JPH10512880A - シクロプロピルアセチレンの改良型合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロプロピルアセチレンは、非プロトン性溶媒中で強塩基と５−ハロ−１−ペンチンとを混合し、温度を０〜１５０℃に上昇させ、該温度を少なくとも１５分間維持することにより製造される。次いで、プロトン源を加えて反応混合物をクエンチする。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 シクロプロピルアセチレンの改良型合成法発明の背景 レトロウイルスと称されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の進行 的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）や、中枢及び末梢神経系の変性を含 む症候群の病原因子である。このウイルスは、かっては、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−II I又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイ ルスの複製に必要なステップである、ウイルスがコードする逆転写酵素によりＨ ＩＶ配列のＤＮＡコピーを生成させるＲＮＡゲノムの逆転写である。例えばアジ ドチミジン（即ちＡＺＴ）のような特定の化合物が逆転写酵素阻害剤であり且つ ＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な物質であることは公知である。 ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、１つの読み取り枠中にｐｏｌ遺伝子が 存在することが示されている〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３， ２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列が相同であることから、該ｐｏｌ配列が、 逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることが証 明されている〔Ｔｏｈ，Ｈ． ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓ ｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａ ｔｕｒｅ，３２９，３５１ （１９８７）〕。 本出願人は、以下の構造 を有し、（−）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（以下「 化合物Ａ」という）と称されるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の実質的に改良された合 成法を提案する。該化合物は、他のＡＩＤＳ抗ウイルス化合物に耐性のＨＩＶ逆 転写酵素に対しても極めて有効である。 本出願人は、化合物Ａの中間体であるシクロプロピルアセチレンの実質的に改 良された合成法を考案した。従来の方法は、腐食性試薬を用いた２ステップ手順 を用い、全収率が低いものであった。例えば、Ｍｉｌｉｔｚｅｒ，Ｈ． Ｃ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓiｓ，９９８（１９９３）；Ｓｃｈｏｂｅｒｔｈ，Ｗ． ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７０３（１９７２）［ＰＣｌ₅及び塩基］；Ｓｈｅｒ ｒｏｄ，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３：８，１９２５−１９４０（ １９７１年４月）［ヒドラゾン上のＩ₂］；Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ及びＢｒｏｎｏ ｖｉｔｓｋａｙａ，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，第２２巻，１９５−２ ０１（１９５２）［二臭化物］を参照されたい。対照的に、本発明の方法は、従 来の方法より時間が短縮され、腐食性試薬を用いず且つ従来の方法に比べて全収 率が同等又はそれ以上である。 本出願人は、この反応を首尾良く行うには、シクロプロピルアセチレンを環化 するジアニオンを一時的に生成させる必要があることを見出した。従来のどの方 法もジアニオンを生成させていない。反対に、従来の方法では、塩基若しくは脱 プロトン化アセチレンによる塩素置換、又は塩化物のハロゲン金属交換を含む様 々な副反応が生ずることが示されている。発明の簡単な説明 化合物Ａの中間体であるシクロプロピルアセチレンの改 良型合成法を開示する。該合成法は、強塩基中での５−ハロ−１−ペンチンの環 化ステップを含む。化合物Ａは、単独で用いても、又は他の抗ウイルス剤、抗感 染剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いても、化合物、医 薬上許容し得る塩（適切な場合）又は医薬組成物成分として、ＨＩＶ逆転写酵素 （及びその耐性変異体）の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療並びにＡ ＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法並びにＨＩＶ感 染の予防法及び治療法も開示する。発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 本発明の方法は、シクロプロピルアセチレン基を多様な抗ウイルス剤及び医療 用の他の化合物、特にＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に付加するのに有用な試薬である シクロプロピルアセチレンの製造に関する。本発明において、シクロプロピルア セチレンの製造法は、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の強塩基と、非プロトン性 溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンとを、約−２０〜約１５０℃の温度で 混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇 させ、少なくとも約１５分間又は環化が実質的に完了するまで該範囲の温度を維 持するステップ；及び （ｃ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む。 本発明の１つの実施態様において、シクロプロピルアセチレンの製造法は、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の強塩基と、非プロトン性 溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンとを、約−２０〜約１５０℃の温度で 混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇させ、少なくとも約１ ５分間又は環化が実質的に完了するまで該範囲の温度を維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約−３０〜約５０℃の温度に冷却するステップ；及び （ｄ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む。 