JPH10512845A - テブフェロンの固体分散組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は下記成分：(a)テブフェロン約１５〜約７５％；(b)約４０℃以上の融点を有するポロキサマー界面活性剤約２５〜約６５％〔ポロキサマー界面活性剤は３つのポリマーブロック、即ち分子量約１４５０〜約６０００ドルトンのポリ（オキシプロピレン）の中間ブロックとポリ（オキシエチレン）の末端ブロックを有するブロックコポリマーから本質的になり、末端ブロックはコポリマーの約５０〜約９０％である〕；及び(c)他の成分０〜約６０％（他の成分は成分(a)及び(b)の溶融混合物と混和性である）から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 テブフェロンの固体分散組成物 技術分野 本発明はテブフェロン、ジ-tert-ブチルフェノール抗炎症化合物を含有した新 規医薬組成物に関する。更に具体的には、本発明は化合物の良好なバイオアベイ ラビリティを示す、経口投与されるこのような組成物に関する。 発明の背景 ある置換されたジ-tert-ブチルフェノール誘導体は、抗炎症、鎮痛及び／又は 解熱剤として有効であることが知られている。本発明で特に興味あるのが１９８ ７年１１月２４日付でLoomans,Matthews & Miller に発行された米国特許第４， ７０８，９６６号明細書で開示されたテブフェロン、１‐３，５‐ビス（１，１ ‐ジメチルエチル）‐４‐ヒドロキシフェニル‐５‐ヘキシン‐１‐オンである （その化合物はその中で４‐（５´‐ヘキシノイル）‐２，６‐ジ-tert-ブチル フェノールと称されている）。関連化合物は１９８９年７月１１日付でLoomans, Matthews & Miller に発行された米国特許第４，８４６，３０３号及び１９８９ 年７月１８日付でDobson,Loomans,Matthews & Miller に発行された米国特許第 ４，８４９，４２８号明細書で開示されている。テブフェロ ンのある組成物は、１９９１年６月１２日付で公開されたKelm & Brunsの欧州特 許出願第４３１，６５９号明細書で開示されている。 本発明の目的は、化合物の良好なバイオアベイラビリティを示す、テブフェロ ンの経口投与用の固体分散医薬組成物を提供することである。 発明の要旨 本発明は下記成分： (a)テブフェロン約１５〜約７５％； (b)約４０℃以上の融点を有するポロキサマー界面活性剤約２５〜約６５％〔 ポロキサマー界面活性剤は３つのポリマーブロック、即ち分子量約１４５０〜約 ６０００ドルトンのポリ（オキシプロピレン）の中間ブロックとポリ（オキシエ チレン）の末端ブロックを有するブロックコポリマーから本質的になり、末端ブ ロックはコポリマーの約５０〜約９０％である〕；及び (c)他の成分０〜約６０％（他の成分は成分(a)及び(b)の溶融混合物と混和性 である） から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物に関す る。 発明の具体的な説明 本発明で興味ある薬物活性剤は、下記化学構造を有する１‐３，５‐ビス（１ ，１‐ジメチルエチル）‐４‐ヒドロキシフェニル‐５‐ヘキシン‐１‐オン： であり、これは本明細書でテブフェロンと称される。テブフェロンの合成方法は 前記米国特許第４，７０８，９６６号明細書で開示されており、これは参考のた め本明細書に組み込まれる。 本発明は、ヒト及びそれより下等の動物への経口投与用として意図された、テ ブフェロンの医薬組成物に関する。本組成物はテブフェロンとあるポロキサマー 界面活性剤を含む固体分散物を含んでいる。本発明で用いられる“固体分散物” とは、特定温度で固体であり、溶融テブフェロンとポロキサマー（及び存在する のであれば他の成分）をブレンドして均一な溶融混合物を得、それが固体物を形 成して成分がその中で実質上均一に分散されるように、得られた溶融混合物を冷 却することにより製造された物質を意味する。 