の二重または三重結 合が存在する。Ｗがエチニルまたは１，３−ブタジイニルであるものが、最も好 ましい。 Ｚは好ましくは、ＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）_m’Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ） ＯＲ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｎ ＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ）₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀） ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ）Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₁₄である。 式（Ｉ）の好ましいＸ基は、式中、ＸがＹＲ₂で、Ｙが酸素のであるものであ る。式（Ｉ）の好ましいＸ₂基は、式中、Ｘ₂が酸素であるものである。式（Ｉ） の好ましいＸ₃基は、式中、Ｘ₃が水素であるものである。適用できるならば、好 ましいＲ₂基は、非置換または１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-2ア ルキルである。そのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、さ らに好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、式中、Ｒ₂がメチル、ある いは、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基のようなフッ素置換アルキ ル、特にＣ_1-2アルキルであるものである。最も好ましいものは、−ＣＨＦ₂およ び−ＣＨ₃基である。 Ｒ₃は、ＣＯＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₇である。 好ましいＲ₇基は、置換されていないか、または−（ＣＨ₂）_1-2（シクロプロ ピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル） 、−(ＣＨ₂)_0-2(シクロヘキシル)、−(ＣＨ₂)_0-2(２−，３−または４−ピリジ ル)、(ＣＨ₂)_1-2（２−イミダゾリル）、（ＣＨ₂）₂（４−モルホリニル）、（ ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、（ＣＨ₂）_1-2 （４−チアゾリル）、および（ＣＨ₂）_0-2フェニルで置換されるものを包含する 。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基中のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合する窒素と一緒になって 、炭素、あるいは、炭素および少なくともＯ、Ｎ、またはＳから選択される少な くとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成するとき、好ましい環 は、限定されないが、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１ −ピラゾリル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリア ゾリル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５ −（Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾ リル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピ ペラジニル、またはピロリル環を包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄基中のＲ₁₀およびＲ₁₄が、それらが結合する窒素と一緒になって 、炭素、あるいは、炭素および少なくともＯ、Ｎ、またはＳから選択される少な くとも１個のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成するとき、好ましい環 は、限定されないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、 ２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペ ラジニル、およびピロリルを含む。適用できるならば、それぞれの環は、利用で きる窒素または炭素において、式（Ｉ）について本明細書中に記載されているよ うに、Ｒ₇基によってさらに置換されてよい。そのような炭素置換の実例は、限 定され ないが、２−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、３ −（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５−（Ｒ₇）−１ −ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−２−トリアゾリ ル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（ Ｒ₇）−１−テトラゾリル、および５−（Ｒ₇）−２−テトラゾリルを含む。適用 できるＲ₇による窒素置換は、限定されないが、１−（Ｒ₇）−２−テトラゾリル 、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピペラジニルを含む。適 用できるならば、その環は、１またはそれ以上の回数、Ｒ₇によって置換されて よい。 複素環式環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄の好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾリ ル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリル、４− （Ｒ₁₄）−１−ピペラジニル、または４−（Ｒ₁₅）−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃の好ましい基は、（２−，４−または５−イミダゾリル）、（３，４−ま たは５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３ −または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−， ４−または５−オキサゾリル）、（３−，４−または５−イソキサゾリル）、（ ３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサジアゾリル［ １，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］）、（２−，４−または ５−チアゾリル）、（２−，４−または５−オキサゾリジニル）、（２−，４− または５−チアゾリジニル）、あるいは（２−，４−または５−イミダゾリジニ ル）を含む。 