JPH10513483A

JPH10513483A - ヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体、および薬剤活性成分の合成におけるその使用

Info

Publication number: JPH10513483A
Application number: JP9520207A
Authority: JP
Inventors: エステバン・モラレス，マヌエル; パリャレス・バヨ，アントニオ
Original assignee: デリバドス・デル・エティロ・ソシエダッド・アノニマ
Priority date: 1995-11-27
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1998-12-22
Also published as: CN1176635A; EP0818438A1; ES2103204A1; KR19980701628A; MX9705687A; AU7697896A; WO1997019907A1; ES2103204B1; CA2211827A1

Abstract

(57)【要約】Ｄ構造を有しかつ式（Ｉ）［式中、Ｒは、水素、水酸基、塩素、-ＮＨ₂、-ＮＨＷ（ただし、Ｗは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基またはアリール基である。）、-ＯＲ'（ただし、Ｒ'は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である。）；およびＺは、水素、ＣＯＮＨ₂および-Ｃ(ＣＨ₃)=ＣＨＣＯＯＹ（ただし、Ｙは、メチルまたはエチルである。）である。］で表されるヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体。上記化合物の一つは、対応するヒダントインから、酵素手段を用いて生成することができるが、その他は、化学的または酵素活性的に生成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体、および薬剤活性成分の合成におけるその使用発明の分野本発明は、ヒドロキシフェニルグリシンの新規のキラル誘導体、特にＤ-(-)- ２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンおよびその誘導体、その調製、並びに薬剤活性成分の製造におけるその使用に関する。発明の背景 E.K.HarvillおよびR.M.Herbst著［J.Org.Chem.、9、21〜30頁(1994年)］には、ラセミ体２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの生成が記載されているが、その純粋な異性体やそのキラル誘導体については記載されていない。他の欠点の中でも、薬剤活性成分の合成におけるラセミ混合物の使用は、プロセスのある段階において、一般に、前記光学異性体の一つが不活性であるかまたはほとんど活性がないことがあり、同様に、その他は高い活性速度を発現し、場合により、異性体の一つが望ましくない側面（影響）を生じ得るため、分解段階を行わなって前記異性体を識別しなければならないという不利益を有する。この分解段階は、実施が困難でかつ費用がかかることがある。そのため、実用的な観点から、特定の構造を有する最終的なキラル生成物の生成を導く上記プロセスでは、適した異性体から出発することが簡便である。発明の詳細な説明本発明は、Ｄ構造を有しかつ式（Ｉ）：（式中、Ｒは、水素、水酸基、塩素、-ＮＨ₂、-ＮＨＷ（ただし、Ｗは、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル基またはアリール基である。）、-ＯＲ'（ただし、Ｒ'は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である。）であり；およびＺは、水素、-ＣＯＮＨ₂、および-Ｃ(ＣＨ₃) =ＣＨＯＯＹ（ただし、Ｙは、メチル基またはエチル基である。）である。）で表されるヒドロキシフェニルグリシンの新規のキラル誘導体、その塩、溶媒和物または半溶媒和物を提供する。上記式（Ｉ）の化合物は、薬剤、特にβ-ラクタム抗生物質のための製造において有用である。「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の炭素原子１〜４個を有するアルキル基をいう。「アリール基」とは、少なくとも６個の炭素原子を有する芳香族基をいう。本発明は、式（Ｉ）に包含される化合物の金属塩、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、並びに酸性および塩基性の付加塩、特に塩酸塩、および有機溶媒を用いて得られ得る溶媒和物または半溶媒和物も網羅する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下のものである。Ｚが水素であり、およびＲが-ＯＨであるもの；Ｚが-Ｃ(ＣＨ₃)=ＣＨＯＯＹ（式中、Ｙは、メチルまたはエチルである。）