JPH10513149A - キナゾリノン医薬品及びその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は脈管平滑筋細胞増殖の抑制により再狭窄を予防するための薬理組成物であって、次式Ｉの化合物 （式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニル及び低級アルコキシより成る群のうちの一の構成員であり；Ｒ₂はヒドロキシ、アセトキシ及び低級アルコキシより成る群のうちの一の構成員であり；そしてＲ₃は水素及び低級アルケニルオキシ−カルボニルより成る群のうちの一の構成員である）を活性成分として、薬理学的に許容される担体と組合さって含んで成る薬理組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 キナゾリノン医薬品及びその利用 本発明はキナゾリノンを含む組成物に関する。より詳しくは、本発明は、本明 細書において活性成分として規定する本明細書記載のキナゾリノン誘導体を含ん で成る再狭窄の制御のための組成物に関する。 1967年において発行された米国特許第 3,230,124号には、キナゾリノン誘導体 によりコクシジウム症を処置するための方法が記載及び請求されている。 ハロギュフィノン、又は７−ブロモ−６−クロロ−３−〔３−（３−ヒドロキ シ−２−ピペリジニル）−２−オキソプロピル〕−４（３Ｈ）−キナゾリノンが American Cyanamid Companyにより前記特許において最初に記載され、且つ請求 されており、そしてこの特許により教示されている好適な化合物であり、そして その中に記載及び請求されている誘導体のうちで商品化されたものである。 その後、米国再発行特許第26,833号及び米国特許第 4,824,847；4,855,299 ； 4,861,758及び 5,215,993号は全てハロフギノンの殺コクシジウム特性に関連し 、一方米国特許第 4,340,596号はそれがタイレリア症の治癒のためにも利用でき うることを教示している。 最近出願された同時従属中の米国特許出願第08／181,066 号には、活性成分と して、Ｉ型コラーゲンの合成を阻害する量の式Ｉの化合物 （式中、 Ｒ₁は水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニル及び低級ア ルコキシより成る群のうちの一の構成員であり； Ｒ₂はヒドロキシ、アセトキシ及び低級アルコキシより成る群のうちの一の構 成員であり；そして Ｒ₃は水素及び低級アルケニルオキシ−カルボニルより成る群のうちの一の構 成員である）を含んでなる抗線維症組成物が記載及び請求されている。 更なる研究及び開発を経て、上記の式Ｉの化合物は形式上線維症状でない再狭 窄の抑制に有効であることがこの度発見された。 アテローム発生の病因にはマクロファージが浸潤し、且つ接着性糖タンパク質 、プロテオグリカン及びコラーゲンの細胞外マトリックス(ECM)の中に埋没した 平滑筋細胞(SMC)の移動及び増殖が関与する〔V．Fusterら、「The Pathogenesis of Coronary Artery Disease and the Acute Coronary Syndromes」New Eng ．J ．Med. ，Vol.326，pp.242-250(1992); R．Ross，「The Pathogenesis of Athero sclerosis: A Perspective for the 1990's」Nature，Vol.362, pp.801-809(199 3)〕。生理学的条件下で、動脈性SMC の大半はGo期のままであり、そして細胞増 殖は内因性増殖刺激因子と増殖阻害因子とのバランスにより調節される。アテロ ーム症危険要因（即ち、高血圧症、高リポタンパク血症、真性糖尿病）に基づく 内皮細胞の無秩序化を経て、血小板及び非血小板由来成長因子並びにサイトカイ ンが遊離し、そして単球及び SMCの移動並びに SMC増殖が刺激される(V．Fuster ら、前掲；R．Ross 前掲)。これらの成長因子は とりわけ血小板由来成長因子(PDGF)〔G.A.A．