本発明の別の実施態様は、所望生成物シクロプロピルア セチレンを精製する最終ステップをさらに含む。 本発明の１つの好ましい実施態様において、シクロプロピルアセチレンの製造 法は、 （ａ）シクロヘキサン中の約２．０〜約２．５当量のｎ−ブチルリチウムと、シ クロヘキサン中の１当量の５−クロロ−１−ペンチンとを約０℃で混合するステ ツプ； （ｂ）反応体を約７５℃に加熱し、約５時間又は環化が実質的に完了するまで該 反応体を該温度に維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約０℃に冷却するステップ； （ｄ）飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応をクエンチするステップ；及び、場合によっ て （ｅ）所望生成物のシクロプロピルアセチレンを精製するステップ を含む。 本発明の方法は、非プロトン性溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンと非 プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の強塩基とを約−２０〜１５０℃の 温度で混合するステップから始まるワンポット法である。強塩基の好ましい当量 範囲は、約２．０〜約２．５当量である。好ましい 出発物質は、５−クロロ−１−ペンチンである。該混合に好ましい温度は、約− ２０〜約２５℃の範囲、最も好ましくは約０℃である。混合する前の、５−ハロ −１−ペンチン用の非プロトン性溶媒と強塩基用の非プロトン性溶媒は同じであ っても異なっていてもよい。 強塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムジエチルアミ ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル） アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＤＡ、ｓ−ブチルリチウ ム、ｔ−ブチルリチルム及びリチウムテトラメチルピペリジドからなる群から選 択される。好ましい強塩基はｎ−ブチルリチウムである。 非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、２，５−ジメチルＴＨＦ、１，４−ジオキサン 、ＭＴＢＥ、ジエトキシメタン、ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ヘキサン 及び、テトラメチレンジアミンを含むヘキサンから選択される。好ましい非プロ トン性溶媒はシクロヘキサンである。 強塩基と５−ハロ−１−ペンチンとの混合は、環化を生起させる発熱反応であ る。環化は自然に生起する。反応体を環化の促進に十分な程度に加熱するのが好 ましい。好ま しい環化温度は、約５０〜約８０℃の範囲、好ましくは約７５℃である。環化温 度が高ければ高いほど、環化の実質的な完了に要するインキュベーション時間が 短くなる。該温度が７５℃の場合、環化の完了に要するインキュベーション時間 は典型的には約５時間である。この環化ステップにおける温度及びインキュベー ション時間の変更は当業者が容易に決定し得るものと理解されたい。 環化が実質的に完了するか又は少なくとも十分に完了したら、場合によって、 反応混合物を約−３０〜約５０℃の範囲、好ましくは約０℃の温度に冷却しても よい。 その後で、プロトン源を加えて反応をクエンチする。本発明において、プロト ン源は、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、ＨＣｌ及びＨ₂ＳＯ₄から選択される。好ましいプロト ン源はＮＨ₄Ｃｌである。 最後に、この時点で、シクロプロピルアセチレンを分離する精製ステップを実 施してもよい。 シクロプロピルアセチレン基を他の分子のコアに付加するのに用いる反応は、 公知の化学を含み、当業者に自明である。シクロプロピルアセチレン基の芳香族 置換基への付加は、パラジウム触媒の存在下での結合反応により容易 に行い得る。シクロプロピルアセチレン基をアルキル置換基に付加するには置換 反応を行う。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、従って、特に断りのない限り、ラセミ体 、ラセミ混合物、個々のジアステレオ異性体、又はエナンチオ異性体として生成 し得、全ての異性体形態が本発明に包含される。用語（±）は、（＋）光学異性 体若しくは（−）光学異性体又はその混合物を包含するものとする。 いずれのステップにおいても、変数（例えば、Ｒ、非プロトン性溶媒）が一度 以上出てくる場合、各々の場合におけるその定義は他のどの場合の定義とも無関 係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせ が安定な化合物を生成する場合にのみ許容され得る。 特に断りの無い限り、本明細書に用いられている「アルキル」とは、特定数の 炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする 。本明細書に用いられている「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ 、ブロモ及びヨードを意味する。 本発明において、シクロプロピルアセチレンは以下の反 応図式に従って製造される。 全収率は６５％以上である。対照的に、以下に示し且つＬ．Ｅ．Ｈｕｄｓｏｎ ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，１１５８（１９７２）及びＷ．Ｓｃ ｈｏｂｅｒｔｈら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７０３（１９７２）にも記載されてい る、腐食性試薬を用いる従来法での収率は約４２％である： 化合物Ａは以下の方法に従って合成することができる。 化合物Ａは、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの製造及び実施に有 用である。例えば、化合物Ａは、より強力な抗ウイルス化合物をスクリーニング するための優れたツールである酵素突然変異体の単離に有用である。さらに、化 合物Ａは、例えば競合阻害による他の抗ウイルス剤とＨＩＶ逆転写酵素との結合 部位の確立又は決定に有用である。従って、化合物Ａは、これらの目的で販売さ れるべき製品である。 化合物Ａは、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染 の予防又は治療及び該感染に起因するＡＩＤＳのような病状の治療に有用である 。