NO973178L - Indol-derivater anvendelige ved behandling av osteoporose - Google Patents

Indol-derivater anvendelige ved behandling av osteoporose

Info

Publication number
NO973178L
NO973178L NO973178A NO973178A NO973178L NO 973178 L NO973178 L NO 973178L NO 973178 A NO973178 A NO 973178A NO 973178 A NO973178 A NO 973178A NO 973178 L NO973178 L NO 973178L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO973178A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973178D0 (no
Inventor
Carlo Farina
Stefania Gagliardi
Carlo Parini
Mario Pinza
Guy Marguerite Marie G Nadler
Marcel Jean-Marie Morvan
Original Assignee
Smithkline Beecham Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI950030A external-priority patent/IT1272878B/it
Priority claimed from ITMI951687 external-priority patent/IT1307328B1/it
Application filed by Smithkline Beecham Spa filed Critical Smithkline Beecham Spa
Publication of NO973178D0 publication Critical patent/NO973178D0/no
Publication of NO973178L publication Critical patent/NO973178L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

INDOL-DERIVATER ANVENDELIGE VED BEHANDLING AV OSTEOPOROSE
Foreliggende oppfinnelse angår visse nye forbindelser, en fremgangsmåte
for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og anvendelsen av forbindelsene og preparatene for medisinske formål.
Man har overraskende funnet at visse indol-derivater synes å redusere benresepsjon ved at de hemmer osteoklast H+<->ATPase, og derfor kan brukes for behandling og/eller profylakse med hensyn til osteoporose og beslektede osteopene sykdommer. Forbindelsene antas også å ha aktivitet mot svulster, virus (for eksempel mot Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastles Disease,
Influenza A og B, HIV- virus) foruten aktivitet mot mavesår (for eksempel kan forbindelsene brukes for behandling av kronisk gastritis og peptiske sår som er indusert av Helicobacterpylori), foruten immunoundertrykkende aktivitet,
antilipidemisk aktivitet, antiaterosklerotisk aktivitet, foruten at de kan brukes for behandling av AIDS og Alzheimers sykdom. Videre antas det at forbindelsene kan brukes for å hemme angiogenese, det vil si dannelsen av nye blodkar av den type som man kan observere i forskjellige typer av patologiske tilstander (angiogene sykdommer), for eksempel revmatisk artritis, diabetisk retinopati, psoriasis og faste svulster.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel
(I):
eller et salt eller et solvat av denne, hvor
enten: (i) Ra representerer en gruppe R5 som er i hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl, og Rb representerer en gruppe med formel (a):
hvor X er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, og hvor alkylgruppen kan være substituert eller usubstituert, eller X er en gruppe NRsRthvor Rs og R, uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert heterocykloalkylgruppe, eller Rs og R, kan tilsammen danne en heterocyklisk gruppe; R, representerer en alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert arylgruppe; og R2, R3 og R4er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, aryl eller substituert aryl,
eller: (ii) Ra representerer en gruppe som definert ovenfor med formel (a), mens Rber ovennevnte definerte gruppe R5;
R6og R7 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, amino, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert benzyloksy, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, eller R6 og R7 kan tilsammen være en metylendioksy-, karbonyldioksy-eller karbonyldiaminogruppe; og R8er hydrogen, hydroksy, alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, karboksyalkyl, karbalkoksyalkyl, karbamoyl eller aminosulfonyl.
I ett aspekt er Ra fortrinnsvis en gruppe R5 som er hydrogen, alkyl eller en eventuelt substituert arylgruppe, og Rb er en gruppe med formel (a).
I et annet aspekt er Ra en gruppe med ovennevnte definerte formel (a) mens Rber ovennevnte definerte R5.
I ett aspekt er R, alkyl eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe. Egnet kan R, være en C,^ alkylgruppe, for eksempel metyl eller etyl.
Det er foretrukket at R, er metyl.
I ett aspekt er R2, R3og R4uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl eller fenyl.
Eksempler på R2innbefatter hydrogen og metyl.
Egnet er R2 hydrogen.
Eksempler på R3innbefatter hydrogen og etyl.
Egnet er R3 hydrogen.
Eksempler på R4innbefatter hydrogen, propyl og fenyl.
Egnet er R4hydrogen.
I ett aspekt er R5hydrogen, alkyl eller substituert, eller egnet usubstituert fenyl.
Eksempler på R5innbefatter hydrogen, etyl og 4-metoksyfenyl.
Egnet er R5hydrogen.
I ett aspekt er R6og R7 uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, amino, alkoksy, eventuelt substituert fenyloksy, eventuelt substituert benzyloksy, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluormetyl, nitro, alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl eller R6og R7 kan tilsammen representere en metylendioksy-, karbonyldioksy- eller karbonyldiaminogruppe.
Egnet er R6og R7uavhengig av hverandre og er alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og alkyl.
Når R6og R7representerer alkoksy, så kan nevnte alkoksygruppe egnet være en alkoksygruppe, for eksempel metoksy.
Når R6og R7representerer halogen, så kan halogengruppen egnet være en fluor- eller klorgruppe.
Når R6 og R7 er alkyl, så kan nevnte alkylgruppe egnet være en alkyl, for eksempel en butylgruppe.
Egnede posisjoner for substitusjon for R6og R7 er 4-, 5-, 6- eller 7- stillinger, fortrinnsvis 5- eller 6-stillingen.
Når hverken R6eller R7er hydrogen, så er de foretrukne posisjoner forbisubstitusjon 5- og 6-stillingene.
Foretrukne grupper for R6 og R7 er hydrogen, halogen, trifluormetyl og alkoksy.
I ett aspekt er R6hydrogen og R6 eller R7 er hydrogen, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl eller alkyl.
I et annet aspekt er R6og R7 uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen og alkoksy, og eksempler innbefatter at R6er halogen og R7 er halogen; R6 er halogen og R7 er alkyl, R6er alkoksy og R7 er alkoksy.
I et foretrukket aspekt er R„ halogen, da spesielt 5-halogen og R7 er halogen, da spesielt 6-halogen.
Mest foretrukket er det at R6er klor, da spesielt 5-klor og R7er klor, da spesielt 6-klor.
Eksempler på R8innbefatter hydrogen, metyl og t-butoksykarbonylmetyl. Egnet er R8 hydrogen.
Når X representerer en alkoksygruppe, så er alkylgruppen i denne fortrinnsvis en usubstituert alkylgruppe.
Egnet representerer X den ovennevnte definerte gruppe NRsRt.
I ett aspekt er Rs og R, uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert heterocykloalkylgruppe.
I et annet aspekt er Rs og Rt tilsammen en heterocyklisk gruppe.
Når Rs eller R, er en alkylgruppe eller substituert alkylgruppe, så er egnede alkylgrupper C.,. 6 alkylgrupper, foreksempel C„ C2, C3, C4og C5 alkylgruppe, fortrinnsvis etyl, propyl eller butyl.
Når Rs og R, er en substituert alkylgruppe, så er foretrukne grupper 2-(dialkylamino)etyl eller 3-(dialkylamino)propyl eller 4-(dialkylamino)butyl eller heterocyklylmetyl- eller heterocyklyletyl- eller heterocyklylpropylgrupper.
Når Rs eller R, representerer en alkenyl eller en substituert alkenylgruppe, så er egnede grupper C2.8 alkenylgrupper, for eksempel en C5 alkenylgruppe.
Når Rs og Rt representerer aryl eller substituert aryl, så er egnede grupper fenylgrupper.
I ett foretrukket aspekt er R, hydrogen.
Egnede heterocykliske grupper innbefatter enkle ringmettede heterocykliske grupper, enkle ringumettede heterocykliske grupper, foruten kondenserte ringheterocykliske grupper.
Kondenserte ringheterocykliske grupper innbefatter spiroheterocykliske grupper.
Egnede enkle ringumettede heterocykliske grupper innbefatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer.
Egnede 5-leddede enkle ringumettede heterocykliske grupper er for eksempel furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furazanyl, tiazolyl og isotiazolylgrupper; eller delvis mettede derivater av disse, for eksempel 4,5-dihydro-1,3-tiazolyl-2-yl, 1H-imidazolinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, oksazolinyl, isoksazolinyl, tiazolinylgrupper.
Egnede 6-leddede enkle ringumettede heterocykliske grupper er pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, trizinyl, tetrazinyl, 1,2- eller 1,3- eller 1,4-oksazinyl, 1,2- eller 1,3- eller 1,4-tiazinyl og pyranylgrupper, eller delvis mettede derivater av disse, for eksempel 1,2- eller 1,3- eller 1,4-dihydrooksazinyl, 1,4-dihydropyridyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrazinyl eller dihydropyrimidinyl.
Egnede 7-leddede enkle ringumettede heterocykliske grupper er azepinyl, oksepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, oksazepinyl eller delvis mettede derivater av disse.
Enkle ringmettede heterocykliske grupper er fortrinnsvis 5-, 6- eller 7-leddede ringer.
Egnede 5-leddede enkle ringmettede heterocykliske grupper er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl og terahydrofuranylgrupper.
Egnede 6-leddede enkle ringmettede heterocykliske grupper er piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioksacykloheksyl, tetrahydro-1,4-tiazinyl, morfolinyl og morfolinogrupper.
Egnede 7-leddede enkle ringmettede heterocykliske grupper er heksametyleniminyl, oksepanyl og tiepanyl.
Egnede kondenserte ringheterocykliske grupper innbefatter kondenserte mettede ringer, kondenserte umettede ringer og mettede ringer kondensert til umettede ringer.
Egnede grupper med kondenserte mettede ringer er kinuklidyl, 8-azabicyklo[3,2,1]oktyl, 9-azabicyklo[3,3,1]nonyl, 1-azabicyklo[3,3,3]undecyl, 1,9-diazabiocyklo[3,3,1]nonyl og 1,5-diazabicyklo[3,3,1]nonylgrupper.
Egnede grupper med kondenserte umettede ringer er pyrazo[3,4-djpyrimidinyl, 1,2,5-tiadiazolo[3,4-b]pyridyl, isoksazolo[4,5-b]pyridyl, tiazolo[4,5-b] pyridyl, oksazolo[4,5-d]pyrimidinyl, 7H-purin-2-yl, kinolyl, isokinolyl, benzo[b]tienyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, nafttyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pterdinyl og p-karbolinylgrupper.
Egnede grupper med mettede ringer kondensert til umettede ringer innbefatter grupper som er kondensert til benzenringer, for eksempel tetrahydrokinolyl, 4H-kinolizinyl, tetrahydroisokinolyl, dihydrobenzofuryl, kromenyl, kromanyl, isokromanyl, indolinyl og isoindolinylgrupper.
Egnede spiroheterocykliske grupper innbefatter oksaspiro[4,5]decyl azaspiro[4,5]decyl, 1,2,4-triazaspiro[5,5]undecyl, 1,4-dioksa-9-azaspiro[4,7]dodecyl og 1-azaspiro[5,5]undecyl.
Egnede eksempler på Rs innbefatter hydrogen, C,_ 5 alkyl, mono-, di- og tri-hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, karboksyalkyl, karbaloksyalkyl, bisfosfonylalkyl, (substituert)amino-karboksyalkyl, biskarbetoksy-hydroksyalkenyl, dialkylaminoalkyl, pyridyl, mono-, di- og tri-alkoksypyridyl,
dialkylaminoalkoksypyridyl, aryloksypyridyl, aminopyridyl, substituert piperazinyl, kinuklidyl, mettet heterocykloalkyl, substituert piperidinyl, (di)azabicykloalkyl, substituert fenyl, substituert benzyl, substituert fenyletyl, 1-imidazolylalkyl, tiazolinyl, (2-pyrimidinyl)piperazin-1-ylalkyl, substituert pyridazinyl, substituert pyrazinyl, substituert pyrimidinyl, kinolyl, isokinolyl, tetrahydroisokinolyl, tetrahydrokinolyl.
Foretrukne eksempler for Rs innbefatter dietylaminopropyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 4-amino-4-karboksybutyl, 3-pyridyl, dietylaminoetyl, 3-kinuklidyl (eller 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yl), morfolinopropyl, piperidinopropyl, 1-metyl-2-pyrrolidinyletyl, 2,2,6,6-tetrametyl-4-piperidinyl, 2-metoksy-5-pyridyl, 2-metylpiperidinopropyl, 8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3p-yl, 1-metyl-4-piperidinyl, 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl, 2,2 5,5-tetrametyl-3-pyrrolidinylmetyl, 2-metoksy-4-pyridyl, 1-etyl-3-piperidinyl, 3-[4-(2-purimidinyl)piperazin-1-yl]propyl.
Egnede eksempler på R, innbefatter hydrogen, metyl, C2.5alkyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, karbometoksymetyl, 4-hydroksybutyl og 2,3-dihydroksypropyl, spesielt hydrogen.
I ett foretrukket aspekt er R, hydrogen.
Spesielle eksempler på foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med eksemplene 4, 6, 26, 33, 34, 44, 46, 50, 51, 53, 54, 56, 57, 59, 64, 66, 70, 71, 84, 87, 96, 97, 100 og 103.
Med begrepet «alkyl» forstås her rette og grenete alkylgrupper med fra 1 til 12, fortrinnsvis 1-6, mest foretrukket 1-4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n- og isopropyl og n-iso-, tert-butyl og pentylgrupper, og innbefatter også slike alkylgrupper når de danner en del av andre grupper, for eksempel i alkoksy- eller alkanoylgrupper.