Ｒ₇基が置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、またはチアゾリルのような複素環式環によって置換されてい るとき、その複素環式環自体は、１−（Ｒ₈）−２−イミダゾリル、１−（Ｒ₈） −４−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−５−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−３−ピラ ゾリル、１−（Ｒ₈）−４−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−５−ピラゾリル、１−（ Ｒ₈）−４−トリアゾリル、または１−（Ｒ₈）−５−トリアゾリルのように、利 用できる窒素または炭素原子のどちらかで、Ｒ₈によって置換されてよい。適用 できるならば、その環は、１またはそれ以上の回数、Ｒ₈によって置換されてよ い。 好ましいものは、式中、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シク ロアルキル、非置換またはＯＨによって置換された−Ｃ_4-6シクロアルキル、テ トラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、非置換ま たは１またはそれ以上のフッ素で置換されたベンジルまたは−Ｃ_1-2アルキル、 および、−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり、Ｒ₂がメチルまたはフッ素置換されたアル キル、Ｗがエチニルまたは１，３−ブタジイニル、Ｒ₃がＲ₇、ここでＲ₇は非置 換または置換されたアリールあるいはヘテロアリール環であり、ＸがＹＲ₂、お よびＺがＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、またはＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉である式（Ｉ ）の化合物である。 最も好ましいものは、式中、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル 、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり、ＸがＹＲ₂、Ｙ が酸素、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃が水素、およびＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチル、Ｗがエチニ ルまたは１，３−ブタジイニル、およびＲ₃が置換または置換されていないピリ ミジニル環である化合物である。 式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、ラセミおよび光学活性な形態の両方にて 存在し；いくつかはまた、独特な物理的および生物学的特徴を有する独特なジア ステレオ異性体形にて存在することが認識されるであろう。これらの化合物の全 ては、本発明の範囲内にあると考えられる。 調製できる場合、本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明によっ て包含されることを意図とする。これらの塩は、医薬的使用のためのそれらの適 用において許容されるものであろう。これは、その塩が親の化合物の生物学的活 性を保持し、その塩がその適用および疾患の治療での使用において、不適当なま たは有害な影響を有さないであろうことを意味する。 医薬上許容される塩は、標準的な方法で調製される。適当な溶媒中に溶解した 親化合物は、塩基の酸付加塩の場合には、多量の有機または無機酸で、あるいは 、例えば分子がＣＯＯＨを有する場合には、多量の有機または無機塩基で処理さ れる。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈体と、ある量の式（Ｉ）の化合物 を含有してなる。その化合物は、生理学的反応に影響を与える量にて存在するか 、または、意図する治療を行うために２またはしれ以上の単位の組成物を取るこ とを必要とするような、より少ない量が存在してもよい。これらの組成物は、固 体、液体、または気体として調製されるかもしれない。あるいは、これら三つの 形態の一つを、固体がエアロゾル法によってデリバーされる時のように、または 液体がスプレーもしくはエアロゾルとしてデリバーされる時のように投与される 時に、別のものに変形してもよい。 組成物および医薬担体または希釈体の性質は、もちろん、意図する投与経路、 例えば非経口的、局所的、経口的、または吸入法に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、目、耳、または鼻に投与するために適 当な、クリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾル、およ び滴剤の形態である。 非経口的投与の場合、医薬組成物は、アンプルのような滅菌注射液または水性 もしくは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 剤、ロゼンジ、シロップ、液体、またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる時、適当な医薬担体または希釈 体は、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセリン、プロピレ ングリコール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流動パラフィン、お よび、その水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリンおよびマンニト ール；およびエアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフル オロエタン、および圧縮二酸化炭素を含む。