JPH10512280A

JPH10512280A - ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環式同族体

Info

Publication number: JPH10512280A
Application number: JP9501943A
Authority: JP
Inventors: コレヴ，マイケル; ローゼンブラット，マイケル
Original assignee: ベスイスラエルデーコネスメジカルセンターインコーポレーテド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1998-11-24
Also published as: EP0772448A1; WO1996040193A1; EP0772448A4; AU1513397A; US5717062A; CA2199325A1

Abstract

(57)【要約】ジスルフィド又はアミド結合が残基Ａ₁₃とＡ₁₇、Ａ₂₆とＡ₃₀、又はＡ₁₃とＡ₁₇とＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する、ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環式同族体。

Description

【発明の詳細な説明】ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環式同族体発明の背景上皮小体（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ）ホルモン（“ＰＴＷ”）は上皮小体によって生成されるポリペプチドである。該ホルモンの発達した循環形体は８４個のアミノ酸残基を含む。上皮小体ホルモン関連の蛋白質（“ＰＴＨｒＰ”）はＰＴＨに対してＮ−末端同族関係を有する、１３９ないし１７３アミノ酸−蛋白質である。ＰＴＨｒＰは共通ＰＴＨ／ＰＴＨｒＰリセプターへの結合を含めて、ＰＴＨの生物学的効果の多くを有する。チパニー，イー．（ＣｈｉｐａｎｉＥ．）外による、“内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）”、１９９３年１３２，２１５７ー２１６５；ブローダスエー．イー．（Ｂｒｏａｄｕｓ，Ａ．Ｅ．）、スチュワードエー．エフ．（Ｓｔｅｗａｒｄ，Ａ．Ｆ．）による、“上皮小体ホルモン関連の蛋白質”；“上皮小体（ＴｈｅＰａｒａｔｙｙｒｏｉｄｓ） ”、ビルジキアンジェー．ピー．（Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，Ｊ．Ｐ．）外、ラベンプレス編集、ニューヨーク１９９４年、２５９ー２９４頁、を参照されたい。ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの両者の多くの同族体の特徴が記述された。ネッセンソンアール．（Ｎｉｓｓｅｎｓｏｎ，Ｒ．）外の“上皮小体ホルモンおよび上皮小体ホルモン関連蛋白質のリセプターの構造および機能”、３、“リセプター ”、１９３ー２０２頁、１９９３年；およびバーチス，ダヴリュー．ジェー．（Ｂｕｒｔｉｓ，Ｗ．Ｊ．）、３８（１１）、“臨床化学”、２１７１−２１８３頁（１９９２年）、を参照されたい。ＰＴＨは積極的な骨バランス効果を有することが示された。デンプスター，ディー．ダヴリュー．（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ，Ｄ．Ｗ．）外、エンドクラインレヴュー（ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖ．）、１９９３年，１４，６９０〜７０９頁；およびリッグス，エル．（Ｒｉｇｇｓ，Ｌ．）のＡｍｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９１年，９１（サップルメント５Ｂ），３７Ｓ−４１Ｓ、を参照。継続的に投与されたＰＴＨの同化作用効果は、骨粗そう症男性患者に［スロヴィック，デー．エム．（Ｓｌｏｖｉｋ，Ｄ．Ｍ．）外、Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１９８６年，１，３７７−３８１頁］、そして女性患者に［リーブ，ジェイ．（Ｒｅｅｖｅ，Ｊ．）外、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９９０年，３０１，３１４ー３１８頁］観察され、そして同時に抗吸収療法［ヘッシュ，アール-ディー（Ｈｅｓｃｈ，Ｒ−Ｄ）外、ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．１９８９，１７６−１８０］を用いた場合に観察された。発明の概要一つの観点によると、本発明は下記の一般式に包含されるＰＴＨの環式ペプチド同族体に関する上記式中、Ａ₁はＳｅｒ又はＡｌａ；Ａ₅はＩｌｅ又はＭｅｔ；Ａ₇はＬｅｕ又はＰｈｅ；Ａ₈はＭｅｔ，Ｎｌｅ又はＶａｌ；Ａ₁₂はＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｉｂ，Ａｌａ又はＤ−Ａｌａ；Ａ₁₃はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₅はＬｅｕ，又はＡｒｇ；Ａ₁₆はＳｅｒ，Ｈｉｓ，Ａｓｎ，又はＡｌａ；Ａ₁₇はＳｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ， −ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（( ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₈はＭｅｔ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，又はＶａｌ；Ａ₂₁はＭｅｔ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｇ１ｎ，又はＶａｌ；Ａ₂₂はＧｌｕ，Ａｓｐ，又はＧ１ｎ；Ａ₂₃はＴｒｐ，１−Ｎａｌ，又は２−Ｎａｌ；Ａ₂₅はＡｒｇ，又はＧ１ｎ；Ａ₂₆はＭｅｔ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（( ＣＨ₂)₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₀はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨーＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ− ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₂はＨｉｓ、又は除かれる；Ａ₃₃はＡｓｎ，Ｓｅｒ，又は除かれる；Ａ₃₄はＡｌａ，Ｐｈｅ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはハロゲン、ＣＨ₃、又はＯＨである）、又は除かれる；Ｒ₁およびＲ₂の夫々は独立して、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、Ｃ_11-20ナフチルアルキル、Ｃ_1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ_7-20ヒドロキシフェニル、Ｃ_11-20ヒドロキシナフチルアルキル、又はＣＯＥ、（ここでＥ₁はＣ_1-12 アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、Ｃ_11-20ナフチルアルキル、Ｃ_1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ_7-20ヒドロキシフェニルアルキル、又はＣ_11-20ヒドロキシナフチルアルキルである）；Ｒ₃はＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_1-12アルコキシ、又はＮＨ−Ｙ−ＣＨ₂−Ｚ（ここでＹはＣ_1-12の炭化水素部分、そしてＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ又はＣＯＮＨ₂である）；或いはその薬学的許容塩；そしてジスルフィド又はアミド結合は残基Ａ₁₃とＡ₁₇、Ａ₂₆とＡ₃₀、又はＡ₁₃とＡ₁₇ とＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する。下記のものは上記式に包含される本発明の環式ペプチドの例である： c［Lys¹³，Asp¹⁷］hPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］bPTH（1−34）NH₂；c ［Lys¹³，Asp¹⁷］rPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］［Nle^8,18，Tyr³⁴］hPT H（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］［Nle^8,18，Tyr³⁴］rPTH（1−34）NH₂；c［L ys¹³，Asp¹⁷］［Nle^8,18，Tyr³⁴］bPTH（1−34）NH₂；c［Lys²⁶，Asp³⁰］hPTH（ 1−34）NH₃；c［Lys²⁶，Asp³⁰］bPTH（1−34）NH₂；c［Lys²⁶，Asp³⁰］rPTH（1 −34）NH₂；c［Lys²⁶，Asp³⁰］「Nle^8,18，Tyr³⁴］hPTH（1−34）NH₂；c［Lys²⁶ ，Asp³⁰］［Nle^8,18，Tyr³⁴］bPTH（1−34）NH₂；c［Lys²⁶，Asp³⁰］［Nle^8,18 ，Tyr³⁴］rPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］c［Lys²⁶，Asp³⁰］hPTH（1−34 ）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］c［Lys²⁶，Asp³⁰］bPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷ ］c［Lys²⁶，Asp³⁰］rPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］c［Lys²⁶，Asp³⁰ ］［Nle^8,18，Tyr³⁴］hPTH（1−34）NH₂；c［Lys¹³，Asp¹⁷］c［Lys²⁶，Asp³⁰］［Nle^8,18，Tyr³⁴］rPTH（1−34）NH₂；又はc［Lys¹³，Asp¹⁷］c［Lys²⁶，Asp³⁰ ］［Nle^8,18，Tyr³⁴］bPTH（1−34）NH₂；又はこれらの薬学的許容塩。別の観点においては、本発明は下記の一般式に包含されるＰＴＨｒＰの環式ペプチド同族体に関する：上記式中：Ａ₁₃はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₇はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₂₂はＰｈｅ又はＩｌｅ；Ａ₂₅はＨｉｓ又はＧ１ｎ；Ａ₂₆はＨｉｓ，Ａｓｎ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ， −ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ− ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₂₉はＡ１ａ又はＧｌｕ；Ａ₃₀はＧｌｕ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ， −ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（( ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₁はＩｌｅ又はＶａｌ；Ａ₃₂はＨｉｓ，Ａｓｎ，又は除かれる；Ａ₃₃はＴｈｒ、又は除かれる；Ａ₃₄はＡｌａ、又は除かれる；Ｒ₁およびＲ₂の夫々は独立して、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、Ｃ_11-20ナフチルアルキル、Ｃ_1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ_7-20ヒドロキシフェニル、Ｃ_11-20ヒドロキシナフチルアルキル、又はＣＯＥ、（ここでＥ₁はＣ_1-12 アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、Ｃ_11-20ナフチルアルキル、Ｃ_1-20ヒドロキシアルキル、Ｃ_7-20ヒドロキシフェニルアルキル、又はＣ_11-20ヒドロキシナフチルアルキルである）；Ｒ₃はＯＨ，ＮＨ₂，Ｃ_1-12アルコキシ、又はＮＨ−Ｙ−ＣＨ₂−Ｚ（ここでＹはＣ_1-12の炭化水素部分、そしてＺはＨ，ＯＨ，ＣＯ₂Ｈ又はＣＯＮＨ₂である）；又はそれらの薬学的許容塩；そしてジスルフィド又はアミド結合はＡ₁₃とＡ₁₇、Ａ₂₆とＡ₃₀、又はＡ₁₃とＡ₁₇とＡ₂₆ とＡ₃₀の側鎖を結合する。下記のものは上記の式に包含される本発明の環式ペプチドの例である：ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ₂;ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ₂；又はｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ₂；又はそれらの薬学的許容塩。Ｎ−末端アミノ酸を除いて、本願開示におけるアミノ酸の略号（例えばＡｌａ又はＡ₁）はーＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ０−の構造を表わし、ここでＲはアミノ酸の側鎖（例えばＡｌａについてはＣＨ₃）である。Ｎ−末端アミノ酸については略号は＝Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表わし、ここでＲはアミノ酸の側鎖決定要素である。１−Ｎａｌ，２−Ｎａｌ，Ｎｌｅ，Ｏｒｎ，ＨｃｙおよびＡｉｂは夫々、下記のαーアミノ酸の略号である；夫々、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシスチンおよびα−アミノイソ酪酸。また上記の式中、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアシル、ヒドロキシフェニルーアルキル、およびヒドロキシナフチルアルキルは１−４個のヒドロキシ置換基を含んでもよく、そしてＣＯＥ₁は−Ｃ＝Ｏ・Ｅ₁を表わす。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ₁の例にはアセチルおよびフェニルプロピオニルが含まれるが、これらに限定されない。本願開示において、本発明のペプチド中の二つの残基を結合するジスルフィド又はアミド結合は側鎖官能基の間に形成される。これは酸性アミノ酸残基（例えば、Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯー，又は−ＮＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯー，および塩基性アミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，又は−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ −）の側鎖カルボキシル基の間、又は二つのＣｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基の間に形成される。ここに示す両方の式中、二つの残基間のアミド又はジスルフィド結合は示されていない。本発明のペプチドもまた、ここでは別の構成で表される。例えばｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｂＰＴＨ（１ −３４）ＮＨ₂は、二つの結合残基が“Ｃ”に続く二つの角かっこの間に置かれ（例えばＬｙｓ¹³およびＡｓｐ¹⁷）、天然シーケンスからの置換アミノ酸が第２の組の角かっこの間に置かれ（例えばＭｅｔ²⁸に対してＮｌｅ⁸、Ｍｅｔ²⁸に対してＮｌｅ¹⁸、およびｂＰＴＨ中のＰｈｅ³⁴に対してＴｙｒ³⁴）。略号ｂＰＴＨは牛のＰＴＨを、ｒＰＴＨはラットのＰＴＨを、ｈＰＴＨはヒトのＰＴＨを、そしてｈＰＴＨｒＰはヒトのＰＴＨｒＰを表わす。丸かっこの間の数字はペプチド中に存在するアミノ酸の数（例えばｂＰＴＨの初めの３４個のアミノ酸）を示す。別の態様においては、アミノ酸残基Ａ₁₃およびＡ₁₇、Ａ₂₆およびＡ₃₀、又はＡ₁₃ およびＡ₁₇およびＡ₂₆およびＡ₃₀の側鎖官能基はランチオニンブリッジを構成する。ランチオニン側鎖ブリッジの例はチオエーテル（例えばー（ＣＨ₂）ｎ −Ｓ−（ＣＨ₂）ｍ−、ここでｍおよびｎは、独立して、１ないし３である）、又はジチオエーテル（例えばー（ＣＨ₂）ｍ−Ｓ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｓ−（ＣＨ₂）ｏ−、ここでｍ，ｎおよびｏは、独立して、１ないし３である）である。ランチオニンを含むペプチドの合成の例はフカセ，ケー．，外のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ．