JPH10512251A - 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、（ｉ）Ｒ_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールであるＲ₅基を示し、Ｒ_bは式（ａ）： ［式中、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換または置換されていなくてよい）を示し、あるいは、ＸはＮＲ_sＲ_t基（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルを示し、あるいは、Ｒ_sおよびＲ_tは、いっしょに複素環式基を形成するかもしれない）を示し、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを示す］で示される部分を示すか、または、（ii）Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の基を示し、Ｒ_bは先に定義されたＲ₅を示す、かのいずれかで；Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、所望により置換されてよいアリールオキシ、所望により置換されてよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルを示し、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇は、いっしょにメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを示し；Ｒ₈は、水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルを示す］で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物；そのような化合物の製法、そのような化合物からなる医薬組成物、および医学におけるそのような化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗鬆症の治療に有用なインドール誘導体 本発明は、ある新規な化合物、そのような化合物の製法、そのような化合物を 含有する医薬組成物ならびに、そのような化合物および組成物の医薬における使 用に関する。 驚くべきことに、あるインドール誘導体が、破骨細胞Ｈ⁺−ＡＴＰｓａｅを阻 害することによって、骨吸収を減少させることを示され、従って、骨粗鬆症およ び関連するオステオペニア疾患の治療および／または予防のための使用の可能性 を有することが見いだされた。これらの化合物は、また、抗腫瘍性活性、抗ウイ ルス活性（例えば、セリムキ森林(Semliki Forest)、水疱性口炎(Vesicular Sto matitis )、ニューカッスル病(Newcastle Disease)、インフルエンザＡおよびＢ(Influenza A and B)、ＨＩＶウイルスに対する）、抗潰瘍性活性（例えば、その 化合物は、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)によって引き起こされ た慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有効かもしれない）、免疫抑制活性、抗脂 肪血症活性、抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、ＡＩＤＳおよびアルツハイ マー病の治療に有効であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合 物は、また、血管形成の阻害、すなわちリウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、乾 癬および充実性腫瘍のような様々な型の病態（血管形成疾患）において観察され る新しい血管の形成を阻害することに有効であると考えられている。 従って、本発明は式（Ｉ）： ［式中、（ｉ）Ｒ_aは、水素、アルキルまたは所望により置換されてもよいアリ ールであるＲ₅基を示し、Ｒ_bは式（ａ）： ［式中、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換また は置換されていなくてよい）を示し、あるいは、ＸはＮＲ_sＲ_t基（ここで、Ｒ_s およびＲ_tはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、所望により置 換されてよいアルケニル、所望により置換されてよいアリール、所望により置換 されてよいアリールアルキル、所望により置換されてよい複素環式基または所望 により置換されてよいヘテロシクリルアルキル基を示し、あるいは、Ｒ_sおよび Ｒ_tは、いっしょに複素環式基を形成するかもしれない）を示し、Ｒ₁はアルキル または置換もしくは非置換のアリール基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ 独立して、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを示す］で示される部 分を示すか、 （ii）Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の基を示し、Ｒ_bは先に定義されたＲ₅を示 す、かのいずれかで； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、所 望により置換されてよいアリールオキシ、所望により置換されてよいベンジルオ キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモ イル、アルキルカルバモイルを示し、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇は、いっしょにメ チレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを示し； Ｒ₈は、水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒド ロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイ ルまたはアミノスルホニルを示す］ で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を提供する。 一の態様において、好ましくは、Ｒ_aは水素、アルキルまたは所望により置換 されてもよいアリールであるＲ₅基を示し、Ｒ_bは式（ａ）の部分を示す。 さらなる態様において、Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の部分を示し、Ｒ_bは先 に定義されたＲ₅を示す。 一の態様においてＲ₁は、アルキルあるいは置換または非置換フェニルを示す 。 適当には、Ｒ₁はＣ_1-4アルキル基、例えばメチルまたはエチルを示す。 好ましくは、Ｒ₁は、メチルを示す。 一の態様において、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル またはフェニルを示す。 Ｒ₂の例は、水素およびメチルを包含する。 適当には、Ｒ₂は水素を示す。 Ｒ₃の例は、水素およびエチルを包含する。 適当には、Ｒ₃は水素を示す。 Ｒ₄の例は、水素、プロピルおよびフェニルを包含する。 適当には、Ｒ₄は水素を示す。 一の態様において、Ｒ₅は、水素、アルキルあるいは、置換された、または適 当には置換されていないフェニルである。 Ｒ₅の例は、水素、エチルおよび４−メトキシフェニルを包含する。 適当には、Ｒ₅は水素である。 一の態様においてＲ₆およびＲ₇は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ア ミノ、アルコキシ、所望により置換されてもよいフェニルオキシ、所望により置 換されてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ト リフルオロメチル、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバ モイル、アルキルカルバモイルを示し、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇はいっしょに、 メチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを示す。 適当には、Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立して、アルコキシ、ハロ、トリフル オロメチル、ニトロおよびアルキルを示す。 Ｒ₆またはＲ₇がアルコキシを示すとき、該アルコキシ基は適当には、Ｃ_1-6ア ルコキシ、例えばメトキシである。 Ｒ₆あるいはＲ₇がハロを示すとき、該ハロ基は適当には、フルオロまたはクロ ロ基である。 Ｒ₆またはＲ₇がアルキルを示すとき、該アルキル基は適当には、Ｃ_1-6アルキ ル、例えばブチル基である。 Ｒ₆あるいはＲ₇のふさわしい置換部位は、４、５、６または７位、特に５また は６位である。 Ｒ₆またはＲ₇のどちらも、水素を示さないとき、二置換のための好ましい部位 は、５および６位である。 Ｒ₆およびＲ₇についての好ましい基は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、お よびアルコキシである。 一の態様において、Ｒ₆は水素であり、Ｒ₆またはＲ₇は、水素、アルコキシ、 ハロ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびアルキルを示す。 さらなる態様において、Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ、水素、ハロおよびアルコ キシから選択され、例は、Ｒ₆がハロであってＲ₇がハロであり；Ｒ₆がハロであ ってＲ₇がアルキルであり；Ｒ₆がアルコキシであってＲ₇がアルコキシであるも のを包含する。 好ましい態様において、Ｒ₆はハロ、特に５−ハロであり、Ｒ₇はハロ、特に６ −ハロである。 最も好ましくは、Ｒ₆はクロロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇はクロロ、特に６ −クロロである。 Ｒ₈の例は、水素、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルを包含する。 適当には、Ｒ₈は水素を示す。 Ｘがアルコキシ基を示すとき、そのアルキル基は好ましくは、置換されていな いアルキル基である。 適当には、Ｘは先に定義された基、ＮＲ_sＲ_tを示す。 一の態様において、Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換 アルキル、所望により置換されてよいアルケニル、所望により置換されてよいア ーリル、所望により置換されてよいアリールアルキル、所望により置換されてよ い複素環式基または所望により置換されてよいヘテロシクリルアルキル基を示す 。 さらなる態様において、Ｒ_sおよびＲ_tはいっしょに、複素環式基を示す。 Ｒ_sまたはＲ_tがアルキルまたは置換アルキルを示すとき、適当なアルキル基は Ｃ_1-6アルキル基、例えばＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄およびＣ₅アルキル基、特にエチル 、プロピルまたはブチルである。 Ｒ_sあるいはＲ_tが置換アルキルを示すとき、好ましい基は、２−（ジアルキル アミノ）エチルまたは３−（ジアルキルアミノ）プロピルまたは４−（ジアルキ ルアミノ）ブチルまたはヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルまた はヘテロシクリルプロピル基である。 Ｒ_sあるいはＲ_tがアルケニルまたは置換アルケニルを示すとき、適当なアルケ ニル基は、Ｃ_2-6アルゲニル基、例えばＣ₅アルケニル基である。 Ｒ_sあるいはＲ_tがアリールまたは置換アリールを示すとき、適当なアリール基 はフェニル基である。 一の好ましい態様において、Ｒ_tは水素である。 適当な複素環式基は、単環飽和複素環式基、単環不飽和複素環式基、縮合環複 素環式基を含む。 縮合環複素環式基は、スピロ複素環式基を含む。 適当な単環不飽和複素環式基は、５−、６−または７−員環を包含する。 適当な５−員単環不飽和複素環式基は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラ ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサ ゾリル、フラザニル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基であり、または４，５ −ジヒドロ−１，３−チアゾル−２−イル、１Ｈ−イミダゾリニル、ピロリニル 、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル基のよう な部分的に飽和されたその誘導体である。 適当な６−員単環不飽和複素環式基は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ ル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、１，２−または１，３−または １，４−オキサジニル、１，２−または１，３−または１，４−チアジニル、お よびピラニル基であり、あるいは１，２−または１，３−または１，４−ジヒド ロオキサジニル、１，４−ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロ ピラジニルまたはジヒドロピリミジニルのような部分的に飽和されたその誘導体 である。 適当な７−員単環不飽和複素環式基は、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピ ニル、チアゼピニル、オキサゼピニル、または部分的に飽和されたその誘導体で ある。 適当な、単環飽和複素環式基は、５−、６−または７−員環を包含する。 適当な５−員単環飽和複素環式基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラ ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロフラ ニル基である。 適当な６−員単環飽和複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒ ドロピラニル、１，３−ジオキサシクロヘキシル、テトラヒドロ−１，４−チア ジニル、モルホリニルおよびモルホリノ基である。 適当な７−員単環飽和複素環式基は、ヘキサメチレンイミニル、オキセパニル およびチエパニルである。 適当な縮合環複素環式基は、縮合飽和環、縮合不飽和環および不飽和環に縮合 した飽和環を包含する。 縮合飽和環を有する適当な基は、キヌクリジル、８−アザビシクロ［３．２． １］オクチル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、１−アザビシクロ［３ ．３．３］ウンデシル、１，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルおよび１ ，５−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル基である。 縮合不飽和環を有する適当な基は、ピラゾ［３．４−ｄ］ピリミジニル、１， ２，５−チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ ピリジル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミ ジニル、７Ｈ−プリン−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエ ニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア ゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラ ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリ ジニル、およびβ−カルボリニル基である。 不飽和環に縮合した飽和環を有する適当な基は、テトラヒドロキノリル、４Ｈ −キノリジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、クロメニ ル、イソクロマニル、インドリニルおよびイソインドリニル基のようなベンゼン 環に縮合した基を包含する。 適当なスピロ複素環式基は、オキサスピロ［４．５］デシル、アザスピロ［４ ．５］デシル、１，２，４−トリアザスピロ［５．５］ウンデシル、１，４−ジ オキサ−９−アザスピロ［４．７］ドデシルおよび１−アザスピロ［５．５］ウ ンデシルを包含する。 Ｒ_sのための適当な基は、水素、Ｃ_1-5アルキル、モノ−ジ−およびトリ−ヒド ロオキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキ シアルキル、ビスホスホニルアルキル、（置換）アミノ−カルボキシアルキル、 ビスカルボエトキシ−ヒドロキシアルケニル、ジアルキルアミノアルキル、ピリ ジル、モノ−ジ−およびトリ−アルコキシピリジル、ジアルキルアミノアルコキ シピリジル、アリールオキシピリジル、アミノピリジル、置換ピペラジニル、キ ヌクリジル、飽和ヘテロシクリルアルキル、置換ピペリジニル、（ジ）アザビシ クロアルキル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェニルエチル、１−イミダ ゾリルアルキル、チアゾリル、（２−テトラヒドロイソキノリニル）アルキル、 １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、７Ｈ−プリン−２−イル 、ピリジルアルキル、（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イルアルキル、置 換ピリダジニル、置換ピラジニル、置換ピリミジニル、キノリル、イソキノリル 、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルを含む。 Ｒ_sのための好ましい基は、ジエチルアミノプロピル、３−アミノ−３−カル ボキシピロピル、４−アミノ−４−カルボキシブチル、３−ピリジル、ジエチル アミノエチル、３−キヌクリジル（または１−アザビシクロ［２．２．２］オク タン−３−イル）、モルホリノプロピル、ピペリジノプロピル、１−メチル−２ −ピロリジニルエチル、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル、２ −メトキシ−５−ピリジル、２−メチルピペリジノプロピル、８−メチル−８− アザビシクロ［３．２．１］オクト−３β−イル、１−メチル−４−ピペリジニ ル、１Ｈ−ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル 、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリジニルメチル、２−メトキシ−４ −ピリジル、１−エチル−３−ピペリジニル、３−［４−（２−ピリミジニル） ピペラジン−１−イル］プロピルを包含する。 Ｒ_fのための適当な基は、水素、メチル、Ｃ_2-5アルキル、２−ヒドロキシエチ ル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボメトキシメチル、４−ヒド ロキシブチルおよび２，３−ジヒドロキシプロピル、特に水素を含む。 一の好ましい態様において、Ｒ_fは水素を示す。 