本発明の固体分散物はテブフェロン約１５〜約７５％、好ましくはテブフェロ ン約２５〜約６０％、更に好ましくはテブフェロン約３５〜約５０％を含んでい る。テブフェロンの融点は約７０℃である。 テブフェロンは本質的に非水溶性（１μg/ml以下の溶解度）で非常に親油性で あることがわかった。テブフェロンの治療用量は、ヒトで約１０〜約６００mg／ 日である。胃腸管からのテブフェロンの吸収は、実質上純粋なテブフェロンの固 体粒子が他の固体賦形剤と混和されて、硬ゼラチンカプセルに充填されるか又は 錠剤に圧縮される従来の剤形でその活性剤が投薬されたときに、かなり少ないこ とがわかった。胃腸管からのテブフェロンの良好な吸収は、薬物活性剤が胃腸液 にその薬物活性剤を速やかに溶解させる医薬組成物で経口投与されたときのみに 起きることがわかった。本明細書で用いられる“溶解される”とは、薬物活性剤 が易拡散性である形態で水性媒体中に存在することを意味する。易拡散性形態と は、胃腸管の吸収膜に沿って存在する乱れていない境界層を通過できる形態であ る。このような易拡散性形態には、薬物活性剤の純粋な水溶液、薬物活性剤のミ セル水溶液（界面活性剤ミセル中に溶解された薬物分子）及び／又は薬物活性剤 のエマルジョン（水性媒体中に分散された界面活性剤層により包囲された薬物活 性剤を含有した液体小滴）がある。 胃腸液中テブフェロンの急速溶解は、テブフェロンとあるポロキサマー界面活 性剤を含む固体分散物を含んだ本発明の組成物から果たせることがわかった。本 固体分散物は約４０℃以上、好ましくは約４５〜約１００℃、 更に好ましくは約５０〜約８０℃の融点を有する。 本発明の組成物で有用なポロキサマー界面活性剤は約４０℃以上の融点を有す るが、テブフェロンの必要な溶解を行えることがわかった。これらのポロキサマ ー界面活性剤は、３つのポリマーブロックを有したブロックコポリマーである。 コポリマーの中間ブロックは、約１４５０〜約６０００ドルトン、好ましくは約 １６００〜約５０００ドルトン、更に好ましくは約１７５０〜約４０００ドルト ンの分子量を有するポリ（オキシプロピレン）である。末端ポリマーブロックは ポリ（オキシエチレン）である。２つのポリ（オキシエチレン）末端ブロックは 、一緒にすると、ブロックコポリマーの少くとも約５０重量％、好ましくは約５ ０〜約９０％、更に好ましくは約７０〜約８０％である。ブロックコポリマーの 平均分子量は約３０００〜約５０，０００、更に好ましくは約４５００〜約２５ ，０００、最も好ましくは約６５００〜約１５，０００である。ブロックコポリ マーの融点は、好ましくは約４０〜約８０℃、更に好ましくは約４５〜約６０℃ 、最も好ましくは約５０〜約６０℃である。適切なポロキサマー界面活性剤の混 合物も、本発明の固体分散物で用いることができる。本固体分散物は、約２５〜 約６５％、好ましくは約３５〜約５０％のポロキサマー界面活性剤を含んでいる 。 本発明の固体分散物で有用なポロキサマー界面活性剤の好ましい例には、ＢＡ ＳＦヤンドット社(BASF Wyandotte Corp.)，パーシパニー，ＮＪから市販されて いる下記製品がある：８０％ポリ（オキシエチレン）であり、８３５０ドルトン の分子量及び５２℃の融点を有するポロキサマー１８８〔プルロニック であり、６６００ドルトンの分子量及び４８℃の融点を ５０％ポリ（オキシエチレン）であり、４６００ドルトンの分子量及び４０℃の 融点を有するポロキサマー エチレン）であり、７７００ドルトンの分子量及び４９℃の融点を有するポロキ サマー２３７（プルロニックＦ １０８００ドルトンの分子量及び５４℃の融点を有する ポリ（オキシエチレン）であり、１３５００ドルトンの分子量及び５５℃の融点 を有するポロキサマー２８８ ン）であり、６５００ドルトンの分子量及び４２℃の融点を有するポロキサマー ２３５（プルロニック １４０００ドルトンの分子量及び５７℃の融点を有する ％ポリ（オキシエチレン）であり、１２５００ドルトンの分子量及び５６℃の融 点を有するポロキサマー４０７ 本発明の固体分散物は、テブフェロン／ポロキサマー界面活性剤溶融混合物と 混和性である他の成分も含有してよい。