Fernsら「Inhibition of Neoinitm al Smooth Muscle Accumulation after Angioplasty by an Antibody to PDGF」Science ，Vol.253，pp.1129-1132(1991)〕、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)［ V．Lindnerら「Role of Basic Fibroblast Growth Factor in Vascular Lesion Formation」Circ ．Res.，Vol.68，pp.106-113(1991)〕及びインターロイキン− １（IL−１）〔H．Loppnow 及びP．Libby、「Proliferating or Interleukin-1 Activated Human Vascular Smooth Muscle Cells Secrete Copious Interleuki n 6」J ．Clin．Invest.，Vol.85，pp.731-738(1990)〕である。マクロファージ 及び血小板は ECMの様々な構成成分を消化する酵素（即ち、エラスターゼ、コラ ゲナーゼ、ヘパラナーゼ）も遊離し、そしてbFGF並びに可能としては基底膜及び ECMの中に貯蔵されるその他の成長因子（TGFβ）を遊離する〔I. Vlodavskyら 「Extracellylar Matrix-bound Growth Factors，Enzymes and Plasma Proteins 」 :Molecular and Cellular Aspects of Basement Membranes ，Monoqraphs in Cell Biology ，D.H．Rohrbach 及びR．Timpl編、Academic Press，New York，Ne w York，U.S.A.，pp.327-346(1993)〕。SMCに対する潜在的な成長促進活性もト ロンビンにより発揮される。トロンビンは、一定条件下で、脈管壁内に存在しう る〔R．Bar-Shavit ら「Thrombin Immobilized to Extracellular Matrix Is a Mitogen for Vascular Smooth Muscle Cells: Non-Enzymatic Mode of Action」Cell Reg ． ，Vol.1，pp.453-463(1990); S.M．Schwartz「Serum-Derived Growth Factor is Thrombin?」J ．Clin．Invest.，Vol.91，p.4(1993)〕。これらの成 長因子の成長促進活性を妨害する分子はアテローム発生過程の進行を衰弱させう る。 内皮の負傷に応答性である動脈平滑筋細胞(SMC)増殖は、経皮経 管冠状動脈形成術（PTCA）後の冠状動脈の再狭窄の過程における基本的な現象で ある〔V．Fuster ら、前掲〕。冠状バイパス手術又は動脈形成術は心臓病により 狭まった冠状動脈の再開通に適用される。双方の手順についての主たる問題は、 動脈形成術を受けた患者の約30％、そしてバイパス手術患者の約10％において動 脈が急速に再閉塞することにある。脈管SMC は通常脈管内皮細胞より成る動脈の 平滑内膜により保護されている。しかしながら、バイパス又は動脈形成術の後、 SMCは往々にして露出されたままとなっている。この創傷を修復させるための徒 労な努力において、細胞は増殖し、そして動脈を閉塞してしまう。 本発明によれば、上記に定義した式Ｉの化合物を、脈管平滑筋細胞の増殖の抑 制により再狭窄を予防するのに薬理学的に有効な量で、薬理学的に許容される担 体との組合せで含んで成る薬理組成物がこの度提供される。 本発明の好適な組成物において、前記化合物はハロフギノンである。 本発明は更に上記の薬理組成物であって、前記担体が液体であり、そして前記 組成物が溶液となっている組成物を包括する。 本発明の実施において、前記薬理組成物に含まれているハロフギノンの量は幅 広く変えられうる。正確な量の決定の際に考慮すべき要因は当業者に公知である 。かかる要因の例には、限定することなく、処置すべき対象体、特定の薬理担体 、採用する投与ルート、及び投与する組成物の頻度が含まれる。 前述の通り、本発明の化合物は当該化合物と薬理学的に許容される担体とを含 んで成る薬理組成物において投与する。