であり、およびＲが-Ｏ^-Ｋ⁺または-Ｏ^-Ｎａ⁺であるもの；Ｚが-ＨＣｌであり、およびＲが-Ｃｌである、ジオキサンとの半溶媒和物の形態のもの；ＺがＨであり、およびＲが-ＮＨ₂またはＮＨＷ（ただし、Ｗは、炭素数１〜４の直鎖アルキル基またはアリール基である。）であるもの；Ｚが-Ｈ.ＨＣｌであり、およびＲが-ＯＲ'（式中、Ｒ'は、炭素数１〜４の直鎖アルキル基である。）であるもの；およびＺが-ＣＯＮＨ₂であり、およびＲが-ＯＨであるもの。最も好ましい化合物は、以下のものである；（ａ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン；（ｂ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩；（ｃ）Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のカリウム塩；（ｄ）Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩；（ｅ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸のメチルエステル；および（ｆ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミド。式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームで表される一般的な製法によって生成できる。スキームから分かるように、サリチルアルデヒド（４）、シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウム間でのブヒャラー−ベルグ反応によるＤ,Ｌ,-５-(２'- ヒドロキシフェニル)ヒダントイン（３）の直接合成は、重合性生成物をもたらすだけである。従って、芳香環の水酸基がメチルエーテル［２-メトキシベンズアルデヒド（１）］として保護される、非直接的なルートを使用する必要がある。HenzeおよびSpeer著［J.Am.Chem.Soc.、64、523頁（1942年）］に記載の方法によれば、シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウムと２-メトキシベンズアルデヒド（１）の反応は、対応するメトキシル化誘導体（２）を生成する。化合物（２）のエーテル基を４８％臭化水素酸で加水分解することにより、Ｄ,Ｌ,- ５-(２'-ヒドロキシフェニル)ヒダントイン（３）が適度な収率で得られる。Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン（６）を酵素ルートで得るために、対応するラセミ体ヒダントイン（３）を使用することができ、これは、ヒダントイネートとカルバモイラーゼ活性を有する酵素を含有する生体触媒を用いて、Ｄ-(-)-アミノ酸で加水分解される。前記生体触媒は、種々の微生物の系統のような、ヒダントイネートとカルバモイラーゼ活性を有する酵素を含有する微生物であってよく、それらの中には、Agrobacterium radiobacter［Serge Runser 、Nicolas ChinksiおよびEric Ohleyer著、Appl.Microbiol.Biotechnol.(1990年 )33 hulzeおよびF.Wagner著、Enzyme Microb．Technol.(1988年)第１０巻：618頁］またはPseudomonas Sp［K.Yokozeki、S.Nakamori、Ch.Eguchi、K.YamadaおよびK .Mitsugi著、Agric．Biol．Chem.51(2)、355〜362頁(1987年)］がある。プロセスを行うために、上記微生物を、当業者に既知の常套の技術を用いて遊離または固定してよい。すなわち、生体触媒は、超音波処理で得られた酵素抽出物、または純粋な固定化酵素で構成され得る。Ｄ,Ｌ,-５-(２'-ヒドロキシフェニル)ヒダントイン（３）は、生体系の操作条件下で自然にラセミ化するため、反応スキームに示されたひと続きの反応により、Ｄ-(-)-アミノ酸への完全に転化する。セル全体との酵素反応は、６.９〜７.５に制御したｐＨにおいて、操作温度３５〜４５℃のリン酸緩衝液中で行われるが、好ましくは３９〜４２℃である。ヒダントイン添加濃度は、３％から１０％へ変化してよいが、好ましくは３％でなければならない。反応スキームに観られるように、Ｄ-(-)-Ｎ-１-(アルコキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩またはカリウム塩（７）は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムと、または水−アルコール媒体中において水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムおよびアセト酢酸のメチルエステルもしくはエチルエチルとＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン（６）の反応によって得ることができる。メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール等のような低分子量アルコールをアルコールとして使用してよい。