本明細書で用いられるテブフェロン／ポ ロキサマー界面活性剤溶融混合物と“混和性”であるとは、他の成分が溶融され 、テブフェロン／ポロキサマー界面活性剤溶融混合物と混和されて、均一な溶融 混合物を形成するか、又は他の成分がテブフェロン／ポロキサマー溶融混合物に 溶解して、均一な混合物を形成することを意味する。本発明の固体分散物の他の 成分は、前記のように、約４０℃以上の融点を有する固体分散物を形成しうるも のに制限される。 本発明の固体分散物への配合に適した他の成分の例には、他の界面活性剤及び ある低分子量水溶性物質がある。好ましい他の界面活性剤にはポリソルベート（ ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンアルキル エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体及びポリオキシエチレンステアレ ートがある。このような他の界面活性剤は、好ましくは約１４以上のＨＬＢ（親 水性‐親油性バランス）を有する。ポリソルベートは本発明の固体分散物中に０ 〜約６０％、好まし くは約２０〜約４０％のレベルで含有され、他の界面活性剤は０〜約２０％のレ ベルで含有される。 本発明の固体分散物で有用な好ましいポリソルベートにはＩＣＩアメリカズ社 (ICI Americas,Inc.),ストラトフォード，ＣＴから市販されている下記製品があ る：１６．７のＨＬＢを有するポリソルベート２０（ツイー 好ましいポリオキシエチレンアルキルエーテルには、ＩＣＩアメリカズ社から 市販されている商品名ブリジ シエチレンヒマシ油誘導体には、商品名クレモフォア ドット社，パーシパニー，ＮＪから市販されているＲＨ４０及びＲＨ６０がある 。好ましいポリオキシエチレンステアレートには、エメリー・インダストリーズ 社(Emery Industries,Inc.),リンデン，ＮＪから市販され がある。 本発明の固体分散物のもう１つの好ましい追加成分はポリエチレングリコール （ＰＥＧ）である。ＰＥＧはエチレンオキシドの縮合ポリマーである。好ましい ＰＥＧ は約１５００ドルトン以上、好ましくは約２０００〜約２０，０００ドルトン、 更に好ましくは約３０００〜約８０００ドルトンの呼称分子量を有するものであ る。例 ・カーバイド社(Union Carbide Corp.),ジャクソンビル，ＦＬから市販されてい るＰＥＧがある。ＰＥＧは本固体分散物中に０〜約６０％、好ましくは約２０〜 約４０％のレベルで配合される。 本発明の好ましい固体分散物はテブフェロン及びポロキサマー；テブフェロン 、ポロキサマー及びポリソルベート；テブフェロン、ポロキサマー及びＰＥＧ； 又はテブフェロン、ポロキサマー、ポリソルベート及びＰＥＧから本質的になり 、各成分の量は前記で開示された量である。 本発明の固体分散物に配合できる他の賦形剤には、尿素（好ましくは０〜約２ ０％）及びデキストロース一水和物（好ましくは０〜約２０％）がある。 本発明の固体分散物は、好ましくは混和しながらテブフェロン及びポロキサマ ー界面活性剤を一緒に溶融して、均一な溶融混合物を形成することにより得られ る。本発明の固体分散物は、この二元溶融混合物を冷却して、それを固化させる ことにより得られる。本発明の他の固体分散物は、他の成分を二元溶融混合物に 加え、混和して、均一な溶融混合物を形成させ、得られた溶融混合物を冷 却して、それを固化することにより得られる。 本発明の好ましい剤形組成物は上記固体分散物から得られる。本発明の好まし い固体分散物は、適切な手段で流動性粒子に形成することができる。次いで粒子 は錠剤及びカプセルのような慣用的剤形に処方される。粒子を作る適切な手段に は、固化溶融混合物の振動スクリーンサイズ減少及び溶融物の小球化がある。 特に好ましい剤形は、均一溶融混合物が充填されて、その場で固化された、硬 ゼラチンカプセルからなる。もう１つの剤形組成物は、溶融混合物を軟弾性ゼラ チンカプセル中に充填することで得られる。