RS49526B - Derivati triazola korisni u terapiji - Google Patents

Abstract

1. Jedinjenje formule I: R1-OP(O)(OH)2 (I) gde R1 predstavlja ne-hidroksi deo antifungalnog jedinjenja triazola koje sadrži tercijarnu hidroksi grupu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje prema zahevu 1, naznačeno time, što je R1 grupa formule Ia: gde R2 predstavlja fenil supstituisan jednim ili više halogenih atoma; R3 predstavlja H ili CH3; R3a predstavlja H, ili zajedno sa R3 može predstavljati =CH2 i R4 predstavlja 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži azot, koji je po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena, =O, fenila supstituisanog jednom grupom odabranom od CN i (C6H4)-OCH2CF2CHF2 ili CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2 ili fenil supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena i metilpirazolila. Prijava sadrži još 5 zavisnih patentnih zahteva, 6 nezavisnih patentnih zahteva i 1 zavisan patentni zahtev.

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na derivate triazola korisne u terapiji (naročito kod lečenja gljivičnih infekcija kod ljudi i drugih sisara), na postupke za njihovu upotrebu, na formulacije koje. ih sadrže i na postupke za njihovu proiivodnju.

Poznat je veliki broj protivigljivičnih jedinjenja triazola. Tako, na primer, evropska patentna prijava 0440372, primer 7, opisuje (2R, 2S)-2-(2,4-ditluorofe-nil)-.v(5-fluoro-4-pirirnidinil)-1-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol takođe poznat kao voriconazol) koji posebno dobro delujc protiv klinički važne gljiviceAspergillus spp.To jedinjenje, međutim, ima malu rastvorljivost u vodenim sredinama, što zahteva korišćenje sredstava za obrazovanje kompleksa da bi se ostvarile zadovoljavajuće vodene formulacije, kao štosu intravenske formulacije Lvropska patentna prijava 0440372 preporučuje zajedničku formulaciju sa derivatima ciklodekstrina da bi se poboljšala rastvorljivost, ali jc, ipak, poželjno zadržati broj sastojaka u formulaciji na minimumu kako bi se svele na najmanju meni moguće štetne reakcije kod pacijenta.

Britanska patentna prijava 2,128,193 opisuje estre fosforne kiseline za primenu kao biljnih fiingicida i insekticida.

Utvrđeno je da protivgljivična jedinjenja triazola koja sadrže- |eđnu tercijarnu hidroksi grupu, uključujući (2R, 2S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-3-(5-fluoro-4-pinmiđuul)- i-( 1 H-1.2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, mogu biti prevedena u prole-kovc koji imaju veoma pojačanu rastvorljivost, ali koja se lako prevodein vivoda bi dala željeno aktivno jedinjenje.

Prema pronalasku je ostvareno jedinjenje formule I.

gde H predstavnja nc-hidroksi dco jednog protivgljivičnog jedinjenja koje sadrži jednu tercijarnu hidroksi grupu;

ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Jedinjenja prema pronalasku razlikuju se od poznatih po tome. što se tercijarna hidroksi grupa protivgljivičnih jedinjenja triazola ove vrste do sada nije mogla funkcionahzovati.

Farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu pomenuti obuhvataju soli alkalnih metala fosfatne grupe, na primer soli dinatrijuma ili bikalijuma. i soli sa jednim aminskim protiv jonom, na primer soli etilendiamina, glicina ili holina.

Preporučljivo je da R<l>predstavlja grupu formule Ia:

gdc

R~predstavlja fenil supstituisan jednim ili više halogenih atoma;

R<3>predstavlja H ili CH3:

R ,a predstavlja H, ili zajedno sa R"' može predstavljati =CIT; i

R<4>predstavlja jedan 5- ili 6-točlani heterocikiični prsten koji sadrži azot, koji je eventualno supstituisan sa jednom ili više grupa biranih od halogena, =0, fenila [supstituisanog jednom grupom biranom pd CN i (CJI4)-OCPI2CF2C.HF2]ili C>H = CII-(C6Ii4)-OCH2CF2Cl-[F2; ili fenil supstituisan jednom ih više grupa biranih od halogena i metilpirazolila.

Kada R<1>predstavlja jednu grupu formule la, kako je napred definisana, R" je poželjno 2,4-difluorfenil a R' je poželjno H ili metil.

Heterocikiični prstenovi koji sadrže azot, a koje R<1>može predstavljati ili sadržati, uključuju triazol, pirimidinil i tiazolil.

Preporučljive specifične grupe koje R<1>može predstavljati obuhvataju:

I'rotivgljivična jedinjenja triazola koja odgovaraju navedenim grupama (a)-(g) jesu: (a) D-0870 (razvija Zeneca, videti takode primer 19, evropska patentna prijava 0472392); (b) flukonazol (prodaje Pfizer, videti i britansku patentnu prijavu 2099818); (c) primer 7 iz evropske patentne prijave 0440372. takođe poznat kao vorikonazol; (d) primer 35 iz američkog patenta br. 4,952,232: (e) jedinjenje iz primera 8 ove. prijave; (f) jedinjenje A iz WO 95/22973 (videti stranu 29), prvobitno prikazano kao jedinjenje 30 u primeru 27 iz EP 567982; i (g) ER-30346 (videtu Drugs of the Future, 1996, 21(1): 20-24, Tctrahedron Letters, vol. 37, 45, str. 8117-8120, 1996 i evropsku patentnu prijavu 0667346, primer 88). Prikazani pronalazak takode daje postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, kako je napred definisano, ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata fosforilisanje jednog jedinjenja formule II,

gde je R<J>kako je napred definisan;

i ako se želi ili je neophodno, prevođenje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so ili obrnuto.

Fosforilisanje se može izvesti koristeći sledeće stupnjeve (l)-(3):

(1) Reagovanje jedinjenja formule II, kako je napred definisano, jedinjenjem formule III, •ide Ra i R<1>nezavisno predstavljaju C,_salkil, fenil ili supstituisani fenil. ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani mogu predstavljati prsten, kao što |e morfo<l>inski prsten, a Rc i Rd nezavisno predstavljaju hidroksi zaštitne grupe, da bi se dobilo fosfitno jedinjenje formule IV,

gde su R<1>. Rc i R<l>kako su napred definisani.

Reakcija se može izvesti u rastvaraču koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer u rnetilen hloriđu) u prisustvu jedne blage kiseline (na primer tetrazolav 5-metiltetrazola ili pyridinium hiđrobromida) i eventualno 4-đimetil-ainmopiridina, na sobnoj temperaturi ili višoj. (2) Rcagovanje dobijenog fosfita formule IV sa nekim oksidatorom (na primer jednom per-kiselinom kao što je 3-hlorperoksibenzojeva kiselina, ili I!Xh). da bi se dobio fosfat formule V, pri cemu su K .ICi Ru kako su napred definisani. Reakcija se može izvesti u lasivaraeu koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer u mclilen hloriđu ili etil acetalu) na temperaturi nižoj od sobne (na primer -20"C - (T'C). (3) Uklanjanje hidroksi zaštitnih grupa iz jedinjenja formule. V da bi se dobilo jedinjenje formule 1, kako je napred definisano.