使用する塩基が炭酸塩であれば、その後、塩基が水− アルコール媒体に溶解しないように、塩基を篩分けするのが簡便である。Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩（９）の生成は、Will iamsらの方法［米国特許出願第3,925,418号（1974年）］に従って、ジオキサン中ホスゲンとの反応、およびＨＣｌガスによる環状無水物（８）（ロイヒ無水物）の開環を用いて行うことができる。塩酸塩を、ジオキサンとの半溶媒和物として単離してよい。簡単には、化合物（９）を得るために、粒子寸法２００μｍ未満のアミノ酸（６）をジオキサンに、１：１０（重量：体積）の比で懸濁させ、ホスゲンを１０分間通気させて、アミノ酸１モルに対しホスゲン合計１.８モルまで到達する。反応混合物を６４℃に加熱し、反応が終了するとすぐに、ホスゲンのラセミ体を取り除いて、溶液を真空下で濃縮する。次いで、トルエンとジオキサンの混合液を添加し、塩酸塩流を１時間通す。生成物が結晶化するように生成物の結晶を固定することが必要である。あるいは、化合物（９）は、塩化チオニルとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって形成された付加物との反応によって得ることもできる［R.Maggiら、イタリア特許出願第IT 22323A/79号］。このために、予め調製した付加物をジオキサン中、１０℃以下の温度においてアミノ酸塩化水素物（６）に添加する。添加終了後すぐに、温度を２０〜３０℃へ１５分間で加熱する。上記と同様にして、固定して最終生成物を得る必要がある。Ｒ₁が炭素数１〜４のアルキル基である式（１０）のエステルを調製するために、例えば対応するアルコールに溶解させた塩化チオニルを用いる常法で、または対応するアルコールと塩酸塩（９）との反応により、キラルアミノ酸（６）から直接出発することができる。最後に、化学的または酵素的手段を用いて、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミド（１１）を得ることができる。化学的手段を用いる場合、アンモニウム水溶液と、アミノ酸（６）に対応するメチルまたはエチルエステルの反応によって［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、52、4379頁（1987年）；Org．Syn．Coll.、第４巻、516〜536頁（1955年）］、あるいはアンモニアと塩化アンモニウムの混合物によって［Org．Syn．Coll.、第４巻、486 頁（1963年）］上記生成を行ってよい。Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である式（１１）の化合物において、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩（９）を対応するアミンで処理することによって、直接調製することもできる。Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミド（１１）は、アミノペプチダーゼ活性を有する生体触媒との反応により、ラセミ化アミドから、酵素手段を用いて得ることができる。前記生体触媒は、例えば、Pseudomonas putida種［ Roos，E.C.;Mooiweer，H.H.;Heimstra，H.;Speckamp，W.N.;Kaptein，B.;Boeste n, W.H.J.;Kamphuis，J.J.著、Org．Chem.(1992年)、57、6769頁］に属する系統のような、Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を含有する、固定されたまたは遊離している微生物から構成されてよく、その場合、Ｌ-アミノペプチダーゼ（またはＬ- アミダーゼ）活性を有するPseudomonas putidaの新しく調製したセル（最近、発酵させたもの）の懸濁物を、リン酸緩衝液（０.１Ｍ、ｐＨ７.０）中、ラセミ体アミドの溶液に添加してよい。４時間後、ベンズアルデヒド処理を用いて、Ｄ- アミドをＬ-アミノ酸から分離する。このプロセスのもう一つの代替形態において、前記生体触媒は、好ましくは固定された、Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を有する酵素抽出物または前記活性を有する純粋な酵素から構成される［Meijer，E. M.;Boesten，W.H.J.;Schoemaker，H.E.;およびvan Balken,J.A.M.著、バイオカタリスツ・イン・オーガニック・シンセシス、Elsevier、アムエルダム、（1985 年）、 135〜156頁］。式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、当業者に既知の常法により得ることができる。本発明は、例えば、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン（６）およびＤ-(-)-アミド、Ｄ-(-)-Ｎ-カルバモイル、Ｄ-(-)-エステルおよびＤ-(-)-塩酸塩系の他のキラル誘導体のような、ヒドロキシフェニルグリシンの新規のキラル誘導体を提供する。