JPH10512599A

JPH10512599A - 治療において有用なトリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH10512599A
Application number: JP9527312A
Authority: JP
Inventors: グリーン，スチュアート; スティーヴンソン，ピーター・ティー; マーティアショー，チャールズ・ダブリュー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2017-01-27
Also published as: HK1018217A1; IS4785A; ES2175336T3; AP9700923A0; BR9707257A; TNSN97023A1; RU2176244C2; PT880533E; HUP9900949A2; DZ2172A1; KR19990082233A; IL124865A0; ZA97826B; DK0880533T3; PL187237B1; US6790957B2; CN1085213C; HUP9900949A3; HRP970063B1; TW434247B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ：Ｒ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂（式中、Ｒ¹は、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の化合物は、真菌感染の治療において有用であり、そして充分な水性溶解度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】治療において有用なトリアゾール誘導体本発明は、治療において（特に、ヒトおよび他の哺乳動物の真菌感染の治療において）有用なトリアゾール誘導体、それらの使用方法、それらを含む製剤およびそれらの製造方法に関する。多数のトリアゾール抗真菌性化合物が知られている。例えば、欧州特許出願第 0440372号の実施例７は、臨床的に重要なアスペルギルス属（Aspergillus）種真菌に対して特に充分な活性を有する（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（ボリコナゾール（vorico nazole）としても知られている）を開示している。しかしながら、その化合物は、水性培地への低い溶解性を有し、静脈内製剤などの納得のいく水性製剤を得るために錯体形成剤の使用を必要とする。欧州特許出願第0440372号は、溶解性を向上させるためのシクロデキストリン誘導体との共製剤を示唆しているが、しかしながら、患者において起こりうる副作用を最小限にするために、製剤中の成分の数を最小限にすることが常に望まれる。英国特許出願第2,128,193号は、植物用の殺真菌剤および殺虫剤として用いるためのリン酸エステルを開示している。ここで、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５− フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル）−ブタン−２−オールを含めた、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物は、大きく増加した溶解性を有するプロドラッグに変換されうるが、このプロドラッグは、所望の活性成分を与えるように容易に in vivo で変換されることが判明した。本発明により、式ＩＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂ Ｉ（式中、Ｒ¹は、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。この種類のトリアゾール抗真菌性化合物中の第三ヒドロキシ基は、従来、機能化の役目をもたなかったので、本発明の化合物は先行技術と異なる。挙げることができる薬学的に許容しうる塩には、リン酸基のアルカリ金属塩、例えば、二ナトリウム塩または二カリウム塩；およびアミン対イオンとの塩、例えば、エチレンジアミン塩、グリシン塩またはコリン塩が含まれる。好ましくは、Ｒ¹は、式Ｉａ（式中、Ｒ²は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣＨ₃であり；Ｒ^3aは、ＨであるかまたはＲ³と一緒になって＝ＣＨ₂であってよく；そしてＲ⁴は、ハロゲン、＝Ｏ、フェニル［ＣＮおよび（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される基で置換された］またはＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている５員または６員の窒素含有複素環式環；またはハロゲンおよびメチルピラゾリルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されたフェニルである）を有する基である。Ｒ¹が、上に定義の式Ｉａを有する基である場合、Ｒ²は、好ましくは、２，４ −ジフルオロフェニルであり、そしてＲ³はＨまたはメチルである。Ｒ⁴であってよいしまたはＲ⁴が含んでいてよい窒素含有複素環式環には、トリアゾリル、ピリミジニルまたはチアゾリルが含まれる。Ｒ¹であってよい好ましい具体的な基には、次のものが含まれる。上の基（ａ）〜（ｇ）に対応するトリアゾール抗真菌性化合物は、（ａ）Ｄ− 0870（ゼネカ（Zeneca）によって開発中。欧州特許出願第0472392号の実施例１９も参照されたい）；（ｂ）フルコナゾール（fluconazole）（ファイザー（Pfi zer）によって販売された。英国特許出願第2099818号も参照されたい）；（ｃ）欧州特許出願第0440372号の実施例７、ボリコナゾールとしても知られる；（ｄ）米国特許第4,952,232号の実施例３５；（ｅ）本出願の実施例８の化合物；（ｆ）ＷＯ95/22973号の化合物Ａ（29頁を参照されたい），ＥＰ567982号の実施例２７において化合物３０として最初に開示された；および（ｇ）ＥＲ−30346（D rugs of the Future,1996,21(1):20〜24，Tetrahedron Letters,37巻，45,8117- 8120頁，1996年および欧州特許出願第0667346号，実施例８８を参照されたい）である。本発明はまた、上に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II Ｒ¹ＯＨ II （式中、Ｒ¹は上に定義の通りである）を有する化合物をリン酸化し、そして望まれるまたは必要な場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を含む上記方法を提供する。リン酸化は、次の工程（１）〜（３）を用いて行うことができる。（１）上に定義の式IIを有する化合物を、式III Ｒ^aＲ^bＮ−Ｐ（ＯＲ^c）（ＯＲ^d） III （式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環などの環であってよく；そしてＲ^CおよびＲ^dは、独立して、ヒドロキシ保護基である）を有する化合物と反応させて、式IV Ｒ¹−Ｏ−Ｐ（ＯＲ^c）（ＯＲ^d） IV （式中、Ｒ¹、Ｒ^cおよびＲ^dは、上に定義の通りである）を有するホスフィット化合物を与えること。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレン）中において緩酸（例えば、臭化水素酸テトラゾール、臭化水素酸５−メチルテトラゾールまたは臭化水素酸ピリジニウム）および場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下の室温またはそれ以上で行うことができる。（２）得られた式IVのホスフィット化合物を、酸化体（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸またはＨ₂Ｏ₂などの過酸）と反応させて、式ＶＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）Ｖ（式中、Ｒ¹、Ｒ^cおよびＲ^dは、上に定義の通りである）を有するリン酸塩を与えること。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル）中において室温未満（例えば、０〜２０ ℃）で行うことができる。（３）式Ｖの化合物からヒドロキシ保護基を除去して、上に定義の式Ｉの化合物を与えること。工程（１）に代わるものとして、式IVのホスフィットは、次の工程（１Ａ）および（１Ｂ）によって製造することができる。（１Ａ）式VI Ｒ¹−Ｏ−ＰＣｌ₂ VI （式中、Ｒ¹は上に定義の通りである）を有する仮定の中間体化合物を与えるための、上に定義の式IIの化合物とＰＣｌ₃ との塩基の存在下での反応。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル）中において−２０〜＋２０℃の範囲の温度（例えば、０℃）で行うことができる。適当な塩基には、ピリジンおよびＮ−メチルイミダゾールが含まれる。（１Ｂ）上に定義の式IVの化合物を与えるための、式VIの化合物と式Ｒ^cＯＨおよび／またはＲ^dＯＨ（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義の通りである）を有する化合物との反応。その反応は、式VIの化合物の単離を伴うことなく、ほぼ室温の温度で行われる。Ｒ^cおよびＲ^dでありうるヒドロキシ保護基には、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたベンジル（例えば、２，６−ジクロロベンジルまたは２−クロロ−６−フルオロベンジル）またはｔ−ブチルなどのＣ_1-6アルキルが含まれる。ベンジル基は、接触水素添加（例えば、パールマン（Pearlman′ s）触媒または炭素上パラジウム）またはブロモトリメチルシランを用いて除去できるし、そしてＣ_1-6アルキルは、加水分解条件を用いて除去できる。Ｒ^cおよびＲ^dがベンジルまたは置換ベンジルである場合、工程（３）を酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で行うならば、その二ナトリウム塩を直接的に得ることができる。