本発明の個々の例は、実施例番号、４、６、２６、３３、３４、４４、４６、 ５０、５１、５３、５４、５６、５７、５９、６４、６６、７０、７１、８４、 ８７、９６、９７、１００および１０３の化合物である。 本明細書中で使用する場合、”アルキル”という用語は、メチル、エチル、ｎ −およびｉｓｏ−プロピル、およびｎ−ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペン チル基のような、１ないし１２個、適当には１ないし６個、好ましくは１ないし ４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、また、アルコキ シまたはアルカノイル基のような他の基の一部を形成するアルキル基をも包含す る。 アルキル基の適当な任意の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、式ＮＲ_uＲ_v（ ここで、Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立して、水素、所望により置換されてよいア ルキル、所望により置換されてよいシクロアルキル、所望により置換されてよい アリール、所望により置換されてよいアリールアルキル、所望により置換されて よいヘテロシクリル、所望により置換されてよいヘテロシクリルアルキル、カル ボキシ、カルボキシアルキル、またはアルコキシカルボニル、ニトロを示す。あ るいは、Ｒ_uおよびＲ_vはいっしょに、所望により置換されてよい複素環式環を形 成する）で示される基、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、モノ−および ジ−アルキルホスホネート、所望により置換されてよいアリール、および所望に より置換されてよいヘテロシクリルを包含する。 好ましいアルキル置換基は、ＮＲ_uＲ_v（ここで、Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立 して、水素、所望により置換されてよいアリール、所望により置換されてよいア リールアルキル、所望により置換されてよいヘテロシクリル、所望により置換さ れてよいヘテロシクリルアルキルを示す。または、Ｒ_uおよびＲ_vはいっしょに、 所望により置換されてよい複素環式環を形成する）である。 Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキル、特にＣ_1-4アルキルを示すとき、個々の基は、 式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）： （ここで、Ａはアルキル、適当にはＣ_1-3アルキルを示し、Ａ₁はアルキル、適当 にはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eはそれぞれ独立して、 水素、アルキルまたはアリールを示し、Ｒ_uおよびＲ_vは前記と同意義である）で 示される基である。 本明細書中で使用する場合、”アルケニル”という用語は、２ないし１２、適 当には２ないし６個の炭素を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を包含し、ま た、他の基の一部を形成するような基、例えば、２−ブテニル基のようなブテニ ル基を包含する。 いずれのアルケニル基の適当な任意の置換基は、前記したアルキル置換基を含 む。 本明細書中で使用する場合、”アリール”という用語は、フェニルおよびナフ チル、特にフェニルを含む。 いずれのアリール基の適当な任意の置換基は、アルキル、置換アルキル、アル コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニト ロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミ ノから選択される５置換基まで、適当には３置換基までを包含する。 いずれのアリール基の好ましい任意の置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メ トキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキ シメトキシ、ピリジロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミ ノメチル、モルホリノ、ビス（カルボエトキシ）ヒドロキシメチルから選択され る。 適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基のようなアリ ールＣ_1-3−アルキル基、特にベンジルを含む。 好ましくは、置換アラルキル基は、アリール基において置換される。 本明細書中で使用する場合、”ヘテロシクリル”あるいは”複素環式（ヘテロ シクリック）”という用語は、それぞれの環が、Ｏ、ＳもしくはＮから選択され る１、２または３個のヘテロ原子を含む、４ないし１１個の環原子、特に５ない し８、好ましくは５、６または７個を有する飽和または不飽和の単またはスピロ を含む縮合環複素環式基を含む。 いずれのヘテロシクリルあるいは複素環式基のための適当な任意の置換基は、 アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−また はジ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキ シアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキ ル、アリール、アリールオキシおよびヘテロシクリルから選択される５置換基ま で、適当には３置換基まで、を包含する。 いずれのヘテロシクリルまたは複素環式基のための好ましい任意の置換基は、 イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピ ロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジロキシ、フルオロ、クロロ、ア ミノ、ジエチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルボエトキシ）ヒ ドロキシメチルから選択される。 疑いを回避するために、”複素環式（ヘテロシリック）”に対する本明細書の 言及は、”ヘテロシクリル”に対する言及を含む。 本明細書中で使用する場合、”ハロ”という用語は、フルオロ、クロロおよび ブロモ、適当にはフルオロおよびクロロ、好ましくはクロロを含む。 式（Ｉ）の化合物、例えばＲ₁−Ｒ₈がキラルアルキル鎖を含むような化合物の ある炭素原子は、キラル炭素原子であり、従って式（Ｉ）の化合物の立体異性体 を提供するかもしれない。本発明は、鏡像体およびラセミ体を含むその混合体を 包含する式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型に及ぶ。それぞれの立体異性型は 、従来法によって他から分離または分割されるか、あるいは、いずれの得られた 異性体も従来の立体特異性のまたは不対称の合成によって得られる。 式（Ｉ）の化合物は、また、２つの二重結合を有し、従って１またはそれ以上 の幾何異性体において存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合体を含む 、その化合物の全てのそのような異性型に及ぶ。その異なる異性型は、従来法に よって他から１つを分離してもよく、または、いずれの得られた異性体も従来の 合成方法によって得てもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な塩は、医薬上許容され る塩である。 適当な医薬上許容される塩は、酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。 適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、オル トリン酸または硫酸との塩、あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、トルエ ンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コ ハク酸、サルチル酸、マレイン酸またはアセチルサルチル酸との塩を包含する。 カルボキシ基の適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えばアルミニウム、 ナトリウムまたはカリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム あるいはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩または 、例えばトリエチルアミンのようなＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチ ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒド ロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルアミン、ジシクロ ヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの、あるいはプロカイン、１， ４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア ビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ− メチルグルカミンまたはピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン 型の塩基との置換アンモニウム塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物 である。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）の化合 物そのものの調製における中間体として、および本発明のそのような他の態様型 として有用であるかもしれない。 式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物は： （ａ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_aは水素、アルキルまた所望により置換 されてもよいアリールを示し、Ｒ_bは先に定義された式（ａ）の基を示す）の場 合、式（II）： （ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、式（Ｉ）に関して定義された の基に変換する能力のある試薬と反応させることによって；または （ｂ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の基を示し 、Ｒ_bは、水素、アルキルまたは所望により置換されてよいアリールを示す）の 場合、式（III）： （ここで、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、式（Ｉ）に関して先に定義された通り である）で示される化合物を式（IV）： （ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義され た通りであり、Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル基である）で示される化合物で処理し；そ の後、必要に応じて、１またはそれ以上の以下の反応： （ｉ） 式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換； （ii） いずれかの保護基の除去； （iii） そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製 を行うことによって、調製されてもよい。 た式（ａ）の基に変換する能力のある適当な試薬は、ウィッティヒまたはホルナ ー−エモンス試薬のようなＣ＝Ｏ結合の炭素−炭素二重結合への変換に利用され る従来の試薬、例えば式（Ｖ）： （ここで、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義された通りであり、Ｘ₁は 式(Ｉ)に関して先に定義されたようなＸまたはそれに変換できる基を示し、Ｘ₂ は(Ｒ₉Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)−(ここでＲ₉は先に定義された通りである)またはＰｈ₃Ｐ−基 を示す）で示される試薬を包含する。 薬との間の反応は、適当な慣例の条件下で、選択された特別の試薬、例えば： その試薬が式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｘ₂は（Ｒ₉Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−である） であるとき、その反応は、従来のホルナー−エモンス条件下で、いずれの適当な 非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭 化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ま しくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなど、またはその混合物 、好ましくは無水溶媒を用いて、必要とする生成物の適当な形成率を与える温度 にて、都合よくは外界温度または高温度にて、例えば３０℃ないし１２０℃の範 囲 における温度で、行われ；好ましくは、その反応は塩基の存在下で行われる。最 後に前記した反応において使用する適当な塩基は、有機塩基、例えばブチルリチ ウム、ジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエ チルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、 １，５−ジアザビシクロ［５．４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５− ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および無機塩基、例え ば水素化ナトリウム；好ましくは水素化ナトリウムを包含し、一般にその反応は 、窒素のような不活性雰囲気下で行われる。 その試薬が式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｘ₂はＰｈ₃Ｐ−である）であるとき、 その反応は、従来のウィッティヒ条件下で行われる。通常、その反応は塩基存在 下、いずれの適当な非プロトン性溶媒中で行われる。適当な塩基は、有機塩基、 例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，５ −ジアザビシクロ［５．４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザ ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および無機塩基、例えば水素 化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、好ましくは水素化ナトリウムであ る。適当な溶媒は、このタイプの反応において使用する従来の溶媒、例えばベン ゼン、トルエンまたはキシレン等のような芳香族炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、 クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エチル酢酸、アセトニト リル、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合物、好ましくはジクロロメタンであ る。この反応は、必要とする生成物の適当な形成率を提供するいずれの温度にて 、都合よくは外界温度または高温度にて、例えば−２０℃から１４０℃の範囲の 温度、好ましくは、およそ室温から溶媒の還流温度の範囲で行われる。 式（III）の化合物と式（IV）のホルナーエモンス試薬の間の反応は、前記し たような伝統的なホルナーエモンス条件下で行われてもよい。 式（II）の化合物は、以下のスキーム（Ｉ） （ここで、いずれの後記する性質を条件として、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ およびＲ₈は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである）中に示された 反応順序に従って調製されてよい。 スキーム(Ｉ)中の反応は、適当な従来法を用いて行われてよい。例えば：Ｒ₂ ＝Ｈのとき、アルデヒド（VII）は式（VI）の脂肪族アルデヒドと、水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウムのような塩基存在下で反応でき、化合物（II）を提 供する。別法で、式(II)の化合物は、適当なホスホニウム塩（ルートＡ）と式(V III)のケト誘導体のウィッティヒ反応によって、当該分野において公知であり、 例えば”Ｔｈｅ Ｗｉｔｔｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，Ｒ．Ａｄａｍｓ Ｅｄ ．，Ｖｏｌ．１４，ｐ．２７０（１９６５）またはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ ｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，４，６４５（１９６５）において記載されている反応条 件を用いて、調製されてよい。 式（VIII）の化合物の前記したホスホウニウム塩との反応は、塩基の存在下に おいて、いずれの適当な溶媒中で行われる。適当な塩基は、有機塩基、例えばト リエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ ＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１， ５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビ シ クロ［５．４．０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［２ ．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および無機塩基、例えば水素化ナトリウム 、炭酸セシウム、炭酸カリウムを包含する。適当な溶媒は、簡便に使用される溶 媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどのような芳香族炭化水素；Ｄ ＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エ チル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなど、あるいはその混合物を包含 する。好ましくは、その反応は、約−２０℃ないし１４０℃、好ましくは、およ そ室温ないし溶媒の還流温度の範囲における反応温度で行われる。 式（VIII）の化合物が置換カルボエトキシメチルホスホラン（スキーム（Ｉ） のルートＢ）と反応するとき、得られるカルボン酸エステルは、そのとき、還元 剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化ジイソブ チルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水素化リチウム（ＬｉＢＨ₄）のよ うな複合金属還元剤を用いて、いずれの適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メ チレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエステルまたはＴＨＦ中で、−３ ０℃ないし６０℃の範囲における温度のような必要とする生成物の適当な形成率 を提供するいずれの温度にて、例えば室温にて、対応するアルコールに変換され る。