JPH10512873A - 高分子量のポリサッカライド顆粒を基材とした持効性タブレットの形態の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 直接的圧縮化により製造されたタブレットの形態の徐放出性医薬組成物であって、少なくとも１種の活性成分および該組成物にその徐放出性効果をもたらすマトリックスを含有し、ここで該マトリックスが少なくとも部分的に、予備造粒された人工のまたは天然の起源の高分子量ポリサッカライドから成る上記医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】高分子量のポリサッカライド顆粒を基材とした持効性タブレットの形態の医薬組 成物 本発明は、持効性（sustained-release ：遅放出性(delayed-release)とも称 する。）タブレット（錠剤）の形態の医薬組成物並びにそれらの製造方法に関す る。 本発明は一層特に、タブレットが高分子量のポリサッカライド顆粒を基材とし ている、一層特にキサンタンガムの顆粒を基材としている上記のタイプの組成物 に関する。 上記のタイプの医薬組成物は薬理学的に活性な成分を含有し、そして患者に対 して短い間隔での反復服用を要求することなく薬を患者に長期間にわたって投与 することが所望されるとき用いられる。 直接的タブレット化は、特に有益である製薬処理操作であり、それは、限られ た数の操作および構成成分しか伴わず、従ってその実施においては湿式造粒タブ レット化処理操作の場合よりも費用のかからない実施設備を必要とすることから である。しかしながら、すべての医薬組成物がこの経路により得られ得るとは限 らない。 高分子量のポリサッカライドである天然または合成の親水性ガムは製薬用賦形 剤として公知であるが、しかしすべてのガムが乾式タブレット化処理操作での持 効性組成物において用いられ得るとは限らない。これらのポリサッカライドは、 微生物起源のもの（この場合、それらは、適切な微生物により同化され得る炭水 化物の発酵により得ることができる。例えば、キサントモナス・カンペストリス （Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）から得られるキサンタンガ ム。）であるか、または例えばグアーガム(guar gum)およびイナゴマメガム(car ob gum)のような天然起源のものである。 キサンタンガムもまた、製薬分野において使用可能であること、及び特に放出 制御形態の製造ために意図されるマトリックスを構成することが公知である賦形 剤である。しかしながら、一般に親水性ガムそして特にキサンタンガムは、予備 造粒された状態にて用いられない。 ＷＯ−Ａ８７／０５２１２は、キサンタンガムを含めて天然起源のポリサッカ ライドから形成されたマトリックスからなる持効性タブレットの製造を教示する 。 ＥＰ−Ａ２３４，６７０も同様に、マトリックスがタブレッ トの７．５〜２８重量％を成す持効性タブレットの製造を教示し、しかして該マ トリックスは好ましくは少なくとも７５重量％のキサンタンガムを含む。 しかしながら、直接的タブレット化によりタブレットを製造するために、予備 造粒されていないキサンタンガムを特に高含有率、即ち一般にタブレットの総重 量に関しておおよそ３０重量％の含有率で用いることは、割れ目、不均質性、不 良な機械的性質等のような数多くの欠陥を有するタブレットに通じる。 本発明の一つの目的は、高分子量のポリサッカライドを基材とした、特にキサ ンタンガムを基材とした持効性タブレットであって、直接的にタブレット化する ことにより困難なく製造され得かつ活性成分の良好な放出性および良好な機械的 性質を有する該タブレットを製造することである。 この目的および他の目的は本発明により達成され、しかして本発明は実際、直 接的タブレット化により製造される遅放出性タブレットの形態の医薬組成物であ って、該タブレットが少なくとも１種の活性成分と該組成物にその遅放出性効果 を与えるマトリックスから構成される該医薬組成物に関するものであり、該マト リックスが少なくとも部分的に高分子量の予備造粒され たポリサッカライドから成ることを特徴とする。 本発明に関して用いられ得る高分子量のポリサッカライドは、人工物でも天然 起源でもよい親水性ガムを含む。人工の高分子量のポリサッカライドは、微生物 の存在下での炭水化物の発酵により得られる。 