式IIおよびIIIを有する化合物は、どちらも知られているしまたは既知の技法を用いて入手可能である。本発明の合成の際に、感受性の官能基を保護し且つ脱保護する必要があることは当業者に明らかであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、ＴＷグリーン（Greene）およびＰＧＭウッツ（wuts）による“Protective Groups in Org anic Synthsis”，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（John Wiley and Sons Inc.），1991年で記載のように行うことができる。本発明の化合物は、ヒトを含めた動物において薬理活性を有するので有用である。特に、それら化合物は、真菌感染の治療または予防において有用である。例えば、それらは、数ある微生物の中でも、カンジダ属（Candida）、白癬菌属（T richophyton）、小胞子菌属（Microsporum）若しくは表皮菌属（Epidermophyton ）の種によって引き起こされるヒトの局所真菌感染またはカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）によって引き起こされる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および腟カンジダ症）を治療する場合に有用である。それらはまた、例えば、カンジダ属（例えば、カンジダ・アルビカンス）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、黄色アスペルギルス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラスマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属（Blastomyces）の種によって引き起こされる全身性真菌感染の治療において用いることができる。したがって、本発明のもう一つの態様により、真菌感染の治療または予防の方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を患者に対して投与することを含む上記方法を提供する。本発明の化合物の医薬品としての使用、および真菌感染の治療または予防用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用もまた提供する。本発明の化合物の抗真菌活性についての in vitro 評価は、最小生育阻止濃度（m.i.c.）を決定することによって行うことができ、これは、適当な培地中において特定の微生物を成長させることができない試験化合物の濃度である。実際には、特定の濃度で包含された試験化合物をそれぞれ有する一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準的な培養物を接種した後、各プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。次に、それらプレートの真菌の成長の存在または不存在について調べ、そして適当な m.i.c．値を記録する。このような試験で用いられる他の微生物には、アスペルギルス・フミガツス、白癖菌属種、小胞子菌属種、エピダームフィトン・フロッコスム（Epidermophyton floccos um）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）およびトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis glabrata）が含まれうる。本発明の若干の化合物は、in vivo で活性であるのに、これら in vitro 試験で活性を示さないことがある。本発明の化合物の in vitro 評価は、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フミガツスの菌株を接種されているマウスに対する腹腔内若しくは静脈内注射によるまたは経口投与による一連の用量で行うことができる。活性は、未処置群マウスの致死後の処置群マウスの生存に基づく。感染の致死作用に対して５０％保護を与える用量（ＰＤ₅₀）を記録する。アスペルギルス属種感染モデルについては、規定用量後に感染から治癒したマウス数が、活性の評価を更に可能にする。ヒト使用のために、本発明の化合物は単独で投与できるが、概して、予定の投与経路および標準的な薬剤業務に関して選択された薬学的に許容しうる担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらは、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形でまたは単独か若しくは賦形剤との混合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、或いは着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。それらは非経口で、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与用には、それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水性溶液の形で最もよく用いられる。ヒト患者に対する経口および非経口投与用の本発明の化合物の日用量は、経口かまたは非経口経路によって投与される場合、（１回または分割量で）０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであろう。したがって、それら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜に、１回でまたは１度に２個若しくはそれ以上投与するための５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合物を含有するであろう。医師は、いずれにせよ、個々の患者に最も適している実際用量を決定するであろうし、そしてそれは特定の患者の年齢、体重および応答によって変化するであろう。上の用量は、平均的な場合を例示するものであり、当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が価値がある個々の場合がありうるし、そしてそれらは本発明の範囲内である。或いは、本発明の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与できるしまたはそれらは、典型的に、ローション剤、液剤、クリーム剤（例えば、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンを含む）の形で適用しうるし；或いは、それらは、要求されうる安定化剤および保存剤などと一緒に、白ろうまたは白色ワセリン基剤から成る軟膏中に１〜１０％の濃度で包含されうる。したがって、本発明のもう一つの態様により、好ましくは、５０重量％未満の本発明の化合物を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。水性静脈内製剤は特に興味深い。本発明を次の実施例によって例証する。実施例１２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール-１−イル）−２−プロピルリン酸二水素塩（ａ）ジベンジル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸塩方法Ａ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（フルコナゾールとしても知られる，１０．０ｇ，３２．６ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（６．８５ｇ，９７．８ミリモル）、ジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（２２．５５ｇ，６５．２ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。次に、その混合物を０℃まで冷却し、そして３− クロロペルオキシ安息香酸（１３．５ｇ，５０〜５５％ｗ／ｗ，３９．１ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中溶液を、０℃で温度を維持しながら加えた。得られた混合物を室温まで１時間暖めた後、水性メタ重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を除去し、そしてメチルイソブチルケトン（３７ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（７４ｍｌ）で置き換えた。−１０℃で１時間造粒した後、その生成物を濾過し且つ氷冷メチルイソブチルケトンおよびｔ−ブチルメチルエーテル（１：３，１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において５０℃で１８時間乾燥させて、副標題化合物（１６．０５ｇ，８７％），ｍ．ｐ．９３℃を与えた。元素分析実測値：Ｃ，５７．１２；Ｈ，４．４６；Ｎ，１４．８５。Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｆ₂Ｎ₆Ｏ₄Ｐの計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．４６；Ｎ，１４．８４％。ｍ／ｚ５６７（ＭＨ⁺）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝４．９０（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），５．１９（ｄ，２Ｈ），６．５８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ）方法Ｂ撹拌された酢酸エチル（１５３０ｍｌ）に対して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（フルコナゾールとしても知られる，３０６ｇ，１．００モル）およびピリジン（２３７．３ｇ，３．００モル）を加えた後、０℃まで冷却した。