JPH10512270A

JPH10512270A - 肥満の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための３，４−ジフェニル・クロマンの使用

Info

Publication number: JPH10512270A
Application number: JP8521977A
Authority: JP
Inventors: コースガード，ニールス; シャルミ，ミシェル; バイン，スティーベン; ヒョートグルドハマー，ビルギッテ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-10
Publication date: 1998-11-24
Also published as: NO973340D0; CN1168099A; HUP9800334A2; IL116826A; NO973340L; CZ211997A3; EP0804187A1; BR9606925A; MX9705378A; TW448046B; WO1996022092A1; KR19980701547A; CA2208837A1; HUP9800334A3; US6008242A; IL116826A0; AU4328996A

Abstract

(57)【要約】本発明は、肥満の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、一般式（Ｉ）｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ)であり；そしてＲ２とＲ３が個々に、水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又はその医薬として許容される塩の新規の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】肥満の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための３，４−ジフェニル・クロマンの使用本発明の分野本発明は、肥満を患う患者の治療及びその予防のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬製剤及びそれらの化合物及びそれらの医薬製剤の使用方法をも包含する。本発明の背景肥満(obesity)は、多くのひじょうに一般的な疾患、例えば、アテローム性硬化症、高血圧及び糖尿病の発達のためのよく知られた危険因子である。肥満者のそしてまたそれによる上記疾患の発生が、全ての工業化社会全体に増加している。エクササイズ、ダイエット及び食事制限を除き、有効かつ許容できるように体重を減少させるための確かな薬理学的治療は、目下、存在しない。しかしながら、致死的及び一般的疾患における危険因子としてのその間接的であるが重要な効果のために、肥満のための治療法を発見することが重要であろう。用語「肥満」は、脂肪組織の過剰を含意する。この意味で、肥満は、健康リスクを付与する過剰脂肪のいずれかの程度として最もよく調べられている。正常と肥満個体との間の限界は、凡そであることができるが、その肥満により付与される健康リスクは、たぶん、脂肪増加と連続している。Framinghamの研究は、望ましい体重を20％超えると健康リスクを付与したことを示した。（Manu GV N．Eng l ．J．Med 291：226，1974）。米国においては、肥満についてのNational Instit utes of Healthのコンセンサス・パネルは、若年成人について比体重における20 ％増加又は85百分順位を超える体重係数(body mass index(BMI＝キログラムにおける体重をメーターにおける高さで割ったもの))が、健康リスクを構成することに同意した。これらの基準を使用すれば、米国における20〜30パーセントの成人男子及び30〜40パーセントの成人女性が、肥満である。（NIH，Anu Intern Med 103：147，1985）。軽い肥満であっても、早死、糖尿病、高血圧、アテローム性硬化症、胆嚢疾患及び特定タイプの癌についてのリスクを増大させる。工業化された社会においては、肥満の罹患率が過去数10年においてかなり増加してきた。肥満の高い罹患率及びその健康的結果のために、その防止及び治療は、高い公衆衛生的優先度をもつ。エネルギー摂取が消費を上廻るとき、その過剰のカロリーは、脂肪組織に蓄えられ、そしてこの正味の正バランスが長びく場合に、肥満が生じる。すなわち、体重バランスに対して２つの成分が在り、そしていずれかの側（摂取又は消費）に対する異常が、肥満を導くことができる。食事の取り方の調節は、完全には理解されていない。ある程度、食欲は、視床下部内の明確な領域によりコントロールされている：視床下部の腹側両面核(ven trolateral nucleus of the hypothalamus(VLH))内の摂取中心（feeding center ）及び腹側正中視床下部(ventromedial hypothalamus(VMH))内の飽満中心（sati ety center）。この大脳皮質は、食事することを剌激する摂取中心から正シグナルを受容し、そして上記飽満中心は、上記摂取中心に抑制性インパルスを送ることによりこの過程を調節する。いくつかの調節性過程が、これらの視床下部中心に影響を及ぼすことができる。上記飽満中心は、食事の後の血漿グルコース及び／又はインスリンにおける上昇により活性化されることができる。食事により引き起こされる胃消化は、他の可能性のある阻害性要因である。さらに上記視床下部中心は、カテコールアミンに敏感であり、そしてベーターアドレナリン作動性剌激は、食事の取り方を抑制する。