また、医薬担体または希釈体に加え て、本発明の化合物は、安定剤、抗酸化剤、保存料、滑沢剤、懸濁剤、粘性調整 剤、などの他の成分を含有してもよい；ただし、添加成分は、本発明の化合物の 治療活性に対して有害な影響を及ぼさないものとする。 このように記述された医薬調製は、製薬化学の常套手段に従って、適宜、所望 の最終生成物にされる。 これらの組成物において、担体または希釈体の量は、変化するが、好ましくは 、 活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈体が固体であるとき、それは 、固体活性成分より少量、当量またはより多量に存在するかもしれない。 通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが原因である疾患の兆候の阻害を得る ために充分な非毒性量を有してなる組成物において、対象に投与される。局所処 方は、活性成分を約０．０１から５．０重量％の間で含有し、必要に応じて患部 に予防または治療薬として塗布される。経口あるいは他に摂取または注射処方と して用いる場合、組成物の投与量は、それぞれの投与のための活性成分の５０ｍ ｇないし１０００ｍｇの範囲から選択される。簡便のため、等用量を一日に１な いし５回投与し、日用量を５０ｍｇないし５０００ｍｇから選択する。 これらの化合物が本発明に従って投与されるとき、容認しがたい毒物学的影響 は、予期されない。 調製方法 原文記載を伴う合成スキーム 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概説される手順に従って、当該分 野における技術の一つによって実施できる。本明細書に記載されない式（Ｉ）の いずれの残りの化合物の調製も、ここに開示される類似した手順によって調製で きる。 式（Ｉ）の化合物は、例えば、化合物１−スキーム１のような末端アセチレン （ここに、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているＺ、またはＺに変換可能な基を 示す）を適当なハロゲン化合物、Ｒ³Ｘ（ここで、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義さ れているＲ₃または、Ｒ₃に変換可能な基を示す）と、例えばトリフェニルホスフ ィン存在下のハロゲン化銅（Ｉ）および二価のまたはゼロ価のパラジウム化合物 のような適当な触媒の存在下で、アミンのような適当な溶媒中、Ｂｒａｎｄｓｍ ａら(Syn．Comm.，1990，20，1889)の方法と同様に反応させて、式２−スキーム １ の化合物を得ることからなる本明細書に開示の方法で調製できる。 ＸあるいはＸ₃がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミノ、または、ｍ’が０、１もしくは２ のときＳ（Ｏ）_m’Ｒ₂であり、ＺがＯＨである化合物の場合、式（２）の化合物 （式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を 示し、ＸおよびＸ₃は、式（Ｉ）に関して定義されているＸおよびＸ₃あるいはＸ またはＸ₃に変換可能な基を示し、Ｒ₃は、アセチレン基である）と、ホウ水素化 リチウム、ジシアミルボラン、リチウムアルミニウムｔｒｉｓ−（ｔ−ブトキシ ド）、またはホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤を、１，２−ジメトキ シエタン、テトラヒドロフラン、またはアルコールのような適当な非反応性溶媒 中で反応させ、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＯＨである）を得る。式（Ｉ） のそのような化合物の調製は、類似した型において、式（２）の化合物（式中、 ＝Ｚ’が、ジメチルアセタールまたはジオキソランのようなアルデヒド保護基で ある）に由来し、続いて、そのアルデヒドに対する脱保護を行い、式（Ｉ）の残 りの化合物（ここで、Ｚ’がＯ以外である）に対する当該分野における技術とし て知られる一般的手順によって、その後の合成が行われる。 ＺがＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、またはＮ（ＣＨ₃）₂である化合物の場合、式（２）の 化合物（ここで、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可 能な基を示し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義されているＸおよびＸ₃また は、例えばギ酸アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、またはジメチルアミン塩酸 塩のようなアンモニウム塩と共にＸおよびＸ₃に変換可能な基を示す）を、それ ぞれ、シアノホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤存在下で、アルコール のような適当な溶媒中で反応させ、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＮＨ₂、Ｎ ＨＣＨ₃、またはＮ（ＣＨ₃）₂である）をそれぞれ得る。 別法として、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＮＨ₂である）は、式（２）の 適当なアルコール（ここで、ＺはＯＨ、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されている Ｒ₁またはＲ₁に変換可能な基を示し、ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義され ているＸおよびＸ₃またはＸおよびＸ₃に変換可能な基を示す）をイミド、例えば フタルイミドの存在下、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびア ゾジカルボン酸エステルの複合体と反応させ、続いて、例えば、アルコール性溶 媒中、加ヒドラジン分解に付すことで調製される。 式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＳＲ₁₄である）は、適当な式（２）の化合物 （ここで、Ｚは脱離基、例えばメシレート、トシレート、塩素または臭素であり 、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を示し、 ＸおよびＸ₃は式（Ｉ）に関して定義されているＸおよびＸ₃またはＸおよびＸ₃ に変換可能な基を示す）を適当な非プロトン性溶媒中、ＮａＳＲ₁₄のようなメル カプタンの金属塩と反応させることによって調製される。