JPH10512562A

JPH10512562A - 新規なグリシルアニリド誘導体、それらの製造、およびそれらの治療への応用

Info

Publication number: JPH10512562A
Application number: JP8522088A
Authority: JP
Inventors: パトワゾー，ジャン−フランソワ; オータン，ジャン−マリー; デルホン，アンドレ; オム，フィリップ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1998-12-02
Also published as: NZ300640A; DK0871611T3; AU4544096A; AU707456B2; WO1996022279A1; CA2211342A1; DE69610331D1; US5760087A; DE69610331T2; EP0871611A1; EP0871611B1; GR3035010T3; FR2729665A1; PT871611E; FR2729665B1; ES2152009T3; ATE196289T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(I) （式中、特に、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈およびＲ₉はＣＨ₃を表し、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇はＨを表し、Ｒ₁₀はＣ₁₂Ｈ₂₅を表し、Ａは硫黄原子である）を有するグリシルアニリドの新規な誘導体に関する。本発明は、その製造法、および活性成分として少なくとも１種類の前記化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療を目的とする薬剤の製造のための前記誘導体の利用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規なグリシルアニリド誘導体、それらの製造、およびそれらの治療への応用本発明は、新規なグリシルアニリド誘導体、それらの製造、およびヒトの治療におけるそれらの応用に関する。本発明は、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療を目的とする医薬品の製造のためのこれらの誘導体の使用にも関する。食物コレステロールは腸細胞によって遊離コレステロールの形態で吸収され、血清中の酵素ＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ）によってエステル化される。ＡＣＡＴの抑制により、腸吸収および動脈組織におけるコレステロールの蓄積が防止される。更に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、酸化の後にスカベンジャーレセプターによって取り込まれ、アテローム斑の開始部位である泡沫細胞（foam cell ）が形成される(D．STEINBER G et al.，England J．Med.，320，915-924，1989)。本発明の主題は、ＬＤＬの性質および量の両方に作用することができる新規な低コレステロール性および酸化防止性誘導体を得ることに関し、アテローム発生の可能性および血管壁に対する長期間の有害作用を減少させることを目的とする。本発明の化合物は、一般式Ｉ（前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₇は、同一でもまたは異なっていてもよく、互いに独立して水素、または線状または分岐状Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₉は、同一でもまたは異なっていてもよく、互いに独立して水素、線状または分岐状Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、または場合によっては置換されているフェニル基を表し、Ｒ₁₀は、線状または分岐状Ｃ₃〜Ｃ₁₆アルキル基を表し、Ａは、硫黄原子またはメチレン基を表す）に相当する。一般式Ｉの化合物は、不斉中心を有することができるので、本発明は総ての立体異性体およびそれらの混合物を包含する。一般式Ｉの化合物は、下記の方法（工程図１）に従って調製することができる。段階１：アミン官能基上で保護されたアミノ酸によるアニリンの処理。・保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であることができる。・アニリンの結合は、ジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの存在下にてクロロギ酸エチル（ethyl chloroformate ）で処理することによって行なうことができる。・脱保護は、メタノール中に６Ｎ塩酸を含んでなる媒質中で行なうことができる。これによって化合物IIが得られる。段階2a ：段階１で得られた化合物IIを、酸塩化物III で処理して化合物Ｉ（式中、Ａ＝ＣＨ₂）を得ること、またはα−ハロゲン化酸塩化物で処理した後、ナトリウム／エタノール媒質中またはtert−ブタノール中にカリウムtert−ブチラートを含んでなる媒質中でチオールＲ₁₀ＳＨで処理して、化合物Ｉ（式中、Ａ＝硫黄）を得ること。段階2b ：酢酸エチル中でトリエチルアミンの存在下にて酸塩化物IVにより化合物IIを処理して、式Ｉ（式中、Ａは硫黄原子またはメチレン基である）の化合物を得ること。一般式Ｉの化合物は、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療を目的とした医薬組成物または医薬品の製造に用いることができる。本発明は、下記の本発明による方法の有利な態様を構成する非制限的例により一層良好に理解することができる。実施例１：Ｎ−（２−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド１ a) Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド 1a クロロギ酸エチル（０．９６ｍｌ、０．０１モル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解したものを、ｂｏｃ−グリシン（１．７５ｇ、０．０１モル）およびＮ−メチルモルホリン（２．１９モル、０．０２モル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した氷冷溶液に滴加する。０℃で２０分間接触した後、２，３，６−トリメチル−４−アミノフェノール塩酸塩（１．８８ｇ、０．０１モル）／ＣＨ₂Ｃｌ₂ （４０ｍｌ）を窒素雰囲気下にて添加する。次に、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下にて蒸発させる。残渣を水に吸収し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮ塩酸および水で洗浄した後、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下にて濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、結晶1aの１．