天然または修飾天然ポリサッカライドとして、ガラクトマンナン、グルコマン ナン、スクシノグリカン、スクレログルカン、アルギナート、カラゲナン、イナ ゴマメガム、グアーガム、カシアガムおよびタラ（ｔａｒａ）ガム、デンプン、 デンプン誘導体、ペクチン、キトサン、並びにそれらの種々の可能な混合物を用 いることが推奨される。単一ポリサッカライドまたはポリサッカライド混合物の 予備造粒された形態が用いられ得る。キサンタンガムが、好ましいポリサッカラ イドである。本発明による修飾ポリサッカライドなる用語は、特に、例えばガム のヒドロキシプロピル誘導体またはカルボキシメチル誘導体のような、それらの 化学的誘導体を意味するよう意図されている。 一層特に推奨されるものは、その製造がＵＳ−Ａ３，０２０，２０６、ＵＳ− Ａ３，３９１，０６０およびＵＳ−Ａ４，１５４，６５４のような数多くの刊行 物に記載されているキサンタ ンガムである。 本発明によれば、該キサンタンガムのタイプと同じタイプの用途に適合される 増粘性およびレオロジーを有する別のタイプのポリサッカライドを用いることも 推奨され、しかしてこれらの他のポリサッカライドは、基本ユニットがグルコー ス、ガラクトースおよびスクシニル基を含有するスクシノグリカンから成る。そ れらは、欧州特許出願ＥＰ−Ａ３５１，３０３およびＥＰ−Ａ４０，４４５並び に「カーボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈ），７３（１９７９），ｐｐ．１５９〜１６８，クラレンス・エイ・ヌトソ ン」に記載されている。それらは、アルトロバクター・スタビリス（Ａｒｔｈｒ ｏｂａｃｔｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｓ）特に菌株アルトロバクター・スタビリス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｓ）ＮＲＲＬ−Ｂ−１９７３のよう なアルトロバクター属に属する微生物、アグロバクテリウム・ツメファシエンス （Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）、アグロバクテリウ ム・ラジオバクター（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ） もしくはアグロバクテリウム・リゾゲネス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｈｉｚｏｇｅｎｅｓ ）のようなアグロバクテリウム属に属する微生物、リゾビ ウム属に属する微生物特にリゾビウム・メリロチ（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌ ｉｌｏｔｉ ）およびリゾビウム・トリフォリ（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｔｒｉｆｏ ｌｉ ）、アルカリゲネス・ファエカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａ ｌｉｓ ）特に変種ミキソゲネス（ｍｙｘｏｇｅｎｅｓ）のようなアルカリゲネス 属に属する微生物、またはシュードモナス属に属する微生物特に菌株シュードモ ナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）ＮＣＩＢ１１２６４およびＮＣＩＢ １１５９２により、炭素源を含む培地の微生物発酵によって得られ得る。これら のスクシノグリカンの中で、欧州特許出願ＥＰ−Ａ３５１，３０３に記載されて おりそしてフレンチ・ナショナル・マイクロオーガニズム・カルチャー・コレク ション（ＣＮＣＭ）に寄託されている菌株アグロバクテリウム・ツメファシエン ス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）Ｉ−７３６により 炭素含有源の発酵によって得られるレオザン（Ｒｈｅｏｚａｎ）（登録商標）ガ ムが特に挙げられ得る。 また本発明に関して用いられ得る市販のポリサッカライドの 挙げられ得る例は、ウェラン（Ｗｅｌｌａｎ）（登録商標）、チャムザン（Ｃｈ ａｍｚａｎ）（登録商標）、ゲラン（Ｇｅｌｌａｎ）（登録商標）、デキストラ ン（Ｄｅｘｔｒａｎ）（登録商標）、プルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）（登録商標 ）およびカードラン（Ｃｕｒｄｌａｎ）（登録商標）である。 