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染の予防若しくは治療は、多様なＨＩＶ感染症状 ：症候性及び無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、並びに実際 又は潜在的なＨＩＶへの露出の治療を含む（但し、それらには限定されない）も のと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、体液交換、咬創、 偶発的に針が刺さるとか又は手術中患者血液に接触するとかにより過去ＨＩＶに 露出したと疑われる場合の、ＨＩＶ感染の治療に有用である。 化合物Ａが特に有利な点は、Ｌ−６９７，６６１〔３− （［４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］メチル）−ア ミノ〕−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン〕；若しくはＬ −６９６，２２９〔３−［２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチ ル］−５−エチル−６−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン〕；又はＡＺＴの ような、他の抗ウイルス剤に耐性となったＨＩＶ逆転写酵素を有効に阻害するこ とである。 これらの目的で、化合物Ａは、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋 肉内、胸骨内注射又は注入法を含む）、吸入スプレーにより、又は経腸的に、医 薬上許容し得る慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含む用量単位製 剤として投与し得る。 従って、本発明はさらに、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳを治療するための治療法及 び医薬組成物を提供する。該治療は、そのような治療を要する患者に、医薬担体 及び治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。 これらの医薬組成物は、経口投与し得る懸濁剤又は錠剤；経鼻スプレー；例え ば、滅菌注射可能な水性若しくは 油性懸濁剤のような滅菌注射剤；又は座薬の形態であってよい。 懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤業界において周 知の方法に従って製造し、賦形剤として微晶質セルロース、懸濁剤としてアルギ ン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、及び当業界に おいて公知の甘味剤／着香剤を含み得る。これらの組成物は、即放性錠剤として 、微晶質セルロール、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウ ム及びラクトース並びに／又は当業界において公知の他の賦形剤、結合剤、増量 剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含み得る。 経鼻エアゾール又は吸入により投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤業 界において周知の方法に従って製造し、ベンジルアルコール若しくは他の適当な 保存剤、生体内利用率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は 当業界において公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて塩水溶液として製造 し得る。 注射可能な液剤又は懸濁剤は、非経口投与し得る適当な無毒性希釈剤若しくは 溶媒（例えば、マンニトール、１， ３−ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは等張塩化ナトリウム溶液）又は適 当な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤〔例えば、合成モノ−若しくはジグリセリ ドを含めた滅菌低刺激性（ｂｌａｎｄ）不揮発性油、及びオレイン酸を含めた脂 肪酸〕を用い、公知方法により調剤し得る。 座薬の形態で経腸投与する場合、これらの組成物は、薬剤と、常温では固体で あるが薬剤が放出される直腸腔内では液化及び／又は溶解するココアバター、合 成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールのような適当な無刺激性賦形 剤とを混合して製造し得る。 化合物Ａは、分割用量で、体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの用量範囲でヒト に経口投与し得る。１つの好ましい用量範囲は、分割用量で経口投与する場合、 体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。別の好ましい用量範囲は、分割用量 で経口投与される場合、体重１ｋｇ当たり０．１〜２０ｍｇである。ヌクレオシ ドアナログとの組み合わせ療法の場合に好ましい用量範囲は、分割用量で経口投 与される本発明の化合物については体重１ｋｇ当たり０．１〜２０ｍｇ、分割用 量で経口投与されるヌクレオシドアナログについては体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ 〜５ｇである。し かし、特定の患者に対する特定の用量レベル及び投薬頻度は、用いられる特定の 化合物、該化合物の代謝安定性及び作用期間、患者の年齢、体重、全身的な健康 状態、性別及び治療食、投与の形態及び時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特 定の症状の重篤度、並びに宿主が受けている療法を含む多様な要素に応じて異な り得る。 実施例１ シクロプロピルアセチレンの調製 Ｎ₂下に０℃で、シクロヘキサン中の５−クロロ−１−ペンチンの溶液（８０ ｍｌ）に、シクロヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍ、１２２ｍｌ）を 加えた。混合物を５時間７５℃に加熱した。 ｎ−ブチルリチウムをアルキンに加えると発熱したが、これらの添加中、氷− Ｈ₂Ｏ浴を用いて発熱を＋５℃以下に維持した。 環化ステップの進行をＨＰＬＣでモニターした。アッセイ収率が＞９０％にな った時点で反応が完了したものとみなした。 ＨＰＬＣ条件：フェニルカラム、２０分間のＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝５０： ５０：０．１のアイソクラチック溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、１９５ｎｍでの 紫外線検出、出発物質のｔ_R＝７．５分、シクロプロピルアセチレンのｔ_R＝６． ０分。生成物は、出発物質の２０倍も高い応答率を有する。 環化ステップが完了したら、反応体を０℃に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えて クエンチする。 