次に、その中間アルコールは、二酸化マンガン、過ヨードナン（デス−マー チン試薬）、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリジニウ ム（ＰＤＣ）または塩化オキサリンおよびＤＭＳＯの組合せ（スワン反応）、好 ましく二塩化メチレン中における二酸化マンガンのような酸化剤を用いて、アル デヒド(II)に酸化される。 Ｒ₂が−Ｈ以外、例えばアルキルであるとき、式（II）の化合物は、前記した （スキーム（Ｉ）のルートＡ）条件を用いる、適当なリンイリドまたはリン酸エ ステルとのウィッティヒまたはホルナー−エモンス反応によって、式（VIII）の 化合物から直接得られる。 式(VIII)の化合物が、ホルナー−エモンス反応を用いて、前記したリン酸エス テルと反応するとき、使用される実験条件は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．１９８１，４６１；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５，５６２（１９７１）； Ｊ． Ａｍ.Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１０２，１３９０(１９８０)；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ .，４４，７１９（１９７９）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，３９１；およ びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８２，２１８３において報告された ような従来の条件である。 式（IV）の化合物は、スキーム（II）において示される反応順序に従って調製 されてよい。 ここで、いずれの下記される性質を条件として、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ） に関して定義された通りであり、Ｒ₉は式（IV）に関して定義された通りであり 、Ｘ₁は式（Ｖ）に関して定義された通りである。 式（Ｘ）の化合物は、式（IX）の好ましくは無水、クロロアルデヒドまたはク ロロケトンと適当なホスホニウム化合物の反応によって、ウィッティヒ反応につ いて前記した適当な慣例的操作を用いて調製され；中間化合物（Ｘ）の記載した 化合物（IV）への変換は、適当なトリアルキル亜リン酸塩（Ｒ₉Ｏ）₃Ｐ（ここで 、Ｒ₉は前記した通りである）との反応によって行われ、その反応は、いずれの 簡便に使用される溶媒、好ましくは亜リン酸トリアルキル中で、適当な反応温度 に て、好ましくはその溶媒の沸点にて行われる。例えばスキーム（III）から：ク ロロアセトアルデヒド（IX）を、クロロホルム中におけるＤＩＰＥＡ存在下で、 メチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミドと 用いて処理し、そうして得られた中間物質（Ｘ）を、亜リン酸トリメチル中での 還流によって、化合物（IV）に変換した。 式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム（III）に示す反応順序に従って調製す ることができる： ここで、いずれの下記する性質を条件として、Ｒ₁およびＲ₉は、式（Ｉ）に関し て定義された通りであり、Ｘ₁は式（Ｖ）に関して定義された通りである。 出発物質は、商業的に利用でき、または当該分野において公知の方法、例えば Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｓ，ＶｏｌＩＤ，ｐ．９６(１９６５),Ｓ.Ｃｏｆｆｅｙ Ｅｄ.,Ｅｌｓｅｖｉｅ ｒｓにおいて報告された方法に従って調製される、式（XI）のα−アルコキシカ ルボン酸エステルである。式（XI）の化合物は、アゾビスイソブチロニトリルま たはベンゾイル過酸化物のような試薬を生じる基の存在下で、四塩化炭素、ベン ゼンのような適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で、−３０℃ないし８０℃の範囲 における温度にて、例えば室温にて、Ｎ−ハロイミド、例えばＮ−ブロモスクシ ニイ ミドと反応させる。そのような反応例は、文献、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ，４１，２８４６(１９７６)において見られる。得られる式（XII）のハロ化合 物は、そのとき、トリフェニルホスフィンかまたは亜リン酸トリアルキルＰ(Ｏ Ｒ₉)₃と反応させ、スキーム（III）に示したような、必要とする式（Ｖ）の化合 物が得られる。 式（XII）の化合物がトリフェニルホスフィンと反応するとき、その反応は、 いずれの簡便に使用される溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ベン ゼン、キシレン、または好ましくはトルエン中で、−３０℃ないし８０℃の範囲 における適当な反応温度にて、例えば室温にて、行われる（この変換の実施例は 、文献、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９７，１７１３（１９６４）におい報告さ れている）。 式（XII）の化合物が亜リン酸トリアルキルＰ（ＯＲ₉）₃と反応するとき、そ の反応は、いずれの簡便に使用される溶媒、好ましくはトリアルキルホスフィン 中で、適当な反応温度にて、好ましくはその溶媒の沸点にて、行われる（この変 換の実施例は、文献、例えばＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６９９，５ ３（１９６６）において報告されている）。 別法で、Ｒ₂が（Ｒ₉Ｏ）₂ＰＯである式（Ｖ）の化合物は、スキーム（III）に おいて記載された方法を用いて、式（XIII）のジアゾホスホノアセテートと式Ｒ₁ ＯＨ（ここで、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）のアルコール またはフェノールとの反応によって、ロジウム（II）アセテート存在下で、文献 、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，３１７７（１９９４）またはＴｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ，４８，３９９１（１９９２）において記載されているように、 調製されてもよい。 式(III)、(VII)および(VIII)の化合物は、公知化合物であるか、または、それ らは公知化合物の調製に使用する方法と類似の方法、例えばＪ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ ．，４７，７５７（１９８２）；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ，２２，１２１１（１ ９８４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，４４３（１９８８）において記載さ れている方法、を用いて調製される。 式（VI）、（IX）および（XI）の化合物は、公知化合物であるか、または、そ れらは、公知化合物の調製に使用する方法と類似の方法、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔ ｉｏｎ（１９８５），Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにおいて記載され ている方法、を用いて調製される。 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への適当な変換は、Ｘがヒドロ キシ基またはアルコキシ基を示す式（Ｉ）の化合物の、Ｘが別のアルコキシ基ま たは先に定義された式ＮＲ_sＲ_tの基を示す式（Ｉ）の化合物への変換を包含する 。そのような変換は、スキーム（IV）： （ここで、下記のいずれかの規定に従い、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈ およびＸは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ_s’はＲ_sまたはその保 護型であり、Ｒ_t’はＲｔまたはその保護型であり、Ｘがアルコキシ基であると き、Ｒ’はＸである）において示される。 式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換は、適当な従来の方法 を用いて行われてもよく；例えば、前記した、Ｘがヒドロキシ基またはアルコキ シ基を示す化合物の、Ｘが先に定義された式ＮＲ_sＲ_tの基または別のアルコキシ 基を示す化合物への変換は、以下に続く： （ｉ）Ｘがアルコキシであるとき、塩基加水分解によって、例えば水酸化カリウ ムを用いて、Ｘがヒドロキシである（Ｉ）の化合物が得られ、その後、(ａ)Ｘが 先に定義された式ＮＲ_sＲ_tの基を示す化合物を調製する場合、式ＨＮＲ_s’Ｒ_t’ (ここで、Ｒ_s’およびＲ_t’は先に定義された通りである)の化合物で処理するか 、または(ｂ)Ｘがアルコキシを示す式(Ｉ)の化合物を調製する場合、式Ｒ’ＯＨ （ここで、Ｒ’は必要とされるアルコキシ基である）の化合物で処理することに よって行われ；および、その後、所望により脱保護しても良く；あるいは （ii）Ｘがヒドロキシであるとき、（Ｉ）において前記した方法と類似の方法を 用いることによって、行われてもよい。 好ましくは、式ＨＮＲ_s’Ｒ_t’の化合物と、または式Ｒ’ＯＨの化合物との反 応は、カルボキシル基の活性化の後に起こる。 カルボキシル基は、従来法において、例えば、酸無水物、酸ハロゲン化物、酸 アジ化物または活性化されたエステル、例えば、シアノメチルエステル、チオフ ェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステ ル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル 、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、８ −ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ −ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、への変換によって活性化されてもよ く、あるいは、そのカルボキシル基は、カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジ シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−エチル−３−［３−（ジ メチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）を用いて、ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト リアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下かまたは非存在下のいずれかで、活性化されて もよく；あるいは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ウッドワード−Ｋ試 薬、 カストロ試薬またはイソオキサゾリウム塩を用いて活性化されてもよい。 活性化されたカルボキシル基のアミノ基またはアルコール性基との縮合は、塩 基存在下で、いずれの適当な溶媒中で行われても良い。適当な塩基は、有機塩基 、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、４−ジメチルアミ ノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４ ．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］− ５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ ＤＡＢＣＯ）、および炭，酸カリウムのような無機塩基を包含する。適当な溶媒 は、簡便に使用される溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ）、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニ トリル、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドおよ びその混合物を包含する。反応温度は、このタイプの縮合反応が行われる通常の 温度範囲内であり、一般に約−４０℃ないし約６０℃の範囲で、好ましくは約− ２０℃ないし約４０℃であってよい。 その反応が適当な縮合試薬、例えばカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジ イミダゾール、ウッドワード−Ｋ試薬、カストロ試薬などの存在下で行われると き、その縮合試薬は、好ましくは、出発物質の等モルないし約５倍もモル量であ り、その反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化 炭素、テトラクロロエタンなどのようなハロゲン化炭化水素；ジオキサン、ＴＨ Ｆ、ジメトキシエタンなどのようなエステル、アセトン、、メチルエチルケトン などのようなケトン；アセトニトリル、エチル酢酸、ＤＭＦ、ジメチルアセトア ミド、ＤＭＳＯなど、中で行われる。好ましくは、その縮合は、無水溶媒中で、 約−１０℃ないし６０℃、好ましくは約０℃ないし室温の範囲における反応温度 にて、行われる。 別法で、ＸがＯ−アルキルである式（Ｉ）の化合物の、ＸがＮＲ_sＲ_tである式 （Ｉ）の別の化合物への変換は、トリアルキルアルミニウム試薬、例えばトリメ チルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムの存在下で、公知の方法、例え ばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４８，４１７１(１９７７)において記 載されているような方法に従って、式(Ｉ)の該化合物を直接、式ＨＮＲ_s’Ｒ_t’ の化合物で処理することによって行われてもよく；もし必要ならば、脱保護また は、ＸがＮＲ_s’Ｒ_t’である式（Ｉ）の化合物の、ＸがＮＲ_sＲ_tである式（Ｉ） の化合物への変換を行う。 トリアルキルアルミニウム試薬は、一般に、前記されたような反応において、 出発物質の等モルないし約５倍のモル量、好ましくは２−３倍のモル量で使用さ れ、その反応は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭 素、テトラクロロエタンなどのようなハロゲン化炭化水素；ジオキサン、ＴＨＦ 、ジメトキシエタンなどのようなエステル中で行われる。好ましくは、その縮合 は、無水溶媒中で、一般に−２０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ないしそ の溶媒の還流温度の反応温度にて、行われる。 一般式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンは、当該分野においてアミンの調製法として公知の 方法を用いて、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｉｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏ ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．XI／１（１９７５）およびＶｏ ｌ．Ｅ１６ｄ／２（１９９２），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓ ｔｕｔｔｇａｒｔにおいて記載されているように、調製されてもよい。 特に、一般式ＨＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tの１つは、水素を示し、その 他は、先に定義されたような（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の基また はその個々の例を示す）のアミンは、スキーム（Ｖ）： ［式中、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、Ｒ_uおよびＲ_vは前記と同意義で あり、Ａは結合またはアリール鎖であり、Ｒ₁₀は水素（（ii）において）または ハロゲン（（iii）において）であり、Ｒ₁₁はアルキル基であり、Ｒ₁₂はアルキ ルまたはアリール基であり、ＬおよびＬ₁は脱離基、例えばハロゲンまたはメシ レートであり、Ｙはハロゲン、Ｙ₁は脱離基、例えばハロゲンであり、Ｙ₁および Ｙ₂はハロゲンのような脱離基、例えばＹ₁が塩素、Ｙ₂が臭素である］において 概説される方法に従って、調製される。 スキーム（Ｖ）に関しては： （ｉ）におけるアミド基の還元は、公知の方法、例えば、水素化アルミニウム リチウムのような混合水素化物の還元試薬を用いることによって、およびＯｒｇ Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｌｌ Ｖｏｌ ４ ５６４において記載された方法を用いて 、 適当に行われる。 （ii）におけるニトロピリジンの還元は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，４７ ４２（１９９３）において記載された方法を用いて、適当に行われる。 （ii）におけるヒドロキシ−ニトロピリジンのアルキル化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ．５５，２９６４（１９９０）において記載された方法を用いて行われて もよい。 （iii）における置換反応は、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔ ａ ４７（２），４５（１９６４）において記載された方法を用いて、適当に行 われる。 （iv）におけるケトンの還元的アミノ化は、ベンジルアミンを用いてイミン中 間体を得て、次にそれを公知の方法を用いて、ホウ水素化ナトリウムまたは水素 化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて還元することによって行うこと ができる。脱ベンジル化は、常法、例えば、木炭上のパラジウムのような触媒存 在下で水素を用いて、再び行われ得る。 （ｖ）におけるニトリルの還元は、白金酸化物を用いる触媒的水素化によって 適当に行われる。 （ｖ）において、ジアルキルリン酸塩を得るためのＮＣ−Ａ−ＣＯＹ酸ハロゲ ン化物の反応は、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ３６，３８４３（１９７１）に記載さ れた方法に従って行われる。 （vi）におけるアジ化物とトリフェニルホスフィンの反応は、含水テトラヒド ロフラン中で、Ｂｕｌｌ Ｓｏｃ Ｃｈｉｍ Ｆｒ １９８５，８１５において 記載されたように行われる。 （vi）におけるアジ化物は、アジドトリメチルシランを用いて示されるように 、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５，３７６において記載された方法に従って調製 される。 （vi）において、Ｙ₁−Ａ−Ｙ₂およびアミン誘導体の反応は、通常の置換反応 条件下で行われる。 先の反応（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）および（vi）における基 質 は、公知の商業的に利用できる化合物である。 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒は、標準的な化学的手順に従って、前記の過 程から分離してもよい。 式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒化合物の調製は、適当な従来の方法 を用いて行われてもよい。 もし必要ならば、本発明の化合物の異性体の混合物は、常套手段によって、例 えば、分割剤として光学活性な酸を使用することによって、個々の立体異性体お よびジアステレオマーに分けてもよい。分割剤として使用しうる適当な光学活性 な酸は、”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ． ６，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，Ａｌｌｉｎｇｅｒ，Ｎ ．Ｌ．ａｎｄ Ｗ．Ｌ．Ｅｄｓにおいて記載されている。 別法で、本発明の化合物のいずれの鏡像異性体は、立体配置が知られた光学的 に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成によって得られる。 化合物の絶対配置は、Ｘ−線結晶解析法のような従来法によって測定してもよ い。 いずれの反応基または原子の保護も、前記した方法のいずれか適当な段階にて 、行うことができる。適当な保護基は、特定の基または原子を保護するための分 野において、簡便に使用される基を含む。保護基は、適当な従来法を用いて、調 製および除去されてもよく、例えば、ジオールを包含するＯＨ基は、ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）のような適当なシリ ル化試薬で処理することによって、シリル化誘導体として調製されてもよく：そ のシリル基は、それから従来法、例えばフッ化水素での処理、好ましくはピリジ ン複合体の形で、所望によりアルミニウム存在下で、または、メタノール中での 塩化アセチルでの処理によって、除去してもよい。別法で、ベンジルオキシ基は 、フェノール基を保護するために使用してもよく、そのベンジルオキシ基は、パ ラジウム（II）塩化物または炭素上の１０％パラジウムのような触媒を用いる触 媒的水素化分解によって除去してもよい。 アミノ基は、いずれの従来の保護基を用いて保護してもよく、例えば、カルバ ミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、アミノ基をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカル バメートで処理することによって形成されてもよく、そのアミノ基は、そのエス テルを酸性条件下で加水分解することによって、例えば酢酸エチル中の塩化水素 または二塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて、再生されている。アミノ 基は、適当なアミンおよびベンジルハロゲン化物から基礎的条件下で調製される ベンジル誘導体として保護されてもよく、そのベンジル基は、例えば、炭素触媒 上でのパラジウムを用いる触媒的水素化分解によって除去されている。 インドールＮＨ基などは、いずれの従来の基、例えばベンゼンスルホニル、メ チルスルホニル、トシル、ホルミル、アセチル（それらの全ては、アルカリ試薬 で処理することによって除去できる）、ベンジル（液体アンモニア中のナトリウ ムかまたはトルエン中のＡｌＣｌ₃かのいずれかで除去できる）、アリル（酸性 条件下、ロジウム（III）塩化物処理によって除去できる）、ベンジルオキシカ ルボニル（触媒的水素化によってか、またはアルカリ処理によってかのいずれか で除去できる）、トリフルオロアセチル（アルカリ性または酸性処理のいずれか によって除去できる）、ｔ−ブチルジメチルシリル（フッ化テトラブチルアンモ ニウム処理によって除去できる）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ ＳＥＭ）（エチレンジアミン存在下にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処 理することによって除去できる）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシエ チル（ＭＥＭ）基（弱酸性処理によって除去できる）を用いて保護してもよい。 カルボキシル基は、アルキルエステル、例えばメチルエステル、として保護さ れてもよく、それらのエステルは、従来法を用いて調製および除去されてもよい 。カルボメトキシをカルボキシルに変換するための一の従来法は、水性リチウム を使用することである。 脱離基または原子は、反応条件下で、出発物質から離れ、従って特定部位にて 反応を促進するいずれかの基または原子である。そのような基の適当な例は、特 記しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ キシおよびトシルオキシ基である。 本明細書において記載される塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、必要な 時に、当該分野においての従来法によって生成することができ；例えば、酸付加 塩は、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することによって調製されてもよい。 カルボン酸のエステルは、従来のエステル化法によって調製されてもよく、例 えばアルキルエステルは、一般に酸性条件下で、所望のカルボン酸を適当なアル カノールで処理することによって調製されてもよい。 アミドは、従来のアミド化法を用いて調製されてもよく、例えば、式ＣＯＮＲ_s Ｒ_tのアミドは、適切なカルボン酸を式ＨＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは、 先に定義された通りである）のアミンで処理することによって調製されてもよい 。別法で、酸のエチルエステルのようなＣ_1-6アルキルエステルは、先に定義さ れた式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンで処理されてもよく、所望のアミドが得られる。 本発明の前記した化合物は、有用な治療学上の特質を有するとして示されるの で： 従って、本発明は、活性のある治療学上の物質として使用するための、式（Ｉ ）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／ま たはその医薬上許容される溶媒和物を、骨粗鬆症および関連するオステオペニア 疾患の治療および／または予防において使用するために、提供する。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／ま たはその医薬上許容される溶媒和物を、腫瘍、特に腎臓癌、黒色腫、大腸癌、肺 癌および白血病、ウイルス性状態（例えば、セムリキ森林(Semliki Forest)ウイ ルス、水泡性口内炎(Vesicular Stomatitis)ウイルス、ニューカッスル病(Newca stle Disease )ウイルス、インフルエンザＡおよびＢ(Influenza A and B)ウイル ス、ＨＩＶウイルスを包含する）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリ(Helic obacter pylori )によって引き起こされる慢性胃炎および消化性潰瘍）に関連す る腫瘍の治療に利用するために、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤、 高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防 のための抗脂肪血症剤として使用するために、提供し、ＡＩＤＳおよびア ルツハイマー病の治療に有用である。これらの化合物は、また、血管形成疾患、 例えばリウマチ関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍のような血管形 成に依存する病状の治療において有用であると考えられる。 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物は、それ自体を、または、好ましくは医薬上許容される担体 を含有してなる医薬組成物としても投与してもよい。 従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、 またはその医薬上許容される溶媒和物、およびその医薬上許容される担体を含有 してなる医薬組成物を提供する。 活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され る溶媒和物は、通常、投与単位形で投与される。 本明細書中で前記した疾患を治療するための効果量は、活性化合物の効力、選 択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の特定の性質、治 療されるその疾患の性質および重篤度、およびその哺乳類の体重のような因子に 依存する。しかしながら、単位用量は、通常、０．０１ないし５０ｍｇ、例えば 、１ないし２５ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。単位用量は、通常、 １日に１またはそれ以上の回数、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、 さらに通常では１日に１ないし３または２ないし４回投与され、それゆえ、１日 の全投与量は、通常、７０ｋｇの成人の場合０．０１ないし２５０ｍｇ、さらに 通常では１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇの範囲であり、それは、 およそ０．０００１ないし３．５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに通常では０．０１ない し１．５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０５ないし０．７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で ある。 前記した投与範囲にて、毒素の効果は、本発明の化合物に対して認められない 。 本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物の 効果的で無毒な量を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に対して投 与することからなる、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における骨粗鬆症および関連 したオステオペニア疾患の治療法を提供する。 本発明は、また、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における、腫瘍、特に腎臓癌、 黒色腫、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルス性状態（例えば、セムリキ森林(S emliki Forest )、水泡性口内炎(Vesicular Stomatitis)、ニューカッスル病(New castle Disease )、インフルエンザＡおよびＢ(Influenza A and B)、ＨＩＶウイ ルスを包含する）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori )によって引き起こされる慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移 植に関連する腫瘍の治療のための、高コレステロール血症およびアテローム性動 脈硬化症、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病、血管形成疾患、例えばリウマチ関 節炎、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のため の方法であって、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ れる溶媒和物を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に対して投与す ることからなる方法を提供する。 そのような治療において、活性化合物は、いずれかの適当な経路によって、例 えば、経口、非経口または局所的に投与されてもよい。そのように利用する場合 、その化合物の正確な形態は、当然、投与方法に依存するえあろうが、その化合 物は通常、ヒトまたは動物の医薬担体、希釈液および／あるいは賦形剤と合わせ た医薬組成物の形態で使用されるであろう。 組成物は、混合物として調製され、適当には経口、非経口または局所投与用に 用いられ、それ自体は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼン ジ、香錠、復元可能な粉末、注射および注入液または懸濁液、坐剤および経皮手 段の形態であってもよい。一般的に使用がより簡便なので、経口投与可能な組成 物、特に成型経口組成物が好ましい。 経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常、単位用量で与えられ、結合剤 、溶加剤、希釈液、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料、および湿潤剤 を含有する。その錠剤は、当該分野においてよく知られているように、コーティ ングしてもよい。 使用のための適当な溶加剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび 他の同様な試薬を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドン およびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体を包含する。適 当な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容 される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固形経口組成物は、調合、溶加、錠剤化などの従来法によって調製さ れてもよい。繰り返しの調合法は、活性剤を大量の溶加剤を含むそれらの化合物 の全てに分配するために、行われてもよい。そのような方法は、もちろん、当該 分野において伝統的である。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または 他の適当な媒体で復元する乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体調 製物は、懸濁剤のような従来の付加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチル セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化性剤、例えばレ シチン、ソルビタンモノオレート、またはアカシア；非水性媒体（食用油を有し ていてもよい）、例えば、アーモンド油、分別されたココナッツ油、グリセリン のエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコ ール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソ ルビン酸、および、所望により、従来の香味料または着色料を含有してもよい。 非経口投与の場合、流体単位投与形態は、本発明の化合物および滅菌媒体を含有 して調製される。その化合物は、その媒体およびその濃度に依存し、懸濁させる かまたは溶解させることができる。非経口溶液は、通常、その化合物を媒体に溶 解し、適当なガラス瓶またはアンプルに入れ、封をするまえに、フィルター滅菌 することによって調製される。都合のよいことに、局部麻酔のような補助的手段 、保存料および緩衝剤もまた、その媒体中に溶解する。安定性を強化するために 、その組成物は、ガラス瓶に入れた後、凍結させ、真空下で水分を除去すること ができる。 非経口懸濁液は、その化合物を媒体に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌媒体に 懸濁する前に、エチレンオキシドにさらして滅菌することを除いて、実質上同じ 方法において調製される。都合のよいことに、界面活性剤または湿潤剤は、その 活性化合物の均一な分布を促進するために、その化合物中に含有される。 局部投与の場合、その組成物は、その活性化合物の全身性デリバーのために、 経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、従来法、例えば、’Ｄｅｒｍａｔ ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ’−Ｂ．Ｗ．Ｂａｒｒｙ（Ｄｒｕ ｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ−Ｄ ｅｋｋｅｒ）またはＨａｒｒｙｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（Ｌｅｏｎａｒ ｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ）のような標準的なテキストブックにおいて記載され ているように、調製されてもよい。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、または その医薬上許容される溶媒和物の、骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患 の治療薬の製造のための使用を提供する。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、または その医薬上許容される溶媒和物の、腫瘍、特に腎臓癌、黒色腫、大腸癌、肺癌お よび白血病、ウイルス性状態（例えば、セムリキ森林(Semliki Forest)、水泡性 口内炎(Vesicular Stomatitis)、ニューカッスル病(Newcastle Disease)、イン フルエンザＡおよびＢ(Influenza A and B)、ＨＩＶウイルスを包含する）、潰 瘍（例えば、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)によって引き起こさ れる慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植に関連する腫瘍の治 療のための、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳお よびアルツハイマー病、血管形成疾患、例えばリウマチ性関節炎、糖尿病性網膜 症、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のための薬剤の製造のため の使用を提供する。 本発明に従って投与したとき、本発明の化合物で容認できない毒性は、予想さ れない。慣例に従って、通常、その組成物に、関連する医学治療における使用の ための説明書または印刷物を添付する。 以下の記載、実施例および薬理学的方法は、本発明を説明するものであって、 いかなる方法においても本発明を制限するものではない。 