JPH10511692A - 両性イオン形トロバフロキサシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）を有するトロバフロキサシンの両性イオン形であって、その結晶性の吸湿性および非吸湿性多形体、および五水和物から成る群より選択される両性イオン形トロバフロキサシン並びにそれらの製造方法。本発明は、更に、哺乳動物の細菌感染の治療のための本発明の化合物の使用方法およびそれらを含む薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 両性イオン形トロバフロキサシン 発明の背景 本発明は、ナフチリドン抗生物質トロバフロキサシン（trovafloxacin）に関 する。更に詳しくは、本発明は、下記の式Ｉを有する多形体およびそれらの両性 イオンの形の五水和物、並びにそれらの製造方法に関する。本発明は、更に、哺 乳動物の細菌感染の治療のための本発明の化合物の使用方法および該化合物を含 む薬剤組成物に関する。 前述のナフチリドン抗生物質の抗細菌活性は、１９９２年１１月１７日および １９９３年７月２０日にそれぞれ発行の米国特許第5,164,402号（′４０２特許 ）および同第5,229,396号（′３９６特許）で記載され、これら開示は、本明細 書中にそのまま援用される。前述の特許は、本出願と共通して譲渡される。 両性イオンの形のトロバフロキサシンは、薬物の懸濁液としての投与に有用で ある。 発明の概要 本発明の第一の実施態様により、式 を有するトロバフロキサシン両性イオン結晶形であって、 （ａ）次の特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ； （ｂ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す吸湿性第二多形体ＰII；および （ｃ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す五水和物であるトロバフロキサシン両性イオン五水和物 から成る群より選択される上記トロバフロキサシン両性イオン結晶形を提供する 。 本発明の第二の実施態様は、上記の非吸湿性多形体ＰＩ、吸湿性多形体ＰIIお よびその五水和物から成る群より選択される式Ｉを有するトロバフロキサシンの 両性イオンを製造する方法であって、 （Ａ）式Ｉを有する化合物の準安定形の水性懸濁液を、 （１）無極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させて、 請求項１に記載の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す該吸湿性多形体ＰIIを形成す る； （２）極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させる；ま たは （３）水で処理し、そして残留物を高温で自然乾燥させて母液を除去し、そ して残留物を恒量に達するまで室温で自然乾燥させて五水和物を形成する工程； または （Ｂ）吸湿性第二多形体ＰIIを、還流する極性溶媒で処理して、非吸湿性第一 多形体ＰＩを形成すること を含む上記方法に関する。 本発明の第三の実施態様により、式Ｉを有するトロバフロキサシンの両性イオ ンの準安定形を製造する方法であって、 （ａ）トロバフロキサシンの酸性塩を塩基で処理して、その混合物のｐＨを高 温において７．５〜８．５まで上昇させ、その母液を除去し、結晶を水で洗浄し 、そして結晶を約３５〜約４０℃で真空乾燥させること；または （ｂ）式 （式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で あり；そして Ｂは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選 択されるカルボン酸保護基である） を有する化合物をアミンおよび／またはカルボン酸脱保護剤でそれぞれ処理する ことによる上記方法を提供する。 本発明の第四の実施態様は、哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、該 哺乳動物に対して細菌感染治療有効量の上記の式Ｉの化合物を投与することを含 む上記方法を提供する。 本発明の第五の実施態様により、哺乳動物の細菌感染を治療するための組成物 であって、細菌感染治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を 含む上記組成物を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、式 を有する抗生物質トロバフロキサシンの安定な両性イオン形を含む化合物に関す る。更に詳しくは、本発明は、 （ａ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ； （ｂ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す吸湿性第二多形体ＰII；および （ｃ）上記の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す五水和物トロバフロキサシン両 性イオン五水和物 から選択される式Ｉの化合物に関する。 本発明は、更に、次の反応スキームで図示される式Ｉの化合物の製造方法に関 する。 スキーム１で示されたように、Ｘが、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無 機酸；スルホン酸などの有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ｐ −トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ、トシル酸）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ、メ シル酸）およびトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリ酸）；およびカルボン 酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、 フマル酸、コハク酸およびリンゴ酸から形成されるものから選択される陰イオン であるトロバフロキサシン塩１は、化合物１を含むスラリーのｐＨを、約４５〜 約５５℃の範囲の温度において水性塩基溶液を用いて約７．５〜８．５のｐＨま で上昇させることによって準安定両性イオン形２へ変換される。