本明細書において用いる語「薬理学的に 許容される担体」はあらゆる標準の薬理学的に許容された担体、例えばリン酸緩 衝食塩水溶液、水、エマル ション、例えば油／水エマルション、又はトリグリセリドエマルション、及び様 々なタイプの湿潤剤が含まれる。当該化合物の静脈内及び腹腔内投与において有 用な許容されるトリグリセリドエマルションの例はIntralipidとして商業的に知 られるトリグリセリドエマルションである。 本発明の実施において、当該薬理組成物の投与はあらゆる公知の方法、例えば 、限定することなく、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下投与によって行われう る。 これより本発明を以下の実施例において添付図面を参考に所定の好適な態様と の関連で説明し、その観点がより一層理解され、且つ明白となるようにするが、 本発明はこれらの特定の態様に限定されることを意図していない。反対に、それ は添付の請求の範囲により規定される本発明の範囲に含まれうる全ての代替物、 改良物及び均等物を包括することを意図している。即ち、好適な態様を含む以下 の実施例は本発明の実施の例示を担い、記載された特定事項は例示であり、そし て単に本発明の好適な態様の例示的な解説を目的とし、そして何が最も有効であ るかを供するために、更には本発明の手順並びに原理及び概念的な観点が容易に 理解できる説明のために提供する。 図において： 図１は SMC増殖に対するハロフギノンの抑制効果を示す特徴的な曲線である。 図２は SMCに対するハロフギノンの抗増殖効果の復帰を示す特徴的な曲線であ る。 図３ａ及び３ｂはそれぞれ脈管SMC への³Ｈ−チミジンの取込みに対するハロ フギノンの効果を示す棒グラフ及び特徴的な曲線である。 図４は脈管内皮細胞の増殖に対するハロフギノンの効果を示す特徴的な曲線で ある。 図５ａ及び５ｂはそれぞれ脈管SMC への³Ｈ−チミジンの取込みに対するハロ フギノンの効果を示す棒グラフ及び特徴的な曲線である。 図６は３Ｔ３繊維芽細胞に対するハロフギノンの抗増殖性効果を示す棒グラフ である。 図７はbFGFの有糸分裂活性に対するハロフギノンの阻害効果を示す棒グラフで ある。 図８ａ及び８ｂはざ傷を負ったウサギの耳の中枢動脈のカラー光学顕微鏡写真 であり、それぞれ未処理の動脈及び本発明に従って処置した動脈を示す。そして 、 図９は負傷−誘導型動脈狭窄に対するハロフギノンの効果を示すグラフである 。 実施例 １）実験手順 細胞 SMC を従来述べられている通りに牛大動脈中膜から単離した〔例えば、J.J．C astellotら「Structural Determinants of the Capacity of Heparin to Inhibi t the Proliferation of Vascular Smooth Muscle Cells: Evidence for a Pent asaccharide Sequence that Contains a 3-O-Sulfate Group」J ．Cell Biol．， Vol.102，pp.1979-1984(1986)；及びA．Schmidtら「The Antiproliferative Act ivity of Arterial Heparan Sulfate Resides in Domains Enriched with 2-O-S ulfated Uronic Acid Residues」J ．Biol．Chem.,Vol.267，pp.19242-19247(199 2)を参照のこと〕。 簡単に述べると、大動脈の腹部セグメントを取り出し、そして解部顕微鏡の下 で筋膜を除去した。大動脈を縦方向に切り、そして中膜の小断片を管壁から慎重 に剥離した。２〜３mmの平均寸法の２又は３本のかかるストリップを、DMEM(4.5 ｇのグルコース／リットル)を含み、10％のFCS 、 100Ｕ／mlのペニシリン及び 100μｇ／mlのストレプトマイシンの添加された 100mmの組織培養皿の中に入れ た。７〜14日以内に、多層細胞の大きなパッチが外植片から移動してきた。約１ 週間後、細胞を 100mmの組織培養プレートに継代培養した（４〜６×10⁵細胞／ プレート）。この培養物（３〜８回継代）は脈管SMC の典型的な形態学的特徴を 示し、そしてこれらの細胞をアクチンの筋肉形態を特異的に認識するモノクロー ナル抗体で特異的に染色した（HF−35）。