２９；７９５−７９８頁（１９８８年）；ラベル，エム．（Ｌａｂｌ，Ｍ．）外のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ．２５；２０６７−２０６８頁（１９８４年）；およびモスバーグ，エッチ．アイ．（Ｍｏｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｉ．）のＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、４３；１０１３−１０２０頁（１９８８年）に記載されている。本発明の環式ペプチドは対象体（人間のような哺乳動物）の骨の成長を刺激するのに使用できる。従って、環式ペプチドは骨粗しょう症および骨の破壊の治療に有用である。本発明の環式ペプチドは抗吸収治療（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）、例えばビスホスホネートおよびカルシトニン、と同時に投与することができる。本発明の環式ペプチドは薬学的許容塩の形体で提供することができる。かかる塩の例には有機酸（例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はパモイック酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）、無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸）、ポリマー酸（例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリ乳酸−グリコール酸のコポリマー）を用いて形成された塩である。本発明の環式ペプチドの治療上有効量および薬学的に許容される担体物質（例えば炭酸マグネシウム、ラクトース、又は治療用化合物とミセルを形成できるリン脂質）は一緒になって、ペプチドを必要とする対象体に（例えば経口、静脈内、経皮、肺動脈；膣内、皮下、鼻腔、電離療法的に）投与するための治療用組成物（例えばピル、錠剤、カプセル、又は液剤）を形成する。ピル、錠剤、又はカプセルは、該組成物が消化されずに対象体の小腸に行くに十分な時間、対象体の胃の中の胃酸又は腸内酵素から該組成物を保護することができる物質を用いて被覆することができる。治療用組成物はまた、皮下又は筋肉内投与のために、生物分解性又は非生物分解性の持続放出性配合物の形体であることもできる。例えば米国特許第３，７７３，９１９号および同第４，７６７，６２８号、およびＰＣＴ出願Ｎｏ．ＷＯ９４／００１４８を参照されたい。治療用組成物を投与するために、連続投与も、はめ込みポンプ又は外側ポンプ（例えばＩＮＦＵＳＡＩＤポンプ）を用いて行うことができる。環式ペプチドは例えば１日１回の注射のように、断続的に投与することも、或いは例えば持続性放出配合物により、低投与量で連続的に投与することもできる。上記の疾病又は不調を治療するための本発明の環式ペプチドの投与量は、投与方法、対象の年令および体重、治療する対象の状態により変わるが、究極的には診察する医師又は獣医により決定されるであろう。診察する医師又は獣医によって決定される環式ペプチドの量を、ここでは“治療的有効量”と云う。本発明の範囲内で、上記の一般式に包含される環式ペプチドを、骨の成長を刺激する必要を伴う疾病又は不調、例えば骨粗しょう症又は骨折、の治療に使用することも考えられる。本発明のその他の特徴および利点は詳細な記述および特許請求の範囲から明らかであろう。好ましい態様の記述合成本発明のペプチドは標準的な固相合成法により調製できる。例えば、スチュワート，ジェー．エム．（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｍ．）外、固相合成法（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ピアースケミカル社、第２版、１９８４年、を参照されたい。以下は同族体（Ａｎａｌｏｇ）≠１の調製法の記述である。本発明の他のペプチドは当業者により同様の方法で調製できる。ＡｎａｌｏｇＩをＡＰＰＬＩＥＤＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ４３０Ａ自動ペプチド合成器（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．，フォスター市、カルフォルニア）で、ＮＭＰ／ＨＯＢｔＢｏｃに基づく化学用のソフトウェアのバーション１、４０を用いて合成した。ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．から得られた下記の側鎖が保護されたアミノ酸誘導体を合成の工程で使用した：Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｎ^G−Ｔｏｓｙｌ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃＨｅｘ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−（２−Ｃｌ−Ｚ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）ーＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ。Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨ，Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨをＢａｃｈｅｍ，カルフォルニア（トランス，カルフォルニア）購入した。合成はｐ−メチルベンズヒドリルアラニンＨＣｌ樹脂（０．５７ｍｅｑＮ／ｇ）（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．）について、０．