Egnede eventuelle substituenter for en hver alkylgruppe innbefatter hydroksy; alkoksy; en gruppe med formelen NRURVhvor Ru og Rv uavhengig av hverandre er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt substituert heterocyklylalkyl, karboksy, karboksyalkyl eller alkoksykarbonyl, nitro eller hvor Ru og R v tilsammen danner en eventuelt substituert heterocyklisk ring; karboksy; alkoksykarbonyl; alkoksykarbonylalkyl; alkylkarbonyloksy; alkylkarbonyl; mono- og di-alkylfosfonat; og eventuelt substituert aryl og eventuelt substituert heterocyklyl.
En foretrukket alkylsubstituent er NRURV, hvor Ru og Rv uavhengig av hverandre er hydrogen, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterocyklyl, eventuelt heterocyklylalkyl eller hvor Ru og Rv tilsammen danner en eventuelt substituert heterocyklisk ring.
Når Rs eller R, er en substituert alkylgruppe, da spesielt CM alkyl, så er spesielle eksempler gruppene med formel (a), (b), (c), (d) og (e):
hvor A representerer en alkylgruppe, fortrinnsvis en alkyl, A,er en alkylgruppe, fortrinnsvis alkyl, mens Ra, Rb, Rc, Rd og Re uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller aryl, og Ru og Rv er som definert ovenfor.
Med begrepet «alkenyl» slik det brukes her, forstås rette og grenete alkenylgrupper med fra 2-12, egnet med fra 2-6 karbonatomer og innbefatter også slike grupper når de danner en del av andre grupper, for eksempel en butenylgruppe, som for eksempel en 2-butenylgruppe.
Egnede eventuelle substituenter for en mulig alkenylgruppe innbefatter de alkylsubstituenter som er nevnt ovenfor.
Med begrepet «aryl» forstås fenyl og naftyl, da spesielt fenyl.
Egnede eventuelle substituenter for en hver arylgruppe innbefatter opptil fem substituenter, egnet opptil tre substituenter, valgt fra alkyl, substituert alkyl, alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, acetyl, cyano, nitro, amino, mono- og di-alkylamino og alkylkarbonylamino.
Foretrukne eventuelle substituenter for en hver arylgruppe er valgt fra isobutyl, hydroksy, metoksy, fenoksy, dietylaminoetoksy, pyrrolidinoetoksy, karboksymetoksy, pyridyloksy, fluor, klor, amino, dimetylamino, aminometyl, morfolino, bis(karbetoksy)hydroksymetyl.
Egnede arylalkylgrupper innbefatter aryl-C^-alkylgrupper som fenyletyl og benzylgrupper, da spesielt benzyl.
Substituerte aralkylgrupper er fortrinnsvis substituert i arylgruppen.
Med begrepet «heterocyklyl» eller «heterocyklisk» forstås mettede og umettede enkle eller kondenserte, og heri inngår spiro, ringheterocykliskegryupper hvor hver ring har fra 4-11 ringatomer, spesielt 5-8, fortrinnsvis 5, 6 eller 7, og hvor ringatomene kan innbefatte 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, S eller N.
Egnede eventuelle substituenter for tilstedeværende heterocyklyl eller heterocykliske grupper innbefatter opptil fem substituenter, egnet opptil tre substituenter, valgt fra alkyl, substituert alkyl, alkoksy, hydroksy, halogen, amino, mono- eller di-alkylamino, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, alkoksyalkyloksyalkyl, aryl, aryloksy og heterocyklyl.
Foretrukne eventuelle substituenter for en tilstedeværende heterocyklyl eller heterocyklisk gruppe velges fra isobutyl, hydroksy, metoksy, fenoksy, dietylaminoetoksy, pyrrolidinoetoksy, karboksymetoksy, pyridyloksy, fluor, klor, amino, dimetylamino, aminometyl, morfolino, bis(karbetoksy)hydroksymetyl.
For å unngå tvil, understrekes det at en referanse til «heterocyklisk» innbefatter en referanse til «heterocyklyl».
Med begrepet «halogen» slik det brukes her, forstås fluor, krom og brom, egnet fluor og klor, fortrinnsvis klor.
Visse av de karbonatomer som inngår i forbindelsen med formel (I), for eksempel de forbindelser hvor R, til R8inneholder kirale alkylkjeder, er kirale karbonatomer og vil derfor kunne tilveiebringe stereoisomerer av forbindelsen med formel (I). Oppfinnelsen innbefatter alle stereoisomere former av forbindelse med formel (I), og heri inngår enantiomerer og blandinger av disse, blant annet racemater. De forskjellige stereoisomere formene kan utskilles og oppløses ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter, eller en hver gitt isomer kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjente stereospesifikke eller asymmetriske synteser.
Forbindelser med formel (I) har også to dobbeltbindinger og kan følgelig eksistere i en eller flere geometriske isomerer. Oppfinnelsen innbefatter alle slike isomere former av forbindelser med formel (I) og blandinger av disse. De forskjellige isomere formene kan skilles på vanlig kjent måte, eller en gitt isomer kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjente syntesemetoder. Egnede salter av forbindelse med formel (I) er farmasøytisk akseptable salter.
Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter syreaddisjonssalter og salter av karboksygrupper.
Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter salter med uorganiske syrer som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, ortofosforsyre eller svovelsyre, eller med organiske syrer som metansulfonsyre, toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, sitronsyre, fumarsyre, malinsyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre eller acetsalicylsyre.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av karboksygrupper innbefatter metallsalter som for eksempel aluminium, alkalimetallsalter som natrium eller kalium og litium, alkalijordmetallsalter som kalsium eller magnesium og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, for eksempel de med C,^ alkylaminer som trietylamin, hydroksy-C^ alkylaminer som 2-hydroksyetylamin, bis(2-hydroksyetyl)-amin eller tri(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer som dicykloheksylamin eller med prokain, 1,4-dibenzylpiperidin, N-benzyl-p-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bisdehydroabietylamin, glukamin, N-metylglukamin eller baser av pyridintypen, for eksempel pyridin, kollidin eller kinolin.
Egnede solvater av forbindelser med formel (I) er farmasøytisk akseptable solvater, for eksempel hydrater.
Saltene og/eller solvatene av forbindelsene med formel (I) som ikke er farmasøytisk akseptable, kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater av forbindelser med formel (I) eller med forbindelser med formel (I) som sådan, og slike former inngår også i foreliggende oppfinnelse.
En forbindelse med formel (I) eller et salt eller et solvat av denne, kan fremstilles: (a) for forbindelser med formel (I) hvor Ra er hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl og Rber en gruppe med den ovennevnte definerte formel (a), ved en reaksjon mellom en forbindelse med formel (II):
hvor R2l R3, R4lR6, R7 og R8er som definert i forhold til formel (I), med en reagens som er i stand til å omdanne en gruppe med formelen
til en gruppe med ovennevnte definerte formel (a); eller
(b) for forbindelser med formel (I) hvor Ra representerer en gruppe med den ovennevnte definerte formel (a) og Rber hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl, ved behandling av en forbindelse med formel (III)
hvor R4, R6, R7 og R„ er som definert i forhold til formel (I), med en forbindelse med formel (IV): hvor R1( R2, R3 og X er som definert i forhold til forbindelser med formel (I), og R9er en alkylgruppe, og deretter hvis det er nødvendig, utfører en eller flere av de følgende reaksjoner: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) fjerner eventuelle tilstedeværende beskyttende grupper;
(iii) fremstiller et salt eller et solvat av den fremstilte forbindelsen.
I reaksjon (a) ovenfor vil en egnet reagens som er i stand til å omdanne en
gruppe med ovenfor definerte formel
til en gruppe med ovenfor definerte formel (a), innbefatter vanlig kjente reagenser som brukes for å omdanne C=0bindinger til karbon karbon dobbeltbindinger, for eksempel Wittig eller Horner-Emmons reagens, for eksempel de med formel (V): hvor R1er som definert i forhold til forbindelser med formel (I); X, er X som definert i forhold til formel (I) eller en gruppe som lar seg omdanne til denne, og X2 er en gruppe (RgO)2P(0)- hvor R9er som definert ovenfor eller gruppen Ph3P-. Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og med reagensene som er i stand til å omdanne gruppen med formelen til gruppen med formel (a), kan utføres under passende vanlig kjente betingelser avhengig av de spesielle reagenser som velges, for eksempel: Når reagensen er en forbindelse med formel V hvor X2 er gruppen (R90)2P(0)-, så kan reaksjonen utføres under vanlig kjente Horner-Emmons betingelser idet man kan bruke et hvert egnet aprotisk løsemiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, DMF, DMSO, kloroform, dioksan, diklormetan, fortrinnsvis THF, acetonitril, N-metylpyrrolidon eller lignende eller blandinger av slike, fortrinnsvis et vanfritt løsemiddel ved en temperatur som gir en egnet dannelseshastighet av det ønskede produkt, hensiktsmessig ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved en temperatur fra 30 til 120°C, og det er foretrukket at reaksjonen utføres i nærvær av en base.
Egnede baser som kan brukes i sistnevnte reaksjon innbefatter organiske baser som butyllitium, litiumdiisopropylamid (LDA), N,N-diisoprpyletylamin. 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabiocyklo[2,2,2Joktan (DABCO) og uorganiske baser som natriumhydrid; fortrinnsvis natriumhydrid, og generelt utføres reaksjonen i en inert atmosfære, for eksempel i nitrogen.
Når reagensen er en forbindelse med formel (V) hvor X2 er gruppen Ph3P-, så kan reaksjonen utføres under vanlig kjente Wittig-betingelser. Vanligvis blir reaksjonen utført i nærvær av en base i et hvert egnet protisk løsemiddel. Egnede baser er organiske baser som trietylamin, trimetylamin, N,N-diisopropyletylamin (DIPEA), pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og uorganiske baser som natriumhydrid, cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, fortrinnsvis natriumhydrid. Egnede løsemidler er vanlig kjente løsemidler for denne type reaksjon, for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen eller lignende; DMF, DMSO, kloroform, dioksan, diklormetan, THF, etylacetat, acetonitril, N-metylpyrrolidon eller blandinger av disse, fortrinnsvis diklormetan. Reaksjonen utføres ved en hver temperatur som gir en egnet dannelseshastighet for det ønskede produkt, hensiktsmessig ved romtemperatur eller ved en forhøyet temperatur, for eksempel mellom -20 og 140°C, fortrinnsvis i området fra ca romtemperatur til løsemidlets kokepunkt.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (III) og Horner-Emmons reagensen med formel (IV) kan utføres under vanlig kjente Horner-Emmons betingelser av den type som er beskrevet ovenfor.
En forbindelse med formel (II) kan fremstilles ved hjelp av det reaksjonsskjema som er vist i skjema I nedenfor.
Skjema I
hvor, avhengig av det som er nevnt nedenfor, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og R8er som definert i forhold til forbindelser med formel (I).
Reaksjonene i skjema I kan utføres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter, for eksempel når R2=H, så kan aldehydet (VII) reageres med alifatiske aldehyder med formel (VI) i nærvær av baser som natrium- eller kaliumhydroksyd, noe som gir forbindelsen med formel (II). Alternativt kan forbindelsene med formel (II) fremstilles ved en Wittig-reaksjon mellom ketoderivater med formel (VIII) og et passende fosfoniumsalt (rute A) ved å bruke reaksjonsbetingelser av den type som er kjent i den organiske kjemi, og som for eksempel er beskrevet i «The Wittig Reaktion», R. Adams Ed., Vol. 14, p. 270
(1965) eller i Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965).
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (VIII) og de ovennevnte fosfonuimsalter utføres i nærvær av en base i et hvert egnet løsemiddel. Egnede baser innbefatter organiske baser som trietylamin, trimetylamin, N,N-diisopropyletylamin (DIPEA), pyridin, N.N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og uorganiske baser som natriumhydrid, cesiumkarbonat og kaliumkarbonat. Egnede løsemidler er vanlig kjente løsemidler for denne type reaksjon, for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen eller lignende; DMF, DMSO, kloroform, dioksan, diklormetan, THF, etylacetat, acetonitril, N-metylpyrrolidon eller blandinger av disse. Det er foretrukket at reaksjonen utføres ved temperaturer fra -20 til 140°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til løsemidlets kokepunkt.
Når en forbindelse med formel (VIII) reageres med et substituert karbetoksymetylfosforan (rute B i skjema I), så kan den fremstilte karboksylsyreesteren omdannes til den tilsvarende alkoholen ved hjelp av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et komplekst metallreduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid (LiAIH4), diisobutylaluminiunhydrid (DIBAH) eller litiumborhydrid (LiBH4), i et hvert egnet aprotisk løsemiddel, for eksempel metylendiklorid, kloroform, dioksan, dietyleter eller THF ved en hver temperatur som gir en egnet dannelseshastighet for det ønskede produkt, for eksempel temperaturer fra -30 til 60°C, for eksempel ved romtemperatur. Den intermediære alkoholen kan så oksyderes til aldehydet med formel (II) med et oksydasjonsmiddel som mangandioksyd, perioddinan (Dess-Martin reagens), pyridiniumklorkromat (PCC) eller pyridiniumdikromat (PDC) eller en kombinasjon av oksalylklorid og DMSO (Swern reaksjon), fortrinnsvis mangandioksyd i metylendiklorid.