この抗体は内皮細胞又は線維芽細胞は 認識しない。 脈管内皮細胞の培養物をD．Gospodarowiczら「Clonal Growth of Bovine Endo thelial Cells ：Fibroblast Growth Factor as a Survival Agent」Proc ．Natl ．Acad．Sci．U.S.A． ，Vol.73，p.4120(1979)〕により先に述べられている通り にして、牛大動脈から樹立した。ストック培養物を10％の仔牛血清、50Ｕ／mlの ペニシリン及び50μｇ／mlのストレプトマイシンの添加されたDMEM（１ｇのグル コース／リットル）の中で37℃において、10％のCO₂多湿インキュベーターの中 に維持した。部分精製した脳由来bFGF（100μｇ／ml）を活発な細胞増殖期の中 に１日置きに添加した。〔D．Gospodarowiczら、前掲及びI．Vlodavskyら「Vasc ular Endothelial Cells Maintained in the Absence of Fibroblast Growth Fa ctor Undergo Structural and Functional Alterations That Are Incompatible with Their In Vivo Differentiated Properties 」J ．Cell Biol. ，Vol.83， pp.468-486(1979)〕。細胞増殖：³Ｈ−チミジン取り込み SMC を10％の FCSの添加されたDMEMの中でプレート培養した（４×10⁴細胞／1 6mmのウェル）。接種して24時間後、培地を 0.2％の FCSを含む培地と変換し、 そして48時間後、細胞を増殖刺激因子及び³Ｈ−チミジン（１μCi／ウェル）に 更に24〜48時間曝露した。 DNA合成はトリクロロ酢酸木溶性物質の中に取り込ま れた放射能を測定することによりアッセイした〔M．Benezraら「Reversal of bF GF Autocrine Cell Transformation by Aromatic Anionic Compounds」Cancer R es ． ，Vol.52，pp.5656-5662(1992)〕。増殖率 SMC（1.5×10⁴細胞／ウェル）を24穴培養プレートに接種し、そして上記の通 りに増殖刺激因子に曝露した。接種して１〜６日後、細胞を PBS中の 2.5％のホ ルムアルデヒドで固定した。プレートを 0.1Ｍの硼酸バッファー(pH8.5)の浴槽 に浸し、メチレンブルー(0.1Ｍの硼酸バッファー pH8.5中で１％)で染色し（１ ｈ，24℃）、そして水で４回洗った。この手順は事実上全ての細胞非結合染色料 を除去する。メチレンブルーを取り込んだ特定の細胞を 0.5mlの 0.1NaHCl(１ｈ ，25℃)に溶かし、そして 620nmで吸収を測定することにより決定した(Bar−Sha vitら、前掲)。初期細胞プレート密度は実験の終了時において細胞数と吸収との 間に直線関係が保証されるように選定した。各実験において、初期平均吸収を決 定するため、試験化合物の添加前に３個のウェルを固定しておいた。この値を次 の式を用いてコントロール及び薬剤処理細胞の倍化時間（DT）を計算するために 用いた： DT＝In２／IN〔（OD_t／OD_c）／ｈ〕 （式中、 DT ＝時間表示での倍化時間； OD_t ＝実験終了時での試験ウェルの光学密度； OD_c ＝実験開始時でのコントロールウェルの光学密度； ｈ ＝時間表示でのインキュベーション時間）。 増殖率は薬剤処理細胞の倍化時間をコントロール細胞のそれで除することによ り計算した〔A．Horowitz ら、「In Vitro Cytotoxicity of Liposome-Encapsul ated Doxorubicin：Dependence on Liposome Composition and Drug Release」B iochim ．Biophys．Acta ，Vol.1109，pp.203-209(1992)〕。細胞数 SMC を24穴プレートの10％の FCSの添加されたDMEM(4.5ｇのグルコース／リッ トル)の中に接種し(2.5×10³細胞／ウェル)、そして６時間かけて付着させた〔A ．