三塩化リン（１３７．４ｇ，１．００モル）を、反応混合物に対して０〜５ ℃で温度を維持しながら滴加した後、その反応混合物を１５℃まで３０分間にわたって暖めた。次に、ベンジルアルコール（２１６ｇ，２．００モル）を１５〜２０℃で３０分間にわたって加えた。更に３０分後、過酸化水素（水中２７．５％ｗ／ｗ，３７３ｇ）を、１５〜２０℃で温度を維持しながら加えた。３０分後、水性相を除去し、そして有機相を水性メタ重亜硫酸ナトリウム、希塩酸および水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そしてメチルイソブチルケトン（８５０ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（１１３２ｍｌ）で置き換えた。２０℃ で１時間および０℃で１時間造粒した後、その生成物を濾過し且つ氷冷ｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ２２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において５０℃で１８時間乾燥させて副標題化合物（３５８ｇ，６３％）を与えた。融点および分光分析データは、方法Ａで述べられたのと一致した。（ｂ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸二水素塩工程（ａ）の化合物（９．８０ｇ，１７．３ミリモル）、炭素上５％パラジウム触媒（５０重量％，１．０ｇ）および水酸化ナトリウム（１．３８ｇ，３４．６ミリモル）の水（２６ｍｌ）中スラリーを室温および４１４ｋＰａ（６０ p.s .i.）で２０時間水素化した。その溶液をセライト（商標）のパッドを介して濾過し且つ水（５ｍｌ）で洗浄した。トルエンを分離し、そして水性相を０℃まで冷却し、その時点で硫酸（１．７０ｇ，１７．３ミリモル）を加えた。得られたスラリーを０℃で１時間造粒した後、濾過し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において５０℃で乾燥させて標題化合物（５．８０ｇ，８７％），ｍ．ｐ．２２３〜２２４℃を与えた。元素分析実測値：Ｃ，４０．２８；Ｈ，３．３９；Ｎ，２１．６３。Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｆ₂Ｎ₆Ｏ₄Ｐの計算値：Ｃ，４０．４３；Ｈ，３．３９；Ｎ，２１．７６％。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝５．０７（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｄ，２Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ）実施例２２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸二ナトリウム塩実施例１（ａ）の化合物（１０．０ｇ，１７．７ミリモル）および酢酸ナトリウム（２．９０ｇ，３５．３ミリモル）のエタノール（１６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中溶液を、パールマン触媒（１．００ｇ）上において室温および３４５ｋＰａ（５０ p.s.i.）で１６時間水素化した。その溶液をセライト（商標）のパッドを介して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して濃厚シロップを残した。これを、音波の助けによってエタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして還流するまで加温した。得られた溶液を徐々に冷却し、そして室温で１時間造粒した。生成物を濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において５０℃で乾燥させて標題化合物（４．４８ｇ，５９％），ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃を与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ＝５．０１（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）実施例３ジベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５ −フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル）−２−ブチルリン酸二水素塩（ａ）ジベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３ −（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸塩（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ −４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（実施例７の化合物，ＥＰ0440372号，ボリコナゾールとしても知られる，１７．０ｇ，４８．７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．２ｇ，８３．５ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（１０．２ｇ，１４６ミリモル）およびジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（３３．６ｇ，９７．４ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を、還流しながら２時間および窒素雰囲気下において室温で更に１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を塩酸で、続いて重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した。粗生成物ホスフィットをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３００ｇ，３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離する）によって精製して淡黄色油状物を与えた。これを塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解させ、そして−１０℃まで冷却し、その時点で３−クロロペルオキシ安息香酸（１４．８ｇ，５７％ｗ／ｗ，４８．９ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を、０℃未満の温度を維持しながら加えた。得られた混合物を室温まで１０分間暖めた後、水性メタ重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３００ｇ，酢酸エチルで溶離する）によって精製して、副標題化合物を粘稠なシロップ（１７．８６ｇ，６０％）として与えた。ｍ／ｚ６１０（ＭＨ⁺）¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ），４．４１（ｑ，１Ｈ），４．７９（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７２− ６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）（ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸二水素塩工程（ａ）の化合物（５．０ｇ，８．８３ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を、パールマン触媒（１．０ｇ）上において室温および４１４ｋＰａ（６０ p.s.i.）で１６時間水素化した。その溶液をセライト（商標）のパッドを介して濾過し且つ濃縮した。粗生成物を熱メタノール（２０ｍｌ）中に再溶解させ、そして０℃で１時間造粒した。濾過し且つメタノール（５ｍｌ）で洗浄した後、生成物を真空下において５０℃で乾燥させて標題化合物（１．７２ｇ，４９％），ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃を与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ）実施例４（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ− ４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２ −ブチルリン酸二水素塩（別の製造）（ａ）ビス（２−クロロ−６−フルオロベンジル）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸塩（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ −４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（実施例７の化合物，ＥＰ0440372号，ボリコナゾールとしても知られる，１０．０ｇ，２８．６ミリモル）および１−メチルイミダゾール（９．４０ｇ，１１４ミリモル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却し、その時点で三塩化リン（４．７３ｇ，３４．４ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液を１０℃未満の温度を維持しながら加えた。１５分後、２− クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（１２．０ｇ，７４．４ミリモル）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中溶液を０〜１０℃で加えた。３０分後、過酸化水素（２５ｍｌ，水中３０％溶液）を、２０℃未満の温度を維持して冷却しながら滴加した。