Når R2 er forskjellig fra -H, for eksempel en alkylgruppe, så kan en forbindelse med formel (II) oppnås direkte fra en forbindelse med formel (VIII) ved hjelp av Wittig eller Horner-Emmons reaksjonen ved hjelp av passende fosforylider eller fosfonater ved å bruke de betingelser som er beskrevet ovenfor (rute A i skjema I).
Når en forbindelse med formel (VIII) reageres med ovennevnte fosfonater og man bruker Horner-Emmons reaksjonen, så er eksperimentbetingelsene de vanlig kjente, for eksempel slik det er beskrevet i Tetrahedron Lett. 1981, 461; Can. J. Chem., 55, 562 (1977); J. Am. Chem. Soc, 102, 1390 (1980); J. Org. Chem., 44, 719; Synthesis, 1982, 391; og Tetrahedron Lett. 1982, 2183.
En forbindelse med formel (IV) kan fremstilles ved hjelp av den reaksjonssekvens som er vist i skjema II nedenfor.
hvor, avhengig av det som er nevnt nedenfor, R,, R2 og R3 er som definert i forhold til formel (I), R9er som definert i forhold til formel (IV) og X, er som definert i forhold til formel (V).
Forbindelsene med formel (X) blir fremstilt ved en reaksjon mellom fortrinnsvis vanfrie kloraldehyder eller klorketoner med formel (IV) med egnede fosfoniumforbindelser, idet man bruker vanlig kjente fremgangsmåter av den type som er beskrevet for Wittig reaksjoner; og omdannelsen av mellomproduktforbindelsen (X) til den ønskede forbindelse (IV) kan utføres ved en reaksjon med et egnet trialkylfosfit (R90)3P hvor R9er som nevnt ovenfor, og hvor reaksjonen utføres i et hvert vanlig kjent løsemiddel, fortrinnsvis trialkylfosfitet og ved en egnet reaksjonstemperatur, fortrinnsvis løsemidlets kokepunkt. For eksempel som vist i reaksjonsskjema III, så kan kloracetaldehyet (IX) behandles med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid i nærvær av DIPEA i kloroform, hvoretter det fremstilte mellomprodukt (X) omdannes til forbindelsen med formel (IV) ved koking under tilbakeløp i trimetylfosfit.
Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles ved hjelp av den reaksjonssekvens som er vist i skjema III nedenfor:
hvor, avhengig av det som er nevnt nedenfor, R, og Rg er som definert i forhold til formel (I), og X, er som definert i forhold til formel (V).
Utgangsforbindelsen er en a-alkoksykarboksylsyreester med formel (XI) som er kommersielt tilgjengelig, eller som kan fremstilles ved velkjente fremgangsmåter, for eksempel av den type som er beskrevet i Rodd's Chemistry of Organic Compounds, Vol ID, p. 96 (1965), S. Coffey red., Elseviers. Forbindelsen med formel (XI) reageres med N-halogenimid, for eksempel N-bromsukcinimid i nærvær av et radikalproduserende middel, for eksempel azobisisobutyrronitril eller benzoylperoksyd i et egnet løsemiddel som for eksempel karbontetraklorid, benzen, for eksempel karbontetraklorid ved en reaksjonstemperatur som varierer fra -30 til 80°C, for eksempel ved romtemperatur, og eksempler på slike reaksjoner kan finnes i litteraturen, for eksempel J. Org. Chem., 41, 2846 (1976). Den fremstilte halogenforbindelsen med formel (XII) kan så reageres enten med trifenylfosfin eller med et trialkylfosfit P(ORg)3, noe som gir den ønskede forbindelse med formel (V) som vist i reaksjonsskjema III.
Når forbindelsen med formel (XII) reageres med trifenylfosfin, så utføres reaksjonen i vanlig kjente løsemidler, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, benzen, xylen eller fortrinnsvis toluen, ved en egnet temperatur fra -30 til 80°C, for eksempel romtemperatur (eksempler på denne omdannelsen er beskrevet i litteraturen, se for eksempel Chem. Ber., 97, 1713 (1964)).
Når forbindelsen med formel (XII) reageres med trialkylfosfit P(OR9)3lså utføres reaksjonen i vanlig kjente løsemidler, fortrinnsvis trialkylfosfitet ved en egnet reaksjonstemperatur, fortrinnsvis løsemidlets kokepunkt (eksempler på denne omdannelsen er beskrevet i litteraturen, som for eksempel Liebigs Ann. Chem., 699, 53(1966)).
Alternativt kan en forbindelse med formel (V) hvor R2 er (R90)2PO fremstilles ved å bruke ven fremgangsmåten som er vist i skjema III ved at man reagerer et diazofosfonoacetat med formel (XIII) med en alkohol eller fenol med formel R^H, hvor R, er som definert i forhold til formel (I), i nærvær av rodium (II) acetat som beskrevet i litteraturen, for eksempel Tetrahedron, 50, 3177 (1994) eller i Tetrahedron, 48, 3991 (1992).
Forbindelsene med formlene (III), (VII) og (VIII) er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som brukes for fremstilling er kjente forbindelser, for eksempel av den type som er beskrevet i J. Org. Chem., 47, 757, (1982); Heterocycles, 22,1211, (1984); Tetrahedron, 44, 443 (1988).
Forbindelsene med formlene (VI), (IX) og (XI) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåter som er analoge til de som brukes for fremstilling av kjente forbindelser, for eksempel av den type som er beskrevet i J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utg. (1985), Wiley Interscience.
Egnede omdannelser av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), innbefatter at man omdanner en forbindelse med formel (I) hvor X er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, til en forbindelse. med formel (I) hvor X er en annen alkoksygruppe eller en gruppe med ovennevnte definerte formel NRsRt. Slike omdannelser er vist nedenfor i reaksjonsskjema IV: hvor, avhengig av det som er nevnt nedenfor, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8og X er som definert i forhold til forbindelsene med formel (I), Rs er Rs eller en beskyttet form av denne, Rt. er Rt eller en beskyttet form av denne, og R' er X når X er en alkoksygruppe.
Omdannelsen av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) kan utføres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter, for eksempel de ovennevnte omdannelser av en forbindelse hvor X er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe til en forbindelse hvor X er en gruppe med ovennevnte definerte
formel NRsRteller en annen alkoksygruppe, og dette kan utføres som følger:
(i) når X er alkoksy, ved basisk hydrolyse, for eksempel ved å bruke kaliumhydroksyd, noe som gir en forbindelse med formel (I) hvor X er hydroksy, hvoretter: (a) for å fremstille forbindelser hvor X er en gruppe med ovennevnte formel NRSR„ behandler en forbindelse med formel HNRs Rt. hvor Rs. og Rt. er som definert ovenfor, eller: (b) for å fremstille forbindelser med formel (I) hvor X er en alkoksygruppe, ved en behandling med en forbindelse med formel R'OH hvor R' er den ønskede alkoksygruppe, hvoretter man eventuelt fjerner beskyttende grupper; eller (ii) når X er hydroksy, ved å bruke analoge fremgangsmåter til de som er nevnt ovenfor under (i).
Det er foretrukket at reaksjonen med forbindelser med formel HNRS Rt eller med forbindelser med formel R'OH skjer etter at man har aktivert den karboksyliske gruppen.
En karboksylgruppe kan aktiveres på vanlig kjent måte, for eksempel ved at den omdannes til et syreanhydrid, syrehalogenid, syreazid eller en aktivert ester som for eksempel cyanometylester, tiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrotiofenylester, 2,4,6-triklorfenylester, pentaklorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroksyftalimidoester, 8-hydroksypiperidinester, N-hydroksysukcinimidester, N-hydroksybenzotriazolester eller karboksylgruppen kan aktiveres ved å bruke et karbodiimid, for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller 1-etyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]karbodiimidhydroklorid (WSC), enten i nærvær eller fravær av hydroksybenzotriazol (HOBt) eller 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt), eller den kan aktiveres ved å bruke N,N'-karbonyldiimidazol, Woodward-K reagens, Castros reagens eller et isoksazoliumsalt.
Kondenseringen av en aktivert karboksylgruppe med en aminogruppe eller med en alkoholisk gruppe kan utføres i nærvær av en base i et hvert egnet løsemiddel, egnede baser i denne sammenheng innbefatter organiske baser som trietylamin, trimetylamin, N,N-diisopropylamin (DIPEA), pyridin, N.N-dimetylanilin, 4-dimetylaminopyridin (DMAP), N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen
(DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) og uorganiske baser som kaliumkarbonat. Egnede løsemidler er vanlig kjente løsemidler for denne type reaksjon, foreksempel DMF, dimetylsulfoksyd (DMSO), pyridin, kloroform, dioksan, diklormetan, THF, etylacetat, acetonitril, N-metylpyrrolidon og heksametylfosforsyretriamid og blandinger av disse. Reaksjonen utføres ved de vanlige temperaturområder som brukes i denne type kondenseringsreaksjoner, vanligvis fra -40 til 60°C, fortrinnsvis mellom -20 og 40°C.
Når reaksjonen utføres i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel, for eksempel et karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, Woodward-K reagens eller Castros reagens eller lignende, så brukes kondenseringsmidlet fortrinnsvis i en mengde fra ekvimolare mengder til ca fem ganger den molare mengden av utgangsforbindelsen, og reaksjonen utføres i et egnet løsemiddel som for eksempel et halogenert hydrokarbon, eksempelvis diklormetan, klororform, karbontetraklorid, tetrakloretan eller lignende, en eter som dioksan, THF, dimetoksyetan eller lignende, et keton som aceton, metyletylketon eller lignende; acetonitril, etylacetat, DMF, dimetylacetamid, DMSO eller lignende. Det er foretrukket at kondenseringen utføres i et vanfritt løsemiddel og ved temperaturer fra -10 til 60°C, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur.
Alternativt kan omdannelsen av en forbindelse med formel (I) hvor X er O-alkyl til en annen forbindelse med formel (I) hvor X er NRsRt, utføres ved at man behandler nevnte forbindelse med formel (I) direkte med en forbindelse med formel HNRs Rt. i nærvær av en trialkylaluminiumreagens som trimetylaluminium eller trietylaluminium ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for eksempel av den type som er beskrevet i Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977); og hvis det er nødvendig, fjerne beskyttende grupper eller omdanne forbindelser med formel (I) hvor X er NRsRt. til en forbindelse med formel (I) hvor X er NRsRt.
Trialkylaluminiumreagensen brukes vanligvis i ovennevnte reaksjon i en mengde fra ekvimolare mengder til ca fem ganger den molare mengde av utgangsforbindelsen, fortrinnsvis to til tre ganger den molare mengde av utgangsforbindelsen, og reaksjonen utføres i egnede løsemidler som for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrakloretan eller lignende; en eter som dioksan, THF, dimetoksyetan eller lignende. Det er foretrukket at kondenseringen utføres i et vanfritt løsemiddel og ved temperaturer mellom -20 og 120°C, fortrinnsvis mellom 0° og løsemidlets kokepunkt.
Aminer med den generelle formel HNRSR, kan fremstilles ved å bruke velkjente fremgangsmåter for fremstilling av aminer, for eksempel slik det er beskrevet i Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) og Vol. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Mer spesielt kan aminer med den generelle formel HNRSR, hvor en av gruppene Rs og R, er hydrogen, mens den andre er en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) og (e) som definert ovenfor, eller et spesielt eksempel av disse grupper, fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter, som er vist i reaksjonsskjema V nedenfor:
hvor R er en alkyl- eller arylgruppe, Ru og Rv er som definert ovenfor, A er en binding eller en alkylkjede R10er hydrogen (i (ii) eller halogen (i (iii)) og Ru er en alkylgruppe, R12 er alkyl eller aryl, L og L, er avspaltende grupper, for eksempel halogen eller mesylat, Y er halogen, Y1er en avspaltende gruppe, for eksempel et halogenatom og Y, og Y2 er avpsaltende grupper som halogener, for eksempel kan Y, være klorid og Y2 brom.
Med hensyn til reaksjonsskjema V kan følgende bemerkes:
Reduksjonen av amidfunksjonen i (i) kan egnet utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å bruke blandede hydridreduksjonsreagenser, for eksempel litiumaluminiumhydrid og de fremgangsmåter som er beskrevet i Org. Synth. Coll Vol 4 564.
Reduksjonen av nitropyridinet i (ii) kan egnet utføres ved å bruke den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. Org. Chem. 58, 4742 (1993).
Alkyleringen av hydroksy-nitropyridinet i (ii) kan utføres ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i J. Or. Chem. 55, 2864 (1990).
Omleiringsreaksjonen i (ii) kan egnet utføres ved å bruke den fremgangsmåten, som er beskrevet i Helvetica Chemica Acta 47 (2), 45 (1964).
Den reduktive amineringen i ketonet i (iv) kan utføres med benzylamin, noe som gir et iminmellomprodukt som så reduseres ved hjelp av kjente fremgangsmåter og reduksjonsmidler, for eksempel natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Debenzyleringen kan så utføres ved å bruke kjente fremgangsmåter, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium på trekull.
Reduksjonen av nitrilet i (v) kan egnet utføres ved katalytis hydrogenering over platinaoksyd.
Reaksjonen med et syrehalogenid NC-A-COY for å få fremstilt dialkylfosfonatet i (v), kan utføres ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i J. Org. Chem. 36, 3843 (1971).
Reaksjonen mellom azidet og trifenylfosfinet i (vi) kan utføres i våt tetrahydrofuran som beskrevet i Bull Soc. Chim. Fr 1985, 815.
Azidenen i (vi) kan fremstilles som vist ved å bruke azidotrimetylsilan fulgt av den fremgangsmåten som er beskrevet i Synthesis 1995, 376.