有機層をＨＰＬＣにかけてアッセイすると、５．５ｇのシクロプロピルアセチ レン（収率８５％）が示された。 ４ｍｍのガラスビーズを充填した６″×０．５″カラムを用いる分別蒸留によ り生成物を精製した。４５〜７５℃の沸点を有する画分を補集した。 これにより、無色の油状物として４．２ｇ（６５％）のシクロプロピルアセチ レンを得た。 実施例２ ４−クロロフェニル−ピバルアミドの調製 トルエン（６００ｍｌ）中の４−クロロアニリン（７６ｇ）の溶液に、飽和Ｎ ａ₂ＣＯ₃（９５ｍｌ）を加えた。バッチを１０℃に冷却し、塩化ピバロイル（７ ４ｍｌ）を４ ５分かけて滴下した。バッチを５〜１０℃で６０分間攪拌し、その間、反応の進 行をＨＰＬＣによりモニターした。 塩化ピバロイルをアニリンへに加えると発熱した。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝４０ ：６０：０．１→８０：２０：０．１の勾配溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、２４ ５ｎｍでの紫外線検出、出発物質のｔ_R＝７．２分、ピバルアミドのｔ_R＝１２． ６分。 生成物を濾過して分離し、脱イオン水（３×７５ｍｌ）で洗浄、１０分間吸引 下に風乾した。生成物を真空オーブン中Ｎ₂下に４０℃で１６時間乾燥して、白 色の微細針状晶として１０８．５ｇ（８６％）の生成物を得た。 実施例３ ４−クロロ−ケト−アニリンの調製 ５００ｍｌ容量の三首フラスコ中、ピバルアミド（１０ｇ）を無水ＴＨＦ（７ ５ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。内部温度を＋１５℃に上昇させな がら、この溶液にｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ、３８ｍｌ）を滴下した。 バッチを０℃で２時間熟成させた。 第１当量のｎ−ＢｕＬｉをピバルアミドに加えると高熱が発した。発熱は添加 速度を調節して制御した。 得られた薄黄色の懸濁液に、内部温度を＋１０℃に上昇させながら、ニートな トリフルオロ酢酸エチル（６．７ｍｌ）を加えた。反応の進行をＨＰＬＣでモニ ターした。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝４０ ：６０：０．１→８０：２０：０． １の勾配溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、２４５ｎｍでの紫外線検出、出発ピバル アミドのｔ_R＝１２．６分、ケト−ピバルアミドのｔ_R＝１１．６分。典型的には 、８５Ａ％の生成物及び１０〜１５Ａ％の未反応ピバルアミドが存在した。 ６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）及び脱イオン水（２０ｍｌ）を加えて反応をクエン チした。 この時点でのＨＰＬＣアッセイで、１３．１ｇ（９０％）の生成物が示された 。 溶液を真空下に約５０ｍｌに濃縮し、エタノール（５０ｍｌ）でフラッシュし て、ヘキサン及びＴＨＦを除去した。バッチに、６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を加 え、混合物を１時間加熱還流（８０℃）させた。 ＨＰＬＣアッセイにより、８５〜９０Ａ％のケト−アニリン、１０Ａ％の末反 応ピバルアミドが示される。このように、アシル化物質は加水分解されるが、未 反応ピバルアミドは不変である。この時点でのアッセイ収率は７．７８ｇ（７４ ％）であった。 バッチを真空下に約５０ｍｌに濃縮すると、沈殿（恐らく生成物のＨＣｌ塩） が形成された。蒸留を中止し、バッ チを０℃に冷却した。１時間熟成させた後、バッチを濾過し、ヘキサン（３×３ ０ｍｌ）で洗浄した。 ヘキサンで洗浄して、生成物から未反応ピバルアミドを除去した。固体がこの 時点で完全に除去されたことを確かめるためにＨＰＬＣにかけて調べる。濾液及 び洗浄液は典型的には、１．２〜１．５ｇの生成物（８〜１２％）を含んでいる 。生成物の損失の殆どは、水性濾液中にあった。 該塩を真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥して、１０．４ｇの固体（純度７ １．４重量％、収率７０％）を得た。該塩を脱イオン水（２６０ｍｌ）中でスラ リー化し、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加えて約６−７のｐＨに中和した。 生成物が分解するので、ｐＨを９．０以上にしないことが重要であった。 得られた鮮やかな黄色の固体を濾過して分離し、脱イオン水（２×２５ｍｌ） で洗浄した。生成物を真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥して、６ｇのケト− アニリン（純度９６．６重量％、収率５４％）を得た。 生成物をヘキサンから再結晶してさらに精製した。 実施例４ Ｎ−４−メトキシベンジル−ケト−アニリンの調製 ２５０ｍｌ容量のフラスコに、ケト−アニリン（１５．５ｇ）、活性化４Åモ レキュラーシーブ（５０ｇ）及びトルエン（７５ｍｌ）を装入した。混合物をＮ₂ 下に２３℃で２４時間攪拌した。ＨＰＬＣにかけてアッセイすると、生成物と 出発物質の１：１混合物が示された。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝６５ ：３５：０．１のアイソクラチック溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、２６０ｎｍで の紫外線検出、 トルエンのｔ_R＝５．７分、出発ケト−アニリンのｔ_R＝６．５分、生成物のｔ_R ＝１５．０分。典型的には２５Ａ％のトルエンが存在した。反応体に新鮮なモレ キュラーシーブ（４０ｇ）を加え、２３℃でさらに３日間攪拌した。出発物質の ２Ａ％未満が残っている時点で反応が完了したものとみなした。 混合物をセライトを通して濾過し、セライトから黄色が殆ど洗い流されるまで アセトン（７×７５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２７ｇの黄橙色油状物 を得、これを放置して固化した。固体を温ヘキサン（１００ｍｌ）に溶解して精 製した。氷−Ｈ₂Ｏ浴中でバッチを室温、次いで０℃に冷却した。１．５時間熟 成した後、バッチを濾過し、冷ヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。バッチを １０分間吸引下に風乾し、次いで、真空オーブン中４０℃で２時間乾燥して、鮮 やかな黄色の粉末２０．５ｇ（８６％）を得た。 実施例５ アミノアルコールの調製 ピロリジニルエフェドリン（２６４ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、混合 物を−５℃に冷却した。Ｎ₂下に−５℃で、混合物にニートなシクロプロピルア セチレン（０．１１ｍｌ）及びｓ−ブチルリチウム（２．０ｍｌ）を滴下した。 混合物を−５℃で３０分間熟成させ、次いで、−４５℃に冷却した。 ｓ−ブチルリチウムを滴下すると発熱したが、滴下速度を調節して温度を−５ 〜２０℃に維持した。 