調製１ インドール−２−カルボキシアルデヒド 窒素下で無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中 におけるＬｉＡｌＨ₄（２．５６ｇ，６７．５ミリモル）の氷冷溶液に、乾燥Ｔ ＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解したエチルインドール−２−カルボキシレート（９ｇ ，４７ミリモル）(Heterocycles，1984，22，1211)を滴下した。その混合物を０ ℃で４５分間撹拌し、水（２．５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍｌ） および水（７．５ｍｌ）を続けて加えることによってクエンチした。その混合物 を、セライトパッドで濾過して、次いでＴＨＦ（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。濾 液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させ、無色油状物を８．６２ｇ得た。 これを、ジクロロメタン(２００ｍｌ)中に溶解し、活性二酸化マンガン（２０ｇ ，０．２３モル）を加えた。その混合物はを室温で１２時間撹拌し、次いで、セ ライトパッドで濾過して、温かいアセトン（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、その合 した濾液を蒸発乾固させ、標記化合物、融点１３４−１３７℃を６．７２ｇ（９ ８.５％）得た。 調製２ （Ｅ）−３−（２−インドリル）ー２ープロペンアルデヒド インドール２−カ ルボキシアルデヒド（６．７２ｇ，４６．３ミリモル）を乾燥トルエン（４５０ ｍｌ）中に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２１．３ｇ ，７０ミリモル）で処理した。その反応物を４時間還流処理し、冷却して、トル エン（２ｘ５００ｍｌ）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１)(２ｘ５００ｍ ｌ)を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。溶媒の蒸発 および残渣のトルエンからの再結晶化から、標記化合物、融点２０３−２０４℃ を４．９６ｇ（６２．６％）得た。 調製３ （Ｅ）−３−（５−メトキシ−２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド ５ −メトキシインドール−２−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ，８．５ミリモル ）を乾燥トルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、（ホルミルメチレン）トリフェニル ホスホラン（３ｇ，９．８ミリモル）で処理した。その反応物を８５℃で５時間 撹拌し、冷却して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲルクロマ トグラフィーに付した。その溶媒を蒸発させて、（Ｅ）−３−（５−メトキシ− ２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド、融点１４５−１４７℃を０．４５ ｇ（２６％）得た。 調製４ （Ｅ）−２−エチル−３−（２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド ＫＯ Ｈペレット（０．４ｇ，７．１ミリモル）のＨ₂Ｏ（５ｍｌ）中溶液に、インド ール−２−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ，３．４４ミリモル）のＥｔＯＨ（ ４５ｍｌ）中溶液を加えた。０℃にまで冷却後、ブチルアルデヒド（０．３１ｍ ｌ，３．４４ミリモル）を加え、その反応物を室温で１２時間撹拌した。そのエ タノールを真空下で除去し、その水溶液をｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１ ０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製し、イソプロピルエーテルで トリチュレートした後、標記化合物を０．３ｇ（４４％）得た。 調製５ Ａ）エチル（２Ｅ）−３−［２−（３−メチルインドリル）］−３−フェニル− ２−プロペノエート ２−ベンゾイル−３−メチルインドール（J．Org．Chem. ，37，3622(1972)）（０．６ｇ，２．５５ミリモル）および（カルボエトキシメ チレン）トリフェニルホスホラン（２．１ｇ，６ミリモル）の混合物を封をした 試験管中で、１５０℃にて４０時間熱した。冷却後、その残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）に付して、粗標記化合物０．２ ｇ（２５．７％）を固体、融点１２５−１３０℃として得た。 Ｂ）（２Ｅ）−３−［２−（３−メチルインドリル）］−３−フェニル−２−プ ロペンアルデヒド 粗エチル（２Ｅ）−３−［２−（３−メチルインドリル）］ −３−フェニル−２−プロペノエート（０．２ｇ，０．６５ミリモル）をジクロ ロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＢＡＨのヘキサン（２．５ｍｌ，２．５ ミリモル）中１Ｍ溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。３０分間撹拌し続け、 次いで、その温度を室温まで戻し、ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍｌ）の飽和溶液を加えた 。得られた混合物をセライトパッドで濾過した。その層を分離させて、有機層を 水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、その溶媒を真空下で蒸発させて、粗中間ア ルコール（０．１２ｇ）を油状物として得た。これをジクロロメタン（５ｍｌ） 中に溶解して、８５％活性ＭｎＯ₂（０．３ｇ，２．９３ミリモル）を加えた。 その混合物を、室温で３時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。その濾過液を 減圧下で蒸発させ、０．０９ｇ（５３％）の標記化合物を黄色油状物として得た 。 調製６ メチル（Ｚ）−４−クロロ−２−メトキシ−２−ブテノエート ６３．５ｇのク ロロアセトアルデヒド（５０−５５％水溶液として）および４５０ｍｌのＣＨＣ ｌ₃の混合物を熱還流し、次いで共沸混合物（Ｈ₂Ｏ−ＣＨＣｌ₃）３００ｍｌを 回収した。この作業を２度繰り返し、次いで残渣３００ｍｌをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、濾過して、明オレンジ色の溶液を得、その溶液にメチル２−メトキシ−２ −（トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミド（３０ｇ，６７．３ミリモ ル）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｌ，７４．６ミリモル）を 滴下する間、室温で撹拌し続けた。内部温度は、５０℃まで上がった。２時間後 、その溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍｌ）中に溶解 し、１ＮＨＣｌ、次いでＨ₂Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ 、溶媒を蒸発させた。残渣は、減圧（５６−６０℃，１ｍｂａｒ）にて蒸留し、 標記化合物を９．５６ｇ（８６％）得た。 調製７ トリメチル（Ｚ）−２−メトキシホスホノ−２−ブテノエート メチル（Ｚ）− ４−クロロ−２−メトキシ−２−ブテノエート（９．５０ｇ，５８ミリモル）お よびヨウ化カリウム１ｇの混合物を室温で撹拌した。亜リン酸トリメチル（１０ ｍｌ，８５ミリモル）を滴下し、その間、内部温度は８０℃に昇温した。その混 合物を４時間熱還流した。減圧下（０．１ｍｂｒ，２００−２１０℃）蒸留し、 標記化合物を８．２ｇ（６０％）得た。 調製８ Ａ）エチルα−オキソ−３−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）プロパ ノエート 無水ジエチルエーテル（２４５ｍｌ）中カリウム（２４．５ｇ，０． ６２６ｇ．ａ．）の懸濁液に、無水エタノール（１５８ｍｌ）および無水ジエチ ルエーテルの溶液を窒素下で、４時間滴下した。得られた溶液をジエチルエーテ ル（６００ｍｌ）で希釈し、次いでジエチルオキサレート（８５．５ｍｌ，６３ ０ミリモル）を約３０分間滴下した。得られた黄色混合液に、無水ジエチルエー テル（２２５ｍｌ）中３−ニトロ−４，５−ジクロロトルエン（１３０ｇ，６３ ０ミロモル）溶液を室温にて１時間滴下した。撹拌をさらに３時間続け、その暗 褐色の混合物を室温にて２日間静置した。そのカリウム塩を濾過によって回収し て、無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、乾固させて、暗褐色の粉末 を２１０ｇ得た。その固体を水（２００ｍｌ）とエチルアセテート（４００ｍｌ ）の混合液中で懸濁し、次いで１０％ＨＣｌで酸性化した。その有機層はブライ ンで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１１５．１ｇ（６０ ．１％）の標記化合物を明褐色の固体、融点９２−９４℃として得た。 Ｂ）エチル５，６−ジクロロインドール−２−カルボキシレート エチルα−オ キソ−３−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）プロパノエート（２０ｇ ，６５．３ミリモル）および鉄粉末（３２ｇ）のエタノール（１２５ｍｌ）およ び酢酸（１２５ｍｌ）中混合物を２時間還流した。冷却後、得られた混合物を真 空下で蒸発させ、その固形残渣をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１ ０００ｍｌ）で溶出する、フロリジル(Florisil)（１００ｇ）を用いるクロマト グラフィーに付した。回収したフラクションを蒸発させ、標記化合物１５．５ｇ （９２％）を明褐色の粉末、融点２１５−２１８℃として得た。 Ｃ）５，６−ジクロロインドール−２−カルボキシアルデヒドは、エチル５，６ −ジクロロインドール−２−カルボキシレートから調製１に従って得られた。収 率（６５．４％），融点２０７−２０８℃ Ｄ）（Ｅ）エチル３−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペノエ ート １４ｇのエチル５，６−ジクロロインドール−２−カルボキシアルデヒド （６４．５ミリモル）を窒素下で、６５０ｍｌのトルエン中に溶解し、（エトキ シカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（６５．４ミリモル）と共に９ ０℃で熱した。４０分後、その反応は完結した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、 反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ，８：２） によって精製し、標記化合物を１６．２３ｇ得た。 Ｅ）（Ｅ）３−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペン−１−オ ール １６．２３ｇの（Ｅ）エチル３−（５，６−ジクロロ−２−インドリル） −２−プロペノエート（５７．１２ミリモル）の３００ｍｌＴＨＦ中溶液に、窒 素下で、１１４ｍｌのＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ溶液、２当量）を−２０℃に て滴下した。その反応混合物をこの温度で１時間維持し、そのときＨ₂Ｏでクエ ンチした。その混合物を室温に戻し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し 、セライトパッドで濾過して、３００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。その 暗赤色の溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記化合物を１３ ．８ｇ（１００％）得た。 Ｆ）（Ｅ）３−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペンアルデヒ ド （Ｅ）３−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−プロペン−１−オ ール（５７．１２ミリモル）１３．８ｇの４５０ｍｌジエチルエーテル中溶液に 、３５ｇのＭｎＯ₂および３５ｇのＮａＣｌを加えた。その反応混合物を室温に て２日間撹拌し、セライトパッドで濾過して、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥させて、標記化合物を１１．５ｇ（８３．８％）得た。 調製９ Ａ）１−（３−クロロプロピオニル）モルホリン 氷冷したモルホリン（５ｇ， ０．０５７モル）およびトリエチルアミン（８ｍｌ，０．０５７モル）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（５ｍｌ）中撹拌溶液に、３−クロロプロピオニル塩化物（５．５ｍｌ， ０．０５７モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中溶液を滴下して、室温にて１２時 間、撹拌を続けた。その溶媒は、真空下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ ）中に溶解した。その有機層は、１０％ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液 （１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真 空下で蒸発させて、標記化合物を８．６１ｇ（９４％）得た。 Ｂ）１−［３−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロピオニル］モルホリン １−（３−クロロプロピオニル）モルホリン（１ｇ，５．６３ミリモル）、４ −アミノ−１−ブタノール（１ｍｌ，１１．２６ミリモル）および炭酸カリウム （１．９４ｇ，１４．０７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を １２時間、加熱還流した。濾過後、その溶媒を真空下で除去し、その粗残渣をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中に溶解し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥させ、減圧で蒸発させて、標記化合物を１．１７ｇ（９０．２％）得た。 Ｃ）１−［３−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］プロピル］モルホリン 氷 冷したＬｉＡｌＨ₄（０．４８ｇ，１２．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ ）中溶液に、窒素下で、１−｛３−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−プロ ピオニル｝モルホリン（１．１７ｇ，５．０８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ） 中溶液を滴下した。その反応は、室温まで上昇して、３時間窒素下で撹拌し、水 （０．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウムＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）および 再度水（１．５ｍｌ）を連続して加えることによって冷却した。その混合物をセ ライトパッドで濾過して、Ｅｔ₂ＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記化合物を０．６３ｇ（５ ７．３％）得た。 調製１０ Ａ）３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド ２．１３ｇ（１００ミリモル）の１−（２−ピリミジニル）ピペラジンジヒドロ クロリド、１．０７ｇ（１００ミリモル）の３−クロロプロピオンアミド、３ｍ ｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのイソプロピルアルコールの混合物を１２ ０℃にて一晩、密封容器中で撹拌して熱した。冷却後、その溶媒を真空処理で濃 縮し、その残渣を１００ｍｌの水中に溶解して、ＮａＯＨでアルカリ化した。そ の混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空処理で濃 縮した。その残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、２ｇ（８５％）の 標記化合物を結晶として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；３ ．８５（ｔ，４Ｈ）；５．５１（ｓ，広いバンド、１Ｈ）；６．５１（ｔ，１Ｈ ）；７．９６（ｓ，広いバンド、１Ｈ）；８．３１（ｄ，２Ｈ） Ｂ）３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミン ２ｇ（８５ミリモル）の３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル ］プロパンアミドを２０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、５８ｍｇ（１７０ミリモル） の水素化アルミニウムリチウムを加えた。その混合物を室温にて０．５時間撹拌 し、さらに４時間還流した。その反応物を、５８マイクロリットルの水および５ ８マイクロリットルの１５％ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。その混合物をクラ ーセル(Clarcel)（濾過補助剤）で濾過して、真空処理で濃縮した。その粗残渣 は、次の段階で、さらに精製しないで使用した。 実施例１ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペン タジエノエート 方法Ａ ３−（２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（２．５ｇ，１４． ６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液をメチル２−メトキシ−２−（ トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミド（Chem．Ber.，97，1713(1964) ）（６．５ｇ，１４．６ミリモル）およびＤＢＵ（２．１８ｍｌ，１４．６ミリ モ ル）で処理した。その反応混合物を５０℃にて２時間撹拌し、冷却し、Ｅｔ₂Ｏ （１００ｍｌ）で希釈して濾過した。その濾液を１０％ＨＣｌ水溶液(５０ｍｌ) 、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄して 、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製して固形残渣を得て、 それをイソプロピルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物、融点１１７ −１１９℃を２．