好ましい塩はメ シレートである。本発明のこの態様の実施で有用な塩基としては、アルカリまた はアルカリ土類水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの無機塩基並びにトリ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルアミン、ピリジンおよびモルホリンなどの有機塩基がある。好 ましい水性塩基は、飽和重炭酸ナトリウムである。次に、湿潤した生成物を、約 ３５〜約４０℃の温度において恒量まで真空乾燥させる。 或いは、スキーム２で示されたように、化合物２は、式 （式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で あり；そして Ｂは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選 択されるカルボン酸保護基である） を有するトロバフロキサシン塩１の保護された前駆物質６から、アミンおよび／ またはカルボン酸脱保護剤をそれぞれ用いて直接的に製造することができる。 Ａが水素であり且つＢがエチルである好ましい化合物６は、ＮａＯＨの極性溶 媒中溶液を高温で用いる処理によって化合物２へ変換される。好ましい溶媒はメ タノールであり、そして温度はその溶媒の還流温度である。次に、溶液のｐＨを 希ＨＣｌで約５．５〜８．０に調整した後、飽和水性ＮａＨＣＯ₃を加えて、そ のｐＨを約７．５〜８．５に調整した。生成物は上記のように回収された。 準安定トロバフロキサシン両性イオン２は、炭化水素などの無極性溶媒での処 理によって吸湿性多形体ＰII４へ変換される。好ましい炭化水素はヘキサンであ る。残留水を共沸除去し、そして生成物を約３５〜約４０℃で真空乾燥させる。 水痕跡の共沸除去に有用な溶媒としては、ヘキサンおよびオクタンなどの無極性 脂肪族炭化水素並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素がある。好 ましい溶媒は脂肪族炭化水素であり、最も好ましくは、ヘキサンである。 非吸湿性多形体ＰＩ３は、化合物２から、極性溶媒で処理した後、水の共沸除 去および約３０〜約４０℃での真空乾燥によって製造することができる。この変 換に有用な極性溶媒としては、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルカルボン酸および（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノールの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエステルがある。好ましい溶媒は酢 酸エチルである。 或いは、化合物３は、化合物４を上記のように還流する極性溶媒で処理するこ とによって化合物４から製造することができる。好ましい溶媒は酢酸エチルであ る。 式Ｉを有する化合物の五水和物である化合物５は、化合物１の湿潤結晶を室温 で恒量に達するまで自然乾燥させることによって製造される。或いは、化合物５ は、化合物４から、一定の水吸収量が得られるまで水で処理することによって製 造することができる。化合物３は、水に対する暴露によって化合物５へ変換され ることはない。 本発明の抗細菌性化合物、すなわち、多形体ＰＩ、多形体ＰIIおよび五水和物 （以下、「活性化合物」）は、広範囲の細菌感染を有する動物およびヒトの治療 において有用である。それらは、グラム陽性細菌株を処置する場合に特に有用で ある。 活性化合物は単独で投与しうるが、一般的には、予定の投与経路および標準的 な薬剤実務に関して選択された薬剤担体との混合物で投与されるであろう。例え ば、それらは、経口によってすなわちデンプン若しくはラクトースのような賦形 剤を含有する錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混合物でのカプセ ル剤で、または着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁剤の 形で投与することができる。動物の場合、それらは、好都合に、動物用飼料また は飲料水中に約５〜約５０００ｐｐｍ、好ましくは、約２５〜約５００ｐｐｍの 濃度で含まれる。それらは、非経口で、例えば、筋肉内、静脈内または皮下に注 射することができる。非経口投与用に、それらは、他の溶質、例えば、溶液を等 張にするのに充分な塩またはグルコースを含むことができる滅菌水性溶液の形で 最もよく用いられる。動物の場合、式Ｉの化合物は、筋肉内または皮下に、１日 １回の量でまたは３回までの分割量で与えられる約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ 日、好都合には約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる 。 活性化合物は、細菌性疾患の治療のためにヒトに対して経口かまたは非経口経 路によって投与することができる。それらは、１回量でまたは３回までの分割量 で与えられる約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／ ｋｇ／日の用量で経口投与できる。筋肉内または静脈内投与用の用量は、約０． １〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好都合には０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋 肉内投与は１回量であってよいしまたは３回までの分割量であってよいが、静脈 内投与は連続的な点滴注入法を含むことができる。当業者に知られる通り、治療 される対象の体重および症状並びに選択される具体的な投与経路に応じて必然的 に変更があるであろう。 本発明の化合物の抗細菌活性は、Ｅ．スティアス（Steers）ら，Antibiotics and Chemotherapy,9,307(1959)によって記載された標準的な in vitro 細菌試験 法であるスティアのレプリカ法にしたがって試験することによって示される。 次の実施例は、本発明の方法および化合物を例証する。しかしながら、本発明 が具体的な実施例に制限されないことは理解されるであろう。 実施例１ トロバフロキサシン両性イオン準安定形 Ａ．トロバフロキサシンメシレート（′４０２特許の実施例１３Ｂにしたがっ て製造された）（２０ｇ）を、脱塩水（１００ｍＬ）と一緒に撹拌した。