５ミリモルの規模で、合成が分裂した時に残基Ａｒｇ²¹まで実施し、そして０．２５ミリモルの規模で、完了するまで行った。１９〜２１の位置の３個のＡｒｇ残基の全ては二重結合されそしてＡｃ₂Ｏで端を保護された。初めの４個の残基は上記の自動合成を用いて結合した。十分保護された樹脂結合ペプチドＮ−Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ −Ｏ−樹脂の延長を、Ａ５−６０２３可変速度フラスコシェーカー（Ｓｔ．ＪｏｈｎＡｓｓｏｃ．Ｉｎｃ．Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）上で手動式で実施した。２６−３０位のアミノ酸残基を手で添加すると、ラクタム環が、自動化固相合成が再開される（ｒｅｃｏｎｖｅｎｉｎｇ）前に形成された。各手動式サイクルは下記の段階を含んでいた：１）ジメチルクロリド（ＤＣＭ）洗浄（３×１分）；２）テトラヒドロフリル酸（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｉｃａｃｉｄ）（ＴＦＡ）の５０％ＤＣＭ溶液（１×３分，１×２０分）；３）ＤＣＭ洗浄（３×１分）；４）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の１．５％ＤＣＭ溶液（２×１分）；５）ＤＩＥＡの１．５％ＮＭＰ溶液（２×１分）；６）ＤＣＭ洗浄（３×１分）；７）ＮＭＰ洗浄（３×１分）；および８）カップリング：Ｂｏｃ−アミノ酸２ミリモル（４当量）＋ＮＭＰ中のＨＯＢｔ２ミリモル＋（ジイソプロピルカルボジイミド）ＤＩＣ２ミリモル、およびＮＭＰで全容量１３ｍｌにした。１時間後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２ｍｌを加えた。反応を、ニンヒドリンテストによりチェックした。［反応時間：Ａｓｐ（ＯＦｍ）１．５時間；Ａｌａ：１．５時間；Ｉｌｅ：１．５時間；Ｌｅｕ：１．５時間；Ｌｙｓ（ＦＭＯＣ）：２．５時間；９）ＮＭＰ洗浄（３×１分）；および１０）ＤＣＭ洗浄（３×１分）。環化を、下記の方法で側鎖カップリングすることにより行った：１）ＮＭＰ中２０％のピペドリンを用いて脱保護（１×３’，１×２０分）；２）ＤＣＭ洗浄（３×１分）；３）ＮＭＰ洗浄（３×１分）；４）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍｌ）中のベンゾトリアゾリルーＮ−オキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）１．５ミリモル（３当量）＋ＮＭＰ（１２ｍｌ）中の１．５％ＤＩＥＡを用いて３時間（負のニンヒドリンテスト）；５）ＮＭＰ洗浄（３×１分）；６）ＤＣＭ洗浄（３×１分）；７）ＮＭＰ中の５％酢酸（１×１０分）；８）ＮＭＰ洗浄（３×１分）；および９）ＤＣＭ洗浄（３×１分）。残りの２５の残留物を、上記の自動合成法を用いて結合した。最終側鎖保護ペプチジルー樹脂（１．８ｇ）をＨＦ／アニソールを用いて分裂させた。減圧下でＨＦを除去した後、残留物を連続してヘキサンおよびジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして濾過した。粗製ペプチドを、５０％ＡｃＯＨ水溶液を用いて樹脂から分離し、溶液を凍結乾燥した。粗製ペプチドの分析ＨＰＬＣプロフィルは、生成物に対応する主ピーク（ｔ_R＝２３．２０分）を示す。粗製ペプチドを、ＶＹＤＡＣ（商標名）蛋白質Ｃ−１８逆相カラム（５×３０ｃｍ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）ＨＰＬＣを用い、下記の溶媒系を用いて精製した：Ａ＝水中の０．１％ＴＦＡ、およびＢ＝アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ。使用した直線勾配は：０− １０分（０−１０％Ｂ）；および１０〜２００分（１０〜５０％Ｂ）、であった。流速は７０ｍｌ／分であり、２０ｍｌのフラクションを収集しそして分析ＨＰＬＣで分析した。純粋なフラクションを溜めそして凍結乾燥した。前に使用した略号のフルネームは次の通りである：Ｂｏｃは１−ブチルオキシカルボニル、ＯＦｍはＯ−ホルミル、ＯＢｚｌはＯ−ベンジル、ＢＯＭはベンジルオキシメチル、Ｂｚｌはベンジル、Ｎ^G−トシルはグアニジル位置のトシル、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドン、Ｆｍｏｃは９−フルオロニルメチルオキシカルボニル、２−Ｃｌ−Ｚは２−クロロベンジルオキシカルボニル、そしてＯ−ｃＨｅｘはＯ−シクロヘキシルである。本発明の他の環式ラクタムは、当業者が同様の方法で製造できる。更に、本発明の環式ペプチドの二つのＣｙｓ残基の間のジスルフィドブリッジ形成は、従来技術に記載された下記の一般式工程によって達成できる。例えば、Ｃｏｙ外による米国特許第４，８５３，３７１号；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ外による、ペプチド合成の実施（ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｖｏｌ．２１，第６章，Ｖｏｌ．１６，第６章（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４年）を参照されたい。ＰＴＨリセプター結合本発明の環式ペプチドを、ＳａＯＳ−２（ヒト骨肉腫細胞）上に存在するＰＴＨリセプターに結合する能力について試験することができる。ＳａＯＳ−２細胞（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ；ＡＴＣＣ≠ＨＴＢ８５）を、１０％胎児牛血清（ＦＢＳ）および２ｍＭグルタミンを補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中で、３７℃、空中５％ＣＯ₂の湿った大気中に維持する。