更に１時間後、その反応混合物を分離し、そして有機相を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮した。得られた粘稠な油状物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）と一緒に０℃で２時間造粒した。その生成物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中において５０℃で１８時間乾燥させて、副標題化合物を白色結晶性固体（１８．１ｇ，収率８８％），ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃として与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ），４．３３（ｑ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）（ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸二水素塩工程（ａ）の化合物（５０ｇ，７０ミリモル）、水酸化ナトリウム（８．４０ｇ，２１０ミリモル）および炭素上５％パラジウム触媒（１０ｇ）のトルエン（４５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中混合物を室温および４１４ｋＰａ（６０ p.s.i.）で２４時間水素化した。その反応混合物をセライト（商標）を介して濾過し、そしてトルエン層を分離し且つ廃棄した。次に、水性層を塩化メチレン（２ｘ７５ｍｌ）およびトルエン（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した後、０℃まで冷却し、その時点で硫酸（１０．３ｇ，１０５ミリモル）を加えた。０℃で１時間造粒した後、生成物を濾過し、水（６０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させて標題化合物（２０．５ｇ，６８％）を与えた。プロトンＮＭＲデータは、実施例３（ｂ）で得られたものと一致した。元素分析実測値：Ｃ，４４．４８；Ｈ，３．４５；Ｎ，１６．１９。Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄Ｐの計算値：Ｃ，４４．７７；Ｈ，３．５２；Ｎ，１６．３１％。実施例５（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ− ４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２ −ブチル（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウムリン酸水素塩二水和物実施例３（ｂ）の化合物（２１４．７ｇ，５００ミリモル）のアセトン（２０７０ｍｌ）中撹拌スラリーに対して、重炭酸コリン（水中７５％ｗ／ｗ，１１０ｇ，５００ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えた。そのスラリーを還流するまで２０分間加温し、セライト（商標）のパッドを介して濾過して不溶性物質を除去した後、２０℃まで冷却し、そして１時間造粒した。得られた生成物を濾過によって集め、アセトン（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下において２０℃で１８時間乾燥させて標題化合物（２３３．３ｇ，７４％），ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃を与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１．２３（ｄ，３Ｈ），３．０７（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９４− ７．０２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）実施例６２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸二水素塩（ａ）ジベンジル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛３−［（Ｅ）− ４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル）−２−プロピルリン酸塩塩化メチレン（５ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛３ −［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］− １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（実施例１９のラセミ化合物，ＥＰ 0472392号，４７５ｍｇ，０．８８ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（１８５ｍｇ，２．６４ミリモル）およびジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（６０７ｍｇ，１．７６ミリモル）を、窒素雰囲気下において室温で２０時間撹拌した。次に、その混合物を０℃まで冷却し、そして過酸化水素（１．０ｍｌ，水中３０％溶液）を２０℃未満の温度を維持しながら滴加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、有機層を分離し、これを水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させた。得られた淡黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）によって精製して、副標題化合物を粘稠なシロップ（５９５ｍｇ，８４％）として与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝４．３７（ｔ，２Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），４．９７（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｔｔ，１Ｈ），６．５９−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）（ｂ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−｛３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）− ２−プロピルリン酸二水素塩工程（ａ）の化合物（２９８ｍｇ，０．３７ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した後、ブロモトリメチルシラン（２５４ｍｇ，１．６６ミリモル）およびピリジン（１８０ｍｇ，３．１０ミリモル）で処理した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（９６ｍｇ，２．４１ミリモル）を含有する水（１ｍｌ）で急冷した。次に、その混合物を希硫酸で酸性にし、そしてその生成物を酢酸エチル中に抽出した。ブラインで洗浄後、酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を淡黄色泡状物（２０２ｍｇ，８８％）として与えた。実施例７（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−［４−シアノフェニル］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸二水素塩（ａ）ジベンジル（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−［４−シアノフェニル］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸塩塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール −２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（実施例８８，ＥＰ0667346号，９００ｍｇ，２．０６ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（４３２ｍｇ，６．１８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ，０．８２ミリモル）およびジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（１．４２ｇ，４．１２ミリモル）を、窒素雰囲気下において２０時間還流した。次に、その混合物を０℃ まで冷却し、そして過酸化水素（２．５ｍｌ，水中３０％溶液）を２０℃未満の温度を維持しながら滴加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、有機層を分離し、これを水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させた。得られた淡黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）によって精製して、副標題化合物を粘稠なシロップ（７３２ｍｇ，５１％）として与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．４０（ｄ，３Ｈ），４．３８（ｑ，１Ｈ），４．８１−４．９６（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）（ｂ）（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−［４−シアノフェニル］チアゾール−２ −イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸二水素塩工程（ａ）の化合物（３１０ｍｇ，０．４４ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を０℃まで冷却した後、ブロモトリメチルシラン（３０３ｍｇ，１．