ケトン（１７５ｍｇ）をＮ₂下にＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、添加中の内 部温度を−４０℃に上昇させながら、２〜３分かけてアニオン混合物に添加した 。得られた薄橙色溶液を−４０℃で６０分間熟成させ、１Ｍクエン酸（３ｍｌ） 及び酢酸エチル（３ｍｌ）を加えてクエンチした。反応体を周囲温度に温め、層 を分離した。下部水性層を酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を １Ｍクエン酸（２×３ｍｌ）で洗浄した。反応混合物をＨＰＬＣにかけ、転化率 及び生成物のＥＥについてアッセイした。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝６５ ：３５：０．１のアイソクラチック溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、２５２ｎｍで の紫外線検出、 出発物質のｔ_R＝１２．８分、生成物のｔ_R＝１０．３分。 キラルＨＰＬＣ条件：アミロース固定相カラム、ヘキサン：イソプロパノール ＝８５：１５のアイソクラチック溶離、流量＝１．０ｍｌ／分、２５２ｎｍでの 紫外線検出、出発物質のｔ_R＝４．９分、主要エナンチオマーのｔ_R＝５．５分、 微量エナンチオマーのｔ_R＝２５．０分。 エナンチオマー過剰率は９８％であり、反応転化率は９３％（６Ａ％出発物質 ）であった。アッセイ収率は９２％であった。 実施例６ ベンゾオキサジノンの調製 アミノアルコールをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ₂下に−１０℃に冷却し た。混合物に、トリエチルアミン（５．４ｍｌ）及びトルエン中のホスゲン（４ ．６ｍｌ）を加えた。ホスゲンを添加すると発熱したが、添加速度を調節して発 熱を２０℃以下に維持した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターしたが、反応は典 型的には１５分で完了した。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝５０ ：５０：０．１→９０：１０：０．１の勾配溶離、流量＝１．５ｍｌ／分、２５ ２ｎｍでの紫外線検出、出発物質のｔ_R＝１４．６分、生成物のｔ_R＝１６．０分 。 反応体を０℃に冷却し、氷冷水（１５ｍｌ）及び酢酸エ チル（２０ｍｌ）を加えてクエンチした。飽和ブラインを用いてエマルションを 分解した。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。合わ せた有機物を１Ｍ クエン酸（４０ｍｌ）及び飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄 した。有機物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して、茶色油状物３．８ｇを得 た。 生成物を５：１のヘキサン：酢酸エチル（２５ｍｌ）から結晶化し、０℃に冷 却、１時間熟成させて、濾過した。ケークを５：１冷ヘキサン：酢酸エチル（２ ×５ｍｌ）で洗浄した。ケークを吸引下に風乾し、薄橙色固体２．９ｇ（８５％ ）を得た。 実施例７ 化合物Ａの調製 ｐ−メトキシベンジルで保護した化合物ＡをＣＨ₃ＣＮ（１５ｍｌ）に溶解し た。この溶液に、水（５ｍｌ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（４．４ｇ） の溶液を加えた。ＨＰＬＣで測定すると、反応は、典型的には２３℃で２時間で 完了した。 ＨＰＬＣ条件：Ｃ−８カラム、２０分にわたるＣＨ₃ＣＮ：水：リン酸＝５０ ：５０：０．１→９０：１０：０．１の勾配溶離、流量＝１．５ｍｌ／分、２５ ２ｎｍでの紫外線検出、出発物質のｔ_R＝１６．０分、生成物のｔ_R＝９．０分。 反応体を脱イオン水（５ｍｌ）で稀釈し、約１／２の容量に濃縮した。酢酸エ チル（２×１５ｍｌ）を用い、得られた水性層から生成物を抽出した。合わせた 有機物を脱イオン水（２×１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有 機物を真空濃縮して、黄色ガム状物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけて分離した。 実施例８ Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン アミド オーバーヘッドスターラーを具備した５Ｌ容量の三首 丸底フラスコに、４−クロロアニリン（１２７．５７ｇ、１ｍｏｌ）、１２００ ｍｌのＣＨＣｌ₃及び１２００ｍｌの飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液を加えた。フラスコ に滴下漏斗を取り付け、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１２９ｍｌ、 １．０５ｍｏｌ）を装入した。激しく攪拌した混合物に酸塩化物を１時間かけて 滴下した。得られた混合物を周囲温度でさらに２３時間攪拌した。生成物の一部 が白色結晶として混合物から分離した。これらの結晶を濾過して補集した。濾液 を分離漏斗に移し、層を分離した。クロロホルム層を水とブラインで洗浄した。 脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空下に溶媒を除去して、さらなる生成物を得た 。２回分の生成物を合わせて、沸騰ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、白色 結晶性固体としてＮ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミ ド（１８５．６ｇ）を得た。 実施例９ （−）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−ト リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベ ンゾオキサジン−２−オン（化合物Ａ）及び（＋）６−ク ロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン ステップＡ ：２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）− ４−シクロプロピル−１，１，１−トリフル オロ−３−ブチン−２−オール ２５０ｍｌのＴＨＦ中の２３ｇ（０．３４８ｍｏｌ）のシクロプロピルアセチ レンに、エーテル中の臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液１１６ｍｌ（０． ３４８ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して、ブロモマグネシウムシクロプロピルア セチリドの溶液を調製した。この溶液を、１時間０℃に、次いで３時間４０℃に 維持した。この溶液を０℃に再冷却し、５分かけて少量ずつ、１５．５６ｇの１ −（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロメチルエタ ノン（０．