本発明による医薬組成物中の成分となる予備成形された顆粒は、有利には、ポ リサッカライド粉末から、好ましくは、粒子の９０％が１００μｍ未満、好まし くは７５μｍ未満のサイズを有するような粒子サイズ分布を有するキサンタンガ ムから製造される。 平均直径は、有利には、３０μｍと６０μｍの間にある。用語平均直径は、粒 子の５０重量％がこの直径より小さいかまたは等しい直径を有するような直径を 指すと理解される。 ポリサッカライド粉末からまたはポリサッカライド発酵溶液からポリサッカラ イド顆粒を製造するための数多くの方法が、文献に記載されている。本発明に関 して、噴霧乾燥、流動床、押出、回転円盤造粒等のようないずれの造粒方法また はこれらの方法のいずれの組合わせも用いることが可能である。 これらの公知の方法の中で、キサンタンガムおよびイナゴマ メガムの粉末混合物の水溶液を傾斜板または円盤型の造粒機上に噴霧することに より得られるこれらの２種のガムの共造粒化形態の製造方法を記載するＵＳ−Ａ ３，５５１，１３３が挙げられ得る。 ＧＢ−Ａ２，０８６，２０４は、同じタイプの方法を記載する。 ＥＰ−Ａ２０６，３６８によれば、ガムの溶液が、流動床のガム上に噴霧され る。 ＵＳ−Ａ４，５５７，９３８は、キサンタンガム、グアーガムまたはイナゴマ メガムとデンプンとの混合物から成形される顆粒の流動床製造を記載する。 本発明による好ましい造粒方法は、ポリサッカライド粉末、好ましくはキサン タンガムがガス流の助けでもって流動床に噴霧され、界面活性剤を随意に含有す る水が該粉末上に噴霧され、そして顆粒が乾燥により得られる方法である。この 種の方法は、ＦＲ−Ａ２，６００，２６７に詳細に記載されている。好ましい変 法によれば、マトリックスの賦形剤のすべてが、タブレット化される前に共造粒 される。 本発明の医薬組成物を製造するために、平均粒子サイズが ５０μｍと１０００μｍの間、好ましくは１００μｍと３５０μｍの間にありか つ見掛け密度が０．３と０．８の間、好ましくは０．３５と０．７の間にある予 備成形された顆粒を用いることが推奨される。ポリサッカライドは、マトリック スの唯一の構成成分であり得る。 しかしながら、マトリックスは、追加的に、特にラクトースおよびスクロース のようなサッカライド、ステアリン酸のような脂肪酸、例えばポリエチレングリ コール、リン酸二カルシウム、シリカ、シリコアルミネート、セルロース誘導体 、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムのような脂 肪酸の塩のような、１種またはそれ以上の製薬上許容され得る賦形剤、一層特に 希釈剤、凝集剤、滑剤および着色剤を含み得る。 ポリサッカライド、一層特にキサンタンガムは一般にマトリックスの１０重量 ％と１００重量％の間を形成し、しかして他の賦形剤は好ましくはラクトースお よびリン酸二カルシウムから選ばれる。マトリックスは、好ましくは、製薬組成 物の５〜９９．９９９重量％を成す。 本発明の一つの特定の具体的態様によれば、マトリックス中 のポリサッカライドの量は、該マトリックスの総重量の少なくとも２０％である 。 本発明の別の特定の具体的態様によれば、マトリックスの組成物中のポリサッ カライドの量は、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下である。 ラクトースおよび／またはリン酸二カルシウムが、好ましい共賦形剤である。 これらの賦形剤は、適切な場合、１種又はそれ以上のポリサッカライドと共造粒 され得る。 この場合、当業者は、ラクトースが特に放出性を促進すること及びリン酸塩は 反対の効果を有する傾向があるがしかし更にタブレットの密度を増大させること を可能にするということを知っているので、所望の期間にわたって活性成分の放 出を得るためにラクトース／リン酸塩の比率を変えることに困難性を有さないで あろう。 本発明によれば、種々の成分の割合は、非常に広範に変えられ得る。かくして 、活性成分の放出を非常に大きく調節することそして準即時的放出から２４時間 またはそれ以上にわたる放出まで変えることが可能である。一般に、毎日の服用 量の回数を減らすために遅放出性が望ましいが、しかし速放出性医薬組 成物を製造することは、予備造粒されたポリサッカライドがかかる組成物中に用 いられる限り本発明の範囲外でない。 ２種の好ましい共賦形剤の上記の効果は、マトリックス中に存在するポリサッ カライドの量に左右される、ということも留意される。かくして、この量が少な くとも３０％であるとき、ラクトースおよびリン酸二カルシウムの影響はあまり 大きくない。 