式（Ｉ）の化合物（こ こで、ＺはＳＨである）は、式（２）の適当なアルコール（ここで、ＺはＯＨで ある）をホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エ ステルの複合体と、チオール酢酸存在下で反応させ、続いて得られたチオール酢 酸エステルを加水分解に付すことで調製される。 式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺがＯＨである）は、当該分野において知られた 標準アルコール反転操作を使って相互変換され得る。式（Ｉ）の化合物は、独特 な物理的および生物学的特質を有する二種の独特なジアステレオマー形で存在し てもよく；かかる異性体は標準クロマトグラフィー法によって分離されることが 認識されるだろう。そのような異性体は、独立して、当業者に知られた多種のＯ 、ＳおよびＮアルキル化、スルファミド化、イミド化、酸化またはアシル化法に よって、式（Ｉ）の残りの化合物（ここで、ＺはＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ₂以外 である）に変換される。 例えば、化学反応性に富む官能基を適当に操作し、式（Ｉ）の化合物（ここで 、ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、１または２−テトラゾールのような環を示す）は、適当な式（ Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは脱離基、例えばメシレート、トシレート、塩素また は臭素である）とＮＨＲ₁₃Ｒ₁₄、例えば５−（Ｒ₁₄）−テトラゾールの適当な金 属塩 との反応から誘導してもよい；適当な式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚはメシレー ト、トシレート、ＢｒまたはＣｌである）は、順に、式（１）の適当な化合物（ ここで、ＺはＯＨである）から誘導した。 化学反応性に富む官能基を適当に操作（保護／脱保護）し、 ａ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸまたはＸ₃はホルミルアミンである）は、 アミン官能基より保護基を除去することで得られたＸまたはＸ₃がＮＨ₂である化 合物をホルミル化することにより、最終段階で形成してもよい；そのような保護 基は、当業者によく知られている。Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎ ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１）参照。 ｂ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸまたはＸ₃はＢｒ、ＩまたはＳＲ₂である） は、アミンのジアゾ化およびジアゾニウム置換によって、同様に脱保護されたア ミンから調製してもよい。 ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸまたはＸ₃がＮＯ₂である）は、アミンのニ トロ基への酸化によって、同様に脱保護されたアミンから調製してもよい。 式１−スキーム１の化合物は、米国特許出願０８／１３１０５３号およびその 関連出願においてさらに先に列挙されたように、前述したものと類似した手順に よって調製できる。 別法として、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺおよびＲ₃は式（Ｉ）に関して定 義付けられたようなＺおよびＲ₃、またはＺおよびＲ₃に変換可能な基を示す）は 、対応するケトン、例えば、化合物１−スキーム２から、後に記述されるあるシ クロヘキサン−３−オン中間物質を利用する合成方法によって、および、米国特 許出願０８／１３１０５３号およびその関連出願において記述されるように調製 してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の１位にＣＨＯおよび、３位に、カル ボニル化合物とジエチル（ジアゾメチル）ホスホネートおよびカリウムｔ−ブト キシドまたは他の適当な塩基の混合物との反応によって、ケタール保護基の形態 にて保護されるカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物を用い、テトラヒドロフ ランのような不活性溶媒中、低温にて、開始し、次いで適当な後処理およびケト ン脱保護に付すことによりＺがＯである前駆体より製造できる。この操作により 、Ｃ≡ＣＨを有する式（Ｉ）の化合物が得られる。また、ケトン脱保護より前に 、適当な状態下で強塩基、続いてアルキル化剤Ｒ₃Ｌ（ここで、Ｌは脱離基）で アセチレンをアルキル化し、続いてケトン脱保護に付し、Ｃ≡ＣＲ₃基を有する 式（Ｉ）の化合物を得る。 中間物質（ここで、ＸまたはＸ₃がホルミルアミンであり、ＺがＯである）は 、最終段階で、アミン官能基からの保護基の除去によって得られた化合物（ここ で、＝Ｚは保護されたケトンで、ＸはＮＨ₂である）をホルミル化することによ って、調製してもよい；そのような保護基は、当業者によく知られている。 Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄ． ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９１ ）参照。 ｄ）中間物質（ここで、ＸまたはＸ₃がＢｒまたはＩ、およびＺがＯである） は、同様に脱保護されたアミンから、アミンのジアゾ化およびサンドマイヤー反 応を経てジアゾニウム置換によって調製してもよい。 ｅ）中間物質（ここで、ＸまたはＸ₃がＮＯ₂、およびＺがＯである）は、同様 に脱保護されたアミンから、アミンのニトロ基への酸化によって調製してもよい 。 ｆ）中間物質（ここで、ＹはＳ（Ｏ）_m’、ｍ’は１または２、およびＺはＯ である）は、それらの中間物質（ここで、ＹはＳである）から、当業者に周知の 条件下、ＳＲ₂基の酸化によって調製してもよい。 ケトンのアルコール、または前記した他のＺ基への変換は、スキーム２に従っ て行われる。 別法として、Ｔｓｕｊｉら(Tet．Lett.，1980，21，849)の方法におけるよう に、適当なアルコール、例えばメタノール中、酸捕獲剤としての適当な塩基、例 えば酢酸ナトリウムの存在下、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム 塩を用い、例えば化合物１−スキーム３のような末端アセチレンを酸化的カルボ ニル化に付し、以下に示す式２−スキーム３の化合物を得る；かかる化合物を、 次いで、前記したようなケトンの操作によって、および、標準エステル変換また はアミド化条件を用いるカルボン酸エステル基の独立した操作によって、式（Ｉ ）の他の化合物に変換してもよい。