Schmidtら「The Antiproliferative Activity of Arterial Heparan Sulfate Resides in Domains Enriched with 2-O-Sulfated Uronic Acid Residues」J ．B iol．Chem. ，Vol.267，pp.19242-19247(1992)〕。培地を除去し、そして10％の FCSを含む実験培地（ハロフギノン入り又は抜き）をウェルに４重測定のために 加えた。４日間のインキュベーション後、細胞数を Coulterカウンター(Schmidt ら、前掲)を用いて決定した。阻害の度合いは以下の式から計算した： 正味増殖は最終細胞数から初期細胞数を差し引いて決定した。 ２）実験結果 ｉ）脈管SMC に対するハロフギノンの抗増殖効果 増殖率 薄く接種を施した脈管SMC を濃度を上昇させていくハロフギノンの非存在下及 び存在下で10％の FCSに曝露した。細胞を STVで解離し、そして毎日計測した。 図１に示す通り、SMC増殖の80〜90％の 抑制が75ng／mlのハロフギノンの存在下で得られ、125ng／mlでほぼ完全な抑制 が得られた。 別の実験で、SMCをハロフギノンに対して48時間曝露し、次いで薬剤を除去し 、そして標準増殖培地の中で増殖させた。図２に示す通り、薬剤の除去は未処理 SMC のそれと似たように加速増殖率の増大をもたらした。 ³ Ｈ−チミジンの取り込み 10％の FCSを含む培地の中で維持した半集密脈管SMC を濃度を上昇させていく ハロフギノンの非存在下及び存在下で³Ｈ−チミジンに曝露させた。図３ａに示 す通り、DNA合成の完全な抑制が0.15μｇ／mlのハロフギノンで観察され、一方6 5％の抑制が0.05μｇ／mlほどの低い濃度で得られた（図３ｂ）。 ii）脈管内皮細胞及び３Ｔ３線維芽細胞に対する抗増殖効果 脈管内皮細胞 薄く接種を施した牛大動脈内皮細胞を濃度を上昇させていくハロフギノンの非 存在下及び存在下で10％のCS含有培地の中で培養させた。細胞を0.05％のトリプ シン及び0.02％のEDTAで解離し、そして毎日計測した。 内皮細胞増殖の抑制は比較的高濃度（0.1〜0.125μｇ／ml）の薬剤により処理 した細胞においてまず最初の４日間の間に観察された（図４）。SMCによる結果 と異なり、内皮細胞は５日目に開始するほぼ正常な増殖率（培化時間）に復帰し （図４）、脈管ECが脈管SMC ほどハロフギノンの抑制効果に対して感受性でない ことを示唆する。チミジン取り込み研究は0.05μｇ／mlのハロフギノンにおいて DNA合成の50％の阻害を示した（図５）。３Ｔ３線維芽細胞 図６は、10％の FCSを含む培地に維持した活発に増殖する３Ｔ３ 線維芽細胞の³Ｈ−チミジン取り込みが 0.025μｇ／mlのハロフギノンの存在下 でほぼ完全に抑制されることを実証し、線維芽細胞が SMCよりも薬剤に対して感 受性であることを示唆する。bFGF −誘導型細胞増殖に対する効果 0.5 ％の FCSを含む培地に維持した（48時間）休止中の増殖中止３Ｔ３線維芽 細胞は低濃度の塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）により容易に刺激されて増殖 するようになる。ハロフギノンに対する曝露(0.025μｇ／ml)は増殖中止３Ｔ３ 線維芽細胞の中へのbFGF刺激チミジン取り込みのほぼ完全な抑制をもたらした（ 図７）。この結果は、ハロフギノンがbFGFの増殖促進活性を効率的に中和するこ とを示唆する。 iii）物理的負傷により生ずる動脈狭窄 成ニュージランドウサギをケタミンの筋肉内注射により麻酔した（50mg／kg） 。物理的負傷を各耳の中枢動脈に30分外適に施した〔Banai ら、Circulation Re s. ，Vol.69，pp.748-756(1992)〕。手術後、ウサギをアニマル・ウェルフェアー ・アクト仕様書に従って飼育した。物理的にざ傷領域のまわりのハロフギノン（ 0.09mg／ml 0.2ml）をざ減に付してから１時間後、そして最初の４日間にわたり 24時間毎に皮下導入した。14日目、ウサギを殺し、そして耳を10％の緩衝ホルム アルデヒドの中に72時間固定した。ざ傷部位を更に１mmの間隔で切片にし、エタ ノール及びキシレンで脱水し、そしてパラフィンに包埋した。一連（５μｍ）の 切片を Movatペンタクロム法により染色した。