例えば、活性成分の速放出性を有する医薬組成物を得ることが所望されるとき 、マトリックスは一層特に、ポリサッカライドに加えて比較的高割合のラクトー スを含む。 他方、徐放出性医薬組成物、即ち少なくとも１２時間にわたる放出性を有する ものを得ることが所望される場合、マトリックスは、ポリサッカライドに加えて 比較的大れきな割合のリン酸二カルシウムを含む。 放出性の速度論もまた、活性成分の性質、特に水中におけるその溶解性の程度 に左右される。 本発明の医薬組成物中の活性成分の含有率は、高範囲内で変えられ得る。一層 特に、それは総組成物の０．００１重量％と９５重量％の間にあり、しかして残 余はマトリックスにより与 えられる。それは、好ましくは、０．０１重量％と１２重量％の間にある。好ま しい具体的態様によれば、それは、有利には、０．１重量％と１０重量％の間に ある。 本発明は、経口投与のために意図されるあらゆるクラスの医薬に属する活性成 分の直接的タブレット化のために用いられ得る。本発明による組成物において用 いられる活性成分の中で、非ステロイド系の抗炎症剤および抗リウマチ剤（ケト プロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、フェニル ブタゾン、アロプリノール、ナブメトン等）、アヘン系または非アヘン系の鎮痛 剤（パラセタモール、フェナセチン、アルピリン等）、鎮咳剤（コデイン、コデ チリン、アリメマジン等）、向精神剤（トリミプラミン、アミネプチン、クロロ プロマジンおよびフェノチアジン誘導体、ジアゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパ ム、メプロバメート、ゾピクロン、およびシクロピロロン族からの誘導体等）、 ステロイド（ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プロゲステロン、テストステロン 、プレドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタソン、ベタメタソン、パラメ タソン、フルオシノロン、ベクロメタソン等）、バルビツール剤（バルビタール 、アロバルビタール、フェノバルビタ ール、ペントバルビタール、アモバルビタール等）、抗微生物剤（ペフロキサシ ン、スパルフロキサシン、および、テトラサイクリン、シネルギスチン、メトロ ニダゾル、キノロンのクラスからの誘導体等）、アレルギーの処置用に意図され た薬、抗喘息剤、ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＥ、Ｄ群ビタミン、ビタミン Ｋ）、鎮痙剤および抗分泌剤（オメプラゾール）、心臓血管用薬剤および大脳用 血管拡張剤（キナカイノール、オクスプレノロール、プロパノロール、ニセルゴ リン等）、大脳保護剤、肝保護剤、胃腸管の治療剤、避妊薬、ワクチン、ベータ 遮断剤およびニトロ誘導体のような抗高血圧剤および心臓保護剤が非制限的に挙 げられ得る。 予備成形された顆粒の形態のポリサッカライドの使用により、医薬組成物を成 す成分のすべてが、直接的に、即ちエタノールのような有機溶媒またはそれと水 との混合物を用いることなく乾式タブレット化され得る。 本発明によれば、賦形剤と活性成分との混合に続くタブレット化操作は、一般 に、６〜１０ｋＮ（タブレット化ローラーにおいて測定される。）の範囲にあり 得る力により、好ましくは８〜９ｋＮ程度の力により行われる。このタブレット 化操作の 前に、好ましくは、０．５〜２．５ｋＮの範囲にあり得る力での前圧縮を行う。 高タブレット化速度が本発明の方法により達成され得、しかもタブレットの品 質にいかなる有害効果も伴わない。特に、いかなる割れを引き起こすことなく１ 時間当たり１５０，０００個より多いタブレットの製造速度を達成することが可 能である。 本発明により得られたタブレットは、適切なら、慣用の方法によりフィルムコ ーティングされ得る、ということが理解される。フィルムコーティング操作は、 操作中割れが起こらないことから容易になされる。 本発明により得られたタブレットは、活性成分の放出が調節され得る利点を有 するのみならず、良好な機械的性質の利点も有する。特に、摩損度は１％未満で ある。 予備造粒されたポリサッカライド、好ましくはキサンタンガムから出発する事 柄もまた、実施に関して数多くの利点を有する。かくして、それは非常に良好な 流動性を示し、しかしてこのことは移送、計量、混合およびタブレット化チャン バーの充填の段階に好都合な効果を有する。