もう１つの剤形は成形された錠剤を 形成することにより、例えば溶融混合物を錠剤型に充填するか、又は部分的に固 化した溶融混合物を錠剤形状に成形することにより得られる。 例 以下は本発明の組成物の非制限例である。 例１ テブフェロン 50％ ポロキサマー４０７ 50％ ２種の成分を７５℃で溶融して均一な液体を形成させ、環境温度で固化させる 。得られた固体物は振動スクリーンを用いて約２３０〜８６０μｍの粒度に砕く 。粒子は慣用的なカプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填する。 例２ テブフェロン 40％ ポロキサマー２３８ 40％ ポリソルベート８０ 20％ テブフェロン及びポロキサマー２３８を７５℃で溶融して均一な液体を形成さ せ、それにポリソルベート８０を混和しながら加える。得られた溶融固体物は改 良カプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填し、固化させる。 例３ テブフェロン 20％ ポロキサマー３３８ 40％ ポリソルベート８０ 40％ テブフェロン及びポロキサマー３３８を８５℃で溶融して均一な液体を形成さ せ、それにポリソルベート８０を混和しながら加える。得られた溶融固体物は改 良カプセル充填装置を用いて硬ゼラチンカプセル中に充填し、固化させる。 例４ テブフェロン 30％ ポロキサマー３３８ 30％ ＰＥＧ（MW=20,000） 40％ ３種の成分を８５℃で溶融し、ブレンドして均一な液体を形成させ、標準坐薬 型中に充填し、成形錠剤に固化 させる。 本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発 明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。添 付された請求の範囲では、本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正をカ バーしていると考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記成分： (a)テブフェロン１５〜７５％、好ましくは３５〜６０％； (b)４０℃以上、好ましくは５０〜８０℃の融点を有するポロキサマー界面活 性剤２５〜６５％、好ましくは３５〜５０％〔ポロキサマー界面活性剤は３つの ポリマーブロック、即ち分子量１４５０〜６０００ドルトンのポリ（オキシプロ ピレン）の中間ブロックとポリ（オキシエチレン）の末端ブロックを有するブロ ックコポリマーであり、末端ブロックはコポリマーの５０〜９０重量％、好まし くは６０〜８０％である〕；及び (c)他の成分０〜６０％、好ましくは２０〜４０％（他の成分は成分(a)及び(b )の溶融混合物と混和性である） から本質的になる固化溶融混合物である固体分散物を含んだ剤形の組成物。 ２． 他の成分が１５００以上の分子量、好ましくは３０００〜２０，０００ の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。 ３． 他の成分が１４以上のＨＬＢを有する界面活性剤、好ましくはポリソル ベートを含む、請求項１又は２に記載の組成物。 ４． ポロキサマー界面活性剤が６５００〜 １５，０００の分子量を有する、請求項１、２又は３に記載の組成物。 ５． ポロキサマー界面活性剤がポロキサマー１８８、ポロキサマー２１７、 ポロキサマー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー ２８８、ポロキサマー２３５、ポロキサマー３３８及びポロキサマー４０７から 選択される、請求項１、２、３又は４に記載の組成物。 ６． ポリソルベートがポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソル ベート６０及びポリソルベート８０から選択される、請求項１、２、３、４又は ５に記載の組成物。 ７． 組成物がテブフェロン２０％、ポロキサマー３３８ ４０％及びポリソ ルベート８０ ４０％を含む、請求項１に記載の組成物。