これら式（Ｉ）の化合物は、6-APA、7-ACAおよび7-ADCAの核と共に、塩酸塩もしくはダン塩（Dan's salt；アセト酢酸のメチルエステルもしくはエチルエステルとＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンのナトリウム塩またはカリウム塩の反応によって生成されたエンアミン）［Daneら著、An g．Ch．Internat.編、１、658頁（1962年）］を用いた化学的アシル化によって、または対応するペニシリンもしくはセファロスポリン環とアミドもしくはエステルの酵素反応によって、新しい領域のβ-ラクタム抗生物質の製造用中間体として使用され得る。この化合物のＲ構造は、抗生物質の側鎖の形状がＲのときに、Ｓ形状を有する対応する誘導体よりも生体学的に活性であることが明白であることから、好ましい。以下に本発明の実施例を示す。実施例１Ｄ,Ｌ-５-(２'-メトキシフェニル)ヒダントイン（２）２-メトキシベンズアルデヒド4ｇ（0.0293モル）、炭酸アンモニウム9.1ｇ（0 .948モル）およびシアン化カリウム2.6g(0.0399モル)の混合物を、メタノール− 水の50％混合物50mLに懸濁させる。反応混合物を50〜60℃で３時間維持して、完全に溶解させる。回転式蒸発装置を用いてメタノールを除去した後、残渣を水50 mLで希釈し、再度溶解するまで加熱し、活性炭で処理して、ゆっくりと結晶化させる。85〜90％を超える収率で２-メトキシベンズアルデヒドが得られた。融点（189℃）は、文献（HarvillおよびHerbst；上記で引用したもの）に則している。実施例２Ｄ,Ｌ-５-(２'-ヒドロキシフェニル)ヒダントイン（３）Ｄ,Ｌ-５-(２'-メトキシフェニル)ヒダントイン6gを、48％臭化水素酸30mLに懸濁させる。懸濁液を適度な還流下で2〜3時間置いて、完全に溶解させる。その後、高分解能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［ＨＰカラム125×4、流量1. 8mL/分；λ＝212nm；溶出液：リン酸緩衝液／メタノール（90/10）、ｐＨ2.5］により、メトキシ誘導体が消失するまで、反応させる。冷却および濾過後、融点 243℃を有する白色乳化固形物が収率56％で得られる（参考文献：分解温度240〜 244℃）［HarvillおよびHerbst；上記で引用したもの］。ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）λ＝3349(f)，3252(f)，3038(f)，2762(m)，1716(f)，159 6(m)，1458(m)，1429(m)，1363(m)，1194(m)，748(f)cm^-1。実施例３酵素手段によるＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン（６）の生成Ｄ,Ｌ-５-(２'-ヒドロキシフェニル)ヒダントイン（３）を、ｐＨ８においてリン酸緩衝液に濃度３％で添加する。生体触媒（Agrobacterium radiobacterセル全体）を以下の式に従って添加する：［式中、Ｒｓは、乾燥残渣であり、およびＲａは、（この場合、ヒダントインの重量と、16時間で転化率65％を与える乾燥残渣の重量の比として定義された）バイオマスの具体的な活性の測度である。］。操作温度は、40℃である。操作ｐＨは、反応全体を通して7.5に維持する。ＨＰＬＣ［ＨＰカラム125×4、流量1.8mL/分；λ＝212nm；溶出液：リン酸緩衝液／メタノール（90/10）、ｐＨ2.5］を用いると、48時間後に反応が終了することが分かる。反応混合物を、98％硫酸でｐＨ0.5まで酸性化し、デカライト（decalite）を通して濾過することにより、または遠心分離することにより、バイオマスを分離する。上澄み液を約20％のアミノ酸濃度まで濃縮する。次いで、それを、50％水酸化ナトリウムでｐＨ4.3〜4.5に中和する。最初の沈殿物が現れる（これは、アミノ酸とスルホネートの混合物である。）。濾過後、母液をメタノールで処理して、ほとんどの塩を沈殿させる。メタノール／水の混合液を、乾燥するまで回転スチームで濃縮させる。その後、両方の分液を溜めて、再度、純・熱メタノール中に懸濁させる。最後の残りの塩を除去した後、メタノールを濾過して乾燥させる。初期のヒダントインに対する収率は、95％である。旋行（ｃ＝１、ＨＣｌ１Ｎ）＝-158° 融点（正確ではない）＝193〜194℃ オルト−アミノ酸の構造は、測定したスペクトルに依存する：マススペクトル（FAB法）：分子イオン 167m/e。 ¹ＨＮＭＲ（DMSO-d6）δ＝12ｐｐｍ(sa,COOH);10（sa,1H,OH）;8.8（sa 2H,N H₂）;6.7〜7.2(m,4H,オルト系の芳香族水素);4.6(s,CH)。シアン酸カリウムとアミノ酸の反応によって調製された中間体であるカルバモイル誘導体［T.Suzuki、K.Igarishi、K.HaseおよびK.Tuzimura、Agr.Biol.Chem. 