Reaksjonen mellom forbindelsen YrA-Y2og aminderivatet i (vi) skjer under vanlige omleiringsbetingelser.
Substratene i ovennevnte reaksjoner (i), (ii), (iii), (iv), (v) og (vi) er kjente, kommersielt tilgjengelige forbindelser.
En forbindelse med formel (I) eller et solvat av denne kan isoleres fra de ovennevte fremgangsmåter ved hjelp av standard kjemiske metoder.
Fremstillingen av salter og/eller solvater av forbindelser med formel (I) kan utføres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.
Hvis det er ønskelig, kan blandinger av isomerer av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse skilles i individuelle stereoisomerer og diastereoisomerer på vanlig kjent måte, for eksempel ved å bruke en optisk aktiv syre som oppløsende middel. Egnet optisk aktive syrer som kan brukes som oppløsende middel er beskrevet i «Topics in Stereochemistry», vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L og Eliel, W. L. red.
Alternativt kan en hver enantiomer av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en stereospesifik syntese ved at man bruker optisk rene utgangsforbindelser med kjent konfigurasjon.
Den absolutte konfigurasjon for forbindelsene kan bestemmes på vanlig kjent måte, for eksempel ved hjelp av røntgenkrystallografisk teknikk.
Beskyttelsen av en hver reaktiv gruppe eller atom kan utføres på et hvert passende trinn i de forannevnte fremgangsmåter. Egnede beskyttende grupper innbefatter de som vanligvis brukes for den spesielle gruppe eller atom som skal beskyttes. Beskyttende grupper kan fremstilles og fjernes ved hjelp av passende kjente fremgangsmåter, for eksempel OH-grupper, og heri inngår dioler, kan beskyttes som sylilerte derivater med behandling med et passende silyleringsmiddel så som di-tert-butylsilylbis(trifluormetansulfonat); hvoretter silylgruppen kan fjernes på vanlig kjent måte, foreksempel ved en behandling med hydrogenfluorid, fortrinnsvis i form av et pyridinkompleks og eventuelt i nærvær av aluminiumoksyd, eller ved en behandling med acetylklorid i metanol. Alternativt kan benzyloksygruppen brukes for å beskytte fenoliske grupper, hvoretter benzyloksygruppen kan fjernes ved å bruke katalytisk hydrogenolyse ved å anvende katalysatorer som palladium (II) klorid eller 10% palladium på karbon.
Aminogrupper kan beskyttes ved hjelp av vanlig kjente beskyttende grupper, for eksempel tert-butylestere av karbaminsyre kan fremstilles ved at man behandler aminogruppen med di-tert-butyldikarbonat, hvoretter kaminogruppen kan regenereres ved å hydrolisere esteren under sure betingelser, for eksempel ved å bruke hydrogenklorid i etylacetat eller trifluoreddiksyre i metylendiklorid. En aminogruppe kan beskyttes som et benzylderivat fremstilt fra det passende aminet og et benzylhalogenid på basiske betingelser, hvoretter benzylgruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse, for eksempel ved å bruke en palladium på karbon-katalysator.
Indol NH grupper og lignende kan beskyttes på vanlig kjent måte, for eksempel benzensulfonyl, metylsulfonyl, tosyl, formyl, acetyl (alle lar seg fjerne ved behandling med alkaliske reagenser), benzyl (lar seg fjerne enten med natrium i flytende ammoniakk eller AICL3i toluen), allyl (lar seg fjerne ved radium (III) klorid under sure betingelser), benzyloksykarbonyl (lar seg fjerne enten ved katalytisk hydrogenering eller ved alkalisk behandling), trifluoracatyl (lar seg fjerne enten ved alaklisk eller sur behandling), t-butyldimetylsilyl (lar seg fjerne ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid), 2-(trimetylsilyl)etyoksymetyl (SEM)
(lar seg fjerne ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i nærvær av etylendiamin), metoksymetyl (MOM) eller metoksyetyl (MEM) grupper (lar seg fjerne ved mild syrebehandling).
Karboksylgruppene kan beskyttes som alkylestere, for eksempel metylestere, og disse kan fremstilles og fjernes på vanlig kjent måte, og en hensiktsmessig fremgangsmåte for å omdanne karbometoksy til karboksyl er å bruke vandig litiumhydroksyd.
En avspaltende gruppe eller atom er en hver gruppe eller atom som under de anvendte reaksjonsbetingelser vil avspaltes fra utgangsforbindelsen, og dermed fremme en reaksjon i en spesifikk posisjon. Egnede eksempler på slike grupper hvis intet annet er angitt, er halogenatomer, mesyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy og tosyloksygrupper.
De salter, estere, aminer og solvater av de forbindelser som er nevnt her, kan etter behov fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel så kan syreaddisjonssalter fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (I) med en passende syre.
Estere av karboksylsyre kan fremstilles ved vanlig kjente forestringsmetoder, for eksempel kan alkylestere fremstilles ved at man behandler den anvendte karboksylsyren med en passende alkanol, vanligvis under sure betingelser.
Amider kan fremstilles ved vanlig kjente amideringsmetoder, for eksempel kan amider med formel CONRsRtfremstilles ved at man behandler den anvendte karboksylsyren med et amin med formel HNRSR„ hvor Rs og R, er som definert ovenfor. Alternativt kan en alkylester som for eksempel en metylester av syren, behandles med et amin med ovennevnte definerte formel HNRSR„ noe som gir det ønskede amid.
Som nevnt ovenfor, har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukbare terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av denne, for anvendelse som et aktivt terapeutisk stoff.
Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater for bruk under behandlingen av og/eller profylaksen med hensyn til osteoporose og nærstående ostopene sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel (I) eller at dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for behandling av svulster, da spesielt de som angår nyrekreft, melanom, tykktarmskreft, lungekreft og leukemi, virustilstander (for eksempel hvor der inngår Semliki Forest virus, Vesicular Stomatitis virus, Newcastle Disease, Influenza A og B virus, H/V-virus), mavesår (for eksempel kronisk gastritis og peptiske sår som induseres av Helicobacterpylori), for anvendelse som immunoundertrykkende midler ved autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, antilipidemiske midler for behandling og/eller for å hindre hyperkolesterolemi og aterosklerotiske sykdommer foruten at de kan brukes for behandling av AIDS og Alzheimers sykdom. Disse forbindelsene kan videre brukes ved behandling av angiogene sykdommer, for eksempel de typer patologiske tilstander som er avhengig av angionese, for eksempel revmatisk artritis, diabetisk retinopati, psoriasis og faste svulster.
En forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable solvater kan tilføres som sådan, eller fortrinnsvis som et farmasøytisk preparat som også inneholder et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat eller blanding som består av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Aktive forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater vil normalt bli brukt i enhets-doseringsform.
En effektiv mengde for å behandle de sykdommer og lidelser som er nevnt ovenfor vil være avhengig av faktorer som effektiviteten av de aktive forbindelser, den spesielle type av farmasøytisk akseptable salter eller solvater man anvender, grad og type av sykdom som skal behandles og vekten på pasienten. En enhetsdose vil imidlertid normalt inneholde fra 0,01 til 50 mg, for eksempel fra 1 til 25 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Enhetsdoser vil normalt tilføres en til flere ganger pr. dag, for eksempel en, to, tre, fire, fem eller seks ganger pr. dag, vanligvis fra en til tre eller fra to til fire ganger om dagen, slik at den totale daglige dose ligger i området for en voksen pasient på 70 kg, fra 0,01 til 250 mg, mer vanlig fra 1 til 100 mg, for eksempel mellom 5 og 70 mg, det vil si i området fra ca 0,001 til 3,5 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, mer vanlig mellom 0,01 til 1,5 mg pr. kg pr. dag, for eksempel mellom 0,05 til 0,7 mg pr. kg pr. dag.
Innenfor de ovennevnte beskrevne doseringsområder har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ingen toksiologiske effekter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av osteoporose og nærstående ostopene sykdommer hos mennesker eller dyr som innbefatter at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater til et menneske eller et varmblodig dyr som har behov for en slik behandling.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av svulster, og da spesielt de som angår nyrekreft, melanom, tykktarmskreft, lungekreft og leukemi, virustilstander (for eksempel hvor der inngår Semliki Forest virus, Vesicular Stomatitis virus, Newcastle Disease, Influenza A og B virus, H/V-virus), mavesår (for eksempel kronisk gastritis og peptiske sår som induseres av Helicobacterpylon), autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, for behandlingen og/eller for å hindre hyperkolesterolemi og aterosklerotiske sykdommer, AIDS og Alzheimers sykdom, angiogene sykdommer, for eksempel revmatisk artritis, diabetisk retinopati, psoriasis og faste svulster, hos mennesker og varmblodige pattedyr, som innbefatter at man tilfører en effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater til et menneske eller et varmblodig pattedyr som har behov for dette. I slike behandlinger vil den aktive forbindelsen bli tilført på en hver egnet måte, for eksempel oralt, parenteralt eller topikalt. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt bli anvendt i form av et farmasøytisk preparat sammen med et farmasøytisk bærestoff, fortynningsmiddel eller lignende som er beregnet for behandling av mennesker eller dyr, skjønt den eksakte form med hensyn til preparatet vil selvsagt være avhengig av den tilførselsvei man ønsker.
Preparatene fremstilles ved blanding og er egnet tilpasset oral, parenteral eller topikal bruk, og kan som sådan være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granulater, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger eller preparater. Det er foretrukket å bruke orale preparater, da spesielt formede orale preparater siden disse er mer hensiktsmessig for generell bruk. Tabletter og kapsler for oral bruk er vanligvis utformet i enhetsdoser, og kan inneholde vanlig kjente fortynningsmidler som bindemidler, fyllstoffer, tablettdannende midler, smøremidler, nedbrytningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan belegges på velkjent måte.
Egnede fyllstoffer for bruk innbefatter cellulose, mannitol, laktose og lignende stoffer. Egnede nedbrytningsmidler innbefatter stivelse, polivinylpyrrolidon og stivelsesderivater som natriumstivelseglykolat. Egnede smmøremidler innbefatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler innbefatter natriumlaurylsulfat.
Slike orale preparater kan fremstilles på vanlig kjent måte ved at man blander, fyller og fremstiller tabletter på kjent måte. Gjentatte blandinger kan brukes for å fordele den aktive forbindelsen i hele preparatet når man bruker store mengder av fyllstoffer. Slike fremgangsmåter og metoder er selvsagt velkjente innenfor den farmasøytiske industri.
Orale flytende preparater kan være i form for eksempel vandige eller oljeholdige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller safter, eller kan være tilstede som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller en annen egnet væske før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlig kjente additiver som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, meytylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spisefett, emulgeringsmidler, for eksempel lechitin, sorbitanmonooleat, eller akasia; ikke-vandige væsker (som kan innbefatte matoljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeaktige estere som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og kan hvis det er ønskelig, også inneholde vanlig kjente smaks- og fargestoffer.
For parenteral bruk fremstiller man flytende enhetsdoseringsformer inneholdende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril væske. Forbindelsen, avhengig av væsken og konsentrasjonen, kan enten være suspendert eller oppløst. Parenterale løsninger vil normalt bli fremstilt ved at man løser forbindelsen i en væske og filtersteriliserer denne før man fyller den i en egnet ampulle eller annen type beholder og deretter lukker denne. Fordelaktig kan man tilsatte andre stoffer som lokale bedøvelsesmidler, konserveringsmidler og buffere som også løses i væsken. For å bedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i ampullen og vann eventuelt fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles i alt vesentlig på samme måte bortsett fra at forbindelsen suspenderes i væsken i stedet for at den løses, hvoretter preparatet steriliseres ved at det eksponeres overfor etylenoksyd før suspendering i den sterile væsken. Fordelaktig kan man tilsette et overflateaktivt middel eller et fuktemiddel i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelsen.
For topikal anvendelse kan preparatet være i form av en transdermal salve eller et plaster for systemisk tilførsel av den aktive forbindelse, og slike preparater kan fremstilles på vanlig kjent måte, for eksempel slik det er beskrevet i standardbøker som «Dermatological Formulations»- B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences- Dekker) eller Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for fremstillingen av et medikament for behandlingen av osteoporose og nærstående ostopene sykdommer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for fremstilling av et medikament for behandling av svulster, da spesielt de som angår nyrekreft, melanom, tykktarmskreft, lungekreft og leukemi, virustilstander (for eksempel hvor der inngår Semliki Forest virus, Vesicular Stomatitis virus, Newcastle Disease, Influenza A og B virus, H/V-virus), mavesår (for eksempel kronisk gastritis og peptiske sår som induseres av Helicobacter pylori), autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, for behandlingen og/eller for å hindre hyperkolesterolemi og aterosklerotiske sykdommer, AIDS og Alzheimers sykdom, angiogene sykdommer, for eksempel revmatisk artritis, diabetisk retinopati, psoriasis og faste svulster.
Man forventer ingen uakseptable toksikologiske effekter med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse når disse tilføres i overensstemmelse med oppfinnelsen. I overensstemmelse med vanlig praksis vil preparatene vanligvis være fulgt av en skrevet eller trykt veiledning for bruk i denne medisinske behandling slik dette er beskrevet ovenfor.
De følgende beskrivelser, eksempler og beskrivelse av farmakologiske fremgangsmåter illustrerer oppfinnelsen, uten at denne på noen måte er begrenset til disse.