その結 晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によ ってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリーを約５０℃で３０ 分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間撹拌した。結晶を 濾過によって単離し、そして脱塩水（２７ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を脱塩水 （１００ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で約１時間撹拌した後、約２０℃まで 冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶を母液から濾過し、脱塩水（ 約２７ｍＬ）で洗浄し、そして約４０℃において恒量まで真空乾燥させて標題生 成物を生成したが、これは、分析によって２．５％残留水を含んでいた。収量１ ６．２５ｇ、９７％。 Ｂ．トロバフロキサシンのエチルエステル（その開示が本明細書中にそのまま 援用される１９９５年６月１５日出願の同時係属米国特許出願第08/490827号の 方法にしたがって製造された。前述の特許は、本出願と共通して譲渡される。） （１０ｇ）を、メタノール（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および水酸化ナトリウ ムペレット（１．８ｇ）と一緒に撹拌した。得られた混合物を還流するまで約７ ２℃で加熱して溶液を形成した。その溶液を約２５℃まで冷却し、そしてそのｐ Ｈを６Ｎ塩酸の添加によって約７．５に調整してスラリーを形成した。飽和重炭 酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そしてそのスラリーを約２５℃で３０分 間撹拌した。標題生成物を単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして約４５℃で 真空乾燥させた。収量７．７２ｇ、８２．５％。 実施例２ トロバフロキサシン両性イオン多形体ＰＩ（非吸湿形） トロバフロキサシンメシレート（７５ｇ）を、脱塩水（３７５ｍＬ）と一緒に 撹拌した。その結晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウ ム溶液の添加によってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリー を約５０℃で３０分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間 撹拌した。結晶を濾過によって単離し、そして脱塩水（１００ｍＬ）で洗浄した 。湿潤結晶を脱塩水（３７５ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で１時間撹拌した 後、約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶性生成物を 母液から濾過し、脱塩水（約１００ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を酢酸エチル（ １１２５ｍＬ）と一緒に撹拌し、そして得られたスラリーを還流するまで加熱し 、そして水を共沸除去した。本質的に無水のスラリーを約２５℃まで冷却し、結 晶を濾過によって単離し、そして４０℃において溶媒が全て除去されるまで真空 乾燥させて標題生成物を与えた。収量６０．９ｇ、９４％。 生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とする。 実施例３ トロバフロキサシン両性イオン吸湿性多形体ＰII 実施例１、項目Ａの標題生成物（５ｇ）を、ヘキサン（１５０ｍＬ）と混合し てスラリーを形成した。そのスラリーを還流するまで加熱し、そして微量の残留 水を共沸除去した。４時間還流後、結晶スラリーを約２５℃まで冷却し、濾過に よって単離し、そして約４０℃において恒量まで真空乾燥させた。収量４．７ｇ 、９４％。標題生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とした。 実施例４ トロバフロキサシン両性イオン五水和物 トロバフロキサシンメシレート（５０ｇ）を、脱塩水（２５０ｍＬ）と一緒に 撹拌した。その結晶スラリーを約５０℃まで加熱し、そして飽和重炭酸ナトリウ ム溶液の添加によってそのスラリーのｐＨを約８．０に調整した。そのスラリー を約５０℃で３０分間保持し、約２５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間 撹拌した。結晶を濾過によって単離し、そして脱塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。 湿潤結晶を脱塩水（２５０ｍＬ）中に懸濁させ且つ約５０℃で１時間撹拌した後 、約２０℃まで冷却し、そしてこの温度で約１時間撹拌した。結晶性生成物を母 液から濾過し、脱塩水（約７０ｍＬ）で洗浄した。湿潤結晶を室温で恒量まで自 然乾燥させて標題生成物を生成したが、これは、分析によって１７．６％の水を 含んでいた。収量４８．４ｇ、８４％。 標題生成物は、上記のＸ線粉末回折図形を特徴とした。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年４月１５日 【補正内容】 特許請求の範囲を以下のように補正する。 『 １． 式 を有するトロバフロキサシン両性イオン結晶形であって、 （ａ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ； （ｂ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す吸湿性第二多形体ＰII；および （ｃ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す五水和物であるトロバフロキサシン両性イオン五水和物 から成る群より選択される上記トロバフロキサシン両性イオン結晶形。 ２． 前記非吸湿性第一多形体ＰＩから成る請求項１に記載の化合物。 ３． 前記吸湿性第二多形体ＰIIから成る請求項１に記載の化合物。 ４． 前記五水和物から成る請求項１に記載の化合物。 ５． 前記準安定形から成る請求項１に記載の化合物。 ６． 非吸湿性多形体ＰＩ、吸湿性多形体ＰIIおよびその五水和物から成る群 より選択される式Ｉ を有する化合物を製造する方法であって、 Ａ．