０６９６ｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を０℃で１．５時 間攪拌した。７００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で滴下して、反応 をクエンチした。混合物を４００ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた 有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄で脱水した。乾燥剤及び溶媒を除去すると 、黄色固体が残留した。該物質を沸騰ヘキサン（１００ｍｌ最終容量） から再結晶して、２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピ ル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール（１４．６７ｇ）を得 た。母液を濃縮して、第二の生成物（２．１ｇ）を得た。融点：１５３−１５４ ℃。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ ），１．３８（ｍ，１Ｈ），４．５０（広幅ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５ ５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＢ ：（±）６−クロロ−４−シクロプロピルエチ ニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン ２５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の、２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４ −シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール（１５ ．００ｇ、０．０５１８ｍｏｌ）及び１，１′−カルボニルジイミダゾール（４ １．９８ｇ、０．２５９ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に５５℃で２４時間攪拌し た。ロータリーエバポレーター上で溶媒を除去し、残留物を５００ｍｌの酢酸エ チルと ４００ｍｌの水に分配した。層を分離し、水性層を再度酢酸エチルで抽出した。 合わせた酢酸エチル抽出物を２×２００ｍｌの２％水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨ ＣＯ₃及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で脱水、濾過し、溶媒を真空除去して 、固体として標記化合物１６．４２ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶 して、白色結晶として分析すると純粋な（±）６−クロロ−４−シクロプロピル エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾ オキサジン−２−オン（１２．９７ｇ）を得た。融点：１７８−１８０℃。¹Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１ ．４０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．８７（広幅ｓ，１Ｈ）。ステップＣ ：６−クロロ−１−（１Ｓ）−カンファノイル −４−シクロプロピルエチニル−４−トリフ ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３， １−ベンゾオキサジン−２−オン ３５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の（±）６−クロロ −４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（１２．９７ｇ，０．０４１ｍｏｌ ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ，０．００８３ｍｏｌ）及び（− ）ショウノウ酸塩化物（１４．２２ｇ，０．０６５５６ｍｏｌ）の溶液をアルゴ ン下に氷浴中で攪拌し、トリエチルアミン（２２．８４ｍｌ，０．１６４ｍｏｌ ）を加えた。冷却浴を除去し、室温で反応を進めた。７５分後、薄層クロマトグ ラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃中４％ＥｔＯＡｃ）により反応が完了したものと 判断し、溶液を５００ｍｌのＣＨＣｌ₃で稀釈し、次いで、１０％クエン酸（２ ×）、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、真空下に溶媒を除去すると、無色の泡状物が残留した。該物質を２００ｍｌ の沸騰ヘキサンですり砕いた。室温に冷却すると、所望ジアステレオマーのカン ファン酸イミドが沈殿した。固体をフリット上で補集し、少量の冷ヘキサンで洗 浄、真空乾燥して、白色結晶として、６−クロロ−１−（１Ｓ）−カンファノイ ル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ −２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２ −オン（７．７９ｇ）を得た。融点：１６４−１６５℃。ＨＰＬＣ純度：９９． ２％＠２５４ｎｍ。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０． ８６−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）， １．４４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５ １（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｍ，２Ｈ）。ステップＤ ：（−）６−クロロ−４−シクロプロピルエチ ニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン（化合物Ａ） ６−クロロ−１−（１Ｓ）−カンファノイル−４−シクロプロピルエチニル− ４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−４（Ｈ）−３，１−ベンゾオキサ ジン−２−オン（７．５０ｇ，０．０１５１２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に ６０℃で１５０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解した。この溶液に、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えた。該溶液を７２時間６０℃に維持した。