Fremstilling 1
lndol-2-karboksaldehyd.
En iskald løsning av LiAIH4(2,56 g, 67,5 mmol) i 150 ml vanfri THF ble under nitrogen dråpevis tilsatt etylindol-2-karboksylat (9 g, 47 mmol) (Heterocycles, 1984, 22, 1211) oppløst i 70 ml tørr THF. Blandingen ble rørt i 45 minutter ved 0°C og reaksjonen så stoppet ved at man først tilsatte 2,5 ml vann, så 2,5 ml 15% vandig NaOH og så 7,5 ml vann. Blandingen ble filtret gjennom en Celitekake og så vasket med 2 x 75 ml THF. Filtratet ble tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum, noe som ga 8,62 g av en fargeløs olje. Denne ble oppløst i 200 ml diklormetan og tilsatt aktivert mangandioksyd (20 g, 0,23 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og så filtret gjennom en Celitekake som ble vasket med 4 x 100 ml varm aceton, hvoretter de samlede filtrater ble fordampet til tørrhet, noe som ga 6,72 g (98,5%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 134-137°C.
Fremstilling 2
(E)-3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd
Indol 2-karboksaldehyd (6,72 g, 46,3 mmol) ble oppløst i 450 ml tørr toluen og
behandlet med (formylmetylen)trifenylfosforan (21,3 g, 70 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i fire timer, avkjølt og så kromatografert på silika gel ved å bruke 2 x 500 ml toluen og så 2 x 500 ml av en 3:1 blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Fordampning av løsemidlet og omkrystallisering av resten fra toluen ga 4,96 g (62,6%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 203-204°C.
Fremstilling 3
(E)-3-(metoksy-2-indolyl)-2-propenaldehyd
5-metoksyindol-2-karboksaldehyd (1,5 g, 8,5 mmol) ble oppløst i 30 ml tørr toluen
og behandlet med (fomylmetylen)trifenylfosforan (3 g, 9,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 85°C i fem timer, avkjølt og kromatografert på silika gel ved å bruke en 7:3 blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Fordampning av løsemidlet ga 0,45 g (26%) (E)-3-(5-metoksy-2-indolyl)-2-propenaldehyd, smeltepunkt 145-147°C.
Fremstilling 4
(E)-2-etyl-3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd
En løsning av KOH pellets (0,4 g, 7,1 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt indol-2-karboksaldehyd (0,5 g, 3,44 mmol) i 45 ml etanol. Etter avkjøling til 0°C tilsatte man butyraldehyd (0,31 ml, 3,44 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Etanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige løsning ble justert til pH 5 og ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med 10 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (heksan/EtOAc 7:3), noe som etter gniing med isopropyleter ga 0,3 g (44%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 5
A) Etyl (2E)-3-[2-(3-metylindolyl)]-3-fenyl-2-propeonat
En blanding av 2-benzoyl-3-metylindol (J. Org. Chem., 37, 3622 (1972)) og (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (2,1 g, 6 mmol) ble holdt på 150°C i et lukket rør i 40 timer. Etter avkjøling ble resten kromatografert på silika gel (EtOAc/heksan 2:8), noe som ga 0,2 g (25,7%) av et råprodukt av tittelforbindelsen som et fast stoff, smeltepunkt 125-130°C.
B) (2E)-2-[2-(3-metylindolyl)]-3-fenyl-2-propenaldehyd
Urent etyl (2E)-3-[2-(3-metylindolyl)]-3-fenyl-2-propeonat (0,2 g, 0,65 mmol) ble
løst i 10 ml diklormetan og dråpevis tilsatt en 1M løsning av DIBAH i heksan (2,5 ml, 2,5 mmol) under nitrogen ved 0°C. Røring ble fortsatt i 30 minutter hvoretter man lot temperaturen stige til romtemperatur og tilsatte 10 ml av en mettet løsning av NH4CI. Blandingen ble så filtret gjennom en Celitekake. Fasene ble skilt, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat hvoretter løsemidlet ble fordampet i vakuum, noe som ga en uren intermediær alkohol (0,12 g) som en olje. Denne ble oppløst i 5 ml diklormetan og tilsatt 85% aktivert Mn02(0,3 g, 2,93 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i tre timer, og så filtret på en kake av Celite. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga 0,09 g (53%) av tittelforbindelsen som en gul olje.
Fremstilling 6
Metyl (Z)-4-klor-2-metoksy-2-butenoat
En blanding av 63,5 g kloracetaldehyd (som en 50-55% vannløsning) og 450 ml CHCICble kokt under tilbakeløp hvoretter man oppsamlet 300 ml av en azeotrop bestående av vann og CHCI3. Dette ble gjentatt to ganger, hvoretter de gjenværende 300 ml ble tørket over natriumsulfat og filtrert, noe som ga en klar orange løsning som ble tilsatt metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (30 g, 67,3 mmol). Røring ble fortsatt ved romtemperatur mens man dråpevis tilsatte diisopropyletylamin (13 ml, 74,6 mmol). Den indre temperatur steg til 50°C. Etter to timer ble løsemidlet fjernet i vakuum og resten ble oppløst i 500 ml dietyleter, vasket med 1N HCI og så med vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble destillert under redusert trykk (56-60°C, 1mbar), noe som ga 9,56 g (86%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 7
Trimetyl (Z)-2-metoksyfosfono-2-butenoat
En blanding av metyl (Z)-4-klor-2-metoksy-2-butenoat (9,50 g, 58 mmol) og 1 g kaliumiodid ble rørt ved romtemperatur. Trimetylfosfit (10 ml, 85 mmol) ble dråpevis tilsatt mens den indre temperaturen steg til 80°C. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i fire timer. Destillasjon ved redusert trykk (0,1 mbar, 200-210°C) ga 8,2 g (60%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 8
A) Etyl a-okso-3-(2-nitro-4,5-diklorfenyl)propanoat
En suspensjon av kalium (24,5 g, 0,626 g.a.) i 245 ml vanfri dietyleter, ble dråpevis under nitrogen i løpet av fire timer tilsatt en løsning av 158 ml absolutt etanol og 126 vanfri dietyleter. Den resulterende løsningen ble fortynnet med 600 ml dietyleter og dråpevis i løpet av en halv time tilsatt dietyloksalat (85,5 ml, 630 mmol). Den resulterende gule blandingen ble så dråpevis i løpet av en time ved romtemperatur tilsatt en løsning av 3-nitro-4,5-diklortoluen (130 g, 630 mmol) i 225 ml vanfri dietyleter. Røring ble fortsatt i ytterligere tre timer, hvoretter den mørke brune blandingen ble hensatt ved romtemperatur i to døgn. Kaliumsaltet ble frafiltrert, vasket med 200 ml vanfri dietyleter og tørket til 210 g av et mørke brunt pulver. Dette ble suspendert i en blanding av 200 ml vann og 400 ml etylacetat og så surgjort med 10% HCI. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum, noe som ga 115,1 g (60,1%) av tittelforbindelsen som et lyse brunt fast stoff, smeltepunkt 92-94°C.
B) Etyl 5,6-diklorindol-2-karboksylat
En blanding av <x-okso-3-(2-nitro-4,5-diklorfenyl)propanoat (20 g, 65,3 mmol) og 32 g jernpulver i 125 ml etanol og 125 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble blandingen fordampet i vakuum, og resten ble oppløst i 200 ml THF og kromatografert på 100 g Florisil og eluert med 1 liter THF. Fordampning av de oppsamlede fraksjoner ga 15,5 g (92%) av tittelforbindelsen som et lyse brunt pulver, smeltepunkt 215-218°C.
C) 5,6-diklorindol-2-karboksaldehyd
5,6-diklorindol-2-karboksaldehyd ble fremstilt fra 5,6-diklorindol-2-karboksylat ved hjelp av fremgangsmåte fra fremstilling 1. Utbytte (65,4%), smeltepunkt 207-207°C.
D) (E) etyl 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propenoat
14 g etyl 5,6-diklorindol-2-karboksaldehyd (65,4 mmol) ble under nitrogen løst i 650 ml toluen og holdt på 90°C sammen med 22,28 g
(etoksykarbonylmetylen)trifenylfosforan (65,4 mmol). Etter 40 minutter var reaksjonen ferdig. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk, og reaksjonsblandingen ble renset ved kromatografi (heksan/etylacetat 8:2), noe som ga 16,23 g av tittelforbindelsen.
E) (E) 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propen-1-ol
Til en løsning av 16,23 g (E) etyl 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propeonat (57,12 mmol) i 300 ml THF ble dråpevis ved -20°C under nitrogen tilsatt 114 ml DIBAL (1M løsning i heksan, 2 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i en time og så tilsatt vann. Man lot temperaturen stige til romtemperatur, tilsatte 200 ml dietyleter og filtrerte løsningen gjennom en Celite filterkake som så ble vasket med 300 ml dietyleter. Den mørke røde løsning ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under vakuum, noe som ga 13,8 g (100%) av tittelforbindelsen.
F) (E) 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propenaldehyd
En løsning av 13,8 g (E) 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propen-1-ol (57,12 mmol) i 450 ml dietyleter ble tilsatt 35 g Mn02 og 35 g NaCI. Reaksjonsblandingen ble rørt i to døgn ved romtemperatur, filtrert gjennom Celite, vasket med etyleter og tørket over magnesiumsulfat, noe som ga 11,5 g (83,8%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 9
A) 1-(3-klorpropionyl)morfolin
En iskald rørt løsning av morfolin (5 g, 0,057 mol) og trietylamin (8 ml, 0,057 mol) i 5 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 3-klorpropionylklorid (5,5 ml, 0,057 mol) i 15 ml metylenklorid, og røring ble fortsatt ved romtemperatur i 12 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i 15 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 10 ml 10% HCI, 10 ml av en mettet løsning av natriumkarbonat og deretter 10 ml saltløsning, så tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum, noe som ga 9,61 g (94%) av tittelforbindelsen.
B) 1 -[3-[(4-hydroksy buty l)amino]propiony l]morfolin
En blanding av 1-(3-klorpropionyl)morfolin (1 g, 5,63 mmol), 4-amino-1-butanol (1 ml, 11,26 mmol) og kaliumkarbonat (1,94 g, 14,07 mmol) i 20 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Etter filtrering ble løsemidlet fjernet i vakuum, og råproduktet ble oppløst i 20 ml metylenklorid, vasket med 15 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, noe som ga 1,17 g (90,2%) av tittelforbindelsen.
C) 1-[3-[(4-hydroksybutyl)amino]propyl]morfolin
En iskald løsning av LiAIH4(0,48 g, 12,7 mmol) i 20 ml vanfri THF ble under nitrogen dråpevis tilsatt 1-{3-[(4-hydroksybutyl)amino]propionyl]morfolin (1,17 g, 5,08 mmol) i 10 ml THF. Man lot reaksjonstemperaturen stige til romtemperatur og rørte løsningen i tre timer under nitrogen, stoppet reaksjonen ved sekvensmessig å tilsette 0,5 ml vann, 0,5 ml 15% vandig natriumhydroksyd og 1,5 ml vann. Blandingen ble filtret gjennom en Celitekake og vasket med 3 x 10 ml etyleter. Filtratet ble tørket over vanfri natriumsulfat og fordampet i vakuum, noe som ga 0,63 g (57,3%) av tittelforbindelsen.
Fremstilling 10
A) 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]propanamid
En blanding av 2,13 g (100 mmol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazindihydroklorid, 1,07 g (100 mmol) 3-klorpropionamid, 3 ml trietylamin og 50 ml isopropylalkohol ble under røring oppvarmet til 120°C i løpet av en natt. Etter avkjøling ble løsemidlet fjernet i vakuum, hvoretter resten ble oppløst i 100 ml vann og gjort alkalisk med NaOH. Blandingen ble så gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble gnidd med dietyleter, noe som ga 2 g (85%) av tittelforbindelsen som krystaller.
<1>H NMR (CDCI3) 5 2,45 (t, 2H); 2,57 (t, 4H); 2,69 (t, 2H); 3,85 (t, 4H); 5,51 (s, bredt bånd, 1H); 6,51 (t, 1H); 7,96 (s, bredt bånd, 1H); 8,31 (d, 2H).
B) 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]propanamin
2 g (85 mmol) 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl]propanamid ble suspendert i 20 ml THF og tilsatt 58 mg (170 mmol) litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så kokt under tilbakeløp i ytterligere fire timer. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 58 mikroliter vann og 58 mikroliter 15% vandig NaOH. Blandingen ble filtret gjennom Clarcel (filtreringshjelpemiddel) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 1
Metyl (2Z, 4E)-5-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat
Fremgangsmåte A
En løsning av 3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd (2,5 g, 14,6 mmol) i 150 ml vanfri THF ble under nitrogen behandlet med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (Chem. Ber., 97, 1713 (1964)) (6,5 g, 14,6 mmol) og DBU (2,18 ml, 14,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i to timer, hensatt til avkjøling, fortynnet med 100 ml etyleter og filtrert. Filtratet ble vasket med 50 ml 10% vandig HCI, 50 ml av en mettet løsning av NaHC03og 50 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum. Resten ble så renset ved kromatografi (heksan/etylacetat 7:3), noe som ga en fast rest som etter gniing med isopropyleter ga 2,57 g (68,5%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 117-119°C.<1>H NMR (aceton-d6): 10,60 (brs, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,14 (ddd, 1H); 7,00 (ddd, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
Fremgangsmåte B
En oljedispersjon av 60% NaH (2,7 g, 67,5 mmol) ble vasket med 2 x 5 ml pentan og så suspendert i 150 ml THF under nitrogen. Trimetyl 2-metoksyfosfonoacetat (4,5 g, 21,2 mmol) oppløst i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i tre kvarter. En løsning av 3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd (2,96 g, 17 mmol) i 40 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 25 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med 3 x 100 ml etyleter. De samlede organiske lag ble så vasket med 50 ml 10% vandig HCI, 50 ml av en mettet løsning av NaHC03 og 50 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum. Resten ble så renset ved kromatografi (heksan/etylacetat 85:15 som elueringsmiddel) og gnidd med isopropyleter, noe som ga 43 mg (1%) av den samme forbindelsen fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte A, og 7 mg (0,15%) metyl (2Z, 4E)-2-metoksy-5-(1-metyl-2-indolyl)-2,4-pentadienoat, smeltepunkt 93-94°C.