４２ｇを得る。融点＝２０８℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．５４（ＡｃＯＥｔ）。 b) ２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド 1b ６Ｎ塩酸１２ｍｌを、化合物1a（３．０８ｇ、０．０１モル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解したものに加える。溶液を６０℃で５時間攪拌した後、真空下で濃縮する。固形物を水に吸収して、Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨ９に調整し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下にて蒸発させる。ヘキサンで処理してペーストを形成させ、濾過後、化合物1b（１．８９ｇ）を得る。融点＝１７７℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５０：５０）。 c) Ｎ−（α−ブロモプロピオンアミド）−２′，３′，５′−トリメチル−４ ′−ヒドロキシグリシルアニリド 1c 誘導体1b（２．０８ｇ、０．０１モル）を酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解したものを、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ、０．０１２モル）で処理した後、臭化α−ブロモプロピオニルを酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解したものを室温で滴下する。１時間攪拌した後、反応媒質を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮する。固形物をヘキサンに吸収させ、濾過して、乾燥して、化合物 1c（２．８９ｇ）を得る。融点＝１７８℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９０：１０）。 d) Ｎ−（２−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド１ナトリウムのパラフィン（０．６３ｇ、０．０１２ｇ原子）中４５％分散液とｎ−ドデカンチオール（２．９ｍｌ、０．０１モル）とを混合したものを、１１０℃まで４５分間加熱する。冷却後、チオレートをエタノール（３０ｍｌ）に溶解する。次に、誘導体1c（３．４３ｇ、０．０１モル）を加え、反応混合物を６時間還流する。これを真空下にて蒸発させ、残渣油状物を塩化メチレンで抽出する。有機相をＮＨＣｌ、水、および塩水溶液で洗浄する。溶液を乾燥して、濃縮した後、生成物１の白色結晶を得る（３．２９ｇ）。融点＝１０９℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ７０：３０）。実施例２：Ｎ−（α，α−ジメチル）テトラデカンアミド−２′，３′，５′−トリメチル −４′−ヒドロキシグリシルアニリド塩化＝α，α−ジメチルテトラデカノイル（３．３ｇ、０．０１モル、対応する酸に塩化チオニルをトルエンの還流下にて３時間作用させることによって調製）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解したものを、２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド（２．０８ｇ、０．０１モル）（ 1bに従って調製）およびトリエチルアミン（３．３４ｍｌ、０．０２４ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解したものに滴加する。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮＨＣｌおよび水で洗浄した後、乾燥して、真空下にて濃縮する。得られた固形物を、次にフラッシュクロマトグラフィによって精製する（３．１３ｇ）。融点＝１６２℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．５６（ＡｃＯＥｔ）。実施例３：Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２′，３′，５ ′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例1aおよび1bに記載の方法に従って、Ｎ−ｂｏｃ−サルコシンを用いた後、実施例２に従って塩化α−ｎ−ドデシルチオイソブチリルを縮合して調製した。融点＝１１５℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４６（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例４：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−２′，３′，５′−トリメチル− ４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例１に記載の方法に従って、臭化２−ブロモブチリルを用いて調製した。融点＝１１５℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４６（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例５：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例２に記載の方法に従って、塩化α−ドデシルチオイソブチリルを用いて調製した。融点＝１１３℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３７（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例６：Ｎ−（ｄ−ｎ−ドデシルチオ）アセトアミド−２′，３′，５′−トリメチル− ４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例１に記載の方法に従って、クロロアセチルクロライドを用いて調製した。融点＝１２８℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．５０（ＡｃＯＥｔ）。実施例７：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−２−エチル−２′，３′，５′− トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例1aおよび1bに記載の方法に従って、α−ｂｏｃアミノ酪酸を用い、続いて方法1cおよび1dによって臭化＝α−ブロモブチリルを用いて調製した。