Kao alternativa stupnju (1), fosfiti formule IV mogu se pripremiti (nema stiijmievinia (1 A) i (115):

(IA) Rcagovanje jedinjenja formule II, kako jc napred definisano. sa PCI, u jirisustvu jedne baze da bi se dobio pretpostavljen međuproizvod. jedinjenje VI,

pri čemu jc R kako je napred definisan. Reakcija se može izvesti ti rastvaraču koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer u metilen hloridu ili etil acetatu) na temperaturi u opsegu -20 do +20°C (na- primer na 0"C). Pogodne haze obuhvataju puidin i N-mcthylirnidazol.

(113) Rcagovanje jedinjenja formule VI sa jednim jedinjenjem formule R OPI i/ili RdOH (gdc su R<c>i R<d>kako su napred definisani) da bi se dobilo jedinjenje formule IV, kako je napred definisano. Reakcija je izvedena bez izdvajanja jedinjenja formule VI, na temperaturi oko sobne temperature. Hidroksi zaštitne grupe koje mogu predstavljati R<c>i R<d>mogu obuhvatiti benzil eventualno supstituisan jednim ili više ahlogenih atoma (na primer 2,6-dihlorbenzil ili 2-hlor-6-tluorbenzil), ili Q.g alkil kao što je t-butil. Benzilske se grupe mogu ukloniti koristeći katalitičko hidrogenovanje (na primer preko Pearlman-ovog katalizatora ili paladijuma na ugljeniku) ili brommetilsilan, a C,.8alkil grupe mogu se ukloniti koristeći hidrolitičke uslove. Kada R<c>i R<đ>predstavljaju benzil ili supstituisani benzil, ako se stupanj (3) izvodi u prisustvu natrijum acetata ili natrijum hidroksida, dinatrijumova se so može dobiti neposredno.. Jedinjenja formula II i III su poznata ili su dostupna uz korišćenje poznatih tehnika. Stručmacima je jasno cla može biti potrebno zaštititi osetijive funkcional-ne grupe, pa zatim skinuti zaštitu, tokom sinteze jedinjenja prema pronalasku. To se može postići konvencionalnim tehnikama, na primer kako jc opisano u "Protcctive Groups in Orgamc Svnthesvs". T. W. (irecne i P.G..M. VVuts. John Vv'iiev and Sons ine, 199i. .leclinjenja prema pronalasku su korisna jer vrše farmakološko delovanje kod životinja uključujući ljude. Tačnije, jedinjenja su korisna kod lceenja ili sprečavanja gljivičnih infekcija. Tako su, na primer, korisna kod lećenja lokalnih, spoljmh infekcija kod coveka, izazvanih, između ostalih organizama, vrstamaCandida. Trvchophvton, MicrosporumiliEpiciennophvton.ili kod infekcija sluznica izazvanih odCandida albicans(na primer mlečica i vaginalna kandidijaza). Takode se mogu koristiti kod lcčenja sistemskih gljivičnih infekcija izazvanih, na primer, vrstamaCandida(na primerCandida albicans),

Crvptococcus neofoimans Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus., Coccidioidrs,

Paracoccidinid. es, HistoplaztnailiBlaslomyces.

Zato je, prema jednom drugom vidu pronalaska, ostvaren postupak/a lečenjc ili sprečavanje gljivičnih infekcija koji obuhvata davanje pacijentu tera-pcutski delotvorne količine jedinjenja prema pronalasku. Takode je obezbeđeno korišćenjc jedinjenja prema pronalasku kao farmaceutskih proizvoda, kao i primena jedinjenja prema pronalasku u proizvodnji medikamenta za lečenjc ih

>prcća\anje gljivičnih infekcija.

Procena//; vivoprotivgljivičnog dciovanja jedinjenja prema pronalasku može se izvršiti određivanjem minimalne inhibitorske koncentraciji- (ni.i.k). što je konncentracija ispitivanogjedinjenja, u pogodnom medijumu, pri kojoj ne dolazi cio razvijanja određenog mikroorganizma. U praksi se više posuda sa agar emulzijom, od kojih svaka sadrži ispitivano jedinjenje naneto u određenoj koncentraciji zarazi nekom standardnom kulturom, na primner saCandida albicans,pa se svaka posuda inkubira 48 časova na 37'T.. Potom se ploče ispitaju u pogledu postojanja ili nepostojanja gljivice i registru je se odgovarajuća vređnosr m.i.k. Drugi mikroorganizmi koji se mogu koristiti kod ovog ispitivanja mogu bitiAspergillus fumigatus, Tnchophyton spp., Microsporum spp..,

lipid- crmoplivion floceosum, Coccidioides immitisiToruiopsis glabraia.

Neka od jedinjenja prema pronalasku, mada su aktivnain vivo.ne moraju da iskažu aktivnost u ovimin vitroispitivanjima.

Occnain vivo jedinjenjaprema pronalasku može se izvesti preko niza nivoa doziranja intrapcritonalnim ili intravenskim ubrizgavanjem, ili oralnim davanjem, miševima koji su zaraženi, na primer, jednim sojemCandida albicansailiAspergi. ll. us fumigatus.Delovanje se zasniva na preživljavanju lečene grupe miševa posle smrti nelečene grupe miševa. Nivo se doziranja na kome jedinjenje obezbeđuje 50% zaštitu protiv smrtonosnog dejstva infekcije (PD50) registrujc. Za modele infekcijesa Aspergillus spp.,broj miševa izlečenih od infekcije posle jedne određene doze omogućuje dalju procenti delovanja.

Za upotrebu kod ljudi, jedinjenja prema pronalasku mogu se davati sama, ali će se obično davati u smeši sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem biranim prema predviđenom putu davanja i standardnoj farmaceutskoj praksi. Tako, na primer, mogu se davati oralno u vidu tableta koje sadrže dodatke kao što jc škrob ili laktoza, ili u kapsulama ili zrncima, bilo sama ili u smeši sa inertnim dodacima, ih u vidu eliksira, rastvora ili suspenzija koje sadrže sredstva za davanje ukusa ili boje. Mogu se ubrizgavati parcnleralno, na primer intra-venski, intramuskulai no ili potkožno. Za parentcralno davanje,, najbolje se koriste u vidu sterilnog vodenog rastvora koji može. sadržati i druge supstance, na primer dovoljno soli ili glukoze da bi rastvor bio izotoničan sa krvlju.

Za oralno i parenteralno davanje humanim pacijentima, dnevni nivo doziranja jedinjenja prema pronalasku biće od 0,01 do 20 mg/kg (u pojedinačnim ili podeljenim dozama) kada se daje bilo oralnim, bilo parenteralnim putem. Tako će tablete ili kapsule jedinjenja sadržati od 5 mg do 0,5 g aktivnog jedinjenja. i davače se jednom, ih u dva ili više puta, već prema potrebi. U svakom slučaju, lekar će odrediti stvarno doziranje koje će biti najpogodnije za pojedinačnog pacijenta a ono ćc se menjati sa starošću, masom i reagovanjem da tog pacijenta. Navedene doze su pr imci i za prosečui slučaj, a svakako da može biti pojedi-načnih slučajeva kada se preporučuju veći ili manji opsezi doziranja, i svi su oni u opsegu ovog pronalaska.