培地を３日又は４日毎に変え、そして細胞を抗トリプシン破壊により毎週二次培養する。ＳａＯＳ−２細胞を、群になった後、４日間維持する。培地をＲＰＭＩ１６４０培地中の５％ＦＢＳで置き換え、そして１０×１０⁴ｃｐｍｍｏｎｏ−¹²⁵Ｉ −［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴（３−¹²⁵Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂を用いて、１０^-11Ｍから１０^-4Ｍの種々の濃度の本発明の競合する環式ペプチドの存在下にて、室温にて２時間培養する。細胞を氷冷ＰＢＳを用いて４回洗浄し、０．１ＭＮａＯＨを用いて溶解させ、そして細胞に関連する放射能をシンチレーションカウンターで計数する。ｍｏｎｏ−¹²⁵Ｉ−［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴（３−¹²⁵ Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂の合成を、Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｅ．外によるエンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１９８８，１２３，１４６８−１４７５、に記載されたようにして実施する。結合試験をＡｎａｌｏｇＩを用いて行った。ＡｎａｌｏｇＩのＩＣ₅₀（ｍｏｎｏ−¹²⁵Ｉ−［Ｎｌe^8,18，Ｔｙｒ³⁴（３−¹²⁵Ｉ）］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂の５０パーセント最大結合阻止濃度）は５００ｎＭであると計算された。アデニレートサイクラーゼ放出の刺激本発明の環式同族体の、ＳａＯＳ−２細胞中での生物学的応答誘発能力もまた測定できる。例えば、アデニレートサイクラーゼ（ｃｙｃｌａｓｅ）の刺激は、ｃＡＭＰ（アデノシン３’：５’−環式モノホスフェート）の合成レベルを、Ｒｏｄａｎ，外、１９８３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２，１５１１，およびＧｏｌｄｍａｎ外、１９８８，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２３，１４６８，に記載されたようにして測定することにより、決定できる。２４個の凹み付きプレート中の合流性（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）ＳａＯＳ−２細胞を、新しい培地中の０．５μＣｉ［³Ｈ］アデニン（２６．９Ｃｉ／ミリモル、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて、３７℃で２時間培養し、そしてハンクの（Ｈａｎｋ’ｓ）平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて２回洗浄する。該細胞を新しい培地中の１ｍＭのＩＢＭＸ［イソブチルメチルキサンチン、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ］を用いて１５分間処理し、環式ペプチドを該培地に加えて５分間培養する。反応を１．２Ｍトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加して停止させ、次いで４ＮのＫＯＨを用いて試料を中和する。ＣＡＭＰを２−カラムクロマトグラフィー法により単離する（Ｓａｌｍｏｎ外、１９７４，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５８，５４１）。放射能をシンチレーションカウンターで計数する（液体シンチレーションカウンター２２００ＣＡ，ＰＡＣＫＡＲＤ，ＤｏｗｎｅｒｓＧｒｏｖｅ，ＩＬ）。ＡｎａｌｏｇＩのＥＣ₅₀（アデニレートサイクラーゼの５０パーセント最大刺激有効量）を計算すると２０ｎＭであった。環式ペプチドはＳａＯＳ−２細胞中でアデニレートサイクラーゼ活性の強力な刺激剤であった。この生化学的経路は、造骨細胞増殖（例えば骨成長）のシグナルを表示するものであった。他の態様本発明を詳細な記述と組合わせて記載したが、以上の記述は例示のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明は特許請求の範囲によって規定される。他の側面、利点および変更は特許請求の範囲内にある。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式で表される環式ポリペプチド：上記式中、Ａ₁はＳｅｒ又はＡｌａ；Ａ₅はＩｌｅ又はＭｅｔ；Ａ₇はＬｅｕ又はＰｈｅ；Ａ₈はＭｅｔ，Ｎｌｅ又はＶａｌ；Ａ₁₂はＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｉｂ，Ａｌａ又はＤ−Ａｌａ；Ａ₁₃はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂ ）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，および−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₅はＬｅｕ，又はＡｒｇ；Ａ₁₆はＳｅｒ，Ｈｉｓ，Ａｓｎ，又はＡｌａ；Ａ₁₇はＳｅｒ，Ｔｈｒ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，− ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，および−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₈はＭｅｔ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，又はＶａｌ；Ａ₂₁はＭｅｔ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｇｌｎ，又はＶａｌ；Ａ₂₂はＧｌｕ，Ａｓｐ，又はＧ１ｎ；Ａ₂₃はＴｒｐ，１−Ｎａｌ，又は２−Ｎａｌ；Ａ₂₅はＡｒｇ，又はＧ１ｎ；Ａ₂₆はＭｅｔ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（( ＣＨ₂)₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（(ＣＨ₂)₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₀はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ− ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₂はＨｉｓ、又は除かれる；Ａ₃₃はＡｓｎ，Ｓｅｒ、又は除かれる；Ａ₃₄はＡｌａ，Ｐｈｅ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはハロゲン、ＣＨ₃又はＯＨである）、又は除かれる；Ｒ₁およびＲ₂の夫々は独立して、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、ＣＯＥ、（ここでＥ₁はＣ_1-20アルキル、Ｃ_3-20アルケニル、Ｃ_3-20アルキニル、フェニル、ナフチル、Ｃ_7-10フェニルアルキル、又はＣ_1-12アシルである。）；Ｒ₃はＯＨ、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_7-10フェニルアルコキシ、Ｃ_8-20ナフチルアルコキシ、又はＮＲ₁Ｒ₂；そして、ジスルフィド又はアミド結合は残基Ａ₁₃とＡ₁₇、Ａ₂₆とＡ₃₀、又はＡ₁₃とＡ₁₇ とＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する。２．Ａ₅がＩｌｅ；Ａ₇がＰｈｅ又はＬｅｕ；Ａ₈がＭｅｔ又はＮｌｅ；Ａ₁₂がＧｌｙ；Ａ₁₅がＬｅｕ；Ａ₁₆がＳｅｒ，Ａｓｎ，又はＡｌａ；Ａ₁₈がＭｅｔ，Ｖａｌ又はＮｌｅ；Ａ₂₁がＭｅｔ又はＶａｌ；Ａ₂₂がＧｌｕ又はＧ１ｎ；Ａ₂₃がＴｒｐ；Ａ₂₅がＡｒｇ；Ａ₃₂がＨｉｓ；Ａ₃₃がＡｓｎ；そしてＡ₃₄がＰｈｅ又はＴｒｙである、請求の範囲第１項記載の環式ポリペプチド。３．Ａ₁₃がＬｙｓ；Ａ₁₇がＡｓｐ；Ａ₂₆がＬｙｓ；Ａ₃₀がＡｓｐであり、アミド結合がＡ₁₃とＡ₁₇の側鎖を結合する、請求の範囲第２項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。４．上記環式ポリペプチドがｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］［Ｎｌｅ^8,18 ，Ｔｙｒ³⁴］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³,Ａｓｐ¹⁷］［Ｎｌｅ^8, ¹⁸ ，Ｔｙｒ³⁴］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³,Ａｓｐ¹⁷］［Ｎｌｅ^8,18 ，Ｔｙｒ³⁴］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；である、請求の範囲第３項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。５．Ａ₁₃がＬｙＳ；Ａ₁₇がｓｅｒ；Ａ₂₆がＬｙｓ；Ａ₃₀がＡｓｐであり；そしてアミド結合がＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する、請求の範囲第３項記載の環式ポリペブチド；又はその薬学的許容塩。６．上記環式ポリペプチドがｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8,18 ，Ｔｙｒ₃₄］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ²⁶,Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8, ¹⁸ ，Ｔｙｒ³⁴］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；又はｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；である、請求の範囲第５項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。７．Ａ₁₃がＬｙｓ；Ａ₁₇がＡＳＰ；Ａ₂₆がＬｙｓ；Ａ₃₀がＡｓｐであり、そして最初のアミド結合がＡ₁₃とＡ₁₇の側鎖を結合し、そして２番目のアミド結合がＡ₂₆ とＡ₃₀の側鎖を結合する、請求の範囲第２項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。８．