融点＝１５３℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ７０：３０）。実施例８：Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−２′，３′，５ ′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例1aおよび1bに記載の方法に従って、ｂｏｃ−サルコシンを用い、続いて方法1cおよび1dによって臭化＝２−ブロモプロピオニルを用いて調製した。融点＝１０６℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４７（ＡｃＯＥｔ）。実施例９：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２−ｎ−ブチル−２′，３′ ，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例1aおよび1bに記載の方法に従って、α−アミノヘキサン酸を用い、続いて実施例２の方法に従って塩化＝α−ドデシルチオイソブチリルを用いて調製した。融点＝１１３℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ９０：１０）。実施例１０：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２−フェニル−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例1aおよび1bに記載の方法に従ってＮ−ｂｏｃ−フェニルグリシンを用い、次に実施例２の方法に従って調製した。融点＝７１℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ９０：１０）。実施例１１：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）フェニルアセトアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例１に記載の方法に従って塩化＝α−クロロフェニルアセチルを用いて得た。融点＝１２７℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ７０：３０）。実施例１２：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−３′，５′−ビス−tert−ブチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例２に記載の方法に従って、２，６−ビス−tert−ブチル −４−アミノフェノールを用いて得た。融点＝１０３℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．６３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例１３：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′，５′−ビス−tert−ブチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリドこの化合物は、実施例１２に従って得た。融点＝９３℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例１４：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリドこの化合物は、実施例１に記載の方法に従って、２−メチル−４−アミノ−６ −tertブチルフェノールを用いて得た。融点＝８４℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ７０：３０）。実施例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′−メチル− ４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリドこの化合物は、実施例１４に従って、Ｎ−ｂｏｃ−サルコシンを用いて得た。融点＝１１７℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．２８（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例１６：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリドこの化合物は、実施例２に記載の方法に従って調製した。融点＝９０℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。実施例１７：Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ −５′−tert−ブチルグリシルアニリドこの化合物は、実施例１に記載の方法に従って、臭化２−ブロモブチリルを用いて得た。融点＝１２５℃。ＴＬＣ：Merck シリカゲル60F254。Ｒｆ＝０．４２（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０：５０）。本発明の化合物を、高コレステロール血症およびアテローム性疾患の治療に潜在的な価値を示す、薬理試験に付した。化合物を、一方ではラットでのＡＣＡＴおよび高コレステロール結果についてのそれらの抑制効果について検討し、他方ではそれらの酸化防止作用について検討した。 1) ＡＣＡＴの抑制ＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ酵素）に対する化合物の抑制活性を、イン・ビトロでH．CHAUTAN et al．(Analyti cal Biochemistry，173，436-439，1988)の手法を用いて評価した。本発明のいくかの生成物について得られた５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）として表した活性を、例として下記の第３表に記録する。化合物番号ＩＣ₅₀（μＭ）１１．２２０．７４３０．１６５０．６２８０．２８ＣＩ９７６０．９８ＤＵＰ１２８０．０９ 2) 高コレステロール血症活性雄ラット（１６０〜１８０ｇ）に、Altromin C 1061 高コレステロール性食餌を４日間施し、同時に１％の濃度でカルボキシメチルセルロースに懸濁した化合物を経口投与する。５日目に、１６時間絶食させた動物を、エチルエーテルで麻酔して、腹部大動脈で血液を引きことによってＥＤＴＡに放血する。血液を直ちに遠心分離し、血漿を４℃で保存する。次に、血漿コレステロールをＣＨＯＰ−ＰＡＰ法(Boehringer-Mannheim Ref.2 37574)によって分析する。メジアン有効投与量（ＥＤ₅₀）は、対照動物の半分まで血漿コレステロール濃度を減少させる投与量に相当する。化合物番号ＥＣ₅₀（ｍｇ／ｋｇ）１１２３３＜２．５５２．５８４ＣＩ９７６７．２ＤＵＰ１２８１．