９８ミリモル）およびピリジン（２１５ｍｇ，３．７０ミリモル）で処理した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ，２．８７ミリモル）を含有する水（１ｍｌ）で急冷した。黄色沈殿が形成され、これを濾過によって単離した後、希硫酸と塩化メチレンとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を淡黄色固体（８０ｍｇ，３５％）として与えた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１．３８（ｄ，３Ｈ），４．４２（ｑ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）実施例８（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェニル］−１−（１，２，４−トリアゾール−１− イル）−２−ブチルリン酸二水素塩（ａ）Ｏ，Ｎ−ジメチル-４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸ピリジン（１０４ｇ，１．３２モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を、塩化４−ヨードベンゾイル（２５１ｇ，０．９４モル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキルアミン塩酸塩（９７ｇ，０．９４モル）のジクロロメタン（８５０ｍｌ）中懸濁液に対して０℃で滴加した。その混合物を室温まで暖め且つ１８時間撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１ｌ）中に溶解させた後、希塩酸（２Ｎ，３ｘ４００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。有機抽出液を減圧下で蒸発させた。残留物を蒸留によって精製して、副標題化合物（２４１ｇ，９３％）を黄色油状物，ｂ．ｐ．１３０℃（０．１ｍｍＨｇ）として生成し、これを¹ＨＮＭＲによって特性決定した。（ｂ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）エタノン臭化２，４−ジフルオロベンジル（２３．７ｍｌ，０．１１４モル）を、マグネシウム削り屑（８．１ｇ，０．１８３モル）の乾燥エーテル（３００ｍｌ）中撹拌混合物に対して窒素下で滴加した。その混合物を、最初に、反応が開始するまで加温した後、その臭化物を、穏やかな還流を維持するような速度で加えた。１時間後、得られたグリニャール試薬溶液を、Ｏ，Ｎ−ジメチル−４−ヨードベンゼンヒドロキサム酸［工程（ａ）を参照されたい］（４５．７ｇ，０．１５７モル）の乾燥エーテル（３００ｍｌ）中溶液に対して−７８℃で滴加し、そしてその混合物を徐々に室温まで一晩中暖めた。その混合物を飽和水性塩化アンモニウムと酢酸エチルとに分配し、そして有機溶液を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体，３８．７１ｇ（６９％）として与え、これを¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．分光分析法によって特性決定した。（ｃ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）プロプ-２−エノンビス（ジメチルアミノ）メタン（８．７８ｍｌ，０．０７５モル）を、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）エタノン［１７．７３ｇ，０．０４５９５モル，工程（ｂ）から］の無水酢酸（２３．１ｍｌ，０．２４８モル）の撹拌懸濁液に対して室温で滴加した。発熱反応があり、混合物の温度は６０℃まで上昇した。添加終了後、混合物を室温で３５分間撹拌した後、氷水を加えて過剰の無水酢酸を加水分解した。更に３０分後、生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして抽出物を希塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（１７．０３ｇ，９３％）として与え、これを¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．分光分析法によって特性決定した。（ｄ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヨードベンゾイル）オキシラン水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（３．４４ｍｌ，４０％水性溶液，８．２ミリモル）を、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−エノン［３７．３ｇ，１００．８ミリモル，工程（ｃ）から］およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３６．６ｍｌ，トリメチルペンタン中３Ｍ，１０９ミリモル）のトルエン（５５０ｍｌ）中溶液に対して、室温で一度に加えた。２時間後、その混合物を水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体（３７．４６ｇ，９６％）として与え、これを¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．分光分析法によって特性決定した。（ｅ）（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（４−ヨードフェニル）エテニル］オキシランｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，１２５ミリモル）を、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４５．０ｇ，１２６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の撹拌懸濁液に対して窒素下において−７０℃で１０分間にわたって滴加した。その混合物を−２０℃まで２０分間にわたって暖めた後、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ヨードベンゾイル）オキシラン［３７．４６ｇ，９７ミリモル，工程（ｄ）から］の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を５分間にわたって加えた。その混合物を室温まで暖め且つ８４時間撹拌した。１０％水性塩化アンモニウム（５００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。固体残留物を沸騰ヘキサン（３ｘ５００ｍｌ）で処理し、そして残留固体を捨てた。ヘキサン溶液を合わせ、シリカゲルの短パッドを介して濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油状物（３４．３ｇ，９２％）として与え、これを¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．分光分析法によって特性決定した。（ｆ）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）−１ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２−オールナトリウム１，２，４−トリアゾール（１２．１５ｇ，１３３ミリモル）を、（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（４−ヨードフェニル）エテニル］オキシラン［３４．３ｇ，８９ミリモル，工程（ｅ）から］の乾燥ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中溶液に対して窒素下において７０℃で加えた。その混合物を５時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテル（８００ｍｌ）と水（２ｘ５００ｍｌ）とに分配した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてシリカゲル（６０〜２００μ，７５ｇ）を加えた。エーテルを減圧下で除去し、そして残留固体をシリカゲルカラム（４０〜６０μ，３００ｇ）の上部に加え、そして生成物を、ヘキサンおよび増加量の酢酸エチル（０〜７５％）を用いて溶離した。生成物は白色泡状物（２３．８ｇ，６１％）として得られ、これを¹Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．分光分析法によって特性決定した。（ｇ）（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２− オール（＋）−３−ブロム樟脳−１０−スルホネート（＋）−３−ブロム樟脳−１０−スルホン酸（３６．３ｇ，０．１１０モル）のＩＭＳ（４０ｍｌ）中溶液を、工程（ｆ）の生成物（５０ｇ，０．１１０モル）のＩＭＳ（３００ｍｌ）中溶液に対して加えた。種結晶を入れた後、得られたスラリーを室温で２０時間造粒した。低温で更に１時間造粒した後、白色固体（２２ｇ，０．０３モル）を濾過によって集めた。キラル純度は、キラルセル（Ch iralcel）^TMＯＤカラムを用い且つエタノール／ヘキサン［４０：６０］で溶離するキラルＨＰＬＣによって９５％ｅｅとして評価された。（ｈ）（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヨードフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−ブテン−２− オール工程（ｇ）の生成物（２０６．５ｇ，０．２７モル）を塩化メチレン（６２０ｍｌ）に対して加え、そして４０％ＮａＯＨで塩基性にした。その混合物を室温で１５分間撹拌し、そして分離した。水性相を塩化メチレン（３１０ｍｌ）で再抽出した。有機生成物溶液を水（６２０ｍｌ）で洗浄し、そして２４５ｍｌの容量まで濃縮した。室温で撹拌され且つ種結晶を入れられた濃厚物に対して、ヘキサン（２４５０ｍｌ）を一定速度で加えた。得られたスラリーを５℃で１時間造粒した。濾過は白色固体（１１７．４ｇ，０．