混合物を水性ＮａＨＣ Ｏ₃で中和し、ｎ−ブタノールを真空除去した。残留物を１５０ｍ ｌのＴＨＦに溶解し、室温で３時間５０ｍｌの２Ｎ ＬｉＯＨで処理した。この 混合物を酢酸エチルで稀釈し、水（×２）及びブライン（×１）で洗浄した。脱 水（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空除去して、白色固体を得た。該物質を温 ヘキサンから再結晶して、白色結晶として、（−）６−クロロ−４−シクロプロ ピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベ ンゾオキサジン−２−オン（３．４３ｇ）を得た。融点：１３１−１３２℃；［ α］_D ²⁰＝−８４．７°（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．００５ｇ ｍｌ^-1）；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２ ．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７ （広幅ｓ，１Ｈ）。ステップＥ ：（＋）６−クロロ−４−シクロプロピルエチ ニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン 上記ステップＣからの母液を、溶離剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用 いるシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにかけて精製した。ステップＤに従って所望のものではない純粋なジ アステレオマー（無色の泡状物）を加水分解し、白色結晶として、エナンチオマ ーのベンゾオキサジノン、（＋）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オンを得た。融点：１３１−１３２℃；［α］_D ²⁰＝＋８４．４°（ＣＨＣ ｌ₃、ｃ＝０．００５ｇ ｍｌ^-1）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｍ ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７． ４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（広幅ｓ，１Ｈ）。 逆転写酵素アッセイ このアッセイは、組換えＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴ_R）（又は他のＲＴ ）による、ｄＧＴＰ及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）_12-18のＫｍ値での酸沈 降性ｃＤＮＡへの三重水素化デオキシグアノシン一リン酸の取り込みを測定する 。本発明の阻害剤はこの取り込みを阻害する。 該アッセイは、５５ｍＭ トリス（ｐＨ８．２）−３ ０ｍＭ ＫＣｌ−３０ｍＭ ＭｇＣｌ₂−１ｍＭ ジチオトレイトール−１ｍｌ 当たり２０μｇのｒＣ：ｄＧ_12-18（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）−８ｍＭ［³Ｈ］ｄＧ ＴＰ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）−０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００−５０ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノ−エチルエーテ ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸（ＥＧＴＡ）−１ｍｌ当たり１ｍｇのウシ血 清アルブミン中で実施した。３７℃で６０分間インキュベートした後、半自動細 胞収穫装置を用いて、ガラス繊維フィルター上に酸沈降性物質を補集した。ＲＴ を含む細菌細胞抽出物をアッセイの直線範囲内に稀釈し、阻害剤の存在下及び不 在下に活性を測定した。Ｅ．ｃｏｌｉ中で産生された精製ＨＩＶ−１ ＲＴヘテ ロダイマーも対照として測定した。結果を、５０％阻害を与える阻害剤濃度（Ｉ Ｃ₅₀ｗｔ）（ｎＭ／Ｌ）として測定した。化合物Ａは２ｎＭのＩＣ₅₀ｗｔを与え た。 二重突然変異体アッセイ（ｄｍ）にはＡ１７ ＲＴを用いた。Ａ１７ＲＴは、 Ｎｕｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６５，４８８７（１９９１） に記載のように、種々のアミノピリドンに耐性である。結果を、ＩＣ_{5 0} ｄｍ（ｎＭ／Ｌ）として測定する。化合物Ａは、８５ｎＭのＩＣ₅₀ｗｔを与え た。 細胞拡散アッセイ Ｎｕｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｈ．ら，前掲に従って、細胞培養中のＨＩＶ拡散の阻害 を測定した。このアッセイでは、所定の接種物を用いてＭＴ−４ Ｔ−リンパ球 にＨＩＶ−１（特に断りのない限り、野生型）を感染させ、培養物を２４時間イ ンキュベートした。間接免疫蛍光法で調べると、この時点では、細胞の≦１％が 陽性であった。次いで、細胞を徹底的に洗浄し、９５ウエルの培養皿に分配した 。２倍稀釈系列の阻害剤をウエルに加え、さらに３日間培養を継続した。感染後 ４日目には、対照培養中の細胞は１００％感染していた。ＨＩＶ−１ ｐ２４の 蓄積とウイルスの拡散度は正比例していた。細胞培養物の阻害濃度を、感染の拡 散を少なくとも９５％低減させる阻害剤濃度（ｎＭ／Ｌ）即ちＣＩＣ₉₅と定義し た。 上記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は例示を目的に記載されているが 、本発明の実施には、以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内の全ての通常の 変更、適合又は改変が含まれるものと理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の、ｎ−ブチルリチウム、 ナトリウムアミド、ナトリウムジエチルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリ ウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチル シリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブ チルリチルム及びリチウムテトラメチルピペリジドからなる群から選択される強 塩基と、非プロトン性溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンとを約−２０〜 １５０℃の温度で混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇させ、該温度を少なく とも約１５分間又は環化が実質的に完了するまで維持するステップ；及び （ｃ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 ２． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の、 ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムジエチルアミド、水素化ナ トリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリ ウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｓ−ブ チルリチウム、ｔ−ブチルリチルム及びリチウムテトラメチルピペリジドからな る群から選択される強塩基と、非プロトン性溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペ ンチンとを約−２０〜約１５０℃の温度で混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇させ、該温度を少なく とも約１５分間又は環化が実質的に完了するまで維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約−３０〜約５０℃の温度に冷却するステップ；及び （ｄ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 ３． 所望生成物シクロプロピルアセチレンを精製するステップをさらに含む、 請求項２に記載の方法。 ４． 強塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。 ５． 非プロトン性溶媒が、ＴＨＦ、２，５−ジメチルＴＨＦ、１，４−ジオキ サン、ＭＴＢＥ、ジエトキシメタン、ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ヘキ サン及びテトラメチレンジアミンを含むヘキサンから選択される、請求項１から ３のいずれか一項に記載の方法。 ６． 非プロトン性溶媒がシクロヘキサンである、請求項５に記載の方法。 ７． プロトン源が、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、ＨＣｌ及びＨ₂ＳＯ₄から選択される、請 求項１から３のいずれか一項に記載の方法。 ８． ５−ハロ−１−ペンチンが５−クロロ−１−ペンチンである、請求項１か ら３のいずれか一項に記載の方法。 ９． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）シクロヘキサン中の約２．０〜約２．５当量のｎ−ブチルリチウムと、シ クロヘキサン中の１当量の５−クロロ−１−ペンチンとを約０℃で混合するステ ップ； （ｂ） 反応体を約７５℃に加熱し、該反応体を約５時間又は環化が実質的に完 了するまで前記温度に維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約０℃に冷却するステップ；及び （ｄ）飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 １０． 所望生成物シクロプロピルアセチレンを精製するステップをさらに含む 、請求項９に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コーレイ，エドワード・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンテイントン，マーサ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の強塩基と、非プロトン性 溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンとを、約−２０〜約１５０℃の温度で 混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇させ、該温度を少なく とも約１５分間又は環化が実質的に完了するまで維持するステップ；及び （ｃ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 ２． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）非プロトン性溶媒中の少なくとも約１．０当量の強塩基と、非プロトン性 溶媒中の１当量の５−ハロ−１−ペンチンとを、約−２０〜約１５０℃の温度で 混合するステップ； （ｂ）反応混合物の温度を約０〜約１５０℃の範囲に上昇させ、該温度を少なく とも約１５分間又は環化が実質的に 完了するまで維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約−３０〜約５０℃の温度に冷却するステップ；及び （ｄ）任意のプロトン源を加えて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 ３． 所望生成物シクロプロピルアセチレンを精製する最終ステップを加える、 請求項１又は２に記載の方法。 ４． 強塩基が、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムジエチル アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリ ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＤＡ、ｓ−ブチルリ チウム、ｔ−ブチルリチルム及びリチウムテトラメチルピペリジドからなる群か ら選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。 ５． 強塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項４に記載の方法。 ６． 非プロトン性溶媒が、ＴＨＦ、２，５−ジメチルＴＨＦ、１，４−ジオキ サン、ＭＴＢＥ、ジエトキシメタン、ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ヘキ サン及びテトラ メチレンジアミンを含むヘキサンから選択される、請求項１から３のいずれか一 項に記載の方法。 ７． 非プロトン性溶媒がシクロヘキサンである、請求項６に記載の方法。 ８． プロトン源が、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、ＨＣｌ及びＨ₂ＳＯ₄から選択される、請 求項１から３のいずれか一項に記載の方法。 ９． ５−ハロ−１−ペンチンが５−クロロ−１−ペンチンである、請求項１か ら３のいずれか一項に記載の方法。 １０． シクロプロピルアセチレンを製造する方法であって、 （ａ）シクロヘキサン中の約２．０〜約２．５当量のｎ−ブチルリチウムと、シ クロヘキサン中の１当量の５−クロロ−１−ペンチンとを約０℃で混合するステ ップ； （ｂ） 反応体を約７５℃に加熱し、該反応体を約５時間又は環化が実質的に完 了するまで前記温度に維持するステップ； （ｃ）反応混合物を約０℃に冷却するステップ；及び （ｄ）飽和ＮＨ₄Ｃｌを用いて反応をクエンチするステップ を含む前記方法。 １１． 所望生成物シクロプロピルアセチレンを精製する最終ステップを加える 、請求項１０に記載の方法。