４ 3) 酸化防止活性 a) 化学的過酸化Ｆｅ³⁺およびＡＤＰの存在下では、ジヒドロキシフマル酸は自己酸化を受け、酸素フリーラジカルを発生する。後者が、肝ミクロソーム性脂質を過酸化する。ラット肝ミクロソームで行なったこの過酸化を、S.Y.H．TSE et al．(Biochem ical Pharmacology，Vol．42，No．3，459-464，1991)によって記載されたチオバルビツール酸法（T．BARS の形成）によって測定する。化合物番号ＩＣ₅₀（μＭ）１３２０．５３０．５５０．３８０．５ＣＩ９７６＞１０ＤＵＰ１２８＞１０ b) ＬＤＬの酸化ヒトＬＤＬ（Sigma L 2139）を、４．５μＭのＣｕＳＯ₄で酸化する。６時間のインキュベーション時間の後、過酸化を５３２ナノメーターでの分光光度法によりT．BARS の測定によって評価する。化合物番号ＩＣ₅₀（μＭ）１５２１３５５３８３ＣＩ９７６１００ＤＵＰ１２８３０本発明の化合物は、ＡＣＡＴを抑制する低コレステロール性薬および抗酸化剤であり、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療に用いることができる。医薬組成物は、経口、非経口または局所投与に適する形態で、例えばカプセル、錠剤、顆粒、硬質ゼラチンカプセル、液体溶液、シロップまたは懸濁液のような飲込むための形態で提供することができ、かつ適当な賦形剤を含むことができる。１日の投与量は、１０〜２０００mgの範囲である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 (72)発明者オム，フィリップフランス国カストル、リュ、ジャン−フィリップ−ラモー、12

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ（前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₇は、同一でもまたは異なっていてもよく、互いに独立して水素、または線状または分岐状Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基を表し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₉は、同一でもまたは異なっていてもよく、互いに独立して水素、線状または分岐状Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、または場合によっては置換されているフェニル基を表し、Ｒ₁₀は、線状または分岐状Ｃ₃〜Ｃ₁₆アルキル基を表し、Ａは、硫黄原子またはメチレン基を表す）に相当することを特徴とする、新規なグリシルアニリド誘導体。２．Ｎ−（２−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−２′，３′，５′− トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α，α−ジメチル）テトラデカンアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−２′，３′，５′−トリメチル −４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）アセトアミド−２′，３′，５′−トリメチル −４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−２−エチル−２′，３′，５′ −トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２−ｎ−ブチル−２′，３ ′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−２−フェニル−２′，３′ ，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）フェニルアセトアミド−２′，３′，５′−トリメチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−３′，５′−ビス−tert− ブチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′，５′−ビス−tert− ブチル−４′−ヒドロキシグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリド、Ｎ−メチル−Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）プロピオンアミド−３′−メチル −４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）イソブチルアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリド、Ｎ−（α−ｎ−ドデシルチオ）ブチルアミド−３′−メチル−４′−ヒドロキシ−５′−tert−ブチルグリシルアニリドの群から選択される、請求の範囲第１項に記載の一般式(I)に相当する化合物。３． a) 第一段階において、アニリンをクロロギ酸エチルおよびトリエチルアミン／ジメチルホルムアミドの存在下にてＢｏｃ−アミノ酸で処理した後、６Ｎ塩酸で処理して、中間体II （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、請求項１で定義した通りである）を生成し、 b) 第二段階において、中間体IIをα−ハロゲン化酸塩化物III （式中、Ｒ₈およびＲ₉は請求の範囲第１項に定義した通りであり、Ｈａｌは塩素または臭素を表す）で処理した後、ナトリウム／エタノール媒質中またはカリウムtert−ブチラート／tert−ブタノールを含んでなる媒質中で、チオールＲ₁₀ＳＨ（Ｒ₁₀は、請求の範囲第１項と同じ意味である）で処理して、化合物Ｉ（但し、Ａ＝硫黄）を得るか、または中間体IIを、酢酸エチル中でトリエチルアミンの存在下にて誘導体IV （式中、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＡは、請求の範囲第１項と同じ意味を有する）で処理して、Ａが硫黄原子またはメチレン基である化合物を得る、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物の製造法。４．医薬品としての、特に高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療に用いられる医薬品としての、請求の範囲第１項または２項に記載の一般式Ｉの化合物。５．製薬上許容可能な賦形剤の他に、請求の範囲第１項または２項に記載の少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。６．高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症のような疾患の治療を目的とする医薬品の製造のための、請求の範囲第１項および２項のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。