最終的に、上記大脳皮質が、食事の取り方をコントロールし、そしてその摂取中心からその大脳皮質へのインパルスが、唯一のインプットである。心理学的、社会的、及び遺伝的要因も、食事の取り方に影響を及ぼす。現在、さまざまな技術が、初期の体重減少を行うために利用されることができる。不幸なことに、初期の体重減少は、最適な治療的目標ではない。むしろ問題は、ほとんどの肥満患者が最終的に、再び彼（彼女）らの体重を回復することである。体重減少を確立し、そして／又は維持するために有効な手段は、今日、肥満の治療において主要な挑戦である。セントクロマンは、抗エストロゲン活性をもつことが知られている非ステロイド化合物である。インドにおいては、経口避妊薬として使用されている（例えば、Salman et al.,米国特許明細書第4,447,622 号；Singh et al.，Acta Endocri nal （Copenh）126（1992）444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol 3(1991) ，491-495；Sankaran et al.，Contraception 9（1974），279-289；インド特許明細書第129187号を参照のこと。）。セントクロマンは、進行した胸癌の治療のための抗癌剤としても研究されてきた(Misra et al.，Int J Cancer 43(1989)， 781-783)。最近、ラセミ体としてのセントクロマンがその血清濃度の有意な減少により示される、コレステロール低下医薬としての効能をもつことが発見された（S．D．Bain et al.，J Min Bon Res 9(1994)，S 394）。米国特許第5,280,040 号は、３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩を使用して骨損失を減少させるための方法及び医薬製剤について記載している。今日、肥満の治療又は予防において有用な製剤及び方法についての本技術分野における必要性が未だ在る。本発明の１の目的は、肥満の治療又は予防において有効に使用されることができる化合物を提供することである。本発明の簡単な説明驚ろくべきことに、請求項１に記載する一般式（Ｉ）の化合物が、肥満の治療又は予防において使用されることができることが発見された。本発明の詳細な説明本発明は、一部、代表的な３，４−ジアリールクロマン、セントクロマン（３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）が、とりわけ、ラットにおいて、肥満に対して有効であるという発見に基づく。セントクロマンは、ラセミ混合物である。これらの動物モデルは、一般に、肥満の一般に認められたモデルである。従って、これらのデータは、式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマンが、霊長類、例えば、ヒトを含む哺乳類において、肥満に対する治療的及び予防的剤として有用であることを示している。本発明においては、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物が、肥満患者に対して使用される。式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５は、個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は（第３アミノ）（低級アルコキシ）であり；そしてＲ２とＲ３は、個々に、水素又は低級アルキルである。本明細書中に使用するとき、用語“低級アルキル”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ −アミル、ｓec−アミル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、２，３−ジメチルブチル等を含む。用語“低級アルコキシ”は、１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミルオキシ、sec−アミルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−エチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシその他を含む。“ハロゲン”は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。第３アミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジピロピルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノ、又はポリメチレンイミン、例えば、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン又はモルフォリンであることができる。本明細書中、用語“（第３アミノ）（低級アルコキシ）”は、第３アミノ基により置換された低級アルコキシ基である。好ましい化合物は、式中、Ｒ¹が低級アルコキシであり；Ｒ²とＲ³が低級アルキル、特にメチルであり；Ｒ⁴が水素であり；そしてＲ⁵がトリメチレンイミン型の（第３アミノ）（低級アルコキシ）であるものを含む。特に好ましい態様においては、Ｒ¹は、その７位にあり、そして低級アルコキシ、特にメトキシであり；Ｒ²とＲ³の各々がメチルであり、Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵が４位にあり、そして（第３アミノ）（低級アルコキシ）基、例えば、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシである。本発明には、上述の式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩の全てが含まれる。トランス配置の式（Ｉ）の化合物を使用することも好ましい。これらの化合物は、ラセミ混合物として使用されることもでき、又は単離されたｄ−又はｌ一エナンチオマーが使用されてもよい。トランス−ｌ−エナンチオマーがより好ましい。本発明における使用のために特に好ましい化合物は、ｌ−セントクロマン及びｄ−セントクロマンから成るセントクロマンである。たぶん、ｌ−セントクロマンは、以下の式（IV）：により表される。３，４−ジアリールクロマンは、知られた方法、例えば、Carney et al．に付与された米国特許の明細書第3,340,276号、Bolgerに付与された米国特許の明細書第3,822,287号、及びRay et al.，JMed Chem 19(1976)，276-279（これらの内容を、引用により本明細書中に取り込む。）中に開示されたものに従って、調製される。有機金属塩基により触媒された転位によるシス異性体からトランス異性体への変換は、米国特許出願第3,822,287 号中に開示されている。光学活性なｄ −とｌ−エナンチシマーは、所望のエナンチオマーを作り出すためにアルカリ加水分解に供される光学活性な酸塩を形成することにより（引用により本明細書中に取り込む）米国特許第4,447,622 号中にSalman et al．により開示されている。Ｒ²がＲ³ と異なり、そしてＲ⁴がＲ５と異なる場合、一般式（Ｉ）は、８つの光学異性体を含む。本発明においては、式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマンは、医薬として許容される塩、特に、有機酸及び無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製されることができる。このような塩の例は、有機酸、例えば、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等の塩を含む。好適な無機酸付加塩は、塩化水素、臭化水素、硫酸及びリン酸その他の塩を含む。酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られることができる。あるいは、その遊離の塩基は、適切な酸を含む好適な溶媒中で溶解され、そしてその塩は、その溶媒を蒸発させることにより又は他の方法でその塩と溶媒を分離することにより単離されることができる。式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマン及びそれらの塩は、例えば、肥満を患う患者の治療において、ヒト及び獣医薬中で、有用である。本発明における使用のために、式（Ｉ）の３，４−ジアリールクロマン及びそれらの医薬として許容される塩は、常法により非経口、経口、経鼻、経直腸、皮下又は皮膚内又は経皮投与のための医薬を提供するために、医薬として許容される担体と配合される。配合品は、さらに、１以上の希釈剤、増量剤、乳化剤、保存剤、バッファー、賦形剤、等を含むことができ、そして液体、粉末、エマルジョン、座剤、リポソーム、経皮パッチ、徐放性剤、皮膚インプラント、錠剤、等の如き形態で提供されることができる。当業者は、適切なやり方で、そして許容された手順、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Gennaro，ad.，Mack Publishing Co.， Easton，PA，1990中に開示されたものに従って、式（Ｉ）の化合物を配合することができる。経口投与が好ましい。従って、式（Ｉ）の活性な化合物は、経口投与のために好適な形態、例えば、錠剤又はカプセルの形態で調製される。典型的には、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、担体と組み合され、そして錠剤に成型される。この点で好適な担体は、デンプン、糖類、リン酸２カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、その他を含む。このような組成物は、さらに、１以上の補助的物質、例えば、水和剤、乳化剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を含むことができる。式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤は、１日又は１週間当り１回以上投与されることができる。このような医薬製剤の有効量は、肥満に対して臨床的に有意な効果を提供する量である。このような量は、一部、治療されるべきその患者の特定の症状、年齢、体重、及び一般健康状態及び当業者に明白な他の要因に依存するであろう。式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤は、１日又は１週間当り１回以上単位投与形態において投与されることができる。あるいは、それらは、皮膚移植のために好適な徐放性配合物として提供されることができる。インプラントは、数年までであることができる所望の時間期間にわたり活性化合物の放出を提供するように配合される。徐放性配合品は、例えば、Sanders et al.，J. Pharm. Sci. 73(1964 )，1294-1297，1984；米国特許明細書の第4,489,056 号；及び米国特許明細書第 4,210,644 号（これらを、引用により本明細書中に取り込む。）