Alternativno, jedinjenja prema pronalasku mogu se davati u obliku supo-zitorijuma ili vaginete. ili se mogu nanositi spolja u vidu losiona, rastvora i krema (koji, na primer. sadrže vodeni rastvor polietilen glikola ih tečni paratin). ili mogu biti uključena, pri koncentracijama između 1 i 10%, u mast koja se sa>to|i ođ baze od belog voska ili providnog mekog parafina zajedno sa stabilizatorima i konzervansima, već prema potrebi.

Prema jednom drugom vidu pronalaska, ostvarena je farmaceutska lorinulacija koja sadiži. poželjno, manje od 50% mas. jednog jedinjenja prema pronalasku pomešauog .-.a farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, rastvaraeem ili nosačem. Vodene intravenske formulacije su od posebnog interesa.

Pronalazak ćc biti ilustrovan sledećim primerima.

Primer1

2-( 2, 4- difluorfenil)- l, 3- bis( lH- i, 2, 4- triazol- l- il)- 2- propil dihidrogen fosfat

( a) Dibcnzil 2- r2. 4- dit1uorfe. nin- J, 3- bis( tH- l, 2, 4- tiiazol- l- ilj- 2- propil fosfat

Postupak A

Rastvor 2-(2 4-difluorfcnil)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ola (takode poznatog kao flukonazol, 10,0 g, 32,6 mmol), lH-tetrazola (6,85 g, 97,8 mmol), dibenzil điizipropil fosforamidita (22,55 g, 65,2 mmol) u metilen hloridu (100 ml) mešan je na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 2 časa. Smeša je potom ohlađena na 0°C, pa je dodan rastvor 3-hlorperoksibenzojeve kiseline

(13.5 g. 50-55% mas., 39,1 mmol) u mctilen hloridu (50 ml), održavajući temperaturu na 0°C Dobijena je smeša puštena 1 čas da se zagreje do sobne temperature pre ispiranja vodenim natrijum metabisulfitom i natrijum bikarbonatoni. Posle sušenja (MgSO.t) rastvarač jc uklonjen i zamenjen metil izobutil ketonom (37 ml) i terc-butil metil etrom (47 ml). Posle granulisanja na -10°C tokom 1 časa, proizvod je filtriran i ispran ledeno hladnim metil izobutil kctonom i terc-butil metil etrom (1;3. 15 ml) i sušen na 50°C pod vakuumom tokom 18 časova da bi se dobilo traženo jedinjenje (16,05 g, 89%), t.t. 93°C.

Nađeno: C, 57,12; II, 4,46; N, 14,85. Q7H25F2N604P zahteva C. 57,24; 11. 4,46:N. 14,84%,

m/z 567 (MH<+>)

'H NMR (300 MPIz, CĐC\3) 8 = 4,90 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,05 (cl, 211), 5,19 (d, 2H). 6,58-6,73 (m, 211), 6,88-6,95 (m, IH), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,32-7,38 (m. 6H), 7.80 (s, 2H). 8.36 (s, 211)

Postupak B

L.til acetatu (1530 ml) je uz mešanje dodan 2-(2,4-difluorlenii)-1.3-bis( 1 H-1,<2>.4-triazol-1 -il)propan-2-ol (takode poznat kao flukonazol. 306g, 1,00 mol) i ptiidin (237,3 g, 3.00 mol) pre hlađenja na 0°C Fosfor trihlorid (137.4 g, 1.00 mol) dodan je ukapavanjem reagujućoj smeši uz održavanje temperature i/ane.đu 0 i 5°C, pre. no šio jc reagujuća smeša puštena da se tokom 30 minula zagreje do I5°C Potom je benzil alkohol (216 g. 2,00 mol) dodavan tokom 30 minuta na 15 - 20"C". Posle sledećih 30 minuta dodavan jc vodonik peroksid (27,5% mas. u vodi, 373 g) održavajući temperaturu na 15-20°C. Posle 30 minuta uklonjena je vodena faza a organska je faza isprana vodenim natrijum metabisulfitom, razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku i zamenjen metil izobutil ketonom (850 ml) i terc-butil metil etrom (1132 ml). Posle granulisanja na 20°C tokom 1 ćasa i na 0"C tokom 1 časa, proizvod je filtriran i ispran ledeno hladnim terc-butil metil estrom (2 x 220 mi) i sušen 18 časova na 50<J>C u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje (385 g. 63%). Tačka topljenja i spektoskopski podaci su bili identični onima navedenim u postupku A. (b) 2-( 2. 4- difluorfcnilVl, 3- bis( ;iII- 1. 2, 4- triazol- 1- in- 2- propil dihidrogen fosfat

Gusta mešavina jedinjenja iz stupmja (a) (9,80 g, 17,3 mmol), katalizatora 5% palađijuma na ugljeniku (50% vlažan, 1,0 g) i natrijum hidroksida (1.38 g, 34,8 mmol) u vodi hiđrogenizovana je na sobnoj temperaturi i 414 kPa (60 p.s.i.) tokom 20 časova. Rastvor je filtriran kroz sloj celita (trgovački naziv) i ispran vodom (5 ml). Toluol jc izdvojen a vodena je faza ohlađena na 0°C, posle čega je dodana sumporna kiselina (1,70 g, 17,3 mmol). Dobijena smeša jc granulisana 1 čas na 0°C, pa jc potom filtrirana, isprana vodom (2 x 5 ml) i sušena u vakuumu na 50°C da bi se dobilo nazivno jedinjenja (5,80 g, 87%). t.t. 223-224°C. Nađeno; C, 40,29; H, 3,39; N, 21,63. C13H13F2N604P zahteva C, 40,43; Pl, 3,39; N.21,78%..

'II NMR (.300 MHz, CDC13) 5 = 5,07 (d, 2H), 5,24 (d, 2LI). 6,77-6,83 (m, III).

7,00-7,18 (m, 211), 7.75 (s, 2H), 8,53 (s, 211)

Primer 2

2- l2, 4- dinuorfcnil)- R3- bis( lH- l, 2, 4- triazol- l- il)- 2- Dropil dihidrogen fosfat

Rastvor jedinjenja iz Pnmera l(a) (10,0 g, 17,7 mmol) i natrijum acetata (2,90 g, 35,5 mmol) u ctanolu (160 ml) i vode (20 ml) hidrogenizovan je preko Pcarlman-ovog katalizatora (1,0 g) na sobnoj temperaturi i 345 kPa tokom 16 časova. Rastvor je filtriran kroz sloj celita (trgovački naziv) pa su rastvarači uklonjeni pri sniženom pritisku tako da je ostao gust sirup. On je rastvoren u etanolu (100 ml) uz pomoć ultratvuka i zagrejan đo temperature reflu-ksovanja, Dobijeni je rastvor pušten da se lagano ohladi i granuliše tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Proizvod je filtriran, ispran etanolom (10 ml) i sušen u vakuumu na 50°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje (4,48 g, 59%). t.t.l60-162°C.