Metyl (2Z, 4E)-2-metoksy-5-(1-metyl-2-indolyl)-2,4-pentadienoat:<1>H NMR (aceton-d6): 7,53 (dt, 1H); 7,39 (dq, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,17 (ddd, 1H); 7,03 (ddd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,79 (s, 6H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 271 (M<+>); 239; 212.
Eksempel 2
Metyl (2Z, 4E)-2-metoksy-5-(5-metoksy-2-indolyl)-2,4-pentadienoat
En løsning av (E)-3-(5-metoksy-2-indolyl)-2-propenaldehyd (0,45 g, 2,24 mmol) i 10 ml vanfri THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av trimetyl 2-metoksyfosfonoacetat (0,7 g, 3,3, mmol) og en 60% oljedispersjon av NaH (0,22 g, 5,5 mmol) i 10 ml vanfri THF ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1B. Etter opparbeiding og rensing ved hjelp av kolonnekromatografi, ga dette 29 mg (4,5%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 150-151 °C og 25 mg (3,7%) av metyl (2Z, 4E)-2-metoksy-5-(5-metoksy-1-metyl-2-indolyl)-2,4-pentadienoat, smeltepunkt 160-162°C.
Metyl (2Z, 4E)-2-metoksy-5-(5-metoksy-2-indolyl)-2,4-pentadienoat:<1>H NMR (aceton-d6): 10,45 (brs, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,79 (dd, 1H); 6,59 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 301 (M<+>); 269; 242.
Eksempel 3
Metyl (2Z, 4E)-4-etyl-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat
(E)-2-etyl-3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd (0,3 g, 1,5 mmol) og DBU (0,45, 3 mmol) ble behandlet med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (0,67 g, 1,5
mmol) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1A, noe som ga 40 mg (9,3%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 93-95°C.
<1>H NMR (CDCI3): 8,08 (brs, 1H); 7,61 (d, 1H);7,36 (d, 1H);7,20 (ddd, 1H);7,11 (ddd, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 2,80 (q,2H); 1,29 (t, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 285 (M<+>); 253; 226.
Eksempel 4
Metyl (2Z, 4E)-5-(5-klor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat 5-klorindol-2-karboksaldehyd ble fremstilt ved å starte fra etyl 5-kloroindol-2-karboksylat (7,4 g, 33 mmol) ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i fremstilling 1, hvorved man fikk fremstilt 2 g av et gult fat stoff, smeltepunkt 208-209°C. Aldehydet (1,2 g, 6,7 mmol) ble omdannet til (E)-3-(5-klor-2-indolyl)2-propenaldehyd ved hjelp av en reaksjon med (formylmetylen)trifenylfosforan (2 g, 6,7 mmol) ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i fremstilling 2, noe som ga 0,5 g av et gult pulver, smeltepunkt 207-209°C. (E)-3-(5-klor-2-indolyl)-2-propenaldehyd (0,5 g, 2,4 mmol) og DBU (0,75 ml, 5 mmol) ble så behandlet med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfoniumacetatbromid (2,16 g, 5 mmol) ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1A, noe som ga 250 mg (47%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 166-168°C.
<1>H NMR (aveton-d6): 10,76 (brs, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,72 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 291 (M<+>), 259, 197, 59.
Eksempel 5
Metyl (2Z, 4E)-5-(4,5-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat og metyl (2Z, 4E)-5-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat A) 3,4-diklorfenylhydrazin (25 g, 117 mmol) ble behandlet med etylpyruvat (12,8 ml, 117 mmol) i 300 ml etanol som etter filtrering ga 30 g av et gult pulver, smeltepunkt 108-113°C. Denne forbindelsen (10 g, 36,3 mmol) ble cyklisert ved at den i tre timer ble kokt under tilbakeløp i 300 ml toluen i nærvær av vanfritt p-toluensulfonsyre (10 g, 58 mmol), noe som ga 4,4 g (47%) av en blanding av etyl 4,5-diklorindol-2-karboksylat og etyl 5,6-diklorindol-2-karboksylat. B) Blandingen fremstilt tidligere (4,3 g, 16,7 mmol) ble omdannet til en blanding av 4,5-diklorindol-2-karboksaldehyd og 5,6-diklorindol-2-karboksaldehyd ved hjelp av fremgangsmåte fra fremstilling 1, noe som ga 2,1 g av et gult pulver. Denne forbindelsen (2,1 g, 10 mmol) ble behandlet med (formylmetylen)trifenylfosforan (3 g, 10 mmol) ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 3, noe som ga 0,9 g av et gult fast stoff som var en blanding av (E)-3-(4,5-diklor-2-indolyl)-2-propenaldehyd og (E)-3-(4,5-diklor-2-indolyl)-2-propenaldehyd. Denne blandingen (0,8 g, 3,3 mmol) og DIPEA (1,13 ml, 6,6 mmol) ble behandlet med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (2,97 g, 6,6, mmol) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1A, noe som etter kolonnekromatografi ga 20 mg av den rene 4,5-diklorisomeren, smeltepunkt 202-204°C.
Metyl { 21, 4E)-5-(4,5-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat:<1>H NMR (CDCI3) 8,38 (br s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 325 (M<+>).
M<p>tyi (2Z, 4E)-5-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat:<1>H NMR (aceton-d6) 10,86 (brs, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,24 (d, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 325 (M<+>).
Eksempel 6
Metyl (2Z, 4E)-5-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat
En løsning av 11,5 g (E) 3-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-propenaldehyd (47,89 mmol), fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra fremstilling 8, i 200 ml THF, ble tilsatt 23,5 g metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (52,7 mmol) og 7,84 ml DBU (52,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved kromatografi (heksan/etylacetat 7:3). Etter behandling med isopropyleter fikk man fremstilt 14 g (89,6%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 205-206°C, identisk med produktet fra eksempel 5.
Eksempel 7
Metyl (2Z, 4E)-5-[2-(3-metylindolyl)]-2-metoksy-5-fenyl-2,4-pentadienoat
En løsning av 90 mg (2E)-3-(3-metylindolyl)-3-fenyl-2-propenaldehyd (0,344 mmol) i diklormetan ble under nitrogen behandlet med metyl 2-metoksy-2-(trifenylfosfonium)acetatbromid (0,306 g, 0,69 mmol) og DBU (0,103 ml, 0,69 mmol) og DBU som beskrevet i eksempel 1A. Etter opparbeiding av reaksjonsblandingen ble resten kromatografert på silika gel (etylacetat/heksan 2:8), noe som ga 30 mg (25,1%) av tittelforbindelsen som et gult fast stoff, smeltepunkt 130-133°C.
<1>H NMR (aceton-d6): 10,05 (br s, 1H); 7,53-7,45 (m, 4H); 7,36-7,29 (m, 3H); 7,13 (d, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 7,01 (ddd, 1H); 6,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 1,89 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 347 (M<+>); 315; 288; 273.
Eksempel 8
Metyl (2Z, 4E)-5-(1-acetyl-3-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadieonat
En iskald rørt løsning av trimetyl (Z)-2-metoksyfosfono-2-butenoat (2 g, 8,4 mmol) i 38 ml tørr THF ble så under nitrogen dråpevis tilsatt DBU (1,25 ml, 8,4 mmol) Etter 15 minutter lot man temperaturen stige til romtemperatur, og etter 30 minutter ved 0°C tilsatte man en suspensjon av N-acetylindol-3-karboksaldehyd (1,2 g, 6,41 mmol) i 13 ml tørr THF. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i tre timer og reaksjonen stoppet med 10% vandig sitronsyre, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi (lett petroleum/etylacetat 4:1), noe som ga 30 mg av tittelforbindelsen (1,5%), smeltepunkt 107-108°C.
<1>H NMR (CDCI3): 8,47 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,41 (ddd, 1H); 7,38 (ddd, 1H); 7,26 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 2,68 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 299 (M<+>); 257; 225.
Eksempel 9
(2Z, 4E)-N-butyl-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienamid En 2M løsning av trimetylaluminium i 0,4 ml toluen, ble ved romtemperatur og under nitrogen tilsatt en løsning av butylamin (0,04 ml, 0,39 mmol) i 10 ml diklormetan. Røring ble fortsatt i 30 minutter, hvoretter man tilsatte metyl (2Z, 4E)-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat (0,1 g, 0,39 mmol). Løsningen ble kokt under tilbakeløp i fem timer og etter avkjøling til 10°C, ble reaksjonen stoppet med
10% HCI, hvoretter det utskilte organiske laget ble vasket med en mettet løsning av NaHC03og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum. Den faste resten ble gnidd med isopropyleter, noe som ga 55 mg (47,3%) av tittelforbindelsen som et fast stoff, smeltepunkt 185-186°C.
<1>H NMR (aceton-d6): 10,54 (brs, 1H); 7,51 (d, 1H);7,41 (brs, 1H); 7,34 8d, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,10 (ddd, 1H); 7,00 (ddd, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (dt, 2H); 1,59-1,49 (m, 2H); 1,42-1,30 (m, 2H); 0,91 (t, 3H). MS (El, 70 eV, 200 mA): 298 (M<+>); 266; 198; 57.
Eksempel 10
(2Z, 4E)-N-benzyl-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienamid Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i eksempel ved å starte med (2Z, 4E)-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat (0,1 g, 0,39 mmol), benzylamin (0,043 ml, 0,39 mmol) og en løsning av 2M trimetylaluminium i toluen (0,4 ml, 0,8 mmol). Etter utkrystallisering fra isopropanol, fikk man fremstilt 42 mg (32,4%) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 204-205°C.
<1>H NMR (aceton-d6): 10,55 (br s, 1H); 7,94 (brt, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,38-7,21 (m, 6H); 7,18 (dd, 1H); 7,11 (ddd, 1H); 6,99 (ddd, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,61 (s, 1H);4,50 (d,2H); 3,79 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 332 (M<+>); 300; 198; 91.
Eksempel 11
(2Z, 4E)-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadiensyre
En løsning av KOH (0,26 g, 4,7 mmol) i 13 ml metanol, ble tilsatt metyl (2Z, 4E)-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadionat (0,3 g, 1,17 mmol), hvoretter løsningen ble holdt på 50°C i en time under nitrogen. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i 20 ml vann og vasket med isopropyleter. Den vandige fasen ble justert til pH 5 med 10% HCI, og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat hvoretter løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som etter gniing med isopropyleter ga 0,15 g (52,7%) av tittelforbindelsen som et fast stoff, smeltepunkt 189-190°C.
<1>H NMR (aceton-d6): 10,60 (br s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,03 (ddd, 1H); 7,00 (ddd, 1H); 6,99 (d, 1H), 6,92 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 243 (M<+>); 211; 198.
Eksempel 12
(2Z, 4E)-N,N-dietyl-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienamid En løsning av (2Z, 4E)-5-(2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadiensyre (0,1 g, 0,41 mmol), dietylamin (0,042 ml, 0,41 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (55 mg, 0,41 mmol) i 50 ml av en 1:1 blanding av DMF og THF, ble ved 0°C tilsatt DCC (0,093 g, 0,45 mmol). Den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble oppløst i diklormetan, vasket suksessivt med 10% HCI, med en mettet løsning av NaHC03 og deretter med vann, så tørket og fordampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 4:6) og gnidd med isopropyleter, noe som ga 21 mg (17,2%) av tittelforbindelsen som et lyse gult fast stoff, smeltepunkt 141-143°C.
<1>H NMR (aceton-d6): 10,45 (brs, 1H); 7,49 (d, 1H);7,32 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,08 (ddd, 1H); 6,98 (ddd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,49 (d, 1H); 5,74 (dd, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,45 (q, 4H); 1,20 (t, 6H).
MS (El, 70 eV, 200 mA): 298 (M<+>); 266.
Eksemplene 13- 104.
De følgende eksempler ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor.
Eksempel 58
3-(dietylamino)propyl (2Z, 4E)-5-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadienoat
En blanding av (2Z, 4E)-5-(5,6-diklor-2-indolyl)-2-metoksy-2,4-pentadiensyre (0,5 g, 1,6 mmol), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol), 3-dietylamino-1-propanol (0,23 g, 1,76 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,31 g, 1,6 mmol) i 50 ml metylenklorid ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (metylenklorid/metanol 9:1), noe som etter omkrystallisering i en blanding av isopropyleter og pentan ga 0,15 g (25%) av tittelforbindelsen som gule krystaller, smeltepunkt 98°C.
<1>H NMR (DMSO-d6): 0,95 (t, 6H); 1,76 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,88 (d, 1H), 6,99 (s, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 11,82 (s, bredt bånd, 1H).