５７ｇ（６８．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ）：７．１４（ｄｄ ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ ）ＭＳ（ＴＳＰ）：２５８（ＭＨ）⁺ 方法Ｂ ６０％ＮａＨ（２．７ｇ，６７．５ミリモル）の油状分散液を、ペンタ ン（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に窒素下で懸濁させた 。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解したトリメチル２−メトキシホスホアセテー ト（４．５ｇ，２１．２ミリモル）を滴下し、その反応混合物を４０℃にて４５ 分間、撹拌した。 ３−（２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（２．９６ｇ，１７ミリモル ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を滴下し、その反応混合物を４０℃にて２５ 時間、撹拌した。その反応物を、水でクエンチし、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ１００ｍｌ） で抽出した。合した有機層を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃の 飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、真空処理で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ８５：１５）によって精製し、イソプロピルエーテルでトリチ ュレートして、方法Ａで得られたのと同様な化合物を４３ｍｇ（１％）および、 ７ｍｇ（０．１５％）のメチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（１−メチ ル−２−インドリル）−２，４−ペンタジエノエート、融点９３−９４℃を得た 。メチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（１−メチル−２−インドリル） − ２，４−ペンタジエノエート：¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：７．５３（ｄｔ ，１Ｈ）：７．３９（ｄｑ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ， １Ｈ）；７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄ ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，６Ｈ ）ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７１（Ｍ⁺）；２３９；２１２ 実施例２ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（５−メトキシ−２−インドリル） −２，４−ペンタジエノエート （Ｅ）−３−（５−メトキシ−２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（０ ．４５ｇ，２．２４ミリモル）の１０ｍｌ無水ＴＨＦ中溶液をトリメチル２−メ トキシホスホノアセテート（０．７ｇ，３．３ミリモル）およびＮａＨ（０．２ ２ｇ，５．５ミリモル）の６０％油状分散の１０ｍｌ無水ＴＨＦ中懸濁液中に、 実施例１Ｂの手順に従って滴下した。後処理およびカラムクロマトグラフィーに よる精製の後、２９ｍｇ（４．５％）の標記化合物、融点１５０−１５１℃およ び２５ｍｇ（３．７％）のメチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（５−メ トキシ−１−メチル−２−インドリル）−２，４−ペンタジエノエート、融点１ ６０−１６２℃を得た。 メチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（５−メトキシ−２−インドリル） −２，４−ペンタジエノエート：¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．４５（ ｂｒｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８７(ｄ，１Ｈ)；６．７９(ｄｄ，１ Ｈ)；６．５９（ｄ，ＩＨ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）； ３．７４（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８７（Ｍ⁺）；２５５；２２８ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−２−メトキシ−５−（５−メトキシ−１−メチル−２− インドリル）−２，４−ペンタジエノエート：¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）： ７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；６． ９３（ｄ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）：３．７７（ｓ， ３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３０１（Ｍ⁺）；２６９；２４２ 実施例３ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−４−エチル−５−（２−インドリル）２−メトキシ−２ ，４−ペンタジエノエート （Ｅ）−２−エチル−３−（２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（０． ３ｇ，１．５ミリモル）およびＤＢＵ（０．４５ｍｌ，３ミリモル）をメチル２ −メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミド（０．６７ ｇ，１．５ミリモル）で、実施例１Ａの手順に従って処理して、標記化合物、融 点９３−９５℃を４０ｍｇ（９．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．６１(ｄ，１Ｈ)； ７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．１１(ｄｄｄ，１Ｈ)： ６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；３．８ ５（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｑ，２Ｈ）；１．２９（ｔ ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８５（Ｍ⁺）；２５３；２２６ 実施例４ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５−クロロ−２−インドリル）−２−メトキシ− ２，４−ペンタジエノエート ５−クロロインドール−２−カルボキシアルデヒドを５−クロロインドール−２ −カルボキシレート（７．４ｇ，３３ミリモル）から調製１の手順に従って、始 めに調製され、黄色固体、融点２０８−２０９℃を２ｇ得た。調製２に記載した 手順に従って、そのアルデヒド（１．２ｇ，６．７ミリモル）を、（ホルミルメ チレン）トリフェニルホスホラン（２ｇ，６．７ミリモル）との反応を経て、( Ｅ) −３−（５−クロロー２ーインドリル）−２−プロペンアルデヒドに変換し、黄 色粉末、融点２０７−２０９℃を０．５ｇ得た。（Ｅ）−３−（５−クロロ−２ −インドリル）−２−プロペンアルデヒド（０．５ｇ，２．４ミリモル）および ＤＢＵ（０．７５ｍｌ，５ミリモル）をメチル２−メトキシ−２−（トリフェニ ルホスホニウム）アセテートブロミド（２．１６ｇ，５ミリモル）で実施例１Ａ の手順に従って処理し、標記化合物、融点１６６−１６８℃を２５０ｍｇ（４７ ％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ， １Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｈ）：７．１１（ｄｄ，Ｈ） ；６．９８（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；３． ７９（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９１（Ｍ⁺），２５９，１９７，５９ 実施例５ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（４，５−ジクロロ−２−インドリル）−２−メト キシ−２，４−ペンタジエノエートおよびメチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６ −ジクロロ−２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタジエノエート Ａ）３，４−ジクロロフェニルヒドラジン（２５ｇ，１１７ミリモル）をエチル ピルビン酸塩（１２．８ｍｌ，１１７ミリモル）のエタノール（３００ｍｌ）中 溶液で処理し、濾過後、３０ｇの黄色粉末、融点１０８−１１３℃を得た。この 化合物（１０ｇ，３６．３ミリモル）を無水ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｇ， ５８ミリモル）の存在下において、トルエン中で３時間還流で循環さ、エチル４ ，５−ジクロロインドール−２−カルボン酸塩およびエチル５，６−ジクロロイ ンドール−２−カルボン酸塩の混合物を４．４ｇ（４７％）得た。 Ｂ）先に調製された混合物（４．３ｇ，１６．７ミリモル）を４，５−ジクロロ インドール−２−カルボキシアルデヒドおよび５，６−ジクロロインドール−２ −カルボキシアルデヒドの混合物に、調製１の手順に従って変換し、黄色粉末を ２．１ｇ得た。この化合物（２．１ｇ，１０ミリモル）を（ホルミルメチレン） トリフェニルホスホラン（３ｇ，１０ミリモル）で、調製３に記載された手順に 従って処理し、黄色個体０．９ｇを（Ｅ）−３−（４，５−ジクロロ−２−イン ドリル）−２−プロペンアルデヒドおよび（Ｅ）−３−（４，５−ジクロロ−２ −インドリル）−２−プロペンアルデヒドの混合物として得た。この混合物（０ ．８ｇ，３．３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ，６．６ミリモル） をメチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミド （２．９７ｇ，６．６ミリモル）で、実施例Ａの手順に従って処理して、カラム クロマトグラフィーで分離した後、純粋な４，５−ジクロロ異性体、融点２０２ −２０４℃を２０ｍｇおよび純粋な５，６−ジクロロ異性体、融点２０６−２０ ８℃を１１ｍｇ得た。 メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（４，５−ジクロロ−２−インドリル）−２−メト キシ−２，４−ペンタジエノエート：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１ Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）： ３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３２５（Ｍ⁺） メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル９−２−メト キシ−２，４−ペンタジエノエート：¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）１０．８６ （ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５１ （ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｈ）；６．５２（ｓ，Ｈ）；６．２４（ｄ，Ｈ） ；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３２５（Ｍ⁺） 実施例６ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−メト キシ−２，４−ペンタジエノエート 調製８に記載されたように調製された１１．５ｇの（Ｅ）３−（５，６−ジクロ ロ−２−インドリル）−２−プロペンアルデヒド（４７．８９ミリモル）の２０ ０ｍｌＴＨＦ中溶液に、２３．５ｇの２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホ ニウム）アセテートブロミド（５２．７ミリモル）および７８．４ｍｌのＤＢＵ （５２．７ミリモル）を加えた。その反応物を、１．５時間還流した。その溶媒 を減圧下で除去し、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ａｃ ＯＥｔ７：３）によって精製した。イソプロピルエーテルでトリチュレートした 後、標記化合物、融点２０５−２０６℃を１４ｇ（８９．６％）、実施例５で得 られたものと同一のものを得た。 実施例７ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−［２−（３−メチルインドリル）］−２−メトキシ −５−フェニル−２，４−ペンタジエノエート ９０ｍｇの（２Ｅ）−３−（３−メチルインドリル）−３−フェニル−２−プロ ペンアルデヒド（０．３４４ミリモル）のジクロロメタン中溶液を窒素下におい て、メチル２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートブロミ ド（０．３０６ｇ，０．６９ミリモル）およびＤＢＵ（０．１０３ｍｌ，０．６ ９ミリモル）で、実施例１Ａに記載されたように処理した。その反応の後処理後 、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８）に 付し、３０ｍｇ（２５．１％）の標記化合物を黄色固体、融点１３０−１３３℃ として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５３−７． ４５（ｍ，４Ｈ）；７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）； ７．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ） ；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３４７（Ｍ⁺）；３１５；２８８；２７ ３ 実施例８ メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（１−アセチル−３−インドリル）−２−メトキシ −２，４−ペンタジエノエート 氷冷したトリメチル（Ｚ）−２−メトキシホスホノ−２−ブテノエート（２ｇ， ８．４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３８ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下で、ＤＢＵ（ １．２５ｍｌ，８．４ミリモル）を滴下した。１５分後、その反応は室温に達し 、３０分後、Ｎ−アセチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１．２ｇ， ６．４１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍｌ）中懸濁液を０℃にて加えた。その 反応物を３時間還流し、１０％クエン酸水溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出した 。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた 。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（軽油／ＥｔＯＡｃ４：１）によっ て精製し、３０ｍｇの標記化合物（１．５％）、融点１０７−１０８℃を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．４７（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ）； ７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ） ；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；３ ．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９９（Ｍ⁺）：２５７：２２５ 実施例９ （２Ｚ，４Ｅ）−Ｎ−ブチル−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２，４ −ペンタジエンアミド ２Ｍトリエチルアルミニウムのトルエン（０．４ｍｌ）中溶液を室温にて、窒素 下で、ブチルアミン（０．０４ｍｌ，０．３９ミリモル）のジクロロメタン（１ ０ｍｌ）中溶液に加えた。３０分間撹拌を続け、メチル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（ ２−インドリル）−２，４−ペンタジエノエート（０．１ｇ，０．３９ミリモル ）を加えた。その溶液を５時間還流して、１０℃に冷却後、その反応物を１０％ ＨＣｌで冷却し、分離した有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液および水で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その固形残渣をイソプロピルエー テルでトリチュレートし、５５ｍｇ（４７．３％）の標記化合物を固体、融点１ ８５−１８６℃として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ， １Ｈ）；７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ， １Ｈ）；７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ ）；３．３０（ｄｔ，２Ｈ）；１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１ ．３０（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９８（Ｍ⁺）；２６６；１９８；５７ 実施例１０ （２Ｚ，４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２， ４−ペンタジエンアミド この化合物は、実施例９と同様な手順に従って調製され、（２Ｚ，４Ｅ）−５− （２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタジエノエート（０．１ｇ， ０．３９ミリモル）、ベンジルアミン（０．０４３ｍｌ，０．３９ミリモル）お よび２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン中（０．４ｍｌ，０．８ミリモル） 溶液から開始された。イソプロパノールからの結晶化の後、標記化合物４２ｍｇ （３２．