'H NMR (300 MHz, CDCL) 8 = 5,01 (d, 2H), 5,40 (d, 2H), 6,60 (m, IH), 6,79 (m, IH), 7,11 (m, IH), 7,68 (s, 2H), 8,68 (s, 2H)

Primer 3

f2R, 3S)- 2-( Z4- difluorfeni^

butil dihidrogen fosfat

(a) Dihcn/il f2R13SV2-(2,4- dilfuortcnol)- 3-^- lfuoro- 4- pirimidinil)-l-f 111- 1.2.4-triazol- l- ilj- 2- butil fosfat

Rastvor (2R,3S)-2-(2,4-difluorfcnil)-3-5-nuor-4-pirimidinil)-l-( 111-1.2.4-tnazol-l-il) hutan-2-oJa (jedinjenja iz primcra 7, EV 0440372, takode poznatog kao vorikonazol, 17.0 g. 48.7 mmol), 4-dimetilaminopiridina (10,2 g, 83,5 mmol), IH-tetrazola (10,2g, 146 mmol) i dibenzil diizopropilfosforamidita (33,6 g. 97,4 mmol) u metilen hlondu (100 ml) mešan jc na temperaturi refluksovanja tokom 2 časa, a sleđećih 16 časova na sobnoj temperaturi u azotnoj atmosferi. Rcagu-jitća smeša je potom isprana hlorovodoničnom kiselinom a potom natrijum bikarbonatom, sušena (MgS04) i koncentrovana. Sirov proiz\'eden fosfit je pre-čišćen hromatografijom na koloni (silikagel, 300 g, ispiranje sa 3:1 do 1:1 heksan: etilom) da bi se dobilo svetložuto ulje. Ono je rastvoreno u metilen hioriđu (100 ml) i ohlađeno na -10°C, posle čega je dodan rastvor 3-hlorperoksibenzojevc kiselina (14,8 g, 56% mas., 48,9 mmol) u metilen hioriđu (100 ml) uz održavanje temperature ispod 0°C. Dobijena smeša je puštena 10 minuta da sc zagTeje na sobnu temperaturu pre no što je isprana vodenim natrijum metabisulfitom i natrijum bikarbonatom. Posle sušenja (MgS04) i koncentrovanja, sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na stubu (silikagel, 300 g, ispiranje etil acetatom) da bi se dobilo traženo jedinjenja u vidu viskoznog sirupa (17,86 g, 60%).

m/z 610 (MRT)

'H NMR (300 MHz, CDC1,) 6 = 1,39 (d, 3H), 4,41 (q, IH), 4,79 (d, 2H), 4,96 (d, 2I-a5.34 (d, IH).5,40 (d, IH), 6,59-6,66 (m, IH), 6,72-6,82 (m. IH), 7,02-7,18 (m.'8PI), 7,23-7,37 (m, 8H), 7,79 (s, IH), 8,46 (d, IH), 8,52 (s, IH), 8,90 (d, 111).

( V) (' 2R3SV2-(/ 2. 4- difliiorfeml)- 3-( 5- fluoro- 4- pirimidinilVl-( IH- 1. 2. 4- triazol- J-il)- 2- butil dihidrogen fosfat

Rastvor jedinjenja iz stupnja (a) (5,0 g, 8,83 mmol) u metanolu (100 ml) hidrogenizovan je preko Fearlman-ovog katalizatora (1.0 g) na sobno| temperaturi i na 414 kPa tokom 16 časova. Rastvor je filtriran kroz sloj celita (trgovački naziv) i koncentrovan. Sirov jc proizvod rastvoren u vrućem metanolu (20 ml) i granulisan I čas na 0°C. Posle filtriranja i ispiranja metanolom (5 ml), proizvod jc sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1.72 g, I"'' ■ ). t.t. 145-146lC 41 NMR (300 MHz, CD04.) 8 = 1,39 (d, 311), 4.41 (q, IH), 4,79 (d. 211). 4.96 (ti. 211). 5.34 (d, IH), 5,40 (d, III), 6.59-6,66 (m. III), 6,72-6.82 (m. 111). 7,02-7,18 (m. SU). 7.23-7.37 (m, .SPI). 7,79 (s, IH), 8.46 (d, 1II), 8,52 (s. III). 8.90 (el. 111).

Primer 4

( 2R, 3S)- 2-( 2, 4- dinuorfcnin- 3-( 5- nuoro- 4- pinmidiml)- l-( IH- R2, 4- triazol- l- il)- 2-

hutil dihidrogen fosfat ( alternativno pripremanje)

(a) His( 2- hloro6ofluorb enzil)( 2R, 3S)- 2-( 2. 4- clifluorfenil)- 3-( 5- flii()r-4-juiiniidt-

nil)- l-( 1H- l, 2. 4-tii azol- l- in- 2- butii fosfat

Rastvor (2R>3S)-2-(2,4-ditIuorfenil)-3-5-fluor-4-ptrimidinil)-l-( IH-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ola (jedinjenja iz primera 7, EP 0440372, takode [poznatog kao vorikonazol, 10,0 g, 28,6 mmol) i 1-metilimidazola (9,40 g, 114 mmol) u metilen hloridu (30 ml) ohlađen je na 0°C, posle čega je dodan rastvor fosfor tnhlorida (4,73 g, 34,4 mmol) u metilen hioriđu (20 ml), uz održavanje temperature na ispod 10°C Posle 15 minuta dodan jc rastvor 2-hlor-6-fluorbenzil alkohola (12,0 g, 74,4 mmol) u metilen hloridu (40 ml), a na temperaturi između 0 i 10°C. Posle 30 minuta dodan je ukapavanjem vodonik peroksid (25 ml, 30% rastvor u vodi) održavajući hlađenjem temperaturu na ispod 20°C Posle još 1 časa reagujuća je smeša razdvojena i organska je faza isprana vodom (2x100 ml), sušena (MgS04) i koncentrovana. Dobijeno viskozno ulje je granulisano terc-butil metil etrom (60 ml) tokom 2 časa na 0°C. Proizvod je filtriran, ispran tere-butil metil etrom (20 ml) i sušen na 50°C u vakuumu tokom 18 časova, da bi sc dobilo traženo jedinjenje u vidu belih čvrstih kristala (10,1 g, 88% prinos).!.t. 140-141°C.

<L>HNMR (300 MHz. CDC13) o = 1,39 (d, 3H), 4,33 (q, IH), 5,08 (d, IH), 5,13 (d. IH), 5,27 (d, IH), 5,31 (d, IH), 5,32 (d, IH), 5,42 (d, IH), 6,60-6,75 (m, 211), 6,92-7,07 (m,2H),7,11-7.37(m, 5I-I),7,81 (s, IH), 8,44 (d. IH), 8,61 ts, IH), 8.91(s, 111).