により開示されている。好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、ラセミ混合物としての、そしてｌ−セントクロマン及びｄ−セントクロマンとしての、セントクロマンである。さらに、３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−ヒドロキシクロマンが好ましい化合物である。より好ましい化合物は、ｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマン）である。本発明を、さらに以下の実施例により説明する。しかしながら、保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。以上の説明及び以下の実施例中に開示する特徴は、別個に又はそれらのいずれかの組合せにおいて、本発明の多様な形態において本発明を具現化するためのものであることができる。実施例テスト１ラットの体重増加に対するｌ−セントクロマンの効果を、コレステロール飼養ウサギにおいて調べた。30匹の性的に成熟した雌New Zealand White ラビット（ 3000〜3550ｇ体重の体重範囲）を得た。これらの動物を、35×45cmのカゴ内で飼育した。各カゴ内の動物は、適宜水を飲めた。室温を、40％の最小相対湿度を伴って18±0.5℃に保った。医療処置を開始する１週間前に、これらの動物から、ペントパルビタール麻酔の間に両側から卵巣を摘出した。回復後及び１週間の回復期間の後、皮下処置を３群において開始した：媒体、17−β−エストラジオール(0.5mg／kg又はｌ−セントクロマン7.5mg／kg)。これらの投与量を、４週間にわたり１週間当り３回投与した。上記実験の間じゅう、これらの動物を、毎日100ｇの食事だけを与えることによる食事制限に供した。全てのラットが、毎日上記の食事の全てを食べた。開始時には、その処置期間の間、１週間当り１回、そして上記実験の終わりにおいて、上記ウサギを計量し、そしてその期間を通じての体重の増加を測定した。表１に示すように、ｌ −セントクロマンは、媒体処置動物に、そしてエストロゲン処置動物のレベルに比較して、有意に体重増加を減少させた。本発明の方法において使用される化合物の立証された利点に加えて、有害な毒理学的効果は観察されなかった。テスト２ 28匹の遺伝的に肥満の雄マウス（ob／obマウス）を、Mollegaards Breeding C enter，LI．Skensved，Denmarkから入手した。これらの動物は、カゴ当り３又は４の群において金属の吊しカゴにおいて飼育され、そして１週間の順化の間、食物及び水を適宜摂取した。室温を、40％の相対湿度と共に21± 0.5℃において維持する。室内の明期間は、12時間の明と12時間の暗である。１週間の順化期間後、テスト化合物の投与を開始した。投与する化合物の量は、0.001〜 100mg／日であり、そして投与期間は、１ケ月である。化合物を、１週間に２回、腹膜内に等張注射液により与える。食物消費を、毎日計測し、そして動物を、処置期間の間１週間当り２回計量する。テスト３テスト２におけるものと同一手順を使用する。但し、投与期間は３ケ月間である。テスト４テスト２におけるものと同一手順を使用する。但し、投与期間は６ケ月間である。テスト５（上述の基準に従う）３〜20人の間の肥満女性に、本発明の化合物を投与する。投与される化合物の量は、0.1〜1000mg／日であり、そして処置期間は６ケ月間である。上記女性を、彼女らの肥満に対する効果について、上記投与期間、及び投与中断後３ケ月間までにわたり、観察する。テスト６テスト５におけるものと同一手順を使用する。但し、投与期間は１年間である。テスト７テスト５におけるものと同一手順を使用する。但し、３〜20人の間の肥満男性を使用する。テスト８テスト７におけるものと同一手順を使用する。但し、投与期間は１年間である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月１７日【補正内容】１．肥満の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、以下の一般式（III）：｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は(第３アミノ)(低級アルコキシ) であり；そしてＲ２とＲ３が個々に、水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物の単離されたｌ−エナンチオマー又はその医薬として許容される塩の使用。２．Ｒ¹が低級アルコキシ、好ましくはメトキシである、請求項１に記載の使用。３．Ｒ²が低級アルキル、好ましくはメチルである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。４．Ｒ³が低級アルキル、好ましくはメチルである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。５．Ｒ⁴が水素である、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。６．Ｒ⁵が（第３アミノ）（低級アルコキシ）、好ましくは２−（ピロリジン −１−イル）エトキシである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。７．化合物がｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ−クロマンである、請求項11に記載の使用。