損傷部位及びその負傷箇所から２ mm離れた隣接の正常動脈切片においてコンピューター式面積測定を行った。正常 部位の選択はランダムとした：約半数は負傷部位の近く、そして半分は遠くとし た。内部弾性板により囲まれた領域である管腔（「オリジナルの管腔」）及び中 膜の外境界により囲まれた領域（全脈 管面積）をトレースし、そして新生内膜と中膜との比を計算した。全ケースにお いて、新生内膜増殖の最大の度合いを示す一枚の切片を面積測定のために選んだ 。 図８ａ及び８ｂをこれより参照し、外的ざ傷を施して14日後のウサギの中枢動 脈の光学顕微鏡写真を見せる（代表的な切片の Movat染色）。 図８ａにおいて、SMCは中膜から新生内膜へと、破壊された内部弾性板を通じ て移動しており、そして未処置動脈の動脈管腔は突き出した新生内膜により狭ま っている。これよりかかる通り、突起した新生内膜形成及び動脈管腔のほぼ完全 な消失がある。 一方、図８ｂにおいてはざ傷に付し、そしてハロフギノンで処置したウサギの 耳の動脈を見せている。新生内膜形成のほぼ完全な抑制が観察される。 図９は、コントロールウサギ及びハロフギノン（Ｈ）により又は合成ヘパリン 類似化合物（Ｍ）により処置したウサギで実施した新生内膜と中膜との比の定量 分析を示す。各点は１羽のウサギを示している。所見 脈管SMC の増殖を抑制する現在のアプローチはヘパリン、スマリン、様々な増 殖促進因子に対する抗体、抗トロンビン剤、そして最も最近はアンチセンス DNA 技術を利用する。ヘパリンは抗凝固剤であり、そしてその抗増殖活性は比較的小 さく、そして起源及び製造業者に応じてその変動は厳しい。スマリンは有効用量 において毒性が高く、一方抗体は高価であり、短い半減期を有し、そして免疫応 答を誘発しうる。アンチセンスアプローチに基づく情報は新しく、そして現時点 では著しく限定されている。 本発明は、その最も好適な態様において、効能が高く、安価であ り、そして無毒であり、様々な成長因子、例えばbFGFの活性を阻害し、且つ脈管 SMC 及び線維芽細胞のオートクライン増殖を阻害する化合物を利用する。更に、 ハロフギノンは経口投与できうる低分子量化合物である。この化合物は牧場の動 物に使用することに関して FDAにより承認されている。その特徴は、ハロフギノ ンが再狭窄を抑制する最も期待される臨床的に有用な薬剤にする。 即ち、本発明は、アテローム症の病因、冠状動脈形成術後の再狭窄、及び人工 伏在静脈においては新生内膜増殖を抑制する有効な手段を提供するための、SMC 増殖を効率的に抑制する無毒な化合物としてのハロフギノンの利用を提供する。 当業者にとって、本発明は上記の実施例に限定されず、また本発明はその本質 を逸脱することなくその他の態様に具現化でき、従って本明細書に記載の好適な 態様や実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものでもない ことが明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スラバン，シモン イスラエル国，エルサレム，エイン ケレ ム，ハオレン ストリート 21 (72)発明者 ブロダフスキイ，イスラエル イスラエル国，90805 メバセレット ジ オン，ピー．オー．ボックス 84489，ア ーベル ストリート 34 (72)発明者 パインズ，マーク イスラエル国，レホボット，ピンスカー ストリート 12ビー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．脈管平滑筋細胞増殖の抑制により再狭窄を予防するための薬理組成物であ って、次式Ｉの化合物 （式中、 Ｒ₁は水素、ハロゲン、ニトロ、ベンゾ、低級アルキル、フェニル及び低級ア ルコキシより成る群のうちの一の構成員であり； Ｒ₂はヒドロキシ、アセトキシ及び低級アルコキシより成る群のうちの一の構 成員であり；そして Ｒ₃は水素及び低級アルケニルオキシ−カルボニルより成る群のうちの一の構 成員である）を活性成分として、薬理学的に許容される担体と組合さって含んで 成る薬理組成物。 ２．前述化合物がハロフギノンである、請求項１記載の化合物。 ３．患者の再狭窄を予防するための方法であって、患者にその脈管平滑筋細胞 の増殖の抑制により再狭窄を予防するのに有効な量の請求項１記載の薬理組成物 を投与することを含んで成る方法。