( b) ( 2R, 3S)- 2- f2. 4-di fluorfeniI)- 3-( 5- fluoro- 4- pirimidiml)- l-( lH- 1. 2, 4- triazol- l-il)- 2- butil dihidrogen fosfat

Smeša jedinjenja iz stupnja (a) (50 g, 70 mmol), natrijum hidroksida (8.40 g. 210 mmol) i5%paladijum-na-ugljeniku katalizatora (10 g) u toluolu (450 ml) i vodi (150 ml) hiđrogenizovana je 24 časa na sobnoj temperaturi i 414 kPa. Reagujuća je smeša filtrirana kroz celit (trgovački naziv) pa je toluolski sloj izdvojen i bačen. Vodeni jc sloj potom ispran metilen hloridom (2 x 75 ml) i toluolom (2 x 75 ml) pa jc ohlađen na 0"C, posle čega je dodana sumporna kiselina (10,3 g, 105 mmol). Posle granulisanja na 0°C tokom 1 časa, proizvod je filtriran, ispran vodom (60 ml) i sušen u vakuumu 16 časova na 50°C, da bi se dobilo nazivno jedinjenje (20,5 g, 68%). Podaci protonske NMR bili su identični onima dobijenim u Primeru 3(b).

Nađeno: C, 44,48; H, 3,45; N, 16,19. C16Hl5F3N,0.,P zahteva C, 44.77; II, 3.52: N. 16,31%.

Primer 5

( 2R3S)- 2-( 2, 4- dinuorfenir)- 2-( 5- fluor- 4- pirimidinil)- l-( lH- l, 2, 4- triazol- l- il)- 2-

butil (2-hidroksietil)trimetilamoniium vodonik fosfat dihidrat

U gust rastvor jedinjenja iz Primera 3(b) (214,7 g, 500 mmol) u acetonu (2070 ml) uz mešanje je tokom 10 minuta dodavan rastvor holinbikarbonata (75% mas. u vodi, 110 g 500 mmol). Smeša je grejana na temperaturi retluksovanja 20 minuta, fitrirana kroz sloj celita (trgovački naziv) da bi se uklonio sav nerastvorljiv materijal, potom ohlađena na 20<U>C i granulisana 1 čas. Dobijeni je proizvod sakupljen filtriranjem, ispran acetonom (2 x 250 ml) i sušen na 20°C u vakuumu tokom 18 časova, da bi se dobilo nazivno jedinjenje (233.3 u. 74%), t.t. 114-115°C.

'li NMR (300 MHz, CDCP,) 5 = 1,23 (d, 3H), 3,07 (s, 9H), 3,38 (t, 2H), 3,60 (q.

IH), 3,78 (q, 2H), 5,50 (s, 211), 6,72-6,80 (m, IH), 6,94-7,02 (m, IH), 7,36-7,42 (m, III), 7,82 (s, IH), 8,59 (d, IH), 8,78 (d, IH), 9,35 (s, IH).

Primer 6

2-( 2, 4- dinuorienilH-{ 34( EF^^^

zol- l- ill- S- dH- l^^- triazol- l- iD- Z- propU dihidrogen fosfat

(a) Dibenzil 2-( 2, 4- difluori' enil)-l-{3-[(E)- 4-( 2, 2, 3,3- tetrafluorpropoksi) stiril \-

lH-1.2, 4- triazol-l-il}-3-(l H- 1. 2. 4- triazol- l- ilV2- propil fosfat

2-(2,4-difluorfcnil)-l-{3-l(E)-4-(2,2,3,3-tetrafIuorpropoksi)stiriI]-lH-1.2,4-triazol-l-il}-3-(lI 1-1,2,4-triazol-l-il) propan-2-ol (raccmat iz Piimera 19, RP 0472392, 475 mg, 0,88 mmol), Hl-tetrazola (185 mg, 2,64 mmol) i dibenzil diizopropilfosforamidil (607 mg, 1,76 mmol) u metilen hlorisu (5 ml) mesa no je na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 20 časova. Smeša je potom ohlađena na 0°C pa jc ukapavanjem dodan vodonik peroksid (1.0 ml, 30% rastvor u vodi). Dobijena je smeša mešana 30 minuta na 20°C pre izdvajanja organskog sloja, koji je ispran vođom, sušen (MgS04) pa je rastvarač isparen. Dobijeno bledožuto ulje je prečišćeno hromatografijom na stubu (silikagel, ispiranje etil acetat/heksanom) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu viskoznog sirupa (559 mg, 84%).<l>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 4,37 (t, 2H), 4,91 (d, 2H), 4,97 (d, 2H), 5,02 (d, IH), 5,07 (đ, IH), 5,16 (d, IH), 5,18 (d, IH), 6,05 (tt, IH), 6,59-6,78 (m, 2H), 6,82 (d, IH), 6,90 (d, 2H), 6,91-7,00 (m, IH), 7,21-7,38 (m, 10H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, IH), 7,79 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,39 (s, IH). (b) 2- t2. 4- dilfuorfeiiil)- 143- f( E)- 4-( 2. 2, 3. 3- tetralfuorpropoksiVstiril |- 1 U- 1. 2. 4-tria- zol- 1- ilV- 3-( lH- 1. 2, 4- triazol- l- il)- 2- propil dihidrogen fosfat

Rastvor jedinjenja iz stupnja (a) (298 mg, 0,37 mmol) u metilen hloridu (5 ml) ohlađen jc na 0°C pa je potom obrađen bromtrimctilsilanom (254 mg, 1,66 mmol) i piridinom (180 mg, 3,10 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 časa na 0"C a zatim jc gašena vodom (1 ml) koja je sadržala natrijum hidroksid (96 mg, 2.41 mmol). Smeša je potom okiscljena razređenom sumpornom kiselinom pa je proizvod ekstrahovan u etil acetatu. Posle isparanja slanim rastvorom, etil ace-tatna faza je sušena (MgS04) a rastvarač je isparen da bi sc dobilo nazivno jedinjenje kao hledožuta pena (202 mg, 88%).

Primer 7

f2RS3RS)- 3-( 444^ iianofcnilltiazol- 2- il)- 2-( 2, 4- difluorif! nil)- l- flH- 1. 2. 4-triazol- lil)- 2- hutil dihidrogen fosfat

( a) Dibenzil ( 2RS, 3RSV3-( 4-| 4- ciianofenil| tiazol- 2- ilV2-(2,4-difluorfe nilVl-( lll-1. 2. 4- triazoI- li) V2- butil fosfat

3-[4-(4-cijanofenil)tiazo]-2-il]-2-(2!4-difliiorfcnil)-l-(lPl-l,2,4-triazol-l-il) butan-ol (Primer 88, EP 0667346, 900 mg, 2,06 mmol), IPPtetrazOl (432 mg, 6,18 mmol), 4-dimetiiammopiridin (100 mg, 0,92 mmol) i dibenzil diizopropilfosfor-amidit (1,42 g. 4,12 mmol) u metilen hloridu (10 ml) refluksovani su 20 časova u azotnoj atmosferi. Smeša je potom ohlađena na 0°C, pa je ukapavanjem dodavan vodonik peroksid (2,5 ml, 30% rastvor u vodi), uz održavanje temperature na ispod 20°C. Dobijena je smeša mešana na 30°C tokom 30 minuta pre izdvajanja organskog sloja koji je ispran vodom, sušen (MgS04) a rastvarač je isparen. Dobijeno bledo žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na stubu (silikagel, ispiranje etil acetat/heksanom) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao viskozan sirup (732 mg, 51%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 1,40 (d, 3H), 4,38 (q, IH). 4,81-4.96 (m, 4H). 5.40 (d, IH), 5,43 (d, IH), 6,62-6,71 (m, IH), 6,74-6,82 (m, IH), 7,15-7,37 (m, I0H), 7,58 (s, IH), 7,62 (d, 2H), 7,73 (s, 111), 7,97 (d, 2H), 8,48 (s. II1). (b) (2RS,3RS)-3-(4-[4-cijHnofeniljtiazol-2-il)-2-(2.4-difluorlenil)-l-( IH-1.2.4-tnazol-lil)-2-buui dihidrogen fosfat