、37（2）、411〜416頁（1973年）］は、そのスペクトルから特徴付けられる：マススペクトル（FAB法）：421.2(2M⁺+1),211.1(M⁺+1),168.1;154.1;136.1;79 。ＩＲ（ヌジョール法）λ＝3950,3340,1675,1543,1450,1375,1290,1110cm^-1。 ¹³ＣＮＭＲδ＝173.51c;158.57c;155.107c;129;125.2c;119.19;115.69;52.06 1。 ¹ＨＮＭＲδ＝12.4ｐｐｍ（sa,COOH）；9.8（sa,OH）;6.7〜7.2(m,芳香族水素);6.5(d,NH,J=7.3Hz);5.7(s,NH₂);6.35(d,CH,J=7.3Hz)。実施例４Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のカリウム塩（DANORTO）（７）無水イソプロパノール(KF＜0.5％)200mLを、500mLメスフラスコに入れて、Ｄ- (-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン20gをそれに懸濁させる。次に、篩分けした（200μｍメッシュ）99.5％炭酸カリウム7.76g、アセト酢酸メチル14.4mL および２-エチルヘキサン酸1mLを添加する。反応系を７０℃で５時間維持し、完全に溶解させる。残りの濁りを、温かいうちに濾紙で濾別する。透明な溶液を２０℃に冷却して濾過する。最後に、それをイソプロパノール100mLで洗浄する。得られた生成物を真空下において７０℃で乾燥させる。乾燥重量：30.8g。収率：85％。旋行（c=4、水）＝-87° ¹ＨＮＭＲスペクトルは、提唱された構造に従っている。 ¹ＨＮＭＲ（DMSO）δ＝9.35(d,NH,J=12Hz);6.6〜7.1(m,4H芳香環);5(d,CH,J= 12Hz);4.4(s,=C-H);3.5(s,OCH₃);1.55(s,CH₃)。実施例５Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩（９） Williamsら(米国特許出願第3,925,418号、上記で引用したもの)に記載の手順に従って、塩酸塩を、ジオキサンとの半溶媒和物として、収率87％で得る。メタノールソーダを用いた電位差測定評価によると、生成物の純度は、95％以上である。旋行（c=1、メタノール）＝-117°実施例６Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸のメチルエステル（１０）塩酸塩（９）から、表題の化合物を得た。このために、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩をクロロホルム中に再度懸濁し（重量:体積比 1：10）、無水メタノールを、３〜１モル過剰で２時間かけてゆっくり添加する。添加終了後、直ちに、反応系を還流下でさらに２時間保持する。２時間後、過剰のアルコールを蒸留する。その後、生成物を濾過し、クロロホルムで洗浄する。初期の塩酸塩に対する収率は98％である。旋行（c=1、メタノール）＝-125° ¹ＨＮＭＲ（D₂O）δ＝7.2〜6.1ppm(m,芳香族水素);4.72(s,CH);3.7(s,OCH₃) 。マススペクトル（FAB法）＝分子イオン 217.5m/e。実施例７Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミド（１１）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸のメチルエステル（１０）を、25％アンモニア水溶液中に０℃で溶解する。アンモニアは、添加したエステルに対し、３〜１モル過剰でなければならない。この温度で２時間後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。遊離アミノ酸を含まないアミドの収率は、添加したエステルに対して70％である。旋行（c=1、HCl 1N）＝-127° ¹ＨＮＭＲ（DMSO）δ＝9.8ppm,(sa,OH);7.5(s,CONH₂);7(s,NH₂);6.7〜7.1(m, 芳香族水素);4.6(s,CH)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:38） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．Ｄ構造を有しかつ式（Ｉ）：（式中、Ｒは、水素、水酸基、塩素、-ＮＨ₂、-ＮＨＷ（ただし、Ｗは、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル基またはアリール基である。）、-ＯＲ'（ただし、Ｒ'は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である。）；およびＺは、水素、ＣＯＮＨ₂および-Ｃ(ＣＨ₃)=ＣＨＣＯＯＹ（ただし、Ｙは、メチルまたはエチルである。）である。）で表されるヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体、その塩、溶媒和物および半溶媒和物。２．Ｚが水素でありおよびＲが-ＯＨである、請求項１記載の化合物。３．