２６モル）を与え、これを¹ＨＮＭＲ分光分析法によって特性決定した。（ｉ）（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェニル］−１−（１，２，４−トリアゾール−１− イル）−３−ブテン−２−オールｎＢｕＬｉ（１．６Ｎ，２４．１ｍｌ，０．０４モル）を、１−メチルピラゾール（３．２８ｇ，０．０４モル）の−７０℃のＴＨＦ（３７０ｍｌ）中溶液に対して−６０℃未満の温度を維持しながら加え且つ３０分間撹拌した。−４０℃ 未満の温度を維持しながら、塩化亜鉛（０．５Ｎ，７７．１ｍｌ，０．０４モル）の溶液に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５％ｗ／ｗ，０．９ｇ）を加えた。−４０℃未満の温度をなお維持しながら、工程（ｈ）の生成物（６ｇ，０．０１３モル）のＴＨＦ（３６ｍｌ）中溶液を一定速度で加えた。その反応を室温まで暖めた後、２時間還流した。室温まで冷却後、その反応を酢酸（１２ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）で急冷して２５℃未満の温度を維持した。反応混合物を減圧下で蒸発させてＴＨＦを除去した。その生成物を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で抽出し、そして水性相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ１２０ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮して油状物を与えた。その油状物の酢酸エチル（１００ｍｌ）中撹拌濾過溶液に対して、ＩＰＡ（１０ｍｌ）中の５−スルホサリチル酸（３．３ｇ，０．１３モル）を加えた。得られた混合物を室温で１／２時間撹拌した。得られた濾過固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）中で再度パルプ状にし、そしてＩＰＡ（６０ｍｌ）から再結晶させて白色固体（７．２ｇ，０．０１モル）を与えた。その固体を塩化メチレン（３５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に対して加え、そして４０％ＮａＯＨで塩基性にした。その混合物を室温で１５分間撹拌し、そして分離した。水性相を塩化メチレン（２５ｍｌ）で再抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（３５ｍｌ）で洗浄した。有機生成物溶液を濃縮して泡状物にし、そして特性決定した。［α］_D＝−２５．６° Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｆ₂Ｎ₅Ｏ．０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，４．８４；Ｎ，１６．８２。実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，４．８６；Ｎ，１６．６４。（ｊ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（１ −メチルピラゾール−５−イル）フェニル］−１−（１，２，４−トリアゾール −１−イル）ブタン−２−オール工程（ｉ）の生成物（２．０ｇ，５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を、炭上５％パラジウム（０．２ｇ）上において５０℃、５０ｐｓｉ（３３３ＫＰａ）圧力で１８時間水素化した。触媒のバッチ（０．２ｇ）を更に加え、そして水素化を更に１８時間続けた。その混合物を、アーボセル（Arbocel）^TMを介して濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカ上において酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（０：９５：５→６５：３３：２）を用いる勾配溶離によるクロマトグラフィーによって分離した。所望の生成物を含有する価分を合わせ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（ｘ３）に続いてエーテル（ｘ３）から溶解および再蒸発を行って無色固体を生じた。その固体を水性エタノールから再結晶させて、副標題化合物（１．２５ｇ，６２％）を無色固体，ｍ．ｐ．１４４〜１４５℃，［α］_D＝−１０７°（ｃ＝０．１％，ＣＨ₂Ｃｌ₂，２５℃）として与えた。元素分析（％）実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．１３；Ｎ，１７．０７Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏの計算値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，５．１７；Ｎ，１７．１０［この化合物は、同時係属国際特許出願PCT/EP96/02470号の実施例６７としても開示される］。（ｋ）ジベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３ −［４−（１−メチルピラゾール−５−イル）フェニル］−１−（１，２，４− トリアゾール−１−イル）−２−ブチルリン酸塩工程（ｊ）の生成物（２．０ｇ，４．４ミリモル）、ジベンジルジイソプロピルホスホルアミダイト（２．２８ｇ，６．６ミリモル）、テトラゾール（０．９２ｇ，１３．２ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を還流下で１３時間加熱した。その反応混合物を冷却し（０℃）、そしてｍ−クロロ過安息香酸（１．５２ｇ，８．８ミリモル）を加えた。その溶液を０℃で更に１時間撹拌した後、室温まで暖めた。反応混合物を、水性亜硫酸ナトリウム溶液（１０％，３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を真空中で蒸発させて油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４５ｇ，トルエン〜トルエン中３．５％ジエチルアミン勾配で溶離する）による精製は、必要な生成物を無色油状物（０．８ｇ，２７％），ｍ／ｚ６７１（Ｍ⁺＋１）としてを与えた。¹ ＨＮ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ＝１．３（ｄ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ）；４．８（ｍ，２Ｈ）；４．９（ｍ，２Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．２−７．３５（ｍ，１２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）。（ｌ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（１ −メチルピラゾール−５−イル）フェニル］−１−（１，２，４−トリアゾール −１−イル）−２−ブチルリン酸二ナトリウム塩工程（ｋ）の生成物（０．５ｇ，０．７５ミリモル）および酢酸ナトリウム（０．１４ｇ，１．６５ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中懸濁液を、炭素上５％パラジウム（７５ｍｇ）上において室温および３３３ＫＰａ（５０ p.s.i. ）で２４時間水素化した。薄層クロマトグラフィー分析は不完全な反応を示し、そして触媒を濾過助剤（アーバセル（Arbacel），商標）のパッドを介して濾去した。次に、パールマン触媒（７５ｍｇ）を加え、そして水素化を更に７２時間続けた。その触媒をアーバセルのパッドを介して濾去し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして濾過助剤（ハイフロー（Hiflow），商標）を介して濾過して過剰の酢酸ナトリウムを除去した。溶媒を真空中で蒸発させ、そしてジエチルエーテルでの研和後、標題化合物を白色固体（０．２５０ｇ，６８％）として得た。元素分析実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．８２；Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₅Ｎａ₂Ｏ₄Ｐ．０．０９Ｅｔ₂Ｏの計算値：Ｃ，４６．６２；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．１６％。¹ ＨＮ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δ＝１．２（ｄ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；５．１，５．５（ＡＢ系，２Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；７．２，７．４（ＡＢ系，４Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）。実施例９実施例１、３および８の化合物（それらの二ナトリウム塩の形）の水性溶解度を、それぞれの親（非リン酸化）化合物（遊離塩基の形）の溶解度と比較した。結果を次の表で示す。実施例１０静脈内注射用の水性製剤