Rastvor jedinjenja iz stupnja (a) (310 mg, 0.44 mmol) u metilen hloridu (5 ml) ohlađen je na 0°C pa je onda obrađen bromtrimetilsilanom (303 mg. 1.98 nnnol) i piridinoni (215 mg, 3,70 mmol). Dobijena je smeša 3 časa mešana na (r'C pa je gašena vodom (1 ml) koja jc sadržala natrijum hidroksid (115 mg, 2.87 mmol). Obrazovan je žut talog koji je izdvojen filtriranjem pa je potom pođeljen između razredene sumporne kiseline i metilen hlorida. Organska jc faza isprana slanim rastvorom, sušena (MgS04) a rastvarač je isparen, tako da je dobijeno nazivno jedinjenje kao bleđožuta čvrsta supstanca (80 mg, 35%).

'li NMR (300 MHz, CDCP) 5 = 1,38 (d, 311), 4.22 (q. IH), 5,37 (d. III), 5.41 (d. 111). 6.88-6,97 (111, IH). 7.09-7,19 (m. IH), 7,31-7.40 (ni. IH), 7,80 (s. IH). 7,87 (d. 2H). 8.05 (d. 211), 8.32 (s. IH). 8.65 (s, III).

Primer 8

i2R, 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenil)- 3- f4-( l- inetilpirazol- 5 il) fcniil- l-( R2, 4- tiia* ol- l- il) ;2- butil dinatržjum fosfat ;(a) Q, N- dimctil- 4- iodobenzolhidroksi nepotpuni amid višebazne kiseline ;Rastvor piridina (104 g, 1,32 mol) u dihlormctanu (150 ml) dodavan je. ukapavanjem u suspenziju 4-jodobenzoiI hlorida (251 g, 0,94 mol) i N,0-dimetil-hidroksiamin hidrohlorida (97 g, 0,94 mol) u dihlormctanu (850 ml) na 0"C. Smeša jc puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 18 časova. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu (1 1), pa je potom ispran razblaženom hlorovodonočnom kiselinom (2N, 3 x 400 ml) ;i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (300 ml) i sušen (Na2S04). Organski je ekstrakt isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen destilacijom da bi se dobilo traženo jedinjenje (241 g, 93%) kao žuto ulje, t.k. 130°C (1,33 mbar), koje je analizirano pomoću. 5H NMR ;(b) 2- f2, 4- dilfuorfcnil) - l-( 4- jodofeni]) etanon. ;12,4-difluorbenzil bromid (23,7 ml, 0,114 mol) dodavan je ukapavanjem uz mešanje u smešu magnezijumovih opiljaka (8,1 g, 0,183 mol) u bezvodnom et.ru . ;(300 ml) u atmosferi azota. Smeša je na početku zagrevana dok nije započela reakcija, pa je posle dodavan bromid brzinom koja jc omogućavala održavanje blagog refluksovanja. Posle 1 časa, dobijem rastvor Grinjarovog reagensa doda- ;van |e ukapavanjem na -78UC u rastvor O.N-dimetil-4-jodobcnzolhidroksi nepot-punog amida višebazne kiseline [videti stupanj (a)] (45,7 g, 0,157 mol) u bezvodnom etru (300 ml), pa je smeša ostavljena da se preko noći lagano zagreje do sobne temperature. Smeša je podeljena između zasićenog vodenog amonijum hlorida i etil acetata, pa je organski rastvor izdvojen, sušen (MgS04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca, 38,71 g (69%). koja je analizirana 'H NMR spektroskopijom. ;(c) 2-( 2. 4- difluorfenil)- l-( 4- jodofenil) prop- 2- enon ;Bis(dimetilamino)mctan (8,78 ml, 0,075 mol) dodavan jc ukapavanjem uz mešanje suspenziji 2-(2,4-difluorfenil)-l-(4-jodofenil)etanona [17,73 g. 0,04595 mol, iz stupnja (b)] u anhidriđu sirćetne kiseline (23,1 ml, 0,248 mol) na sobnoj temperaturi. Javila se egzotermna reakcija, pa je temperatura smešc porasla na 60"C. Posle završetka dodavanja, smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 35 minuta, pa je dodana ledeno hladna vođa da bi se hidrolizovao višak anhidriđa sirćetne kiseline. Posle sledećih 30 minuta proizvod je ekstrahovan u etil acetatu. pa su ekstrakti isprani razblaženom hlorovođoničnom kiselinom, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, sušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom, da bi sc dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (17.03 u. 93'' ). koja jc analizirana 'l i NMR spektroskopijom. ;(d) 2-( 2, 4- dill uorfrnil)- 2-( 4- jodobcnzoil) oksiran ;Benziltrimetilamonijum hidroksid (3,44 ml, 40% vodena suspenzija, 8.2 mmol) dodan je odjednom u rastvor 2-(2,4-difluorfenil)-1 -(4-jodofenii)prop-2-enona [37.3 g, 100,8 mmol. iz stupnja (c)| i t-butilhidroperoksida (36,6 ml, 3M u trimetilpentanu, 109 mmol) u toluolu (550 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 2 časa. smeša je isprana vođom (2 x 500 ml), sušena (MgS04) i koncentrovana pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca(37,46g,96%),koja je analizirana 'H NMR spektroskopijom. ;(e) ( 2, 4- difluorfcni0- 2-[ j-( 4- jodofenil) ctenilj' oksiran ;n-butillitijum (50 ml, 2,5 M u heksanu, 125 mmol) dodavan je ukapavanjem uz mešanje tokom 10 minuta suspenziji metiltrifenilfosfonijum bromida (45,0 g, 126 mmol) u bezvodnom THF (600 ml) u azotnoj atmosferi na -70T. Smeša je puštena da sc zagreje na -20°C tokom 20 minuta, potom jc tokom 5 minuta dodavan rastvor 2-(2,4-difluorfrnil)-2-(4-jodobenzoil)oksirana [37,46 g, 97 mmol. iz stupnja (d)] u bezvodnom THF (200 ml). Smeša je puštena da sc zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 84 časa. Dodan je 10% vodeni amonijum hlorid (500 ml) pa jc smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je ekstrahovan u etil acetatu pa su kombinovani ekstrakti sušeni (MgS04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrst je ostatak obrađen kl j u - čalim heksanom (3 x 500 ml) i preostala čvrsta supstanca odbačena. Heksanski rastvori su kombinovani, filtrirani kroz tanak sloj silikagela i koncentrovani pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu žutog ulja (34,3 g, 92%), koje je analizirano<*>H NMR spektroskopijom.