Ｚが-Ｃ(ＣＨ₃)=ＣＨＣＯＯＹ（ただし、Ｙは、メチルまたはエチルである。）でありおよびＲが-Ｏ^-Ｋ⁺または-Ｏ^-Ｎａ⁺である、請求項１記載の化合物。４．Ｚが-Ｈ.ＨＣｌでありおよびＲが-Ｃｌである、ジオキサンとの半溶媒和物の形態の請求項１記載の化合物。５．Ｚが-ＨでありおよびＲが-ＮＨ₂または-ＮＨＷ（ただし、Ｗは、炭素数１〜４の直鎖アルキル基またはアリール基である。）である、請求項１記載の化合物。６．Ｚが-Ｈ.ＨＣｌでありおよびＲが-ＯＲ'（ただし、Ｒ'は、炭素数１〜４の直鎖アルキル基である。）である、請求項１記載の化合物。７．Ｚが-ＣＯＮＨ₂でありおよびＲが-ＯＨである、請求項１記載の化合物。８．（ａ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン；（ｂ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンの塩酸塩；（ｃ）Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のカリウム塩；（ｄ）Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α-（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩；（ｅ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸のメチルエステル；および（ｆ）Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミドからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。９．ヒダントイナーゼおよびカルバモイラーゼ活性を有する酵素を含有する生体触媒で、対応するラセミ体ヒダントインを酵素加水分解することを包含する、請求項２記載のＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンを得るための酵素プロセス。１０．前記生体触媒が、ヒダントイナーゼおよびカルバモイラーゼ活性を有する酵素を含有する、固定されたまたは遊離している微生物を包含する請求項９記載のプロセス。１１．前記微生物が、Agrobacterium radiobacter、Arthrobacter crystallop oietesおよびPseudomonas spからなる群より選ばれる請求項１０記載のプロセス。１２．前記生体触媒が、ヒダントイナーゼおよびカルバモイラーゼ活性を有する酵素抽出物を包含する請求項９記載のプロセス。１３．前記生体触媒が、ヒダントイナーゼおよびカルバモイラーゼ活性を固定した純粋な酵素を包含する請求項９記載のプロセス。１４．水−アルコール混合液中でアセト酢酸のエステルとＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンのナトリウム塩またはカリウム塩を反応させることから成る、Ｄ-(-)-Ｎ-１-(メトキシカルボニルプロペン-２-イル)-α-アミノ-α -（２-ヒドロキシフェニル）酢酸のナトリウム塩またはカリウム塩を得るための方法。１５．無水ジオキサン中でホスゲンおよび塩酸ガスとＤ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンを反応させる、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸塩のジオキサンとの半溶媒和物の調製方法。１６．Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンを対応する無水アルコールと反応させる、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシン塩酸エステルの調製方法。１７．Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンをアンモニア水溶液と反応させることを包含する、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミドを得るための方法。１８．Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を含有する生体触媒と、対応するラセミ体アミドを反応させることを包含する、Ｄ-(-)-２-(２'-ヒドロキシフェニル)グリシンアミドを調製する酵素プロセス。１９．前記生体触媒を、Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を含有する、遊離しているまたは固定された微生物から構成する請求項１８記載のプロセス。２０．前記微生物がPseudomonas putida種に属する系統である請求項１９記載のプロセス。２１．前記生体触媒を、Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を発現する酵素抽出物から構成する請求項１９記載のプロセス。２２．前記生体触媒を、Ｌ-アミノペプチダーゼ活性を固定した純粋な酵素から構成する請求項１９記載のプロセス。