そのようなケトン出発物質の合成もまた、１ ９９４年９月２３日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０８１５にお いて記述され、その中には以下の操作が記載されている。 中間物質（ここで、ＸおよびＸ₃はＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミン、ホルミルアミン 、またはＳ（Ｏ）_m’（ｍ’は１または２）以外である）の場合、式（２）： ［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）関して定義付けられたようなＲ₁またはＲ₁に変換可能な 基を示し、Ｘは式（Ｉ）に関連して定義付けられたようなＸまたはＸに変換可能 な基を示し、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義付けられたようなＸ₃またはＸ₃に変換 可能な基を示し、Ｘ₄は対イオン（例えば、リチウム、マグネシウムなど）であ る］ で示される化合物を、式（３）： ［式中、Ｘ₅が例えば、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂などである］ で示される化合物と反応させ、続いて適当な後処理を行い、式（４）： ［式中、Ｒ₁が式（Ｉ）に関して定義付けられたようなＲ₁またはＲ₁に変換可能 な基を示し、Ｘが式（Ｉ）に関して定義付けられたようなＸまたはＸに変換可能 な基を示し、Ｘ₃が式（Ｉ）に関して定義付けられたようなＸ₃またはＸ₃に変換 可能な基を示す］ で示される化合物を得る（ＷＩＰＯによって公開された特許出願ＷＯ９１１５− ４５１−Ａ参照）。次いで、そのような式（４）の化合物とＲ₃の適当な前駆物 質とのミカエル型反応に付し、式（１）の化合物をえる；例えば、シアン化ジエ チルアルミニウムの使用は、式（１）の化合物（ここで、Ｒ₁は式（Ｉ）に関し て定義付けられたようなＲ₁またはＲ₁に変換可能な基を示し、Ｘは式（Ｉ）に関 して定義付けられたようなＸまたはＸに変換可能な基を示し、Ｘ₃は式（Ｉ）に 関して定義付けられたようなＸ₃またはＸ₃に変換可能な基を示し、Ｒ₃はＣＮで ある）を提供する。 ３位の基がＣＨＯ、およびＺがＯである中間物質は、例えばケタールのように ケトンを適当に保護した後、３位がＣＮ、およびＺがＯである他の中間物質から 調製してもよい。次いで、それらの化合物を、例えば水素化ジ−イソブチルアル ミニウムを用いて、ＣＮ基の還元に付し、続いて適当に後処理を行う。 Ｔｓｕｊｉらの方法(Tet．Lett.，1980，21，849)にて用い、以下の式２−ス キーム３ のアセチレン中間物質を処理をする；中間物質は、前記のケトンの操作 によって、および標準エステル変換またはアミド化条件を用いるカルボン酸エス テル基の独立した操作によって、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。 同様に、Ｔｓｕｊｉらの方法(Tet．Lett.，1980，21，849)におけるように、 適当なアルコール、例えばメタノール中、酸捕獲剤としての適当な塩基、例えば 酢酸ナトリウムの存在下、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム塩を 用い、例えば化合物１−スキーム４（ここで、Ｚは式（Ｉ）に関して定義付けら れたようなＺまたはＺによって変換可能な基を示す）のような末端アセチレンを 酸化的カルボニル化に付し、式２−スキーム４の化合物を得る；かかる化合物を 、ついで、標準エステル変換またはアミド化条件を用いるカルボン酸エステル基 の操作によって、式（Ｉ）の他の化合物へ変換してもよい。 Ｚが−ＯＨ以外の基である化合物は、当該分野で公知の方法によって、および 、特に−ＯＨの操作によって、調製され得る。そのような方法は、同時係属して いる米国出願０８／１３１０５３号および１９９４年９月２３日に出願されたそ の関連出願ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０７８９中に記載されている。 式（Ｉ）の残りの化合物の調製は、先に、および以下の実施例中に記載された ものと類似した方法によって成し遂げられる。 式（Ｉ）のいくらかの化合物が、独特の物理的および生物学的特性を有する独 特のジアステレオマー形で存在してもよいことが認識されるだろう。そのような 異性体は、標準的クロマトグラフィー法によって分離され得る。 以下の実施例は、記載された発明をより充分に説明するために提供される。こ れらの実施例は、単に本発明を説明すること意図するにすぎず、何ら本発明を限 定するものではない。以下、本発明者らの保持する事項を請求の範囲に言及する 。 実験 実施例１ ３−（３−シクルペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニルシ クロヘキサン−１−オンの調製 １ａ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリメ チルシリレチニルシクロヘキサン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４５Ｍ，５．７ｍＬ，１３．９６ミリモ ル）を、−４５℃、アルゴン雰囲気下、乾燥エーテル（３０ｍＬ）中に溶解した トリメチルシリルアセチレン（１．９７ｍＬ，１３．９６ミリモル）の溶液に５ 分にわたって滴下した。１．５時間後、この溶液を、塩化ジメチルアルミニウム （ヘキサン中１．０Ｍ，１３．９６ｍＬ，１３．９６ミリモル）の溶液中にカニ ューレを介して挿入した。室温にて３．５時間後、その混合物をアルゴン雰囲気 下でセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過した。分離フラスコ中 で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１．４ｍＬ，１． ４ミリモル）をのニッケルアセチルアセトネート（３６０ｍｇ，１．４ミリモル ）乾燥エーテル（２５ｍＬ）中撹拌混合液に、０℃にてアルゴン雰囲気下で滴下 した。１０分後、その混合物をさらに−１０℃まで冷却し、アルミニウムアセチ リドの溶液を１５分にわたってカニューレ挿入を介して、加えた。乾燥エーテル （７０ｍＬ）中に溶解した３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキ−２−エン−１−オン（２．０ｇ，６．９８ミリモル，米国特 許５３６２９１５号の記載に従って調製される）を２０分にわたって滴下した。 