４％）、融点２０４−２０５℃が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．９４（ｂｒ ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．３８−７．２１（ｍ，６Ｈ）；７．１ ８（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄｄｄ，１Ｈ）；６ ．９１（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；４．５０ （ｄ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３３２（Ｍ⁺）；３００；１９８；９１ 実施例１１ （２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタジエ ン酸 ＫＯＨ（０．２６ｇ，４．７ミリモル）のメタノール（１３ｍｌ）中溶液に、メ チル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタ ジエノエート（０．３ｇ，１．１７ミリモル）を加え、その溶液を５０℃にて１ 時間窒素下で熱した。その溶媒を真空下で除去し、その残渣を水（２０ｍｌ）中 に溶解し、イソプロピルエーテルで洗浄した。水層を１０％ＨＣｌでｐＨ５に調 整して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ 、溶媒を減圧下で除去して、イソプロピルエーテルでトリチュレートした後、標 記化合物０．１５ｇ（５２．７％）を固体、融点１８９−１９０℃として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ， １Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄｄ ，１Ｈ）；７．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ， １Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２４３（Ｍ⁺）；２１１；１９８ 実施例１２ （２Ｚ，４Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２−インドリル）−２−メトキシ− ２，４−ペンタジエンアミド （２Ｚ，４Ｅ）−５−（２−インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタジエ ン酸（０．１ｇ，０．４１ミリモル）、ジエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０． ４１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４１ ミリモル）のＤＭＦ／ＴＨＦＩ：１（５０ｍｌ）中溶液に、ＤＣＣ（０．０９３ ｇ，０．４５ミリモル）を０℃にて加えた。得られた溶液を、室温にて４８時間 撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をジクロロメタン中に溶解し、 １０％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液および水で連続的に洗浄し、乾燥させ、 真空下で蒸発させた。その粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン４：６）によって精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレートして、 標記化合物２１ｍｇ（１７．２％）を明黄色固体、融点１４１−１４３℃として 得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）：１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ， １Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１(ｄｄ，１Ｈ)；７．０８(ｄｄｄ， １Ｈ)；６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；６．４９（ｄ，１ Ｈ）；５．７４（ｄｄ，１Ｈ）；３．６５(ｓ，３Ｈ)；３．４５（ｑ，４Ｈ）； １．２０（ｔ，６Ｈ） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９８（Ｍ⁺）；２６６ 実施例１３−１０４ 以下の実施例は、先に開示された手順にしたがって調製された。 実施例５８ ３−（ジエチルアミノ）プロピル（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２ −インドリル）−２−メトキシ−２，４−ペンタジエノエート （２Ｚ，４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロ−２−インドリル）−２−メトキシ− ２，４−ペンタジエン酸（０．５ｇ，１．６ミリモル）、１−ヒドロキシ−７− アザベンゾトリアゾール（０．２２ｇ，１．６ミリモル）、３−ジエチルアミノ −１−プロパノール（０．２３ｇ，１．７６ミリモル）および１−（３−ジエチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１ｇ，１．６ミ リモル）の５０ｍｌＣＨ₂Ｃｌ₂中混合物を１．５時間還流した。冷却後、その反 応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）によって精製し 、イソプロピルエーテル／ペンタンの混合液中での再結晶化の後、標記化合物０ ．１５ｇ（２５％）を黄色結晶、融点９８℃として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９５（ｔ，６Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ） ；２．４５（ｍ，６Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；６． ６３（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ ｄｄ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；１１．８２（ｓ ，広いバンド，１Ｈ） さらなる実施例： （ａ） 以下の化合物は、本明細書中に開示された方法に従って調製される： 前記の調製および実施例中に用いられた略語のリスト セライト ジカライトの登録商標 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル ＦＡＢ ＰＯＳ 高速原子衝撃／陽イオン検出 ＭＳ マススペクトル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＳＰ サーモスプレー 生物学的分析 背景 骨に付着した後、起電性Ｈ⁺−アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａｓｅ ）は、破骨細胞−骨中間面に対して極性を与えるということが知られている。ポ ンプは大量のプロトンを吸収微細環境に輸送し、骨無機質を移動させ、コラゲナ ーゼが必要とする酸性ｐＨを作り、骨質を分解する。 破骨細胞プロトンポンプの空胞の性質は、当初、Ｂｌａｉｒ［H．C．Blair et al.，Science，245，855(1989)］によって考えられ、Ｂｅｋｋｅｒ［P．J． 証拠は、鳥類の破骨細胞（カルシウム欠乏の産卵雌鳥の骨髄の骨から得られた） 由来の波状膜フラグメントの調製に基づいた。得られた膜小胞は、ＡＴＰに応え て酸性になり、それは、酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリ ジンオレンジの蛍光クエンチを測定することによって、容易に調べられる。 その生化学的パターンは、プロトン輸送は、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ） 、スルファドリル試薬によって、および空胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤 であるバフィロマイシンＡ₁によって阻害され［J．E．Bowman et al.，Proc．Na tl. Acad．Sci．USA，85，7972(1988)］、一方、Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻 害剤であるウアバイン、ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオルトバナジウム酸ナ トリウムによって、あるいはオメプラゾールまたはＳＣＨ２８０８０、どちらも 胃のＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤、によって阻害されなかったので［J．P． Mattson et al.，Acta Physiol．Scand.，146，253(1992)］、破骨細胞プロトン ポンプが空胞様ＡＴＰａｓｅに属することを示した。 バフィロマイシンＡ₁のような空胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は、破骨細胞 培養における骨吸収を阻害できる［K．Sundquist et al.，Biochem．Biophys．R es．Commun．168，309-313(1990)］。 膜小胞におけるｖ−ＡＴＰａｓｅプロトン輸送の阻害 カルシウム欠乏産卵雌鳥からの粗骨ミクロソームの調製 小胞は、少なくとも１５日間カルシウム欠乏にした産卵している雌鳥の脛骨およ び大腿骨から得られた骨髄の骨から調製した。簡単に言うと、骨フラグメントは 、２４個にメスで削られ、分離培地（０．２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣｌ 、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオトレイトール、ｐＨ７． ４）４０ｍｌ中に懸濁し、１００μｍ孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。 全手順は、４℃にて行われた。４０ｍｌの分離培地中において陶器（２０ストロ ーク）中でホモジナイズした後、初めの遠心分離（６，５００ｘｇ_maxｘ２０分 ）が行われ、ミトコンドリアおよびリソソームが除去された。その上清を、１０ ０，０００ｘｇ_maxで１時間遠心分離し、ペレットを、１ｍｌの分離培地中に回 収し、２００μｌずつに分け、すぐに液体窒素中で冷凍し、−８０℃で保存した 。その蛋白質含量は、バイオラッド比色キットを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ［M. Bradford，Anal．Biochem.，72，248(1976)］に従って測定された。プロトン輸 送測定には、５−１０μｌの膜を使用した。 破骨細胞膜の調製 １ｍｌの先に調製された粗ミクロソーム小胞を分離培地中１５％、３０％および ４５％（ｖ／ｖ）シュークロース溶液３．５ｍｌから成るシュークロース段階濃 度勾配の最上部にアプライし（チューブあたり約０．２ｍｌ）、２８０，０００ ｇ_maxで２時間遠心分離した（ＳＷ４１Ｔｉローター）。遠心分離後、３０−４ ５％シュークロース中間面を回収し、分離培地で約２０倍に希釈し、ペレットは 、１００，０００ｇ_maxで１時間遠心分離した（ＳＷ２８ローター）。そのペレ ットを、次に、１ｍｌの分離培地に再び懸濁し、等分して、液体窒素中で冷凍し 、使用時まで−８０℃で保存した。 膜小胞中のプロトン輸送は、半定量的に、０．２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫ Ｃｌ、１０ｍＭＨｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１ｍＭＡＴＰ．Ｎａ₂、１ｍＭＣＤＴ Ａ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジから成る緩衝液１ｍ ｌ中の５−２０μｌの膜小胞の添加後のアクリジンオレンジの蛍光クエンチの開 始スロープ（励起光４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）を測定することによって調べ られた。その反応は、５ｍＭＭｇＳＯ₄を加えることによって開始された。結果 は、２つの対照の平均のパーセントとして表された。 バリノマイシン−感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害は、精製された膜小胞において 、９６穴プレート中で、バフィロマイシンＡ₁存在下または非存在下のいずれか で、３７℃にて３０分間のインキュベートの間の無機ホスフェート（Ｐｉ）の放 出量を測定することによって調べられた。その反応培地は、１ｍＭＡＴＰ、１０ ｍＭＨＥＰＥＳ−トリスｐＨ８、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５μ Ｍナイジェリシン１ｍＭＣＤＴＡ−トリス、１００μＭモリブデンアンモニウム 、０．２Ｍシュークロースおよび膜（２０μｇタンパク質／ｍｌ）を含有した。 その反応は、Ｃｈａｎ［Anal．Biochem．157，375(1986)］に従って、ＭｇＳＯ₄ （８−ａｒｍピペット）によって開始され、３０分後、４倍量の、マラカイトグ リーン試薬（９６−ａｒｍピペット）を添加することによって停止された。６５ ０ｎｍの吸光度は、２分後、マイクロプレート装置を用いて測定された。結果は 、μモル（Ｐｉ）×ｍｇタンパク質^-1×時間^-1として表され、各々の実験は、３ つの平均±標準偏差を示す。 薬理学的データ： ニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン−感受性ＡＴＰａｓｅの阻害 骨吸収の阻害ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定 １）骨吸収は、文献［T．J．Chambers et al.，Endocrinology，1985，116，234 ］において以前に記載されたように、評価することができる。簡単に言えば、破 骨細胞を、機械的に、新生児のラットの長骨からＨｅｐｅｓ緩衝液培地１９９（ Flow，UK）中へ解離させた。その懸濁液を、ピペットでかきまわし、より大きな フラグメントを３０秒間沈殿させた。その細胞を、骨のスライス（それぞれ１２ ｍｍ²）を含有する多穴皿の２つの穴に加えた。３７℃にて１５分後、その骨ス ライスを除去して、培地１９９中で洗浄し、９６穴プレートの個々の穴においた 。これらを、薬剤の存在下または非存在下における、Ｈａｎｋｓ緩衝液ＭＥＭ中 １０％子牛胎児血清から成る培養培地の全容量２ｍｌ中で２４時間インキュベー トした。破骨細胞および骨吸収の数は、共焦レーザースキャン顕微鏡（ＣＬＳＭ ）によって定量化し：骨スライスを、０．２Ｍカコジル酸塩緩衝液中２％グルタ ルアルデヒドで固定し、各々の骨スライス上の破骨細胞を、酒石酸塩抵抗性酸ホ スファターゼに対して染色した。大きな、多核性の、赤色−染色細胞を数えた後 、その骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に６０分間浸して、細胞を除 去し、蒸留水で洗浄し、金でスパッターコーティングした。次いで、各々の骨ス ライスの全表面は、次にＣＬＳＭで調べられた。破骨細胞の孔の数およびサイズ 、吸収された骨の平面領域および容量を記録した。結果は、破骨細胞あたりの平 均孔数、破骨細胞あたりの平均領域または破骨細胞あたりの平均容量として表さ れた。 ２）前もって標識された胎児ラットの長骨からのＰＴＨ−刺激⁴⁵Ｃａ²⁺放出の阻 害 その測定は、Ｒａｉｓｚ（J．Clin．Invest．44:103-116，1965）による記載に 基づく。時間を一致させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、妊娠１８日 目に２００ｍＣｉの⁴⁵ＣａＣｌ₂を皮下注射した。次の日に、その胎児を無菌的 に取り出し、その橈骨および尺骨を、近接した柔組織および軟骨の末端なしに切 開し、次いで３７℃にて２４時間、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中 で培養された。次いでその骨ＰＴＨ（１２ｎＭ）を含むおよび含まない、試験化 合物（０．１−５０μＭ）を含有する新しい培地に移され、さらに４８時間培養 された。その培地を回収し、骨を、シンチレーションカウンティングによって平 均％カルシウム放出を測定した。結果は、ＰＴＨのみでインキュベートした培養 体から放出されたカルシウムの量と比較した％阻害として表された。ｉｎ ｖｉｖｏ測定 レチノイド−誘導カルシウム過剰症の防止 使用された方法は、Ｔｒｅｃｈｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，（J．Clin．Invest．80: 1679-1686，1987）によって記載されたものであった。簡単に言えば、体重１６ ０−２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（グループあたり１０ ）を甲状腺上皮小体摘出し、レチノイドＲｏ１３−６２９８（３０μｇ／日）で ３日間、皮下的に処理し、血清中カルシウムが４−５ｍｇ／１００ｍｌまで有意 に増加することが判明した。この効果の阻害のために、ラットを、試験化合物で 静脈注射でか、または経口的に０．１−１００ｍｇ／ｋｇにて、あるいは媒体で 、同時に処理し、血液中カルシウムを、前記されたように、処理前および最終投 与後１日目に測定した。結果は、媒体−処理された動物に関する％阻害として表 された。 卵巣切開および固定によって引き起こされた破骨細胞における骨損失の防止 １０匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ）の７グループに、卵 巣切開に加えて、右後方肢における座骨神経の神経切断を行い、一方、１グルー プには、Ｈａｙａｓｈｉら（Bone 10:25-28，1989）によって記載された方法に 従って、偽手術を行った。安定状態が、手術後６−１２週で失った骨梁の量にお いて到達されることが実証された。６週間の間、手術された動物は、試験化合物 （０．１−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与、下記のように）または媒体を与えられた 。この処理期間の最後に、その動物を殺し、後方肢の脛骨および大腿骨を摘出し た。 脛骨の含水重量および乾燥重量を測定し、密度（水の排除量）および灰含量（全 重量、カルシウムおよびリン含量）もまた、測定した。大腿骨を、１０％ホルマ リン中に固定し、５％ギ酸中で脱塩し、頭頂の中部骨幹および遠位の骨幹端縦長 のセクションを切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。組織形態計 測の評価は、半−自動化画像分析器（Ｉｍｍａｇｉｎｉ＆Ｃｏｍｐｕｔｅｒ，Ｍ ｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を用いて行われた。遠位の骨幹端おいて、第２海綿（そ れは、骨端成長板から骨梁１ｍｍないし中骨幹に向けて約４ｍｍ、全領域５ｍｍ² である）における％骨梁領域および梁の数(Parfitt et al.，J．Bone Min. Res ．2:595(1987)に従う)を、全ての動物において測定した。中部骨幹において、骨 髄の、皮質の（ＣＡ）および全部の（ＴＡ）横断面積を測定し、皮質インデック ス（ＣＩ）を式ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡから決定した。 