(0 2-('2.4- difluorfenin-3-(4-i odofenilV 1- 0H- 1, 2, 4- triazol- 1 - il) -j-buren-2-ol

Natrijum 1,2,4-triazol (12,15 g, 133 mmol) dodan je rastvoru (2.4-đifluor-tenil)-2-| l-(4-jođofemi)etenil]oksirana [34,3 g, 89 mmol, iz stupnja (e)| u bezvodnom DMF (350 ml) u atmosferi azola, na 70°C. Smeša je mešana 5 časova, ohlađena a rastvarač jc uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podcl|en između etra (800 ml) i vode (2 x 500 ml). Organski je rastvor sušen (MgSO.,).fil-triran, pa je dodan silikagel(60-200 jx,75 g). Etar je uklonjen pod sniženim pritiskom, a čvrsti ostatak je nanesen na vrh kolone silikagela (40-60//-, 300 g), pa je proizvod ispran koristeći heksan i rastuće količine etil acetata (0-75%). Proizvod je dobijen u vidu bele penc (23,8 g, 61%). koja jc analizirana 'hl NMR spektro-skopijom.

(g) (R)-2-( 2. 4- difluorfcnii)- 3-( 4-| 0dofenil)- l-( l- lI- l, 2, 4- triazol- l- il)- 3- biitc:n-2-()l

(+ )-3- bromkamfo r- LO- sulfonat

Rastvor (+)-3-bromkamfor-10-sulfonske kiseline (36.3 g, 0.110 mol) u IMS (40 ml) dodan je rastvoru proizvoda iz stupnja (f) (50 g. 0.1 10 mol) u IMS (300 ml). Posle ubacivanja klica kristala u rastvor, dobijena gusta >,mcša je erauulisatia 20 časova na sobnoj temperaturi. Bela čvrsta supstanca (22 g, 0.03 mol) sakupljena jc fitriranjem posle sledećeg granulisan ja na nižoj temperaturi u trajanju od 1 časa. I Oralna čistoća je procenjena kao 95</;><-- ce hiralnoni IIPI.O koristeći ( hiralcclOD kolonu i ispiranje sa ctanol/hcksanom |40:60].

i h) (H)-2-(2.4-d itluorfcnil)-3-(4-jcuI(ifcnil)-l-(lI I- l. 2,4-liiazol-l-il)-3-buien-2-()l

Proizvod iz stupnja (g) (206.5 g, 0.27 mol) dodan je metil hloridu (f>20 ml)

i olužen jc sa 40% NaOH. Smeša jc mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi i razdvo|ena. Vodena je faza ponovo ekstrahovana metilen liloriđom (310 ml). Organski je proizvod ispran vodom (620 ml) i koncentrovan na zapreminu od 245 ml. Mešanom koncentratu sa ubačenim klicama kristala na sobnoj temperaturi dodan je heksan (245 ml) ujednačenom brzinom. Dobijen talog je granulisan 1 čas na 5"f'. Filtriranjem je dobijena bela čvrsta supstanca (117,4 g, 0.26 mol) koja je. analizirana<1>11 NMR spektro-skopijom.

(') ( R)- 2-( 2. 4- dit1uorremi)- 3-[ 4-( l- metiIpirazol- 5- il) fcnil|- l-( l, 2. 4- triazol-l- iI)- 3-buten-2-ol

nBuLi (1,6N, 24,1 ml, 0.04 mol) dodan je rastvoru I-metilpirazola (3,28 g, 0,04 mol) u TUF (370 ml) na -70°C, i mešan 30 minuta održavajući temperaturu, ispod -60°C. Održavajući temperaturu ispod -40°O, dodan je rastvor cinkhlorida (0,5N, 77,1 ml, 0,04 mol), a potom paladijum terrakis(trifcnilfosnn) (15% mas., 0,9 g). Održavajući i dalje temperaturu ispod -40°O, dodan jc, konstantnom, brzinom, rastvor proizvoda iz stupnja (h) (6 g, 0,013 mol) u THF (36 ml). Reagujuća je smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je refluksovana 2 časa. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je prekinuta sirćetnom kiselinom (12 ml) i vodom (120 ml) održavajući temperaturu ispod 25°C. Reagujuća je smeša isparena pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF. Proizvod je ekstrahovan metilen hloridom (120 ml) a vodena je faza još jednom ekstrahovana metilen hloridom (50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 x 120 ml) i koncentrovani da bi se dobilo jedno ulje,

Mešanom filtriranom rastvoru tog ulja u etil acetatu (100 ml) dodana je 5-sulfosalicilna kiselina (3,3 g, 0,13 mol) u IPA (10 ml). Dobijena je smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena filtrirana čvrsta supstanca je ponovo pretvorena u kašu u etilacetatu (50 ml) i rekristalisana iz IPA (60 m!) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (7,2 g, 0,01 mol). Čvrsta supstanca je dodana mctilenhloridu (50 ml) i olužena sa 40% NaOH. Smeša jc mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta pa je razdvojena. Vodena je faza ponovo ekstrahovana metilenhloridom (25 ml) a kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (35 ml). Rastvor organskog proizvoda je koncentrovan u penu i analiziran.

[oc[ = -25,6"

C,,M19F,NsO.0,5 H20 zahteva C, 63,45; H, 4,84; N, 16,32. Nađeno C, 63,92: f l, 4,86; N, 16,64.

(j) ( 2R. 3S)- 2-( 2, 4- difluorfenil)- 3-| 4-( l- metilpirazo l- 5- ilIfenilj- P( 1, 2. 4- triazoP 1-

il)hut an-2-ol

Kasrvor proizvoda iz stupnja (i) (2,0 g, 5 mmol) u ctanolu (MJ ml) bio |c hidrogenizovan na pritisku od 333 kPa preko 5% paladijuma na ugljeniku (0,2 g) tokom 18 časova a na 50°C. Dodana jc sledeča količina katalizatora (0,2 g), pa jc hiđrogenizovanjc nastavljeno sledećih 18 časova. Smeša je filtrirana kroz Arbocei™ a filtrat je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan ma silicijum dioksidu gradijentnim ispiranjem etil acetat/heksan/dietilaminom (0:95:5 —> 65:33:2). Frakcije koje su sadržale željeni proizvod kombinovanc su i isparene pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren i ponovo isparen iz etil acetata (x 3), pototm iz etra (x 3) da bi sc dobila bezbojna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalisana iz vodenog etanola da bi se dobilo traženo jedinjenje (1,25 g, 62%) kao bezbojna čvrsta supstanca, t.t. 144-145°C, [cx]D= -107° (c = 0,1%, CH2C12, 250C).

Analiza elemenata (%):

Nađeno: C, 64,26; H, 5,13; N, 17,07

C22H21F2N50 zahteva: C, 64,54; H, 5,17: N, 17,10

(Ovo je jedinjenje takode prikazano u Primeru 67 u istovremeno pođnetoj međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/EP96/02470].