更に、完全に制御された粒子サイズ 、および微細粒子の不存在は、分離の現象および微細 粉末に関連する危険を制限することを可能にする。更に、それは格別のタブレッ ト化性を有し、しかしてこのことはタブレットの製造を容易にする。 上記および下記の記載において、別段特記されていなければ、部および百分率 は重量による。 本発明は、例示として与えられいて決して制限的でない次の実施例を読解する と一層十分に理解されよう。 実施例１〜１８タブレットの製造の処理操作 ： 活性成分（２ｇ）（この実施例においてはアプリカリム（Ａｐｒｉｋａｌｉｍ ））並びにマトリックスの種々の成分、即ち予備造粒されたキサンタンガムおよ び適切な場合他の賦形剤、即ちリン酸二カルシウムおよびラクトースから成る、 ７００ｇの粉末混合物を、ソネコ（ＳＯＮＥＣＯ）（登録商標）型の混合機中で 前もって混合する。この粉末混合物はまた滑剤（７ｇ）、即ちステアリン酸マグ ネシウムを含有し、しかして該滑剤は該粉末混合物中に１重量％の割合にて存在 する。 ７００ｇの粉末混合物から各々３５０ｍｇ（１ｍｇのアプリ カリムを含有する。）の２，０００個のタブレットを得ることを可能にするマネ スティー（ＭＡＮＥＳＴＹ）（登録商標）型の回転機械を用いて、８．５ｋＮ（ 圧縮ローラーにおいて測定される。）の力でタブレット化を行う。加えて、該粉 末は、１．５ｋＮの力で前圧縮を受ける。 予備造粒されたキサンタンガム（ローヌ・プーラン社により場市されているロ ジゲル・イージー（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ Ｅａｓｙ）（登録商標））を用いる。し かしてこの場合その顆粒の９５重量％は１５０μｍと２５０μｍの間の粒子サイ ズおよび０．５ｇ／ｃｍ³の見掛け密度を有し、またこのガムは特に仏国特許Ｆ Ｒ−Ａ２，６００，２６７に記載されている流動床技法に従って製造される。 実施例１〜１８のマトリックスは種々の賦形剤含有率を有し、しかしてこれら の含有率は下記の第１表において照合される。 製造されたタブレットは次のパラメーターについて測定され、しかしてそれら の値は下記の第１表において照合される。 ａ）タブレットの肉眼的外観および割れ目の形跡： − ： 割れなし ＋ ： いくらかの割れ ＋＋ ： 重大な割れ ｂ）ヘリウム比重瓶でもって測定されるタブレットの密度（１５個のタブレッ トについて行われた測定の平均結果）。 ｃ）ゴニオメーターでもって測定され、そしてタブレットの瞬間水和能を評価 することを可能にする、１滴の０．１Ｎ−ＨＣｌ（胃の媒質の典型である。）の 濡れ角（度にて）および吸収速度。 ｄ）４０個のタブレットについて測定される、得られたタブレットの重量変動 係数（重量ｖ．ｃ．）。 ｅ）１５個のタブレットについて測定され、そしてタブレット化中の割れの指 標を成す、得られたタブレットの硬度変動係数（硬度ｖ．ｃ．）。 ｆ）“シンク（ｓｉｎｋ）”溶解条件（溶解媒質の容量は、無限であるとみな す。）下で、かつ２つの異なるｐＨ値を有する媒質（即ち、ｐＨ＝１．１で２時 間およびその後ｐＨ＝６．８で８〜２３時間）中での、活性成分の放出の速度論 。活性成分は、ＨＰＬＣおよびＵＶ検出器により検定される。これらの検定から 、アプリカリムの５０重量％の放出に要する持続時間のような、時間の関数とし ての放出プロフィールが評価される。 重量変動係数が低いということが第１表から疑いなく明白で あり、しかしてこのことは、回転機械で得られたタブレットが均質であることを 指摘している。 更に、キサンタンガムの含有率が増大するとき、これはタブレットの瞬間湿潤 性を低減し、そして活性成分の放出を制限する。キサンタンガムによる放出性の 制御の高潜在能力は、第１表により明らかに実証されている。かくして、３０分 の時間で、キサンタンガムの含有率が１００％から１２％になるとき放出は７． ５％から６５％になる。実施例５および６の具体的態様は、２つのバッチが同じ 組成でもって作られるとき溶解プロフィールの再現性を実証することを可能にす る。一般的に言えば、割れの全くない、または非常に低い割れ傾向が観察される 。 比較例 １００μｍを中心とした粒子サイズを有し、かつ３５μｍと５０μｍの間の粒 子サイズの４０％の微粉を含有する予備造粒されていない標準的なキサンタンガ ム（ローヌ・プーラン社により場市されているロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（ 登録商標））によりキサンタンガム顆粒を置き換えること以外は、実施例１０お よび１７の処理操作を精確に繰り返す。