室温にて１８時間後、その混合物をリン酸カリウム（一塩基）の飽和水溶液１０ ０ｍＬ中に０℃で注ぎ、３Ｎ ＨＣＬ水溶液１００ｍＬを加え、水層をエーテル で二度抽出した。その合わした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグ ネシウム)、蒸発させた。２：１ヘキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロ マトグラフィーにより精製し、続いてエーテル／ヘキサンからトリチュレートし 、次いで母液を４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラ フィーによりさらに精製し、続いてエーテル／ヘキサンでトリチュレートして白 色固体を得た。融点１０２−１０３℃ １ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニ ルシクロヘキサン−１−オン フッ化カリウム（９００ｍｇ，１５．６ミリモル）および３−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルエチニルシクロ ヘキサン−１−オン（０．３ｇ，０．７８ミリモル）の混合物を乾燥Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（３ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下で撹拌した。１８時間後 、その溶媒を真空除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エチ ルで２回抽出し、合わした抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。 ４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精 製は、無色透明な油状物を提供した。元素分析 （Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃・１／１０Ｈ₂Ｏ として） 計算値：Ｃ７６．４５，Ｈ７．７６；実測値：Ｃ７６．３２，Ｈ７． ６０ 実施例２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルエチ ニルシクロヘキサン−１−オンの調製 実施例１ｂの化合物（０．１２５ｇ，０．４ミリモル）およびヨードベンゼン （０．４ｍＬ，２．０ミリモル）のピレリジン（６ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰 囲気下、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ 化銅（Ｉ）ヨウ化物およびトリフェニルホスフィンを加えた。その混合物を５時 間還流し、次いで真空濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し て、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）蒸発させた。２：１ヘキサン／ 酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてエー テル／ヘキサンでトリチュレートし、標記化合物を融点９０−９１℃の白色固体 （０．０９ｇ，５８％）として得た。 実施例３ トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３− フェニルェチニルシクロヘキサン−１−オール］およびシス−［３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルエチニルシクロヘキ サン−１−オール］の調製 実施例１（ｂ）からの化合物（０．１８ｇ，０．４６ミリモル）を１０：１メ タノール／エタノール（１１ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下にて穏やかに加熱し て溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．０３５ｇ，０．９ミリモル）で処理した 。０．５時間後、１０％ＮａＯＨ水溶液を加え、その混合液を真空濃縮した。そ の残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）させ、蒸発させた。４：１ヘキサン／エチルアセテートで溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標記化合物を無色の油状物として提 供した。主生成物：ＴＬＣ Ｒ_f０．２６（シリカゲル、３：１ヘキサン／酢酸エ チル） ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝ ８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８ ０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，１６Ｈ）副 生成物：ＴＬＣ Ｒ_f０．２０（シリカゲル，３：１ヘキサン／酢酸エチル）¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３ Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．５７（ｍ，１３Ｈ），１ ．２７−１．３５（ｍ，２Ｈ） その二つの生成物の相対的な立体化学は、帰属 していない。 同様に式Ｉの他の化合物は、実施例１および２において挙げられた中間物質、 式Ｉの他の化合物を生成するために必要とされるその他の適当な中間物質と単純 に取り替えることによって、前述されたように同様の方法で行うことによって調 製され得る。 利用例 実施例Ａ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト単核細胞によるＴＮＦ生成に対する、式（Ｉ） の化合物の阻害効果 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト単核細胞によるＴＮＦ生成式（Ｉ）の化合物の 阻害効果は、ＢａｄｇｅｒらによるＥＰＯ公開された出願０４１１７５４Ａ２号 １９９１年２月６日、および、ＨａｎｎａによるＷＯ９０／１５５３４号１９９ ０年１２月２７日において記載されたようなプロトコールによって測定される。 実施例Ｂ 内毒素ショックの二つのモデルを用いて、式（Ｉ）の化合物に対するｉｎ ｖ ｉｖｏにおけるＴＮＦ活性を測定した。これらのモデルで使用されたプロトコー ルは、ＢａｄｇｅｒらによるＥＰＯ公開された出願０４１１７５４Ａ２号、１９ ９１年２月６日、およびＨａｎｎａによるＷＯ９０／１５５３４号１９９０年１ ２月２７日において記載されている。 