式Ｉを有する化合物の準安定形の水性懸濁液を、 （１）無極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させて、 請求項１に記載の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す該吸湿性多形体ＰIIを形成す る； （２）極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させる；ま たは （３）水で処理し、そして残留物を高温で自然乾燥させで母液を除去し、そ して残留物を恒量に達するまで室温で自然乾燥させて五水和物を形成する工程； または Ｂ．吸湿性第二多形体ＰIIを、還流する極性溶媒で処理して、非吸湿性第一多 形体ＰＩを形成すること を含む上記方法。 ７． 式Ｉを有する化合物の準安定形を、 （ａ）トロバフロキサシンの酸性塩を塩基で処理して、その混合物のｐＨを高 温において７．５〜８．５まで上昇させること；または （ｂ）式 （式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で あり；そしてＢは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルから選択されるカルボン酸保護基である） を有する化含物をアミンおよび／またはカルボン酸脱保護剤でそれぞれ処理する ことによって製造する請求項６に記載の方法。 ８． 無溶媒がヘキサンである請求項６の工程（ａ）に記載の方法。 ９． 極性溶媒が酢酸エチルである請求項６の工程（ｂ）に記載の方法。 １０．Ａが、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンシルなどのアミン保護基で ある請求項７に記載の方法。 １１．前記化合物が、Ｂが水素であり且つＡが、ベンジル、ｔ−ブチルおよび （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される請求項７に記載の方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ノーリス，ティモシー アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，フライアー・タック・ ドライブ 27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 を有するトロバフロキサシン両性イオン結晶形であって、 （ａ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す非吸湿性第一多形体ＰＩ； （ｂ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す吸湿性第二多形体ＰII；および （ｃ）特徴的なＸ線粉末回折図形 を示す五水和物であるトロバフロキサシン両性イオン五水和物 から成る群より選択される上記トロバフロキサシン両性イオン結晶形。 ２． 前記非吸湿性第一多形体ＰＩから成る請求項１に記載の化合物。 ３． 前記吸湿性第二多形体ＰIIから成る請求項１に記載の化合物。 ４． 前記五水和物から成る請求項１に記載の化合物。 ５． 前記準安定形から成る請求項１に記載の化合物。 ６． 非吸湿性多形体ＰＩ、吸湿性多形体ＰIIおよびその五水和物から成る群 より選択される式Ｉ を有する化合物を製造する方法であって、 Ａ．式Ｉを有する化合物の準安定形の水性懸濁液を、 （１）無極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させて、 請求項１に記載の特徴的なＸ線粉末回折図形を示す該吸湿性多形体ＰIIを形成す る； （２）極性溶媒で処理した後、残留水を共沸除去し且つ真空乾燥させる；ま たは （３）水で処理し、そして残留物を高温で自然乾燥させて母液を除去し、そ して残留物を恒量に達するまで室温で自然乾燥させて五水和物を形成する工程； または Ｂ．吸湿性第二多形体ＰIIを、還流する極性溶媒で処理して、非吸湿性第一多 形体ＰＩを形成すること を含む上記方法。 ７． 式Ｉを有する化合物の準安定形を、 （ａ）トロバフロキサシンの酸性塩を塩基で処理して、その混合物のｐＨを高 温において７．５〜８．５まで上昇させること；または （ｂ）式 （式中、Ａは、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で あり；そしてＢは、水素または、ベンジル、ｔ−ブチルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルから選択されるカルボン酸保護基である） を有する化合物をアミンおよび／またはカルボン酸脱保護剤でそれぞれ処理する ことによって製造する請求項６に記載の方法。 ８． 無溶媒がヘキサンである請求項６の工程（ａ）に記載の方法。 ９． 極性溶媒が酢酸エチルである請求項６の工程（ｂ）に記載の方法。 １０．哺乳動物の細菌感染を治療する方法であって、該哺乳動物に対して細菌 感染治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 １１．前記化合物が非吸湿性第一多形体ＰＩである請求項１０に記載の方法。 １２．前記化合物が吸湿性第二多形体ＰIIである請求項１０に記載の方法。 １３．前記化合物がトロバフロキサシン両性イオン五水和物である請求項１０ に記載の方法。 １４．哺乳動物の細菌感染を治療するための組成物であって、細菌感染治療有 効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記組成物 。 １５．前記化合物が非吸湿性第一多形体ＰＩである請求項１４に記載の組成物 。 １６．前記化合物が吸湿性第二多形体ＰIIである請求項１４に記載の組成物。 １７．前記化合物がトロバフロキサシン両性イオン五水和物である請求項１４ に記載の組成物。 １８．前記組成物が懸濁液である請求項１４に記載の組成物。 １９．Ａが、水素または、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル ボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルおよびベンジルなどのアミン保護基で ある請求項７に記載の方法。 ２０．前記化合物が、Ｂが水素であり且つＡが、ベンジル、ｔ−ブチルおよび （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される請求項７に記載の方法。