粉末混合物は、不良なタブレット化性を 示す。 その上、タブレット製造試験は結論が得られなかった。何故なら得られたタブ レットは最小の凝集度を有さず、あまりにも大きな割れ現象を示したからである 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ドウリアン，ポール−ジヨエル フランス国、エフ−92260・フオントーネ −オ−ローズ、アブニユ・ポール−ランジ ユバン、56 (72)発明者 グセ，ガブリエル フランス国、エフ−92350・プレシ−ロバ ンソン、アレ・ドウ・ラ・ボワシエール、 ７ (72)発明者 モジエ，フレデリツク フランス国、エフ−42310・シヤンジー、 “ラ・プレバンド”（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 直接的タブレット化により製造されたタブレットの形態にある遅放出性医 薬組成物であって、該組成物が少なくとも１種の活性成分および該組成物にその 遅放出性効果を与えるマトリックスから成り、該マトリックスが少なくとも部分 的に、予備造粒された人工の又は天然起源の高分子量ポリサッカライドから成る ことを特徴とする上記製薬組成物。 ２． ポリサッカライドが天然または修飾天然ポリサッカライド、特にガラクト マンナン、グルコマンナン、スクシノグリカン、スクレログルカン、アルギナー ト、カラゲナン、イナゴマメガム、グアーガム、カシアガム、タラガム、デンプ ン、デンプン誘導体、ペクチン、キトサンおよびそれらの種々の可能な混合物か ら選ばれる、ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ３． 顆粒の粒子サイズが５０μｍと１０００μｍの間、好ましくは１００μｍ と３５０μｍの間にあり、かつそれらの見掛け密度が０．３と０．８の間、好ま しくは０．３５と０．７の間にある、ことを特徴とする請求の範囲第１項または 第２項に 記載の医薬組成物。 ４． マトリックスが希釈剤、凝集剤、滑剤および着色剤から選ばれた少なくと も１種の製薬上許容され得る賦形剤を追加的に含む、ことを特徴とする請求の範 囲第１項から第３項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ５． マトリックスがラクトースおよびスクロースのようなサッカライド、ステ アリン酸、ポリエチレングリコール、リン酸二カルシウム、シリカ、シリコアル ミネート、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびステアリ ン酸マグネシウムのような脂肪酸の塩から選ばれた少なくとも１種の製薬上許容 され得る賦形剤を追加的に含む、ことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の医 薬組成物。 ６． ポリサッカライドがキサンタンガムである、ことを特徴とする請求の範囲 第１項から第５項のいずれか一項に記載の製薬組成物。 ７． 予備造粒されたキサンタンガムが流動床技法により製造される、ことを特 徴とする請求の範囲第６項に記載の医薬組成物。 ８． 追加的賦形剤がラクトースおよびリン酸二カルシウムか ら選ばれる、ことを特徴とする請求の範囲第５項から第７項のいずれか一項に記 載の医薬組成物。 ９． ポリサッカライドが、キサンタンガムでありかつマトリックスの１０重量 ％と１００重量％の間を形成する、ことを特徴とする請求の範囲第１項から第８ 項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １０． マトリックスが医薬組成物の５〜９９．９９９重量％を成す、ことを特 徴とする請求の範囲第１項から第９項のいずれか一項に記載の医薬組成物。 １１． ポリサッカライドがマトリックスの他の賦形剤と共造粒される、ことを 特徴とする請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載の組成物。 １２． 少なくとも１種の活性成分および組成物に遅放出性効果を与えるマトリ ックスから成る、タブレットの形態にある遅放出性医薬組成物の製造方法におい て、少なくとも１種の活性成分および、少なくとも部分的に、予備造粒された人 工の又は天然起源の高分子量ポリサッカライド好ましくはキサンタンガムから成 るマトリックスを含有する組成物の直接的タブレット化を行うことを特徴とする 上記方法。