本明細書の実施例１の化合物は、内毒素の注入によって引き起こされたＴＮＦ の血清レベルを減少において、正のｉｎ ｖｉｖｏ応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の分離 式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、五種の異 なるＰＤＥイソ酵素を利用して決定されることができる。異なるイソ酵素の供給 源として利用される組織は、以下に挙げる：１）ＰＤＥＩｂ、ブタ大動脈；２） ＰＤＥＩｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥIII、モルモット心臓；４）ＰＤＥIV 、ヒト単核細胞；および５）ＰＤＥＶ（”Ｉａ”とも呼ばれる）、イヌ気管であ る。ＰＤＥｓＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIは、標準的なクロマトグラフィー技術 によって部分的に精製された[Torphy and Cieslinski，Mol．Pharmacol.，37:20 6-214,1990]。ＰＤＥIVは、アニオン交換、次いでヘパリン−セファロースクロ マトグラフィーの連続使用によって、動力学的均一に精製された［Torphy et al .，J．Biol．Chem.，267:1798-1804，1992］。 ホスホジエステラーゼ活性は、ＴｏｒｐｈｙおよびＣｉｅｓｌｉｎｓｋｉ、Ｍ ｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：２０６−２１４、１９９０年のプロトコール に記述されたように測定された。式（Ｉ）について本明細書に記載した実施例の 化合物についてナノモルないしμＭの範囲における正のＩＣ₅₀が測定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 49/753 Ｃ０７Ｃ 49/753 Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーピンスキー，ギョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番 (72)発明者 ライアン，エム・ドミニク アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、フォックステイル・ドライ ブ 2146番 (72)発明者 ベンダー，ポール・イー アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、ライラック・レイン 504番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒ₁は、−（ＣＲ４₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_n Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または −（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆、（ここに、アルキル基は置換されていないか、または１ま たはそれ以上のハロゲンで置換されている）； ｍは、０から２； ｎは、０から４； ｒは、０から６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して選択されたハロゲンまたはＣ_1-2アルキル； Ｒ₆は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー ルオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、 インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または、１または２個 の不飽和結合を含むＣ_4-6シクロアルキルであり、ここに、シクロアルキルまた は複素環部は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチ ル基、またはヒドロキシル基によって置換されている； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルならば、ｍは２；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルならば、ｒは２から６；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルならば、ｍは１もしく は２；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニル、もしくは２−テトラヒドロチエニルならば、ｒは１から ６； ｅ）ｎが１およびｍが０ならば、−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆におい てＲ₆はＨ以外である ＸはＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）_m’； ｍ’は０，１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｘ₄はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈ 、またはＮＲ₈Ｒ₈； Ｒ₂は、所望により１またはそれ以上のハロゲンによって置換されてもよい− ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から独立して選択される； ｓは０から４； Ｗは炭素数２から６のアルキル、炭素数２から６のアルケニルまたは、炭素数 ２から６のアルキニルであり； Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄またはＲ₇； ＺはＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＳＲ₁₄、Ｓ（Ｏ）_m’Ｒ₇、Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀ Ｒ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ’）Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｙ’)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ ）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀ Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、またはＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄； Ｙ’はＯまたはＳ； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂あるいはＣ_1-6 アルキル基は置換されていないか、または置換されていないか、もしくは１−３ 個のフッ素で置換されているメチルもしくはエチルによって１またはそれ以上置 換されている）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ） Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ） ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m’Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、もしくはＲ₁₃； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂は、Ｒ₁₃、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または、（２−，３−または４−ピ リジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリ ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３− チエニル）、キノリニル、ナフチル、およびフェニルから成る群から選択される 非置換または置換アリールもしくはヘテロアリール基； Ｒ₈は、水素またはＲ₉； Ｒ₉は、所望により１から３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル； Ｒ₁₀は、ＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は、水素または、非置換または１から３個のフッ素によって置換されたＣ_1-4 アルキルであるか；あるいは、Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁のようなとき、 それらは窒素と一緒になって、炭素または炭素およびＯ、Ｎ、もしくはＳから選 択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子から成る５から７員環を形成し； Ｒ₁₃は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ ソキサゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルより成る群から選択さ れる置換または置換されていないのヘテロアリール基であり、Ｒ₁₃がＲ₁₂または Ｒ₁₃上で置換されている場合、その環は炭素原子を通して連結し、各々二番目の Ｒ₁₃環は非置換か、またはメチルが１から３個のフルオロ原子によって置換され た１または２個のＣ_1-2アルキル基によって置換されていてもよい； Ｒ₁₄は、水素またはＲ₇であるか；あるいは、Ｒ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄のよ うなとき、それらは窒素と一緒になって、炭素または炭素およびＯ、Ｎもしくは Ｓより選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子より成る５から７員環を形 成してもよく； Ｒ₁₅は、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₈Ｒ₁₄あるいはＳ （Ｏ）_qＲ₇であり、ここでｑは０、１または２； ただし、 （ｆ）Ｒ₇は、非置換または１ないし３個のフッ素によって置換されたＣ_1-4ア ルキル以外の基を意味する］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ２． 非置換または、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロ アルキル、ＯＨによって置換された−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラ ン−３−イル、（３−あるいは４−シクロペンテニル）、非置換または１または それ以上のフッ素によって置換されたベンジルまたは−Ｃ_1-2アルキル、および −（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり、Ｒ₂がメチルまたはフルオロ置換アルキルであり、 Ｗがエチニルまたは１，３−ブタジイニルであり、Ｒ₃がＲ₇（ここでＲ₇は非置 換あるいは置換されたアリールまたはヘテロアリール環である）であり、ＸがＹ Ｒ₂であり、ＺがＯＲ₁₄、ＯＲ₁₅、ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₉である請 求項１記載の化合物。 ３． Ｒ₇が、非置換または置換された−（ＣＨ₂）_0-2（２−，３−または４ −ピリジル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダゾリル）、（ＣＨ₂）₂（４−モルホリ ニル）、（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、（ ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）、非置換または置換されたピリミジニル、あるい は非置換または置換された（ＣＨ₂）_0-2フェニルである請求項２記載の化合物。 ４． トランス−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−フェニルエチニルシクロヘキサン−１−オール］、またはシス−［３− （３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキフェニル）−３−フェニルエチニルシクロ ヘキサン−１−オール］である請求項３記載の化合物。 ５． 請求項１記載の式Ｉの化合物および医薬上許容される賦形剤を含有して なる、医薬調製物。 ６． 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量を、単独かまたは医薬上許容され る賦形剤との混合物で、喘息治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とす る喘息治療のための方法。