８．製剤が、経口投与のために好適な形態にある、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。９．化合物が、約0.001〜75の範囲、好ましくは、約0.01〜75の範囲、より好ましくは約0.01〜50mg／kg／患者／日の範囲における投与量として投与される、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 10．製剤が、１日又は１週間当り１回以上で投与される、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 11．製剤が、皮膚インプラントの形態にある、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バイン，スティーベンデンマーク国，デーコー−3460 ビルケロッド，ステンホイガルドベイ 58 (72)発明者グルドハマー，ビルギッテヒョートデンマーク国，デーコー−3400 ヒルエレズ，エルメガードサレ 71

Claims

【特許請求の範囲】１．肥満の治療又は予防のための医薬製剤の製造のための、医薬として許容される担体との組合せにおける、以下の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ１，Ｒ４とＲ５が、個々に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は（第３アミノ）（低級アルコキシ）であり；そしてＲ２とＲ３が個々に、水素又は低級アルキルである。｝により表される化合物又はその医薬として許容される塩の使用。２．化合物が以下の一般式（III）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴とＲ⁵がそれぞれ、請求項１に記載した意味をもつ。｝により表される、請求項１に記載の使用。３．Ｒ¹が低級アルコキシ、好ましくはメトキシである、請求項１又は２に記載の使用。４．Ｒ²が低級アルキル、好ましくはメチルである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。５．Ｒ³が低級アルキル、好ましくはメチルである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。６．Ｒ⁴が水素である、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。７．Ｒ⁵が（第３アミノ）（低級アルコキシ）、好ましくは２−（ピロリジン −１−イル）エトキシである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。８．化合物が立体異性体、例えば、単離されたｄ−又はｌ一エナンチオマーである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。９．化合物が単離されたｌ−エナンチオマーである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 10．化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４ −（２−（ピリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマンである、請求項１に記載の使用。 11．化合物が３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４−〔４ −（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシクロマンの単離されたｄ−又はｌ−エナンチオマーである、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 12．化合物がｌ−３，４−トランス−２，２−ジメチル−３−フェニル−４− 〔４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル〕−７−メトキシ− クロマンである、請求項11に記載の使用。 13．製剤が、経口投与のために好適な形態にある、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 14．化合物が、約 0.001〜75の範囲、好ましくは、約0.01〜75の範囲、より好ましくは約0.01〜50の範囲、そして特に約 0.1〜25mg／kg／患者／日の範囲における投与量として投与される、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 15．製剤が、１日又は１週間当り１回以上で投与される、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 16．製剤が、皮膚インプラントの形態にある、先の請求項のいずれか１項に記載の使用。 17．肥満の治療及び予防方法であって、肥満を治療し又は予防するために十分な量において、先の請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の抗肥満化合物又はその医薬として許容される塩の臨床的有効量を患者に投与することを含む方法。 18．肥満の治療又は予防方法であって、そのような治療の必要な患者に式（Ｉ）の化合物又はその塩又はそのような化合物を含む医薬として許容される製剤の臨床的有効量を、投与することを含む方法。 19．本明細書中に記載する新規の特徴又は特徴の組合のいずれか１つ。