卵巣切開された成熟ラットにおける骨損失の防止 行われた方法論は、Ｗｒｏｎｓｋｙら［J．Bone Min．Res.，6，387(1991)］に よる記載に基づく。手術後に起こる骨の損失、一般に海綿状骨は、長管骨の骨無 機質密度（ＢＭＤ）の２重放出Ｘ線吸光（ＤＥＸＡ）測定によって、および骨コ ラーゲン崩壊の生産物、例えば、架橋するピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピ リジノリン（ＤＰＤ）およびリジングリコシド残基、すなわちガラクトシルヒド ロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン （ＧＧＨＹＬ）の尿レベルのＨＰＬＣ測定によって、モニターする。 一群７−１０匹の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約９０日齢および体 重２００−２５０ｇ）の群を用いる。ラットを、ペントバルビタールナトリウム （３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によって麻酔し、腹壁切開を行い、卵巣を左右対称 に除去する。創傷を充分に消毒し、縫合する。１の群を、偽の手術に付す。４週 間の実験期間の間、手術された動物は、適当な媒体中の試験化合物（０．１−１ ００ｍｇ／ｋｇ経口投与、下記のように）または媒体だけを受ける。 ２４時間尿試料を、手術前および手術後２、４、８、１１、１５、１８、２２お よび２５日に、ＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のために採取す る。尿のアリコートを冷凍し、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。 実験の前および実験期間の終わりに、左遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端の無 機質密度を、軽く麻酔をした動物を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで測定した。結果は 、媒体を処理した動物に対する予防％として表される。 他の治療有用性： 本明細書中に記載される他の有用性に対する本発明の化合物の活性は、本明細書 中で具体化される以下の方法に従うことによって、決定されてもよい： １．抗腫瘍活性は、公開された国際出願、公開番号９３／１８６５２において開 示された方法；特にＭ．Ｒ．Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｔｕｓ ｏｆ ｔｈ ｅ ＮＣｌ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓ ｃｏｖｅｒｙ ｓｃｒｅｅｎ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃ ｅｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３，第１０刷，１９８９年１０月，Ｌｉｐｐｉ ｎｃｏｔｔの行われた選抜、実験的詳細および関係書目に従って決定されてもよ い。 ２．抗ウイルス活性は、Ｈ．Ｏｃｈｉａｉら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａ ｒｃｈ，２７，４２５−４３０（１９９５）によってか、またはＣ．Ｓｅｒｒａ ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２９，３５９（１９９４）によって報告さ れたｉｎ ｖｉｔｒｏ測定を用いて調べられてもよい。抗−ＨＩＶ活性は、文献 １６４９（１９９５）において報告されたように、調べられることができる。 ３．抗潰瘍活性は、文献において報告された方法を用いて、例えば、Ｃ．Ｊ．Ｐ ｆｅｉｆｆｅｒ，ＰｅｐｔｉｃＵｌｃｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｅｄ． ，Ｍｕｎｋｓｇａａｒｄ Ｐｕｂｌ．，Ｃｏｐｅｎａｇｈｅｎ，１９７１によっ て記載されたように、ｉｎ ｖｉｖｏで調べてもよい。ヘリコバクターピロリに よって引き起こされる空胞形成の阻害に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの測定は、例 えば、Ｅ．Ｐａｐｉｎｉら，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．，１１ ３，１５５−１６０（１９９３）によって記載されている。 ４．アルツハイマー病の治療における有効性は、Ｊ．Ｋｎｏｐｓら，Ｊ．Ｂｉｏ ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２４１９−２４２２（１９９５）による文献において 記載されたようなアミロイド−β生成の阻害のような、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのモ デルを用いてか；または、Ｄ．Ｇａｍｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３７３，５２３− ５２７（１９９５）によって報告されたヒトＡＰＰを過剰発現する形質転換マウ スのようなｉｎ ｖｉｖｏでのモデルによって、決定されてもよい。 ５．免疫抑制活性は、文献において、例えば、Ｍ．−Ｋ．Ｈｕら，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３８，４１６４−４１７００（１９９５）によって報告されたよう に、調べることができる。 ６．抗脂肪血症活性は、文献において、例えば、Ｅ．Ａ．Ｌ．Ｂｉｅｓｓｅｎら ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１８４６−１８５２（１９９５）によって報 告されたように、調べることができる。抗アテローム性動脈硬化活性は、文献に おいて、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１ ８４，１０５−１１２（１９７３）によって報告されたアテローム性動脈硬化症 のウサギモデルのような、アテローム性動脈硬化症の動物モデルを用いることに よって調べられてもよい。 ７．血管安定活性は、文献において報告された方法を用いて、例えばＴ．Ｉｓｈ ｉｉら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４８，１２（１９９５）によって記載された ように、調べられてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＹ 31/475 31/475 31/495 31/495 31/50 ＡＥＤ 31/50 ＡＥＤ 31/505 ＡＢＹ 31/505 ＡＢＹ 31/535 ＡＡＭ 31/535 ＡＡＭ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ ２０９ ２０９ 417/12 ２０９ 417/12 ２０９ 451/04 451/04 453/02 453/02 487/04 １５３ 487/04 １５３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ガリアルディ，ステファニア イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 パリーニ，カルロ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ピンツァ，マリオ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジ ェラール フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シュスネイ−ボルガール４番 ブワート・ポスタル58、ユニテ・ド・ルシ ェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ ラボラトワール・ファルマスティク (72)発明者 モルヴァン，マルセル・ジャン−マリー フランス35762サン・グレゴワール、リ ュ・デュ・シュスネイ−ボルガール４番 ブワート・ポスタル58、ユニテ・ド・ルシ ェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ ラボラトワール・ファルマスティク 【要約の続き】 ル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、 カルバモイルまたはアミノスルホニルを示す］で示され る化合物、またはその塩、またはその溶媒和物；そのよ うな化合物の製法、そのような化合物からなる医薬組成 物、および医学におけるそのような化合物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、（ｉ）Ｒ_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールで あるＲ₅基を示し、Ｒ_bは式（ａ）： ［式中、Ｘは、ヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換また は置換されていなくてよい）を示し、あるいは、ＸはＮＲ₅Ｒ_t基（ここで、Ｒ_s およびＲ_tはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換されてい てもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいア リールアルキル、置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよい ヘテロシクリルアルキル基を示し、あるいは、Ｒ_sおよびＲ_tは、いっしょに複素 環式基を形成してもよい）を示し、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは非置換の アリール基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、アルキル、 アリールまたは置換アリールを示す］で示される部分を示すか、または、 （ii）Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の部分を示し、Ｒ_bは先に定義されたＲ₅を 示す、かのいずれかで； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置 換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、ア ルキルカルバモイルを示し、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇は、いっしょになってメチ レンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを示し； Ｒ₈は、水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロ キシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル またはアミノスルホニルを示す］ で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。 ２． Ｒ_aがＲ₅基を示し、Ｒ_bが式（ａ）の部分を示す、請求項１記載の化合物 。 ３． Ｒ₁がアルキルあるいは置換または非置換フェニルを示す、請求項１また は請求項２記載の化合物。 ４． Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはフェニル を示す、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５． Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキ シ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキ シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、 アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイ ルを示し、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇はいっしょになって、メチレンジオキシ、カ ルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを示す、請求項１ないし４のいずれ か１つに記載の化合物。 ６． Ｒ₈が水素、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルである、請求項 １ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． ＸがＮＲ_sＲ_tを示す、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。 ８． Ｒ_sおよびＲ_tがそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換 されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていて もよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環式基または置換されてい てもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、あるいは、Ｒ_sおよびＲ_tはいっしょ になって、複素環式基を示す、請求項７記載の化合物。 ９． Ｒ_tが水素である、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。 １０． Ｒ_sまたはＲ_tが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）： （ここで、Ａはアルキルを示し、Ａ₁はアルキルであり、Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_dお よびＲ_eはそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールを示し、Ｒ_uおよび Ｒ_vは先に定義された通りである）で示される基を示す、請求項１ないし８のい ずれか１つに記載の化合物。 １１． 本明細書中に開示される実施例から選択される、請求項１記載の化合物; またはその塩、またはその溶媒和物。 １２． （ａ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_aは水素、アルキルまた置換さ れていてもよいアリールを示し、Ｒ_bは先に定義された式（ａ）の基を示す）の 場合、式（II）： （ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、式（Ｉ）に関して定義された の基に変換する能力のある試薬と反応させるか；または （ｂ） 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_aは先に定義された式（ａ）の基を示し 、Ｒ_bは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールを示す）の場合 、 式（III）： （ここで、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、式（Ｉ）に関して先に定義された通り である）で示される化合物を、式（IV）： （ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸは、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義され た通りであり、Ｒ₉は、Ｃ_1-4アルキル基である）で示される化合物と処理するこ とによって；そしてその後、必要に応じて、１またはそれ以上の以下の反応： （ｉ） 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換； （ii） いずれかの保護基の除去； （iii） そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製 を行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和 物の製法。 １３． 活性治療物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医 薬上許容される溶媒和物。 １４． 骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療および／または予防 における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および ／またはその医薬上許容される溶媒和物。 １５． 腫瘍、潰瘍の治療における使用、自己免疫疾患および移植における免疫 抑制剤としての使用、抗脂肪血症剤として、高コレテロール血症およびアテロー ム性動脈硬化症の治療および／または予防のための、ＡＩＤＳおよびアルツハイ マー病の治療のための、血管形成疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物または その医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。 １６． 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物の効果的で、無 毒な量を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の動物に投与することを特徴と する、ヒトまたはヒト以外の動物における骨粗鬆症および関連するオステオペニ ア疾患の治療方法。 １７． ヒトまたはヒト以外の動物における、腫瘍、潰瘍の治療のための、自己 免疫疾患および移植における免疫抑制剤として、抗脂肪血症剤として、高コレス テロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のための 、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病の治療のための、血管形成疾患の治療のため の方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物の効果 的で、無毒な量を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の動物に投与すること を特徴とする方法。 １８． 骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療のための薬剤の製造 のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬 上許容される溶媒和物の使用。 １９． 腫瘍、潰瘍の治療のための、自己免疫疾患および移植における免疫抑制 剤としての使用、抗脂肪血症剤として、高コレステロール血症およびアテローム 性動脈硬化症の治療および／または予防のための、ＡＩＤＳおよびアルツハイマ ー病の治療のための、血管形成疾患の治療のための薬剤を製造するための、式( Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶 媒和物の使用。 ２０． 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上 許容される溶媒和物、およびその医薬上許容される担体から成る、医薬組成物。