(k) Dibenzil( 2R, 3Sy2-t2,^

triazol- l- il)- 2- butil fosfat

Rastvor proizvoda iz stupnja (j) (2,0 g, 4,4 mmol), dibenzil diiziopropil-fosforamidita (2,28 g, 6,6 mmol), tetrazola (0,92 g, 13,2 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (50 mg) u dihlormetanu (30 ml) grejan je na temperaturi refluksovanja 1.3 časova. Reagujuća jc smeša ohlađena (0°C) pa je dodana m-hloroper-benzojeva kiselina (1,52 g; 8,8 mmol). Rastvor je još jedan čas mešan na 0"C pa je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu. Reagujuća jc smeša isprana vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%, 30 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonala (30 ml) i slanim rastvorom (30 ml). Organski jc sloj sušen (Na1S04) a rastvarač je isparen u vakuumu, tako da je dobijeno jedno ulje. Prečišćavanje hromatografijom na stubu (silika gel, ispiranje toluolom sa gradijentom dictil-amina u toluolu od 0 do 3,5%) dalo jc traženi proizvod u vidu bezbojnog ulja (0.8 g, 27%), m/z 671 (M ' 4-1).

<l>M NMR (300 MI Iz, CDC13) 5 = 1,3 (d, 3H), 3,8 (s, 311), 3,85 (q, 1II), 4.8 (m. 211). 4.9 (m, 211), 5,2 (s, 2H), 6,25 (s, IH), 6,6 (m, Ili), 6,8 (m, III). 7.05 (m. III). 7,15 (m, 214), 7,2-7,35 (m, 12PI), 7,5 (s, Ili), 7,8 (s, IH), 8,23 (s, 111).

(I) ( 2R, 3S)- 2-(2, 4- d] lluorf enil)- 3-[ 4-( l- metilpirazol- 5- iI) fenil|- l-( l, 2, 4- triazol- l-il)- 2- butil dinatrijum fosfat

Suspenzija proizvoda iz stupnja (k) (0,5 g, 0,75 mmol) i natrijum acetata (0,14 g, 1,65 mmol) u etanohi (20 ml) hidrogenizovana je preko 5% paladinuma na ugljeniku (75 mg) na sobnoj temperaturi i pritisku od 335 kPa tokom 24 časa. Tic-analiza je pokazala nepotpunu reakciju, pa je katalizator isfiltriran kroz sloj pomoćnog sredstva za filtriranje (Arbacel, trgovački naziva). Potom je dodan Pearlman-ov katalizator (75 mg) i hidrogenizovanje jc nastavljeno još 72 časa. Katalizator je isfiltriran kroz sloj Arbacel-a a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (20 ml) i filtriran kroz sloj pomoćnog sredstva za filtriranje (Pliflovv, trgovački naziv) da bi se uklonio višak natrijum acetata. Rastvarač jc isparen u vakuumu i posle triturisanja sa etil etrom, nazivno je jedinjenje dobijeno u vidu bele čvrste supstance (0,250 g, 685).

Nađeno: C, 46,66; H, 4,87; N, 11,82; C22H22F2N3Na2O4P.0,9 Et20 zahteva C, 46,62; H, 4,36; N, 1216 %.

i n

<l>H NMR (300 MHz,CDC13)5 - 1,2 (đ, 3H), 3,75 (q, IH), 3,8 (s, 3H), 5,1, 5,5 (AB sistem, 2H), 6,3 (s, IH), 6,6 (m, IH), 6,9 (m, IH), 7,2.7,4 (AR sistem, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,45 (m, IH), 7,6 (s, IH), 9,1 (s, IH).

Primer 9

Rastvorljivost u vodi jedinjenja iz Primera 1, 3 i 8 (u vidu njihovih dinatrijumovih soli) poređena je sa rastvorljivošću njihovih osnovnih (nefosforilisanih) jedinjenja (u obliku slobodnih baza). Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli.

Primer 10

Vodena Formulacija za intravenske injekscije

Opseg pH vrednosti dobijenog rastvora podešen je na između pll 8,7 i 9.5 dodavanjem dovoljne količine 5M hlorovodonične kiseline.

Claims (6)

1. i. jedinjenje formule I: gde R<1>predstavnja ne-hidroksi deo antifungalnog jedinjenja triazola koje sadrži tercijarnu hidroksi grupu; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačeno time. što je R grupa formule Ia; gde R' predsta\ Ija fenil supstituisan jednim ili više halogemh atoma; Rpredsta\ Ija H ili Ci lj: R" predstavlja H. ili zajedno sa R( može predstavljati Cl I •: i li" predstavlja 5- ili 6-člani heterocikiični prsten koji sadrži azot, koji je po potrebi supstituisai jednom ili više grupa odbranih od halogena, -0, fenila [supstituisanog jednom grupom odabranom od CN i (C^H^-OCi I2CF2CHF2] ili CH-CH^CfLO-OCHaCICCHI 2; ili fenil supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena i metilpirazolila.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time. što je R<2>, 2,4-difluorfenil.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili 3, naznačeno time što je R , H ili metil.
5. 5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 2 do 4, naznačeno time, što R" predstavlja, ili sadrži triazolil, pirimidinil ili tiazolil grupu.
6. 6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva. naznačeno time, što je 2-(2.4-Jifluurteni!)-1..3-bis( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-propil dihidrogen fosfat; ili (2R,3$j-2-(2:4-difluorfenil)-3-(5-fluoro-4-pirimidinil)-l-( 1 H-l ,2,4-triazoi-1-i I ;-2-buti 1 dihidrogen fosfat, i I i njegova farmaceutski prihvatljiva so. 7. farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule I. kao što je definisano u zahtevu I. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u smeši sa jednim farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživaeem ili nosačem. 8. Jedinjenje formule I. kao sto je definisano u zahtevu I, ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao farmaceutski preparat.

   v. Primena jedinjenja formule I, kao je definisano u zahtevu I. ili jedne niegovc farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanjc medikamenta za lečenjc ili prevenciju gljivičnih infekcija I U. Proces za proizvodnju jedinjenja formule I. kao što je definisano u zahtevu !. ili njegove kinnaceutski prihvatljive soli, koji obuhvata fosforilaciju jedinjenja formule II. gde je K1 kao što je definisano u zahtevu I, i po potrebi ili želji, prevođenje dobijenoti jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu so ili obrnuto. 11. Proces prema zahtevu 11. koji obuhvata stupanj uklanjanja hidroksi zaštitnih grupa iz jedinjenja formule V gde je R1 kao što je definisano u zahtevu 1, i R<c>i R<d>nezavisno predstavljaju hidroksi zaštitne grupe, odabrane od benzila po potrebi supstituisane jednim ili više halogenih atoma. 12. Jedinjenje formule V kao stoje definisano u zahtevu I I. 13. Postupak za poboljšanje rastvorljivosti u vodi antifungalnog jedinjenja triazola koje sadrži tercijarnu hidroksi grupu, koji obuhvata pretvaranje tercijarne hidroksi grupe u OP(0)vOH):grupu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.