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年１月２２日【補正内容】明細書治療において有用なトリアゾール誘導体本発明は、治療において（特に、ヒトおよび他の哺乳動物の真菌感染の治療において）有用なトリアゾール誘導体、それらの使用方法、それらを含む製剤およびそれらの製造方法に関する。多数のトリアゾール抗真菌性化合物が知られている。例えば、欧州特許出願第 0440372号の実施例７は、臨床的に重要なアスペルギルス属（Aspergillus）種真菌に対して特に充分な活性を有する（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（ボリコナゾール（vorico nazole）としても知られている）を開示している。しかしながら、その化合物は、水性培地への低い溶解性を有し、静脈内製剤などの納得のいく水性製剤を得るために錯体形成剤の使用を必要とする。欧州特許出願第0440372号は、溶解性を向上させるためのシクロデキストリン誘導体との共製剤を示唆しているが、しかしながら、患者において起こりうる副作用を最小限にするために、製剤中の成分の数を最小限にすることが常に望まれる。英国特許出願第2,128,193号は、植物用の殺真菌剤および殺虫剤として用いるためのリン酸エステルを開示している。モーリン（Maurin）ら［Int J Pharm,1993,94(1-3),11-14］は、α−（２，４ −ジフルオロフェニル）−α−［（１−（２−（３−ピリジル）フェニルエテニル）］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノールビスメシレートを開示し、これは、高い溶解性を有する抗真菌性剤であると述べられている。他のトリアゾール抗真菌性剤は、欧州特許出願第0576201号および国際特許出願第ＷＯ97/01552号から知られている。欧州特許出願第0413674号は、分子中の遊離ヒドロキシ基をリン酸化することによる治療的グリコシダーゼ阻害剤のプロドラッグの形成を開示している。しかしながら、第三ヒドロキシ基のリン酸化は記載されていない。ここで、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５− フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル）−ブタン−２−オールを含めた、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物は、大きく増加した溶解性を有するプロドラッグに変換されうるが、このプロドラッグは、所望の活性成分を与えるように容易に in vivo で変換されることが判明した。本発明により、式ＩＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂ Ｉ（式中、Ｒ¹は、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（本明細書中において「本発明の化合物」と称される）を提供する。この種類のトリアゾール抗真菌性化合物中の第三ヒドロキシ基は、従来、機能化の役目をもっていなかったので、本発明の化合物は先行技術と異なる。上の基（ａ）〜（ｇ）に対応するトリアゾール抗真菌性化合物は、（ａ）Ｄ− 0870（ゼネカ（Zeneca）によって開発中。欧州特許出願第0472392号の実施例１９も参照されたい）；（ｂ）フルコナゾール（fluconazole）（ファイザー（Pfi zer）によって販売された。英国特許出願第2099818号も参照されたい）；（ｃ）欧州特許出願第0440372号の実施例７、ボリコナゾールとしても知られる；（ｄ）米国特許第4,952,232号の実施例３５；（ｅ）本出願の実施例８の化合物；（ｆ）ＷＯ95/22973号の化合物Ａ（29頁を参照されたい），ＥＰ567982号の実施例２７において化合物３０として最初に開示された；および（ｇ）ＥＲ−30346（D rugsof the Future,1996,21(1):20〜24，Tetrahedron Letters,37巻，45,8117-8 120頁，1996年および欧州特許出願第0667346号，実施例８８を参照されたい）である。本発明はまた、上に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II Ｒ¹ＯＨ II （式中、Ｒ¹は上に定義の通りである）を有する化合物をリン酸化し、そして望まれるまたは必要な場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を含む上記方法を提供する。リン酸化は、次の工程（１）〜（３）を用いて行うことができる。（１）上に定義の式IIを有する化合物を、式III Ｒ^aＲ^bＮ−Ｐ（ＯＲ^c）（ＯＲ^d） III （式中、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、フェニル若しくは置換フェニルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環などの環であってよく；そしてＲ^cおよびＲ^dは、独立して、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたベンジルから選択されるヒドロキシ保護基である）を有する化合物と反応させて、式IV Ｒ¹−Ｏ−Ｐ（ＯＲ^c）（ＯＲ^d） IV （式中、Ｒ¹、Ｒ^cおよびＲ^dは、上に定義の通りである）を有するホスフィット化合物を与えること。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレン）中において緩酸（例えば、臭化水素酸テトラゾール、臭化水素酸５−メチルテトラゾールまたは臭化水素酸ピリジニウム）および場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下の室温またはそれ以上で行うことができる。（２）得られた式IVのホスフィット化合物を、酸化体（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸またはＨ₂Ｏ₂などの過酸）と反応させて、式ＶＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）Ｖ（式中、Ｒ¹、Ｒ^cおよびＲ^dは、上に定義の通りである）を有するリン酸塩を与えること。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル）中において室温未満（例えば、０〜２０ ℃）で行うことができる。（３）式Ｖの化合物からヒドロキシ保護基を除去して、上に定義の式Ｉの化合物を与えること。工程（１）に代わるものとして、式IVのホスフィットは、次の工程（１Ａ）および（１Ｂ）によって製造することができる。（１Ａ）式VI Ｒ¹−Ｏ−ＰＣｌ₂ VI （式中、Ｒ¹は上に定義の通りである）を有する仮定の中間体化合物を与えるための、上に定義の式IIの化合物とＰＣｌ₃ との塩基の存在下での反応。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、塩化メチレンまたは酢酸エチル）中において−２０〜＋２０℃の範囲の温度（例えば、０℃）で行うことができる。適当な塩基には、ピリジンおよびＮ−メチルイミダゾールが含まれる。（１Ｂ）上に定義の式IVの化合物を与えるための、式VIの化合物と式Ｒ^cＯＨおよび／またはＲ^dＯＨ（式中、Ｒ^cおよびＲ^dは上に定義の通りである）を有する化合物との反応。その反応は、式VIの化合物の単離を伴うことなく、ほぼ室温の温度で行われる。Ｒ^cおよびＲ^dでありうるヒドロキシ保護基には、２，６−ジクロロベンジルおよび２−クロロ−６−フルオロベンジルが含まれる。ベンジル基は、接触水素添加（例えば、パールマン（Pearlman′s）触媒または炭素上パラジウム）またはブロモトリメチルシランを用いて除去できる。工程（３）を酢酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で行うならば、その二ナトリウム塩を直接的に得ることができる。上の作業工程（３）および式Ｖを有する中間体化合物は、本発明のもう一つの態様を形成する。式IIおよびIIIを有する化合物は、どちらも知られているしまたは既知の技法を用いて入手可能である。本発明の合成の際に、感受性の官能基を保護し且つ脱保護する必要があることは当業者に明らかであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、ＴＷグリーン（Greene）およびＰＧＭウッツ（Wuts）による“Protective Groups in Org anic Synthsis”，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（John Wiley and Sons Inc.），1991年で記載のように行うことができる。本発明の化合物は、ヒトを含めた動物において薬理活性を有するので有用である。特に、それら化合物は、真菌感染の治療または予防において有用である。例えば、それらは、数ある微生物の中でも、カンジダ属（Candida）、白癬菌属（T richophyton）、小胞子菌属（Microsporum）若しくは表皮菌属（Epidermophyton ）の種によって引き起こされるヒトの局所真菌感染またはカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）によって引き起こされる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および腟カンジダ症）を治療する場合に有用である。それらはまた、例えば、カンジダ属（例えば、カンジダ・アルビカンス）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、黄色アスペルギルス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、コクシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラスマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属（Blastomyces）の種によって引き起こされる全身性真菌感染の治療において用いることができる。したがって、本発明のもう一つの態様により、真菌感染の治療または予防の方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を患者に対して投与することを含む上記方法を提供する。本発明の化合物の医薬品としての使用、および真菌感染の治療または予防用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用もまた提供する。本発明の化合物の抗真菌活性についての in vitro 評価は、最小生育阻止濃度（m.i.c.）を決定することによって行うことができ、これは、適当な培地中において特定の微生物を成長させることができない試験化合物の濃度である。実際には、特定の濃度で包含された試験化合物をそれぞれ有する一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準的な培養物を接種した後、各プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。