Ytterli<g>ere eksempler:
(a) De følgende forbindelser blir fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet her:
LISTE OVER FORKORTELSER SOM ER BRUKT I DE OVENNEVTE
FREMSTILLINGER OG EKSEMPLER
Biologiske prøver
Bakgrunn. Det er kjent at ved tilfestning til benet, vil en elektrogen H+<->adenosin trifosfatase (ATPase) bli polarisert ved osteoklast-beninterfasen. Pumpen transporterer massive mengder av protoner inn i mikromiljøet omkring resorpsjonsstedet, noe som frembringer en mobilisering av benmineralet og skaper den sure pH som er nødvendig for at kollagenasene skal nedbryte benmatrisen.
At osteoklastprotonpumpen var av en vakulær type, ble først oppdaget av Blair [H.C. Blair et al., Science, 245, 855 (1989)] og siden bekreftet av Bekker [P.J. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990=} og Våånånen et al., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. Beviset var basert på fremstillinger av kryssede membranfragmenter fra fugleosteoklaster (fremstilt fra det medulære benet fra kalsiumsultede egg-leggende høner). De resulterende membranblærene blir så sure som en reaksjon overfor ATP, noe som er lett å bedømme ved at man måler fallet i fluorsens fra akridinorange, en svak base som akkumulerer seg i de sure delene.
Det biokjemiske mønstret indikerer at osteoklastprotonpumpen hørte til de vakulærlignende ATPasene etter som protontransport ble hemmet av N-etylmaleimid (NEM), en sulfhydrylreagens og av bafilomycin A,, en selektiv inhibitor av vakulær H+<->ATPaser [J.E. Bowman et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85, 7972 (1988)], mens den ikke ble hemmet av ouabain, en inhibitor av Na7K<+->ATP-aser; natriumortovanadat, en inhibitor av p-ATPaser eller av omeprazol eller SCH 28080, som begge er hemmere av gastrisk H7K<+->ATPase [J.P. Mattson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].
Det er kjent at spesifikke inhibitorer av vakulære ATPaser, så som bafilomicyn A,, er i stand til å hemme benresepsjonen i osteoklastkulturer [K. Sundquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].
INHBERING AV v-ATPase PROTONTRANSPORT I MEMBRANVESIKLER
Fremstilling av urene benmikrosomer fra kalsiumsultede egg-leggende høner.
Vesikler ble fremstilt fra benmargen som var tatt fra skinnbenet og lårbenet fra egg-leggende høner som var kalsiumsultet i minst 15 dager. Kort forklart ble benfragmentene skrapet med et skalpellblad nr. 24, suspendert i 40 ml isolasjonsmedium (0,2 M sukrose, 50 mM KCI, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ditioteitrol, pH 7,4) og filtret gjennom et nylonnett med en porestørrelse på 100 lam. Hele fremgangsmåten ble gjennomført ved 4°C. Etter homogenisering i en digel (20 slag) i 40 ml isolasjonsmedium, utførte man en første sentrifugering (6500 x gmaxx 20 minutter) for å fjerne mitokondrier og lysosomer. Supernatanten ble så sentrifugert ved 100000 x gmaxi en time og den fremstilte pellet ble så plassert i 1 ml isolasjonsmedium og oppdelt i 200 \ x\ porsjoner, og deretter umiddelbart frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80°C. Proteininnholdet ble bestemt ved å bruke et Biorad kolorimetrisk sett som beskrevet av [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. I prøven på protontransport brukte man 5-10 \ x\ av membranene.
Rensing av osteoklastmembraner. 1 ml av de urene mikrosomale vesiklene fremstilt som beskrevet ovenfor, ble plassert (ca 0,2 ml pr. rør) på toppen av en sukrose-trinngradient som besto av 3,5 ml 15%, 30% og 45%
(vekt/vekt) sukrose i isolasjonsmedium og sentrifugert ved 280000 gmaxi to timer (SW41 Ti rotor). Etter sentrifugeringen ble interfasene ved 30% og 45% sukrose samlet opp, fortynnet ca 20 ganger i isolasjonsmedium og pelletert ved 100000 g^ i en time (SW 28 rotor). Den fremstilte pellet ble så igjen suspendert i 1 ml isolasjonsmedium, oppdelt og frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80°C inntil preparatet skulle brukes.
Protontransport i membranvesiklene ble undersøkt semikvantitativt ved å måle det første fall i fluorsens fra akridin-orange (eksitasjon 490 nm; emisjon 530) etter å ha tilsatt mellom 5 og 20^l av membranvesiklene i 1 ml buffer inneholdende 0,2M sukrose, 50 mM KCI, 10 mM Hepes pH 7,4, 1 mM ATP.Na2, 1 mM CDTA, 5fiM valinomycin og 4 \ xM akridin-orange. Reaksjonene ble startet ved å tilsette 5 mM magnesiumsulfat. Resultatene er angitt som % av midlet fra to kontroller.
Inhibering av bafilomycin-sensitiv ATPase aktivitet ble undersøkt i rensede membranvesikler ved å måle frigjøringen av uorganisk fosfat (Pi) under 30 minutters inkubering ved 37°C i en 96-brønns plate enten i nærvær eller i fravær av bafilomycin A1. Reaksjonsmediet inneholdt 1 mM ATP, 10 mM HEPES-Tris pH8, 50 mM KCI, 5 j*M valinomycin, 5^M nigericin, 1 mM CDTA-Tris, 100 yM ammoniummolybdat, 0,2 M sukrose og membranene (20 ug protein pr. ml). Reaksjonen ble startet ved hjelp av magnesiumsulfat (8-armet pipette) og ble stoppet etter 30 minutter ved å tilsette 4 volumer av en malakitgrønn reagens (96-arms pipette) fremstilt som beskrevet av Chan [Anal. Biochem, 157, 375 (1986)]. Absorpsjonen ved 650 nm ble målt etter to minutter ved å bruk et mikroavlesningsapparat. Resultatene er uttrykt som (imol (Pi) x mg protein<1>x time<1>og er for hvert eksperiment uttrykt som midlere av tre paralleller.
FARMAKOLOGISKE DATA
INHIBERING AV BAFILOMYCIN-SENSETIV ATPASE I KYLLINGOSTEOKLASTER
INHIBERING AV BENRESORPSJON
ln vitro - prøver
1) Benresorpsjonen kan måles som beskrevet tidligere i litteraturen [T.J. Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. Kort forklart ble osteoklastene mekanisk fjernet fra leggbenet hos neonatale rotter og plassert i Hepes-bufferet medium 199 (Flow, UK). Suspensjonen ble rørt med en pipette og man lot de større fragmentene sedementere seg 30 sekunder. Cellene ble så tilsatt to brønner i en flerbrønns skål som inneholdt benskiver (hver målte 12 mm<2>). Etter 15 minutter ved 37°C ble benskivene fjernet, vasket i medium 199 og plassert i individuelle brønner i en 96-brønns plate. De ble så inkubert i 24 timer i et totalt volum på 2 ml dyrkningsmedium som besto av 10% fosterkalveserum i Hanks-bufferede MEM i nærvær eller i fravær av den forbindelse som skulle undersøkes. Antallet osteoklaster og benresorpsjonen ble kvantifisert ved såkalt konfokal laserscanning mikroskopi (CLSM); og benskivene ble fiksert med 2% glutaraldehyd i 0,2 M kakodylatbuffer, hvoretter osteoklastene på hver benskive ble farget med tartratresistent syrefosfatase. Etter telling av antallet store fler-kjernede rødfargede celler, ble benskivene senket ned i 10% natriumhypoklorit i 60 minutter for å fjerne celler, ble så vasket i destillert vann og deretter belagt med gull. Hele overflaten av hver benskive ble også undersøkt i CLSM. Antallet og størrelse av de osteoklastiske utgravninger, hovedarealet og volumet med hensyn til ben som var resorbert ble så målt. Resultatene er uttrykt som midlere antall groper pr. osteoklast, midlere areal pr. osteoklast og midlere volum pr. osteoklast. 2) Inhibering av PTH-stimulert 45Ca2+ frigjøring fra for-merket leggben fra rottefostere Prøven er utført slik det er beskrevet av Raisz (J. Clin. Invest. 44:103-116,1965). Svangre Sprague-Dawley rotter ble injisert subkutinøst med 200 mCi av<45>CaCI2 på den attende dag av svangerskapet. På den følgende dag ble fostrene fjernet aseptisk og radii og ulna ble dissekert fritt for tilstøtende mykt vev og bruskender, så dyrket i 24 timer ved 37°C i et BGJ medium som inneholdt 1 mg pr. ml BSA. Benene ble så overført til friskt medium som inneholdt prøveforbindelsene (0,1-50^M) med eller uten PTH (12 nM) og ble så inkubert i ytterligere 48 timer. Media ble oppsamlet og benene ekstrahert for å bestemme midlere % kalsiumfrigjøring, noe som skjedde ved skintillasjonstelling. Resultatene er uttrykt som % inhibering sammenlignet med den mengde kalsium som var frigjort fra kulturer som bare var inkubert med PTH.
In vivo - prøver
Hindring av retinoid-indusert hyperkalkemi. Den anvendte fremgangsmåten er som beskrevet av Trechsel et al., (J. Clin. Invest. 80:1679-1686, 1987). Kort forklart ble hannrotter (Sprague-Dawley) som veide mellom 160 og 200 g (10 i hver gruppe) tyroparatyroidektomisert og ble behandlet subkutinøst med retinoiden Ro 13-6298 (30 jag pr. dag) i tre dager, og man fant at dette signifikant økte innholdet av kalsium i blodserum med fra 4 til 5 mg pr. 100 ml. For å hemme denne effekten ble rottene simultant behandlet med prøveforbindelsene i.v. eller p.o. i doser fra 0,1 til 100 mg pr kg kroppsvekt eller bare forsøksvæsken, og man målte blodkalsium som beskrevet ovenfor både før behandling og en dag etter siste behandling. Resultatene ble uttrykt som % hemming med hensyn til dyr som var bare behandlet med kontrollvæsken.
Hindring av bentap i osteoporose indusert ved ovariektomi og immobilisering. Syv grupper som hver besto av ti Sprague-Dawley-rotter (200 g) fikk fjernet eggstokkene foruten at man skar over den skiatiske nerven i den høyre bakfoten, mens en gruppe ble liksom-operert ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Hayashi et al., (Bone 10:25-28, 1989). Det kunne påvises at man fikk en stabil tilstand med hensyn til den mengde av trabekulært ben som gikk tapt seks til 12 uker etter operasjonene. Under en seks-ukers periode fikk de opererte dyrene prøveforbindelsene (0,1-100 mg pr. kg p.o.u.i.d.) eller bare forsøksvæsken. Ved slutten av behandlingsperioden ble dyrene operert og man tok ut skinnbenet og leggbenet fra den høyre bakfoten. Man bestemte våt- og tørrvekten av skinnbenet og tettheten (erstatning av vann) og askeinnholdet (total vekt, kalsium- og fosforinnhold) ble også målt. Lårbenet ble fiksert i 10% formalin, demineralisert i 5% maursyre, hvoretter den koronale midtaksen og et langsgående snitt av den distale metafysen ble skåret ut og farget med hematoksilin og eosin. Histomorfometrisk bedømmelse ble utført ved å bruke en semiautomatisert billedanalysator (Immagni & Comuter, Milan, Italia). I den distale metafysen målte man % trabekulært benareal i den sekundære spongiosen (som er det trabekulære benet 1 mm fra den epifysale vekstplaten ca 2 mm mot midtaksen, noe som gir et totalt areal på 5 mm<2>) og antall trabekule (som beskrevet av Parfitt et al., J. Bone Min. Res. 2:595, (1987)), og dette ble bestemt for alle dyrene. I midtaksen, i margen og i barken (CA) målte man det totale (TA) tverrsnittsarealet og man bestemte den kortikale indeksen (Cl) ut fra formelen
CI=CA/TA.
Hindring av bentap hos rotter hvor eggstokkene er fjernet. Den fremgangsmåte som ble anvendt, er beskrevet av Wronsky et al. [J. Bone Min. Res., 6, 387 (1991)]. Bentapet, i alt vesentlig kancelløst, som opptrer etter operasjonen ble målt ved hjelp av såkalt dobbelt-røngten absjorpsjonsmetri (DEXA) idet man måler benmineraltettheten (BMD) i leggbenet og ved en HPLC-måling av produktene fra benkollagen-nedbrytningen i urin, så som tverrbundet gjenværende pyridinolin (PYD) deoksypyridinolin (DPD) og lysinglykosider, det vil si galaktosylhydroksylysin (GHYL) og glukosyl-galaktosyl-hydroksylysin (GGHYL).
Man brukte grupper bestående av syv til ti hunnlige Sprague-Dawley rotter som var ca 90 dager gamle, og som veide mellom 200 og 250 g. Rottene ble bedøvet ved hjelp av natriumpentobarbital (35 mg pr. kg kroppsvekt i.v.), hvoretter man utførte laparotomy og fjernet begge eggstokkene. Sårene ble så desinfisert og sydd igjen. En gruppe ble liksom-operert. I løpet av en fire-ukers eksperimentperiode ble de opererte dyrene tilført prøveforbindelsene i en passende væske (0,1-10 mg pr. kg kroppsvekt p.o.u.i.d.) eller bare forsøksvæsken.