上記環式ポリペプチドがｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰ ］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶,Ａｓｐ³⁰ ］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶,Ａｓｐ³⁰］ｒＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶,Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｈＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；ｃ［Ｌｙｓ¹³, Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8,18,Ｔｙｒ³⁴］ｒＰＴＨ（１− ３４）ＮＨ₂；又はｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］［Ｎｌｅ^8,18，Ｔｙｒ³⁴］ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂；である、請求の範囲第３項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。９．下記の式で表される環式ポリペプチド：上記式中：Ａ₁₃はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂ ）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₁₇はＣｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−， −ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂ ）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，および−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₂₂はＰｈｅ又はＩｌｅ；Ａ₂₅はＨｉｓ又はＧ１ｎ；Ａ₂₆はＨｉｓ，Ａｓｎ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ， −ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ− ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，および−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₂₉はＡｌａ又はＧｌｕ；Ａ₃₀はＧｌｕ，Ｇｌｙ，Ｃｙｓ，Ｈｃｙ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ， −ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＮＨ₂）ＣＯ−，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂）ＣＯ−，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨ）ＣＯ−，およびーＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＣＯＯＨ）ＣＯ−，［−（ＣＨ₂）ｎ−Ｓ−（ＣＨ₂）ｍ−］；から成る群から選ばれたＤ−又はＬ−異性体；Ａ₃₁はＩｌｅ又はＶａｌ；Ａ₃₂はＨｉｓ，Ａｓｎ，又は除かれる；Ａ₃₃はＴｈｒ，又は除かれる；Ａ₃₄はＡｌａ，又は除かれる；Ｒ₁およびＲ₂の夫々は独立して、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_7-20フェニルアルキル、ＣＯＥ、（ここでＥ₁はＣ_1-20アルキル、Ｃ_3-20アルケニル、Ｃ_3-20アルキニル、フェニル、ナルチル、Ｃ_7-10フェニルアルキル又はＣ_1-12アシルである）；Ｒ₃はＯＨ，Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_7-10フェニルアルコキシ、Ｃ_8-20ナルチルアルコキシ、又はＮＲ₁Ｒ₂；そしてジスルフィド又はアミド結合はＡ₁₃とＡ₁₇、Ａ₂₆とＡ₃₀、又はＡ₁₃とＡ₁₇とＡ₂₆ とＡ₃₀の側鎖を結合する。１０．Ａ₂₂がＰｈｅ；Ａ₂₅がＨｉｓ；Ａ₂₉がＡｌａ；Ａ₃₁がＩｌｅ；Ａ₃₂がＨｉｓ；Ａ₃₃がＴｈｒ；そしてＡ₃₄がＡｌａである、請求の範囲第９項記載の環式ポリペプチド。１１．Ａ₁₃がＬｙｓ；Ａ₁₇がＡｓｐ；Ａ₂₆がＨｉｓ；Ａ₃₀がＧｌｕであり、そしてアミド結合がＡ₁₃とＡ₁₇の側鎖を結合する、請求の範囲第１０項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。１２．上記の環式ポリペプチドがｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｈＰＴＨｒＰ（１− ３４）ＮＨ₂である、請求の範囲第１１項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。１３．Ａ₁₃がＬｙｓ；Ａ₁₇がＡｓｐ；Ａ₂₆がＬｙｓ；Ａ₃₀がＧｌｕであり、そしてアミド結合がＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する、請求の範囲第１０項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。１４．上記の環式ポリペプチド主働筋がｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ₂である、請求の範囲第１３項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。１５．Ａ₁₃がＬｙｓ；Ａ₁₄がＡｓｐ；Ａ₂₆がＬｙｓ；Ａ₃₀がＧｌｕであり、そしてアミド結合がＡ₁₃とＡ₁₇とＡ₂₆とＡ₃₀の側鎖を結合する、請求の範囲第１０項記載の環式ポリペプチド；又はその薬学的許容塩。１６．上記の環式ポリペプチドがｃ［Ｌｙｓ¹³，Ａｓｐ¹⁷］ｃ［Ｌｙｓ²⁶，Ａｓｐ³⁰］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ₂；又はそれらの薬学的許容塩である、請求の範囲第１５項記載の環式ポリペプチド。