９．真菌感染の治療または予防用の薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。１０．真菌感染の治療または予防の方法であって、このような処置を必要としている患者に対して請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１１．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II Ｒ¹ＯＨ II （式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りである）を有する化合物をリン酸化し、そして望まれるまたは必要な場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を含む上記方法。１２．式ＶＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）Ｖ（式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、そしてＲ^cおよびＲ^dは、独立して、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたベンジルから選択されるヒドロキシ保護基である）を有する化合物からヒドロキシ保護基を除去する工程を含む請求項１１に記載の方法。１３．請求項１２に記載式Ｖを有する化合物。１４．第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物またはその薬学的に許容しうる塩の水性溶解度を改善する方法であって、該第三ヒドロキシ基をＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂基に変換することを含む上記方法。【手続補正書】【提出日】１９９８年４月１７日【補正内容】請求の範囲を次のとおり補正する。『１．式ＩＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂ Ｉ（式中、Ｒ¹は、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒ¹が、式Ｉａ（式中、Ｒ²は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣＨ₃であり；Ｒ^3aは、ＨであるかまたはＲ³と一緒になって＝ＣＨ₂であってよく；そしてＲ⁴は、ハロゲン、＝Ｏ、フェニル［ＣＮおよび（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される基で置換されている］またはＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている５員または６員の窒素含有複素環式環；またはハロゲンおよびメチルピラゾリルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されたフェニルである）を有する基である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²が２，４−ジフルオロフェニルである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ³がＨまたはメチルである請求項２または請求項３に記載の化合物。５．Ｒ⁴が、トリアゾリル基、ピリミジニル基またはチアゾリル基であるかまたはそれらを含む請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸二水素塩；または（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ −４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）− ２−ブチルリン酸二水素塩；またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。８．真菌感染の治療または予防のための請求項７に記載の医薬製剤。９．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II Ｒ¹ＯＨ II （式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りである）を有する化合物をリン酸化し、そして望まれるまたは必要な場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を含む上記方法。１０．式ＶＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）Ｖ（式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、そしてＲ^cおよびＲ^dは、独立して、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたベンジルから選択されるヒドロキシ保護基である）を有する化合物からヒドロキシ保護基を除去する工程を含む請求項９に記載の方法。１１．請求項１０に記載の式Ｖを有する化合物。１２．第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物またはその薬学的に許容しうる塩の水性溶解度を改善する方法であって、該第三ヒドロキシ基をＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂基に変換することを含む上記方法。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スティーヴンソン，ピーター・ティーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者マーティアショー，チャールズ・ダブリューアメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂ Ｉ（式中、Ｒ¹は、第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物の非ヒドロキシ部分である）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。２．Ｒ¹が、式Ｉａ（式中、Ｒ²は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；Ｒ³は、ＨまたはＣＨ₃であり；Ｒ^3aは、ＨであるかまたはＲ³と一緒になって＝ＣＨ₂であってよく；そしてＲ⁴は、ハロゲン、＝Ｏ、フェニル［ＣＮおよび（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される基で置換された］またはＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ₆Ｈ₄）−ＯＣＨ₂ ＣＦ₂ＣＨＦ₂から選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されている５員または６員の窒素含有複素環式環；またはハロゲンおよびメチルピラゾリルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されたフェニルである）を有する基である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²が２，４−ジフルオロフェニルである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ³がＨまたはメチルである請求項２または請求項３に記載の化合物。５．Ｒ⁴が、トリアゾリル基、ピリミジニル基またはチアゾリル基であるかまたはそれらを含む請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロピルリン酸二水素塩；または（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ −４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）− ２−ブチルリン酸二水素塩；またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。８．医薬品として用いるための請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。９．真菌感染の治療または予防用の薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。１０．真菌感染の治療または予防の方法であって、このような処置を必要としている患者に対して請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１１．請求項１に記載の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II Ｒ¹ＯＨ II （式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りである）を有する化合物をリン酸化し、そして望まれるまたは必要な場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を含む上記方法。１２．式ＶＲ¹−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^c）（ＯＲ^d）Ｖ（式中、Ｒ¹は請求項１に定義の通りであり、そしてＲ^cおよびＲ^dは、独立して、ヒドロキシ保護基である）を有する化合物からヒドロキシ保護基を除去する工程を含む請求項１１に記載の方法。１３．Ｒ^cおよびＲ^dが、独立して、１個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されたベンジルである請求項１２に記載の方法。１４．請求項１２に記載の式Ｖを有する化合物。１５．第三ヒドロキシ基を含む種類のトリアゾール抗真菌性化合物またはその薬学的に許容しうる塩の水性溶解度を改善する方法であって、該第三ヒドロキシ基をリン酸基に変換することを含む上記方法。