24-timers urinprøver ble oppsamlet for bestemmelse av PYD, DPD, GHYL og GGHYL bestemmelse før og 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 og 25 dager etter operasjonen. Urinporsjonene ble frosset og lagret ved -20°C inntil man utførte høytrykksvæskekromatografi-analysen.
Før og ved slutten av eksperimentperioden bestemte man den benmetafysiale mineraltettheten i venstre distale lårben og det proksimale leggbenet in vivo ved å bruke lett bedøvede dyr. Resultatene er uttrykt som % hindring i forhold til dyr som bare fikk forsøksvæsken.
ANDRE TERAPEUTISKE ANVENDELSESOMRÅDER:
Aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for andre anvendelser som her er nevnt, kan bestemmes ved hjelp av de følgende fremgangsmåter som her inngår som referanser: 1. Antisvulstaktivitet kan bestemmes ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i den publiserte internasjonale søknad, publikasjonsnr. 93/18652, da spesielt de fremgangsmåter som er anvendt, eksperimentelle detaljer og bibliografi som angitt av M.R Boyd et al., Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, tema 10, Oet. 1989, Lippincott. 2. Aktivitet mot virus kan undersøkes ved å bruke de in vitro-prøver som er angitt av H. Ochiai et al., Antiviral Research, 27, 425-430 (1995) eller av C. Serra et al., Pharmacol. Res., 29, 359 (1994). Anti-HIV aktivitet kan undersøkes som angitt i litteraturen, for eksempel av S. Velåsquez et al., J. Med. Chem., 38, 1641-1649 (1995). 3. Aktivitet mot mavesår kan undersøkes in vivo ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, for eksempel C.J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C.J. Pfeiffer Red., Munksgaard Publ., København 1971. In vitro-prøver for hemming av vakuolisering indusert av Helicobacter pylori er for eksempel beskrevet av E. Papini et al., FEMS Microbiol. Lett., 113, 155-160 (1993). 4. Anvendelse ved behandling av Alzheimers sykdom kan bestemmes ved å bruke modeller in vitro, som for eksempel en hemming av amiloyd-p produksjon slik det er beskrevet i litteraturen av J. Knops et al., J. Biol. Chem., 270, 2419-2422 (1995) eller modeller in vivo, for eksempel den transgene musemodellen som overuttrykker humant APP og som er beskrevet av D. Games et al., Nature, 373, 523-527(1995). 5. Immunoundertrykkende aktivitet kan undersøkes som angitt i litteraturen, se foreksempel M.-K. Hu et al. J. med. Chem., 38, 4164-4170 (1995). 6. Antilipidemisk aktivitet kan undersøkes som angitt i litteraturen, se for eksempel E.A.L. Biessen et al., J. Med. Chem., 38, 1846-152 (1995). Antiaterosklerotisk aktivitet kan undersøkes ved å bruke dyremodeller med hensyn til aterosklerose, for eksempel den aterosklerotiske kaninmodellen slik som det er beskrevet i litteraturen, se for eksempel R.J. Lee et al., J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112(1973). 7. Angiostatisk aktivitet kan undersøkes ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, se for eksempel T. Ishii et al., J. Anibiot., 48, 12
(1995).

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
eller et salt eller et solvat av denne, hvor enten (i) Ra representerer en gruppe R5 som er i hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl, og Rb representerer en gruppe med formel (a):
(a) hvor X er en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, og hvor alkylgruppen kan være substituert eller usubstituert, eller X er en gruppe NRS R, hvor Rs og R, uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert heterocykloalkylgruppe, eller Rs og R, kan tilsammen danne en heterocyklisk gruppe; R, representerer en alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert arylgruppe; og R2 , R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, aryl eller substituert aryl, eller: (ii) Ra representerer en gruppe som definert ovenfor med formel (a), mens Rb er ovennevnte definerte gruppe R5 ; R8 og R7 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, amino, alkoksy, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert benzyloksy, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, eller R6 og R7 kan tilsammen være en metylendioksy-, karbonyldioksy-eller karbonyldiaminogruppe; og RB er hydrogen, hydroksy, alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, hydroksyalkyl, karboksyalkyl, karbalkoksyalkyl, karbamoyl eller aminosulfonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ra representerer en gruppe R5 og Rb representerer med formel (a).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R, er alkyl eller substituert eller usubstituert fenyl.
4. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 3, karakterisert v e d R2 , R3 og R4 uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller fenyl.
5. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at R6 og R7 uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, amino, alkoksy, eventuelt substituert fenyloksy, eventuelt substituert benzyloksy, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluormetyl, nitro, alkyl, karboksy, karbalkoksy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, eller R6 og R7 tilsammen danner en metylendioksy-, karbonyldioksy- eller karbonyldiaminogruppe.
6. Forbindelse ifølge et hvert kravene 1 til 5, karakterisert ved R„ er hydrogen, metyl eller t-butoksykarbonylmetyl.
7. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 6, karakterisert ve d at X representerer NRs Rt .
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Rs og R, uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, substituert, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe eller en eventuelt substituert heterocyklylalkylgruppe, eller hvor Rs og R, tilsammen danner en heterocyklisk gruppe.
9. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 8, karakterisert v e d at R, er hydrogen.
10. Forbindelse ifølge et hvert av kravene 1 til 8, karakterisert v e d at Rs eller R, representerer en gruppe med formelene (a), (b), (c), (d) og (e):
hvor A representerer en alkylgruppe, A, er en alkylgruppe, mens Ra, Rb , Rc , Rd og Re uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller aryl, og Ru og Rv er som definert ovenfor.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være valgt fra de beskrevne eksempler eller er et salt eller et solvat av en slik forbindelse.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et av dets salter eller solvater, karakterisert ved(a) for forbindelser med formel (I) hvor Ra er hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl og Rb er en gruppe med den ovennevnte definerte formel (a), ved en reaksjon mellom en forbindelse med formel (II):
hvor R2 , R3 , R4 , R6 , R7 og R8 er som definert i forhold til formel (I), med en reagens som er i stand til å omdanne en gruppe med formelen
til en gruppe med ovennevnte definerte formel (a); eller (b) for forbindelser med formel (I) hvor Ra representerer en gruppe med den ovennevnte definerte formel (a) og Rb er hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl, ved behandling av en forbindelse med formel (III)
hvor R4 , R6 ) R7 og R8 er som definert i forhold til formel (I), med en forbindelse med formel (I W
hvor R„ R2 ) R3 og X er som definert i forhold til forbindelser med formel (I), og R9 er en C1wl alkylgruppe, og deretter hvis det er nødvendig, utfører en eller flere av de følgende reaksjoner: (i) omdanner en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) fjerner eventuelle tilstedeværende beskyttende grupper; (iii) fremstiller et salt eller et solvat av den fremstilte forbindelsen.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater som et aktivt terapeutisk stoff.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable solvater ved behandlingen av og/eller profylaksen av osteoporose og nærstående ostopene sykdommer.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable solvater for behandling av svulster, mavesår, som immunoundertrykkende midler i forbindelse med autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, et antilipidemisk middel, for behandling og/eller å hindre hyperkolesterolimi og aterosklerotiske sykdommer, for behandling av AIDS og Alzheimers sykdom og for behandling av angiogene sykdommer.
16. Fremgangsmåte for behandling av osteoporose og nærstående ostopene sykdommer hos mennesker eller ikke-humane pattedyr, karakterisert ved at man tilfører en effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater til et menneske eller et ikke-humant pattedyr som har behov for dette.
17. Fremgangsmåte for behandling av svulster, mavesår, som et immunoundertrykkende middel i autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, som et antilipidemisk middel, for behandling og/eller for å hindre hyperkolesterolemi og ateroskelrotiske sykdommer, for behandling av AIDS og Alzheimers sykdom og for å behandle angiogene sykdommer hos mennesker eller ikke-humane pattedyr, karakterisert ved at man tilfører en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable solvater til et menneske eller et ikke-humant pattedyr som har behov for dette.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller akseptable solvater for fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose og beslektede ostopene sykdommer.
19. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater for fremstillingen av et medikament for: Behandling av svulster, mavesår, for anvendelse som immunoundertrykkende middel i forbindelse med autoimmunologiske sykdommer og transplanteringer, som et antilipidemisk middel, for behandlingen og/eller for å hindre hyperkolesterolemiske og ateroskelrotiske sykdommer, for behandlingen av AIDS og Alzheimers sykdom og for behandling av angiogene sykdommer.
20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde en forbindelse med formel (I) eller et av dets farmasøytisk akseptable salter eller solvater og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
NO973178A 1995-01-10 1997-07-09 Indol-derivater anvendelige ved behandling av osteoporose NO973178L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950030A IT1272878B (it) 1995-01-10 1995-01-10 Composti indolici
ITMI951687 IT1307328B1 (it) 1995-08-01 1995-08-01 Composti indolici
PCT/EP1996/000157 WO1996021644A1 (en) 1995-01-10 1996-01-08 Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO973178D0 NO973178D0 (no) 1997-07-09
NO973178L true NO973178L (no) 1997-09-09

Family

ID=26331230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO973178A NO973178L (no) 1995-01-10 1997-07-09 Indol-derivater anvendelige ved behandling av osteoporose

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5981525A (no)
EP (1) EP0802902A1 (no)
JP (1) JPH10512251A (no)
KR (1) KR19980701330A (no)
AP (1) AP648A (no)
AU (1) AU4536096A (no)
BG (1) BG101769A (no)
BR (1) BR9606743A (no)
CA (1) CA2209936A1 (no)
CZ (1) CZ217697A3 (no)
EA (1) EA199700098A1 (no)
FI (1) FI972919A7 (no)
HU (1) HUP9901096A3 (no)
NO (1) NO973178L (no)
OA (1) OA10611A (no)
PL (1) PL321263A1 (no)
SK (1) SK93297A3 (no)
TR (1) TR199700625T1 (no)
WO (1) WO1996021644A1 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
WO1998001443A1 (en) * 1996-07-09 1998-01-15 Smithkline Beecham S.P.A. Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
GB9614366D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB9703109D0 (en) * 1997-02-14 1997-04-02 Smith & Nephew Compositions
WO1998037070A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6054587A (en) 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
IL136720A0 (en) * 1997-12-24 2001-06-14 Smithkline Beecham Lab Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
US6506758B2 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmceutiques Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6710068B2 (en) 2001-04-11 2004-03-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phenylindoles for the treatment of HIV
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
JP2006500355A (ja) * 2002-08-07 2006-01-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド Ｈｉｖ治療用の置換フェニルインドール類
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
BRPI0515344A (pt) * 2004-09-17 2008-07-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, usos de uma quantidade eficaz de um composto 3-fosfoindol ou sal, pró-droga, estereoisÈmero, tautÈmero, n-óxido ou amina quaternária farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma quantidade de tratamento eficaz anti-hiv de um composto de 3-fosfoindol ou sal, pró-droga, estereo-isÈmero, tautÈmero, n-óxido ou amina quaternária farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP1861394A1 (en) * 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
JP2010504978A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 アイデニクス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としての鏡像異性的に純粋なホスホインドール
LU91725B1 (en) 2010-09-02 2012-03-05 Ct De Rech Public De La Sante Novel uses of V-ATPASE inhibitors
US9115128B2 (en) * 2013-06-06 2015-08-25 Anthem Biosciences Pvt. Ltd. Compounds of 3-(5-substituted Oxy-2, 4-dinitrophenyl)-2-oxo-propionic acid ester, synthesis and applications thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69102919T2 (de) * 1990-03-20 1994-12-15 Sharp Kk Verfahren zur Montage von einer Halbleiteranordnung.
CA2038925A1 (en) * 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
US5312928A (en) * 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification

Also Published As

Publication number Publication date
AP648A (en) 1998-05-25
EA199700098A1 (ru) 1997-12-30
EP0802902A1 (en) 1997-10-29
BG101769A (en) 1998-04-30
OA10611A (en) 2002-09-03
SK93297A3 (en) 1998-02-04
AU4536096A (en) 1996-07-31
JPH10512251A (ja) 1998-11-24
AP9701029A0 (en) 1997-07-31
HUP9901096A3 (en) 2000-12-28
MX9705243A (es) 1997-10-31
HUP9901096A2 (hu) 1999-07-28
FI972919A0 (fi) 1997-07-09
CZ217697A3 (cs) 1998-03-18
CA2209936A1 (en) 1996-07-18
TR199700625T1 (xx) 1998-02-21
NO973178D0 (no) 1997-07-09
US5981525A (en) 1999-11-09
WO1996021644A1 (en) 1996-07-18
KR19980701330A (ko) 1998-05-15
PL321263A1 (en) 1997-11-24
FI972919A7 (fi) 1997-09-09
BR9606743A (pt) 1997-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO973178L (no) Indol-derivater anvendelige ved behandling av osteoporose
US6903117B2 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
ES2965264T3 (es) Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
US5985905A (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US20090098189A1 (en) Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
KR20090007352A (ko) 가용성 아데닐레이트 시클라제의 억제제로서 인돌 유도체
JP2009530339A (ja) 可溶性アデニル酸シクラーゼインヒビター
KR20090007351A (ko) 가용성 아데닐레이트 시클라제 억제제
EP0912511A1 (en) 5-indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
JP2008542422A (ja) 可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビター
MXPA97005243A (en) Derivatives of indol and compositions of the same useful in the treatment of osteoporo
US20070225284A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.
WO2006109867A1 (ja) ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジン誘導体またはその医学上許容される塩
HK1118485A (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
ITMI951687A1 (it) Composti indolici
CN1177957A (zh) 用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物